NL8102361A - 1- (4-CHLOROBENZHYDRYL) -4- (2,3-BIS-HYDROXYPROPYL) -PIPERAZINE, HAVE BEEN USED AS ANTI-COUGHING AGENT, ANTI-HISTAMINIC, SEDATIVE, ANALGETIC AND ANTI-INFLAMMATIVE PREPARATOR, WITH THIS FARM. - Google Patents
1- (4-CHLOROBENZHYDRYL) -4- (2,3-BIS-HYDROXYPROPYL) -PIPERAZINE, HAVE BEEN USED AS ANTI-COUGHING AGENT, ANTI-HISTAMINIC, SEDATIVE, ANALGETIC AND ANTI-INFLAMMATIVE PREPARATOR, WITH THIS FARM. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102361A NL8102361A NL8102361A NL8102361A NL8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- bis
- chlorobenzhydryl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
» / VO 1931»/ VO 1931
Betr.: 1-(^-chloorbenzhydryl)-U-(2,3-bis -hydroxypr opyl )-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistamini cum, seda-tivum, analgetieum en ontstekingsramend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof.Subject: 1 - (^ - chlorobenzhydryl) -U- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine, its use as anti-cough medicine, antihistamine cum, sedative, analgesic and anti-inflammatory agent, as well as pharmaceutical preparations containing these dust.
Piperazinederivaten zijn reeds beschreven, b.v. in de Britse octrooiaanvrage 79/2981)-2. Deze verbindingen hadden evenwel geen hoest-remmende activiteit.Piperazine derivatives have already been described, e.g. in British Patent Application 79/2981) -2. However, these compounds had no cough-inhibiting activity.
De uitvinding betreft nu de nieuwe verbinding 1-(^-chloor-5 benzhydryl)-U-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine met de formule 1 van het formuleblad, alsmede zijn zuuradditiezouten met farmaceutisch geschikte organische en anorganische zuren. Deze verbindingen bezitten hoestremmende, antihistamine, sedatieve, analgetische en·ont-stekingsremmende activiteiten.The invention now relates to the new compound 1 - (- - chloro-5-benzhydryl) -U- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine of the formula 1 of the formula sheet, as well as its acid addition salts with pharmaceutically suitable organic and inorganic acids. These compounds have cough inhibiting, antihistamine, sedative, analgesic and anti-inflammatory activities.
1C Voorts betreft de uitvinding de toepassing van deze verbindingen als hoestremmende, antihistamine, sedatieve, analgetische en ont-stekingsremmende middelen.1C Furthermore, the invention relates to the use of these compounds as cough-inhibiting, antihistamine, sedative, analgesic and anti-inflammatory agents.
Een verder onderwerp van uitvinding omvat farmaceutica met de verbindingen als boven aacgeduid, als actieve stof gemengd met 15 gebruikelijke farmaceutische dragers.A further subject of the invention includes pharmaceuticals having the compounds as indicated above, as active compound mixed with conventional pharmaceutical carriers.
Door de aanwezigheid van twee basische stikstofatomen kan de verbinding met de formule 1 mono- of di-zouten vormen met organische of anorganische zuren. Indien een tweewaardig zuur wordt gebruikt is het mogelijk zowel zure als neutrale zouten te verkrijgen.Due to the presence of two basic nitrogen atoms, the compound of the formula I can form mono- or di-salts with organic or inorganic acids. If a divalent acid is used, it is possible to obtain both acidic and neutral salts.
20 De onderhavige verbinding kan volgens gebruikelijke methoden worden bereid, b.v. door a) l-(^-chloorbenzhydryl)-piperazine om te zetten met 2,3-epoxy-1-propanol volgens schema A van het formuleblad; b) het l-(4-chlooroenzhydryl)-piperazine om te zetten met een 3-halo-25 1,2-propaandiol volgens schema B van het formuleblad, waarin X halogeen, liefst brocm of chloor voorstelt.The present compound can be prepared by conventional methods, e.g. by reacting a) 1- (1-chlorobenzhydryl) -piperazine with 2,3-epoxy-1-propanol according to scheme A of the formula sheet; b) reacting the 1- (4-chloroenzhydryl) -piperazine with a 3-halo-1,2-propanediol according to scheme B of the formula sheet, wherein X represents halogen, preferably broc or chlorine.
Het uitgangs 1- (l»-chloorbenzhydryl) -piperazine wordt genoemd in Brits octrooischrift 817-231, Amerikaans octrooischrift 2.899-^36 en de Franse octrooiaanvrage 73 035 99, maar de fysico-chemische 30 parameters ervan, alsmede een bereiding daarvan zijn hier niet veer- \ gegeven. Volgens de uitvinding wordt deze verbinding bereid door cm- 81 023 6 1 -2- £ i zetting van een l+-chloorbenzhydrozylhalogenide met de formule 5» waarin hal een halogeenatocm is, liefst chloor of hroom, met piperazine of een derivaat daarvan waarbij een van de twee stikstofatomen een gemakkelijk verwijderbare groep bevat, b.v. 1-ethoxycarbonyl- of 5 1-benzylpiperazine.The starting 1- (1-chlorobenzhydryl) -piperazine is mentioned in British Patent 817-231, U.S. Patent 2,899-36 and French Patent Application 73 035 99, but its physicochemical parameters and a preparation thereof are here not given. According to the invention, this compound is prepared by setting a 1 + -chlorobenzhydrozyl halide of the formula 5 wherein hal is a halogen atom, preferably chlorine or chromium, with piperazine or a derivative thereof wherein one of the two nitrogen atoms contain an easily removable group, e.g. 1-ethoxycarbonyl or 5 1-benzylpiperazine.
Als gezegd be zit.-de onderhavige verbinding een goede hoest-remmende activiteit alsmede een redelijke antihistamine, sedatieve, analgetische en ontstekingsremmende activiteit. Deze gunstige biologische eigenschappen gaan gepaard met een lage toxiciteit, zoals blijkt 10 uit de volgende tabel omtrent de LD^Q-waarden van l-(l+-chloorbenzhydryl )-1+-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine en codeïne als vergelijkende verbinding (de onderhavige verbinding wordt.ook wel aangeduid als S-ll+98 en wordt meestal als vrije base toegediend).As mentioned, the present compound has good cough inhibitory activity as well as reasonable antihistamine, sedative, analgesic and anti-inflammatory activity. These favorable biological properties are associated with low toxicity, as shown in the following table regarding the LD ^ Q values of 1- (1 + chlorobenzhydryl) -1 + - (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine and codeine as a comparative compound (the present compound is also referred to as S-11 + 98 and is usually administered as a free base).
Tabel ATable A
15 ___15 ___
Verb. LD^q mg/kg p.o. muizen LD^q mg/kg p.o. ratten 's-11+98 750 . 690.Verb. LD ^ q mg / kg p.o. mice LD ^ q mg / kg p.o. rats-11 + 98 750. 690.
codeïne 1+05 515 20 p.o. = oraalcodeine 1 + 05 515 20 p.o. = oral
Deze cijfers spréken vanzelf en bevestigen dat S-ll+98 aanmerkelijk minder giftig is dan codeïne, een algemeen gebruikt anti-hoestmiddel. De cijfers werden bepaald, volgens Lichtfield en Wilcoxon, 25 J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99» (19^9)·These numbers speak for themselves and confirm that S-11 + 98 is significantly less toxic than codeine, a commonly used anti-cough medicine. Figures were determined, according to Lichtfield and Wilcoxon, 25 J. Pharm. Expt. Ther. 96.99 »(19 ^ 9)
De hoestreramende activiteit werd onderzocht via een groot aantal experimenten die werden uitgevoerd op cavia’s, ratten en katten.The coughing activity was investigated through a large number of experiments performed on guinea pigs, rats and cats.
Bij een representatief voorbeeld, uitgevoerd op ongeanestheti-seerde cavia’s die waren blootgesteld aan een waterige 36#’s citroen-30 zuur aerosol werd gevonden, dat de onderhavige toediening van S-ll+98 zowel oraal als intraperitoneaal het aantal hoestreacties duidelijk remt binnen een tevoren bepaald tijdstraject en dat deze remmende activiteit statistisch gunstiger was dan die van codeïne. In de volgende tabel zijn de resultaten weergegeven verkregen bij orale 35 toediening aan laboratoriumdieren van S-ll+98 en codeïne in dosis 8102361 i i -3- van 50 mg/kg 30 minuten voor de prikkeling met aerosol. De weergegeven procentuele veranderingen werden "bepaald vergeleken met "blanco's, d.w.z. ongeanesthetiseerde cavia’s die slechts waren behandeld met een fy-In a representative example, performed on unanesthetized guinea pigs exposed to an aqueous 36 # 's citric acid aerosol, it was found that the present administration of S-11 + 98 both orally and intraperitoneally significantly inhibits the number of cough reactions. predetermined time range and that this inhibitory activity was statistically more favorable than that of codeine. The following table shows the results obtained with oral administration to laboratory animals of S-11 + 98 and codeine at dose 8102361 i -3- of 50 mg / kg 30 minutes before challenge with aerosol. The percent changes reported were "determined compared to" blanks, i.e., unanesthetized guinea pigs treated only with a physical
OO
siologische zoutoplossing in een orale dosis van 5 cnr/kg 30 minuten 5 voor de blootstelling.siological saline in an oral dose of 5 cnr / kg 30 minutes before exposure.
Tabel BTable B
Blanco's S-IU98 Codeïne 10 nummer van het Aantal kuchen Hummer van aantal nummer van aantal proefdier in 10 min. het proefdier kuchen h.proef- kuchen in 10 dier in 10 r.Blancos S-IU98 Codeine 10 number of the number of coughs Hummer of number number of number of animal in 10 min. The animal coughs h. Test coughs in 10 animal in 10 r.
___ _min 1 36 1 10 1 7 2 2k 2 8 2 16 15 3 26 3 7 3 12 h 32 k 10 k 15 5 31 5 11 5 9 6 35 6 9 6 2k 7 27 7 17 7 22 20 8 3h 8 13 8 12 9 36 9 10 9 25 10 30 10 9 10 20 11 28 11 11 11 16 12 3h 12 10 12 11 25 M+S.d.31.08 M+Sd. 10, te M+s.d. 15.75 + 1,18 “ + 0,Th ~ + 1.71 % variatie vergeleken met de -66,^8 -te »32 Ïlanco's <,001 <,001 30 e M+s.d. * gemiddelde + standaarddeviatie.___ _min 1 36 1 10 1 7 2 2k 2 8 2 16 15 3 26 3 7 3 12 h 32 k 10 k 15 5 31 5 11 5 9 6 35 6 9 6 2k 7 27 7 17 7 22 20 8 3h 8 13 8 12 9 36 9 10 9 25 10 30 10 9 10 20 11 28 11 11 11 16 12 3h 12 10 12 11 25 M + Sd31.08 M + Sd. 10, at M + s.d. 15.75 + 1.18 "+ 0, Th ~ + 1.71% variation compared to the -66, 8-to-32 lancos <, 001 <, 001 30th M + s.d. * mean + standard deviation.
De ED^Q-waarde, d.w.z. de effectieve doses, die het aantal kuchen met 50# vermindert, werd voorts bepaald en deze bedroeg te mg/kg zowel per os als intraneritoneel; onder dezelfde experimentele voor-35 8102361 4.* ** u- waarden "bedroeg de ED<-q van codeïne als vrije "base 55 mg/kg per os.The ED ^ Q value, i.e., the effective doses, which reduces the number of coughs by 50 #, was further determined to be mg / kg per os as well as intraneritonally; under the same experimental pre-8102361 4 * u values, the ED <-q of codeine as a free base was 55 mg / kg per os.
Bij een verder experiment -werd een orale dosis van HO mg/kg S-llj.98 aan ratten toegediend en wel 30 min voor deze laBoratorium-dieren aan een 10$'s waterige azijnzuur aerosol werden Blootgesteld; 5 in dit geval Bleek Binnen een Bepaald tijdstraject het aantal kuchieac-ties tot 56% van die van de Blanco’s te worden teruggeBracht; dit Blijkt uit de volgende taBel-J-In a further experiment, an oral dose of HO mg / kg S-11/98 was administered to rats and exposed to a 10% aqueous acetic acid aerosol for 30 min for these laboratory animals; 5 In this case, it turned out that within a certain period of time the number of kuchiections was reduced to 56% of those of the Blankes; this appears from the following table-J-
TaBel CTable C
10 Blanco’s (x) S-1^9Ö nummer v.h. aantal kuchen nummer van het aantal kuchen in proefdier in 10 min. proefdier 10 min.10 Blank (x) S-1 ^ 9Ö number v.h. number of coughs number of the number of coughs in laboratory animal in 10 min. laboratory animal 10 min.
15 1 20 1 b 2 16 2 6 3 13 3 7 U 17 k \l 5 19 5 10 20 6 15 6 5 7 21 7 6 8 23 8 3 9 lb 9 11 10 17 10 11 25 11 17 11 6 12 16 12 13 M+s.d. 17,33 + 0,85 M+s.d. 7,67+0,96 % variatie vergeleken met - 55,7^ de controles P - <0,001 30 __' (x) Blanco's: ratten die slechts een fysiologische zoutoplossing oraal kregen toegediend .en wel weergegeven in mg/kg 30 minuten voor de Blootstelling aan de aerosol.15 1 20 1 b 2 16 2 6 3 13 3 7 U 17 k \ l 5 19 5 10 20 6 15 6 5 7 21 7 6 8 23 8 3 9 lb 9 11 10 17 10 11 25 11 17 11 6 12 16 12 13 M + sd 17.33 + 0.85 M + s.d. 7.67 + 0.96% variation compared to - 55.7 ^ controls P - <0.001 30 __ '(x) Blancos: rats given only saline orally, displayed in mg / kg 30 minutes before the Exposure to the aerosol.
M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.M + s.d. = mean + standard deviation.
81 023 6 1 35 -5- * r81 023 6 1 35 -5- * r
Een derde experiment weird uitgevoerd volgens Dcmenjoz, Arch.A third experiment was performed weird according to Dcmenjoz, Arch.
Exp. Path. Pharmacol. 1£, 215 (1952) op een kat die intraveneus was ge-anesthetiseerd met chloralose (75 mg/kg); gevonden werd dat een dosis van ca. 1»5 mg/kg S-IU98 intraduodenaal toegediend, een significante 5 remming opleverde van ca. 62% vergeleken met de controles bij stimulering van de bovenste larynx-zenuw. Dezelfde dosering toegediend op dezelfde wijze aan een geanesthetiseerde kat leverde een verlaging van ca. 50-60% vergeleken met de blanco*s aan kuchreacties veroorzaakt door een mechanische stimulering van de tracheeën.Exp. Path. Pharmacol. 1,215 (1952) on a cat anesthetized intravenously with chloralose (75 mg / kg); It was found that a dose of about 1.5 mg / kg of S-IU98 administered intraduodenally produced a significant inhibition of about 62% compared to the controls on upper laryngeal nerve stimulation. The same dose administered in the same manner to an anesthetized cat yielded a reduction of about 50-60% compared to the blank * cough reactions caused by mechanical stimulation of the tracheae.
10 De antiliistamineactiviteit van S-IU98 werd met in vitro en in vivo-experinenten nagegaan. Bij een in vivo-proef op cavia-trachea-• ringen volgens Castillo en De Beer, J. Pharmacol. 90» 101»· (19^7) ver toonde de onderhavige verbinding een duidelijke antagonistische activiteit tegen spasmen door histamine en acetylcholine. ED^0-waarden van 15 1» mg/1 en l6 mg/1 resp. werden daarbij gevonden. Een analoge mate van activiteit werd gevonden tegen histamine en acetylcholine-spasmen op een geïsoleerd stuk cavia-darm. Bij een in vivo-proef op cavia's bleek S-IU98 bij orale of intraperitoneale toediening in een dosis van 60 mg/kg een nagenoeg volledige remming op te leveren vergeleken 20 bij blanco*s van een bronchospasma dat werd veroorzaakt door blootstelling aan een histamine-aerosol.The antiliistamine activity of S-IU98 was investigated with in vitro and in vivo experiments. In an in vivo experiment on guinea-pig tracheal rings according to Castillo and De Beer, J. Pharmacol. 90 »101» (19 ^ 7), the present compound showed a marked antagonistic activity against spasms by histamine and acetylcholine. ED ^ 0 values of 15 1 mg / 1 and 16 mg / 1, respectively. were found thereby. An analogous level of activity was found against histamine and acetylcholine spasms on an isolated piece of guinea pig intestine. In an in vivo experiment on guinea pigs, S-IU98, when administered orally or intraperitoneally at a dose of 60 mg / kg, was shown to provide almost complete inhibition compared to 20 * of a bronchospasm caused by exposure to a histamine. aerosol.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel D.The results obtained are shown in Table D.
S-IU98 werd 30 minuten voor de blootstelling toegediend en de weer-standstijd in seconden opgetekend, waarna een bronchospasme werd 25 waargenomen.S-IU98 was administered 30 minutes before exposure and the resistance time recorded in seconds, after which a bronchospasm was observed.
* Tabel D* Table D
Controles (x) S-IU98 tControls (x) S-IU98 t
Summer v.h. weerstandstijd I nummer v.h. weerstandstijd proefdier : proefdier 30 - 1 220 1 ' 600 2 130 2 > 600 3 165 3 > 600 ll 170 1» > 600 35 5 180 5 >600 8102361 i ! -6- 4» vSummer v.h. resistance time I number v.h. animal resistance time: laboratory animal 30 - 1 220 1 '600 2 130 2> 600 3 165 3> 600 ll 170 1 »> 600 35 5 180 5> 600 8102361 i! -6- 4 »v
vervolg tabel Dcontinued table D
6 160 6 >600 7 130 7 >600 8 190 8 >600 5 9 185 9 >600 10 210 10 > 600 11 .155 11 > 600 12 200 12 > 600 M+s.d. 17^,58 + 8,26 >600 10 % 'bescherming 0 100 (x) controles: cavia's die werden begiftigd met een fysiologische zoutoplossing via de orale route in een hoeveelheid van 5 cm /kg 30 minuten voor de blootstelling.6 160 6> 600 7 130 7> 600 8 190 8> 600 5 9 185 9> 600 10 210 10> 600 11 .155 11> 600 12 200 12> 600 M + s.d. 17 ^, 58 + 8.26> 600 10% protection 0 100 (x) controls: guinea pigs endowed with saline by oral route at 5 cm / kg 30 minutes prior to exposure.
15 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.15 M + s.d. = mean + standard deviation.
De sedatieve eigenschappen van S-IU98 werden bepaald bij muizen volgens het gedragsschema volgens Irwin, Psychopharmacologia,The sedative properties of S-IU98 were determined in mice according to the Irwin behavioral scheme, Psychopharmacologia,
Berl. 13.» 222-257» (1968); daarbij werd de spontane bewegelijkheid als indicatieve parameter gebruikt. Bij deze proef werd de onderhavige 20 verbinding aan muizen toegediend in een orale dosering van 110 mg/kg en wel 30 minuten voor de waarneming begon. De spontane bewegelijkheid van de laboratoriumdieren werd uitgedrukt in het aantal passages van een dier door een drempel in de laboratoriumapparatuur gedurende een tevoren bepaald tijdsinterval. De waargenomen resultaten zijn weer- 25 gegeven in tabel E. De blanco's werden begiftigd met een fysiologische , o zoutoplossing en wel m een dosering van 25 cnr-kg.Berl. 13. » 222-257 (1968); spontaneous mobility was used as an indicative parameter. In this experiment, the present compound was administered to mice at an oral dose of 110 mg / kg 30 minutes before observation began. The spontaneous mobility of the laboratory animals was expressed in the number of passes of an animal through a threshold in the laboratory equipment during a predetermined time interval. The observed results are shown in Table E. The blanks were endowed with a physiological saline solution at a dose of 25 cm-kg.
8102361 % -7-8102361% -7-
Tabel ETable E
Controles S-1H98 nummer v.h. aantal passages in nummer v.h. aantal passages proefdier 5 minuten proefdier in 5 minuten 5 1 1*3 1 2k 2 51 2 33Controls S-1H98 number v.h. number of passages in number v.h. number of passages animal 5 minutes animal in 5 minutes 5 1 1 * 3 1 2k 2 51 2 33
3 53 3 3U3 53 3 3U
1* 1*5 1* 11* 5 60 5 3b 10 6 1*2 6 28 T 1*5 T 31 8 55 8 17 9 6l 9 ll* 10 50 10 38 15 H 1*3 ü 33 12 1*1 12 39 13 51 13 291 * 1 * 5 1 * 11 * 5 60 5 3b 10 6 1 * 2 6 28 T 1 * 5 T 31 8 55 8 17 9 6l 9 ll * 10 50 10 38 15 H 1 * 3 ü 33 12 1 * 1 12 39 13 51 13 29
Ik 53 lb 17 15 63 15 22 20 l6 U9 16 8 M+s.d. 50,31 + l,7l* 25,91* + 2,39 % variatie vergeleken - - 1*8,1*1* met blanco’s P - «<0,001 25 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.I 53 lb 17 15 63 15 22 20 l6 U9 16 8 M + s.d. 50.31 + 1.7l * 25.91 * + 2.39% variation compared - - 1 * 8.1 * 1 * with blanks P - «<0.001 25 M + s.d. = mean + standard deviation.
De ontstekingsremmende activiteiten van S-ll*98 werden bepaald volgens de carrageenine-oedeemproef bij ratten volgens Winter et al, Proc. Soc. Exptl. Hol. Med. 111, 5l*l* (I9é2). Bij dit experiment werd de onderhavige verbinding oraal toegediend aan laboratoriumdieren 30 in een dosering van 130 mgAg en wel 30 minuten voor een iijpctie in de achterpoot van een carrageeninesuspensie. De volumina van de oedemen werden gemeten met een pletismograaf. De controles kregen slechts een fysiologische zoutoplossing in een orale dosering van 8102361 -.8- ' $ ^ 5 cm^/kg tezamen met het flogistische middel. De verieregen resultaten zijn weergegeven in tabel F.The anti-inflammatory activities of S-11 * 98 were determined according to the carrageenin edema test in rats according to Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Hollow. Med. 111.5l * l * (19e2). In this experiment, the present compound was administered orally to laboratory animals at a dose of 130 mgAg for 30 minutes before an hind section of a hindlimb of a carrageenin suspension. Edema volumes were measured with a pletismograph. The controls received only physiological saline in an oral dose of 8102361-8.5 cm 5 / kg along with the phlogistic agent. The rainy results are shown in table F.
Tabel FTable F
Blanco’s S-IU98 5 nummer v.h. proefdier volume v.h. oedeem nummer v.h. volume van, het-' (cnrxlOO) na uren proef- oedeem (cnrxlOO) 12 3 dier na uren _12 3 I 35 115 165 1 20 1*5 85 1Ö 2 25 70 13 0 2 10 60 110 3 30 60 ll*5 3 10 75 90Blank S-IU98 5 number v.h. laboratory animal volume of edema number v.h. volume of, - (cnrx100) after hours of edema (cnrx100) 12 3 animal after hours _12 3 I 35 115 165 1 20 1 * 5 85 1Ö 2 25 70 13 0 2 10 60 110 3 30 60 ll * 5 3 10 75 90
1+ 35 80 110 k 10 55 lHO1+ 35 80 110 k 10 55 lHO
5 25 1*5 160 5 15 60 85 6 1*0 65 155 6 25 1*5 160 15 7 30 1*0 130 7 15 60 95 8 50 135 125 8 10 55 65 9 30 120 120 9' 10 1*5 105 10 35 85 170 10 10 1*0 135 II 25 70 11*5 11 15 1*5 90 20 12 30 95 130 12 20 60 120 13 35 90 165 13 15 1*0 95 ll* 1*0 85 1U0 ll* 10 1*5 105 15 25 70 155 15 10 55 125 M+s.d. 32,67 81,67 11*3 13,67 52,33 107,0 25 + 1,82 + 6,88 + 1+,75 + l,2l* + 2,53 + 6,17 % variatie vergeleken met - - - 58,16 - 35,93 - 25,17 de blanco’s P - < 0,001 <0,001 <0,001 30 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.5 25 1 * 5 160 5 15 60 85 6 1 * 0 65 155 6 25 1 * 5 160 15 7 30 1 * 0 130 7 15 60 95 8 50 135 125 8 10 55 65 9 30 120 120 9 '10 1 * 5 105 10 35 85 170 10 10 1 * 0 135 II 25 70 11 * 5 11 15 1 * 5 90 20 12 30 95 130 12 20 60 120 13 35 90 165 13 15 1 * 0 95 ll * 1 * 0 85 1U0 ll * 10 1 * 5 105 15 25 70 155 15 10 55 125 M + sd 32.67 81.67 11 * 3 13.67 52.33 107.0 25 + 1.82 + 6.88 + 1 + .75 + 1.2L * + 2.53 + 6.17% variation compared to - - - 58.16 - 35.93 - 25.17 the blanks P - <0.001 <0.001 <0.001 30 M + sd = mean + standard deviation.
Uit eindelijk werd ook de analgetische activiteit van S-11*98 onderzocht via de kronkelproef uitgevoerd bij muizen volgens Koster et al, Fed. Proc. 18, 1*12, 1959·Finally, the analgesic activity of S-11 * 98 was also examined via the tortuous test performed in mice according to Koster et al, Fed. Proc. 18, 1 * 12, 1959
De onderhavige verbinding werd in orale doseringen van 50 en 35 100 mg/kg onderzocht en werd toegediend 30 minuten voor een intraperi- toneale toediening van een 0,8$’s azijnzuuroplossing, waarna het aantal 8102361 y * -9- kronkelingen tinnen 15 minuten werd gemeten. De blanco's werden eveneens begiftigd met de azijnzuur oplossing maar verder met een fysio-The present compound was tested in oral doses of 50 and 100 mg / kg and was administered 30 minutes before an intraperitoneal administration of a 0.8 $ acetic acid solution, after which the number of 8102361 y * -9 squiggles within 15 minutes was measured. The blanks were also endowed with the acetic acid solution but otherwise with a physiological
OO
logische zoutoplossing en wel in een hoeveelheid van 25 cm/kg per os.logical saline in an amount of 25 cm / kg per os.
De resultaten zijn weergegeven in tabel G.The results are shown in Table G.
5 Tabel GTable G
Blanco’s S-lU98 50 mg/kg S-IU98 100 mg/kg nummer v.h.' aantal kron- nummer v.h. aantal kron- nummer v.h. aantal proefdier kelingen proefdier kelingen proefdier krcoke- in 15 min in 15 min lingen I in 15 min.Blank S-lU98 50 mg / kg S-IU98 100 mg / kg number v.h. ' number of crown number before number of crown number before number of experimental animal specimens experimental animal specimens experimental animal krcoke- in 15 min in 15 min and I in 15 min.
10 1 52 1 h 1 6 2 U8 2 11 2 6 3 if-0 3 29 3 10 k 3h k 32 k 11 5 28 5 1T 5 9 15 6 29 6 9 6 10 7 30 7 10 7 8 8 33 8 18 8 10 9 28 9 11 9 9 10 31 10 17 10 10 20 11 30 11 21 11 11 12 35 12 12 12 10 13 29 13 20 13 6 M+s.d. 3^,38 18,23 8,92 + 2,15 + 2,22 + 0,51 25 % variatie vergeleken met _ h de blanco’s P - C 0,001 C 0,001 M+s.d, = gemiddelde + standaarddeviatie.10 1 52 1 h 1 6 2 U8 2 11 2 6 3 if-0 3 29 3 10 k 3h k 32 k 11 5 28 5 1T 5 9 15 6 29 6 9 6 10 7 30 7 10 7 8 8 33 8 18 8 10 9 28 9 11 9 9 10 31 10 17 10 10 20 11 30 11 21 11 11 12 35 12 12 12 10 13 29 13 20 13 6 M + sd 3, 38, 18.23 8.92 + 2.15 + 2.22 + 0.51 25% variation compared to _ the blank P - C 0.001 C 0.001 M + s.d = mean + standard deviation.
30 In verband met de goede farmacodynamische activiteiten van S-II98 en zijn geringe giftigheid is de onderhavige verbinding tevens op zijn chronische giftigheid bij ratten en honden onderzocht. S-1^98 werd daartoe aan deze dieren toegediend en wel langs orale weg in doseringen van 25 en 50 mg/kg per dag gedurende 6 maanden en daarbij 35 werd gevonden, dat deze doseringen bijzondergoed werden getolereerd.Due to the good pharmacodynamic activities of S-II98 and its low toxicity, the present compound has also been tested for its chronic toxicity in rats and dogs. S-98 was therefore administered to these animals orally at doses of 25 and 50 mg / kg per day for 6 months and it was found that these dosages were particularly well tolerated.
81023618102361
IVIV
i -ιο ί Een eerste onderzoek tij mensen, waarbij de onderhavige verbinding in een dagelijkse dosering-van 75 mg werd toegediend, verdeeld in 3 doses Vai 25mg vónd plants'· bij. 12 mannelijke en vrouwelijke patiënten van 20-55 jaar die als gevolg van een laringo-tracheitis, een acute of chronische 5 bronchitis waren behept met een irriterende kuch. In al deze gevallen verdween de kuch of werd deze tenminste sterk verminderd. Bij U patiënten met huidallergie bleek toediening van S-IU98 in de aangegeven dosering te leiden tot een snelle genezing.An initial study in humans, in which the present compound was administered in a daily dose of 75 mg, divided into 3 doses of Vai 25 mg of plants. 12 male and female patients aged 20-55 who had acute or chronic bronchitis due to laringo tracheitis, with an irritating cough. In all these cases, the cough disappeared or was at least greatly reduced. In U patients with skin allergy, administration of S-IU98 at the indicated dose resulted in rapid healing.
S-IU98 kan als vrije base of in de vorm van additiezouten met 10 farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren worden gebruikt . Het kan aldus worden, verwerkt tot -farmaceutica die langs orale, rectale of parenterale weg kunnen worden toegediend. Voor deze toediening wordt de verbinding in vaste of vloeibare, farmaceutische doseringsvormen verwerkt. Voorbeelden van vaste vormen zijn tabletten, capsules, 15 vouwpoeders, granules en met suiker beklede tabletten. In deze vormen is het actieve bestanddeel gemengd met gebruikelijke farmaceutische excipiëntia, b.v. saccharose, lactose, zetmeel e.d. alsmede glijmiddelen als magnesiumstearaat.S-IU98 can be used as a free base or in the form of addition salts with pharmaceutically suitable organic or inorganic acids. It can thus be processed into pharmaceuticals which can be administered orally, rectally or parenterally. For this administration, the compound is processed in solid or liquid pharmaceutical dosage forms. Examples of solid forms are tablets, capsules, folding powders, granules and sugar coated tablets. In these forms, the active ingredient is mixed with conventional pharmaceutical excipients, e.g. sucrose, lactose, starch and the like as well as lubricants such as magnesium stearate.
De vloeibare farmaceutica geschikt voor orale toediening zijn 20 in hoofdzaak emulsies, oplossingen, suspensies, Stropen en elixers. Dergelijke preparaten bevatten het actieve bestanddeel gemengd met inerte verdunningsmiddelen als water of vloeibare paraffine alsmede gebruikelijke émulgeer-, kleurings- en aromatiseermiddelen. Voorts zijn farmaceutica geschikt voor parenterale doeleinden, waterige of 25 niet waterige steriele oplossingen, suspensies of emulsies; als oplosmiddelen of dragervloeistoffen voor dit soort preparaten fungeren propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie en/of de injecteerbare organische esters, zoals ethyloleaat, alsmede water of mengsels daarvan. De sterilisatie kan op verscheidene wijzen 30 worden uitgevoerd, b.v. met bacteriefliters of door een sterilisatie-middel in het preparaat te verwerken, danwel door bestraling of verhitting. De injecteerbare farmaceutica kunnen eveneens worden bereid in de vorm van vaste steriele preparaten, die voor gebruik met steriele injecteerbare vloeistoffen worden gesolubiliseerd.The liquid pharmaceuticals suitable for oral administration are mainly emulsions, solutions, suspensions, Syrups and elixirs. Such preparations contain the active ingredient mixed with inert diluents such as water or liquid paraffin as well as conventional emulsifying, coloring and flavoring agents. Furthermore, pharmaceuticals are suitable for parenteral purposes, aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions; propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, such as olive oil and / or the injectable organic esters, such as ethyl oleate, as well as water or mixtures thereof, act as solvents or carrier liquids for this type of preparation. Sterilization can be performed in various ways, e.g. with bacterial flashes or by incorporating a sterilizing agent into the preparation, or by irradiation or heating. The injectable pharmaceuticals can also be prepared in the form of solid sterile preparations, which are solubilized before use with sterile injectable liquids.
35 De gebruikelijke farmaceutica voor rectale toediening zijn 8102361 «j* = -11- zetpillen met naaste het actieve bestanddeel cacaoboter of passende wassen voor suppositoria als excipientia.The usual pharmaceuticals for rectal administration are 8102361 * j-= suppositories with the active ingredient cocoa butter or suitable waxes for suppositories as excipients.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze te beperken.The following examples further illustrate the invention without limiting it.
5 Voorbeeld I: A) 1- (k-ehloorbenzhydryl )-U-ethoxycarbonyl--piperazine.Example I: A) 1- (k-chloro-benzhydryl) -U-ethoxycarbonyl-piperazine.
Een mengsel van 22,3 g (0,(779 mol) ^-chloorbenzhydrylbrcmide, 12,51 g (0,079 mol) N-ethoxycarbonylpiperazine en 8,¼ g (0,079 mol) watervrij natriumcarbonaat in 50 cm watervrij xyleen werd onder roeren 10 10 uren gekookt. Na afkoeling op kamertemperatuur werden de gevormde anorganische zouten afgefiltreerd en gewassen met watervrije benzeen.A mixture of 22.3 g (0.779 mole) -chlorobenzhydryl bromide, 12.51 g (0.079 mole) N-ethoxycarbonylpiperazine and 8.1 g (0.079 mole) anhydrous sodium carbonate in 50 cm anhydrous xylene was stirred. boiled for hours After cooling to room temperature, the inorganic salts formed were filtered off and washed with anhydrous benzene.
De wasvloeistoffen en het filtraat werden opgevangen en gedroogd met natriumsulfaat. Na indampen onder verminderde druk werd een olievormig residu van 28,2 g (100# van de theoretische opbrengst) verkregen.The washings and filtrate were collected and dried with sodium sulfate. After evaporation under reduced pressure, an oily residue of 28.2 g (100 # of the theoretical yield) was obtained.
15 Dunnelaagchrcmatografie van het olievormige residu leverde een hoofd-vlek met R^= 0,78 (op Merck F 25¼ silicagelplaten; solvens: watervrij ethylacetaat; zichtbaar gemaakt met UV-licht); dit produkt werd zonder verdere zuivering gehydrolyseerd.Thin layer chromatography of the oily residue yielded a main spot with Rd = 0.78 (on Merck F 25¼ silica gel plates; solvent: anhydrous ethyl acetate; visualized by UV light); this product was hydrolyzed without further purification.
B) l-(^-chloorbenzhydryl)-piperazine 20 Een oplossing van 120 g kaliumhydroxyde en 28,1 g (0,079 mol)B) l - (^ - chlorobenzhydryl) -piperazine 20 A solution of 120 g of potassium hydroxide and 28.1 g (0.079 mol)
OO
van de verbinding bereid onder A) in 535 cm 95#’s ethanol werd ca.of the compound prepared under A) in 535 cm 95 # 's ethanol was ca.
20 uren gekookt. Na filtreren en af destilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk vetfd een residu verkregen dat in water werd 3 opgencmen, waarna de verkregen waterige oplossing viermaal met 350 cmCooked for 20 hours. After filtration and distillation of the solvent under reduced pressure, a residue was obtained which was taken up in water, after which the obtained aqueous solution was four times with 350 cm
25 diëthylether (totaal ÏUOO cnr diëthylether) werd geëxtraheerd. De etherextracten werden ssmengevoegd, met water gewassen en gedroogd met kaliumcarbonaat waarna werd ingedampt tot 17,5 g (0,06l mol; 77,2#) van de titelverbinding in de vorm van een olievormig residu werd verkregen. Zuiverheidsgraad: 90-93# (getitreerd met HCIO^).Diethyl ether (total diethyl ether, diethyl ether) was extracted. The ether extracts were combined, washed with water and dried with potassium carbonate, and evaporated to obtain 17.5 g (0.06L mol; 77.2 #) of the title compound as an oily residue. Purity level: 90-93 # (titrated with HCIO ^).
30 C) 1—(U-chloorbenzhydryl )-k-(2,3-bi s-hydroxypropyl)-piperazine 5,0 g (0,017 mol) van de onder B) verkregen verbinding werd opgelost in 7,6 cm ethanol en deze oplossing langzaam onder roeren begiftigd met een oplossing van 1,29 g (0,017 mol) 2,3-epoxy-1-propanol in 3,6 cm^ water bij een temperatuur van ten hoogste 50°C.C) 1- (U-chlorobenzhydryl) -k- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine 5.0 g (0.017 mol) of the compound obtained under B) were dissolved in 7.6 cm of ethanol and this solution slowly endowed with stirring with a solution of 1.29 g (0.017 mol) of 2,3-epoxy-1-propanol in 3.6 ml of water at a temperature of not more than 50 ° C.
35 7 uur werd bij kamertemperatuur nageroerd, daarna het oplosmiddel onder 81 023 6 1 j * " “ i * -12- verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu tweemaal op-genomen met watervrije henzeen; deze henzeen werd telkens afgedestilleerd om het residu watervrij te maken. Het verkregen ruwe produkt werd vervolgens opgenomen in een weinig absolute ethanol en het ver-” 5 kregen mengsel onder roeren druppelsgewijze begiftigd met een water vrije ethanoloplossing van waterstofchloride waarbij ,l-(U-chloor-benzhydryl )-U-(2,3-bis-hydroxypropyl )-piperazine als het bis-hydro-chloride neersloeg. Opbrengst U,2 g (57$); smpt. 215-1T°C (uit absolute ethanol). Bij DLC werd een enkele vlek waargenomen met 10 Rf=0,67.The mixture was distilled for 7 hours at room temperature, then the solvent was distilled off under reduced pressure under 81 023 6 l, and the residue obtained was taken up twice with anhydrous henzene, which was distilled each time to leave the residue anhydrous. The crude product obtained was then taken up in a little absolute ethanol and the resulting mixture was endowed dropwise with stirring with an anhydrous ethanol solution of hydrogen chloride in which 1- (U-chlorobenzhydryl) -U- (2, 3-bis-hydroxypropyl) -piperazine as the bis-hydrochloride precipitated, yield U, 2 g (57 $), mp 215-1T ° C (from absolute ethanol). A single spot was observed at 10 T with Rf = 0.67.
Elementairanalyse voor ^20^27^¾¾1½ = ^33,82).Elemental analysis for ^ 20 ^ 27 ^ ¾¾1½ = ^ 33.82).
% C 1= Η % H gev. 55,32 6,15 6,32 ber. 55,37 6,27 6,U6 15 Argentimetrische titratie van chloorion: 100$.% C 1 = Η% H found. 55.32 6.15 6.32 calc. 55.37 6.27 6. U6 15 Argentimetric titration of chlorine ion: 100 $.
Voorbeeld II; A) 1-(U-chloorbenzhydryl )-U-benzyIpiperazine.Example II; A) 1- (U-chlorobenzhydryl) -U-benzylpiperazine.
Een mengsel van UI,6 g (0,158 mol) U-chloorbenzhydrylbrcmide, 27,85 g (0,158 mol) 1-benzylpiperazine en 21,85 g (0,158 mol) 20 watervrij kaliumcarbonaat in watervrij xyleen werd 12 uren gekookt.A mixture of UI, 6 g (0.158 mol) of U-chlorobenzhydryl bromide, 27.85 g (0.158 mol) of 1-benzylpiperazine and 21.85 g (0.158 mol) of anhydrous potassium carbonate in anhydrous xylene was boiled for 12 hours.
Ha afkoelen op kamertemperatuur en af filtreren van onoplosbaar materiaal werd het verkregen filtraat met natriumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd en 58,9 g (99%) titel-verbinding als een ruw olievormig residu verkregen (zuiverheidsgraad 25 92$; titratie met HC10^); dit laatste werd gebruikt bij de volgende reactietrap.After cooling to room temperature and filtering off insoluble material, the resulting filtrate was dried with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 58.9 g (99%) of the title compound was obtained as a crude oily residue (purity 25 92 $; titration with HC10 ^); the latter was used in the next reaction step.
B) 1-(U-chloorbenzhydryl)-piperazine.B) 1- (U-chlorobenzhydryl) -piperazine.
6,0 g (0,016. mol) van het ruwe produkt volgens A) werd opgelost in ethanol en gehydrogeneerd bij 50°C en 3 at bij aanwezigheid van 30 1,0 g 10$ palladium op kool. De katalysator werd af gefiltreerd, het oplosmiddel vervolgens af gedestilleerd onder verminderde druk en een residu verkregen bestaande uit 3,03 g (66$) van de ruwe titelver-binding met een zuiverheidsgraad van 9U$ (titratie met HC10^).6.0 g (0.016. Mol) of the crude product of A) were dissolved in ethanol and hydrogenated at 50 ° C and 3 ate in the presence of 1.0 g of 10% palladium on carbon. The catalyst was filtered off, then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue consisting of 3.03 g (66%) of the crude title compound with a purity of 9% (titration with HCl 10).
Deze verbinding had hetzelfde DLC-patroon van de verbinding volgens 35 voorbeeld IB).This compound had the same DLC pattern of the compound of Example 1B).
8102361 -13- C) 1- (Whloorbenzhydryl )-4- (2,3-bis-bydroxypro-pyl )piperazine.8102361 -13- C) 1- (Whlorobenzhydryl) -4- (2,3-bis-bydroxypropyl) piperazine.
2,8 g (0,01 mol) van de ruwe verbinding volgens B) werd behandeld met 0,76 g (0,01 mol) 2,3-epoacy-l-pr opanol als weergegeven onder voorbeeld I C). 2,0 g {55%) ruw 1-(l+-chloorbenzhydryl)-^-(2,3-5 bis-hydroxypr opyl)-piperazine werd. verkregen als vrije base, welke verbinding werd opgelost in een weinig absolute ethanol. Deze oplossing werd op 50-60°C verwarmd en daarna druppelsgewijze onder roeren begiftigd met een warme alcoholoplossing van maleïnezuur. Bij afkoelen sloeg 1—(It-chloorbenzhydryl) -b- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine 10 in de vorm van het bis-vaterstofmaleaat neer; smpt. 121-126 °C (uit absolute ethanol). Elementairanalyse voor: C28H33CItr2010 593,0b).2.8 g (0.01 mol) of the crude compound of B) were treated with 0.76 g (0.01 mol) of 2,3-epoacy-1-pr opanol as shown under Example 1C). 2.0 g {55%) of crude 1- (1 + -chlorobenzhydryl) -1- (2,3-5 bis-hydroxypropyl) piperazine. obtained as a free base, which compound was dissolved in a little absolute ethanol. This solution was heated to 50-60 ° C and then endowed dropwise with warm alcohol solution of maleic acid while stirring. On cooling, 1— (It-chlorobenzhydryl) -b- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine 10 precipitated in the form of the bis-hydrogen maleate; m.p. 121-126 ° C (from absolute ethanol). Elemental Analysis for: C28H33CItr2 O10 593.0b).
%C %E %E gev.: 56,69 5,ll 1,78 15 ber.: 56,71 5,61 1,72% C% E% E found: 56.69 5.11 1.78 15 Calc .: 56.71 5.61 1.72
Voorbeeld III: A) 1- (1-chloorbenzhydryl) -ói-perazïneExample III: A) 1- (1-chlorobenzhydryl) -perazine
Een oplossing van 3,5 g (0,0l mol) watervrij piperazine in 20 cnr tolueen werd druppelsgewijs onder roeren begiftigd met 2,8 g (0,01 mol) 20 l-chloor-benzhydrylbromide. Na koken van dit mengsel gedurende 12 uur en vervolgens afkoelen op kamertemperatuur werd het gevormde piperazine-hydrobrömide af gefiltreerd, het oplosmiddel af gedestilleerd onder verminderde druk en het verkregen olievormige residu in vacuo gedestilleerd. 1,35 g (b&%) van een fractie kokende bij 231-31°C/10 mm Hg 25 werd opgevangen. Dit produkt kan eveneens worden gezuiverd via een sili cagelkolcm door te elueren met diêthylether/lichte petroleum (1-1 V/V).A solution of 3.5 g (0.01 mol) of anhydrous piperazine in 20 cnr of toluene was gifted dropwise with 2.8 g (0.01 mol) of 20 l-chlorobenzhydryl bromide with stirring. After boiling this mixture for 12 hours and then cooling to room temperature, the piperazine hydrobromide formed was filtered off, the solvent distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue distilled in vacuo. 1.35 g (b &%) of a fraction boiling at 231-31 ° C / 10 mm Hg 25 was collected. This product can also be purified through a silica gel column by eluting with diethyl ether / light petroleum (1-1 V / V).
B) 1-(1-chloorbenzhydryl)-1-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine.B) 1- (1-chlorobenzhydryl) -1- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine.
Behandelt men het verkregen l-(1-chloorbenzhydryl)-piperazine 30 met 2,3-epoxy-l-propanol als beschreven in voorbeelden I en II, dan verkrijgt men het 1-(1-chloorbenzhydryl)-l-(2,3-bis-hydroxypropyl )-piperazine in de vorm van een vrij base die na begiftiging met een verzadigde picrinezuuroplossing in alcohol het dipicraat opleverde.If the obtained 1- (1-chlorobenzhydryl) -piperazine 30 is treated with 2,3-epoxy-1-propanol as described in Examples I and II, the 1- (1-chlorobenzhydryl) -1- (2,3) is obtained. -bis-hydroxypropyl) -piperazine in the form of a free base which, after endowment with a saturated picric acid solution in alcohol, gave the dipicrate.
Stapt. 203-5°C (uit absolute ethanol).Steps. 203-5 ° C (from absolute ethanol).
35 Element air analyse voor: C^H^-jClITgO^ (M.G.= 819,11).Elemental air analysis for: C 1 H 3 -ClITgO 2 (M.G. = 819.11).
81 02 3 6 1 V V- -ïk- %C #H %Έ.81 02 3 6 1 V V- -ik-% C #H% Έ.
gev.: b6>TÏ 3,73 13,51 ber.: tó, 92 3,81 13,68found: b6> Ti 3.73 13.51 calc .: t0, 92 3.81 13.68
Voorbeeld IV: l-( 4-chloorbenzhydryl) -h- (2,3-bis-hydr oxypropyl )-piperazine 5 Een mengsel van. 28,6 g (0,1 mol) l-(U-chloorbenzhydryl)-pipera- zine(bereid als -weergegeven in de vorige voorbeelden), 22,1 g (0,02 mol) 3-chloor-l,2-propaandiol. en 10,1 g (Ö,l mol) triëthylamine in 50 crn^ watervrij xyleen werd 8 uren op 130°C verhit. Ha afkoelen op kamertem-peratuur werd het reactiemengsël begiftigd met 200 cm watervra je -benzeen IQ en na affiltreren van onoplosbaar materiaal het filtraat met water en een 10#fs waterige oplossing van natronloog gewassen. De organische fase werd vervolgens gedroogd met kaliumcarbonaat en het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd; het verkregen residu werd in vacuo op 50-60°C bij 0,1 mm Hg verwarmd om resten triëtbylamine te ver-15 wijderen. Het aldus verkregen titelproddkt in de voim van de vrije base was voldoende zuiver voor een hieropvolgende zoutvorming als weergegeven in de voorgaande voorbeelden.Example IV: 1- (4-Chlorobenzhydryl) -h- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine 5 A mixture of. 28.6 g (0.1 mol) 1- (U-chlorobenzhydryl) piperazine (prepared as shown in the previous examples), 22.1 g (0.02 mol) 3-chloro-1,2 propanediol. and 10.1 g (0.1 mol) of triethylamine in 50 ml of anhydrous xylene were heated at 130 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was endowed with 200 ml of water-benzene IQ and after filtration of insoluble material, the filtrate was washed with water and a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase was then dried with potassium carbonate and the solvent was distilled off under reduced pressure; the resulting residue was heated in vacuo at 50-60 ° C at 0.1 mm Hg to remove residues of triethylamine. The title product thus obtained in the voim of the free base was sufficiently pure for subsequent salt formation as shown in the previous examples.
81023618102361
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22283/80A IT1140978B (en) | 1980-05-23 | 1980-05-23 | 1- (4-CHLOROBENZIDRIL) -4- (2,3-DIIDROS SIPROPIL) -PIPERAZINE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| IT2228380 | 1980-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102361A true NL8102361A (en) | 1981-12-16 |
Family
ID=11194137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102361A NL8102361A (en) | 1980-05-23 | 1981-05-13 | 1- (4-CHLOROBENZHYDRYL) -4- (2,3-BIS-HYDROXYPROPYL) -PIPERAZINE, HAVE BEEN USED AS ANTI-COUGHING AGENT, ANTI-HISTAMINIC, SEDATIVE, ANALGETIC AND ANTI-INFLAMMATIVE PREPARATOR, WITH THIS FARM. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5731678A (en) |
| BE (1) | BE888811A (en) |
| DE (1) | DE3118162C2 (en) |
| ES (1) | ES8203352A1 (en) |
| FR (1) | FR2482965A1 (en) |
| GB (1) | GB2076403B (en) |
| IT (1) | IT1140978B (en) |
| NL (1) | NL8102361A (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3611276A1 (en) * | 1986-04-04 | 1987-11-26 | Unilever Nv | PACKING WITH MARGARINE OR SIMILAR BREAD |
| JPH01226575A (en) * | 1988-02-25 | 1989-09-11 | Mitsubishi Plastics Ind Ltd | Packed body of seaweed |
| SE9504661D0 (en) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9904673D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904674D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0001209D0 (en) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
| US7229994B2 (en) | 2001-05-18 | 2007-06-12 | Astrazeneca Ab | 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
| SE0203303D0 (en) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203300D0 (en) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (en) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| KR101234421B1 (en) | 2004-08-02 | 2013-02-18 | 아스트라제네카 아베 | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| HU227074B1 (en) * | 2005-12-08 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| DE602007012725D1 (en) * | 2007-11-21 | 2011-04-07 | Synthon Bv | Process for the preparation of N- (diphenylmethyl) piperazines |
-
1980
- 1980-05-23 IT IT22283/80A patent/IT1140978B/en active
-
1981
- 1981-05-07 DE DE3118162A patent/DE3118162C2/en not_active Expired
- 1981-05-08 FR FR8109273A patent/FR2482965A1/en active Granted
- 1981-05-13 NL NL8102361A patent/NL8102361A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-05-15 BE BE2/59160A patent/BE888811A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 ES ES502429A patent/ES8203352A1/en not_active Expired
- 1981-05-22 GB GB8115827A patent/GB2076403B/en not_active Expired
- 1981-05-23 JP JP7856281A patent/JPS5731678A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6135189B2 (en) | 1986-08-12 |
| ES502429A0 (en) | 1982-04-01 |
| IT8022283A0 (en) | 1980-05-23 |
| JPS5731678A (en) | 1982-02-20 |
| GB2076403A (en) | 1981-12-02 |
| DE3118162C2 (en) | 1984-07-26 |
| BE888811A (en) | 1981-08-28 |
| FR2482965A1 (en) | 1981-11-27 |
| GB2076403B (en) | 1983-11-16 |
| FR2482965B1 (en) | 1984-11-23 |
| IT1140978B (en) | 1986-10-10 |
| DE3118162A1 (en) | 1982-02-18 |
| ES8203352A1 (en) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0058146B1 (en) | 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and their amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| NL8102361A (en) | 1- (4-CHLOROBENZHYDRYL) -4- (2,3-BIS-HYDROXYPROPYL) -PIPERAZINE, HAVE BEEN USED AS ANTI-COUGHING AGENT, ANTI-HISTAMINIC, SEDATIVE, ANALGETIC AND ANTI-INFLAMMATIVE PREPARATOR, WITH THIS FARM. | |
| DE3248160A1 (en) | 2- (4 - ((4,4-DIALKYL-2,6-PIPERIDINDION-1-YL) -BUTYL) -1-PIPERAZINYL) PYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| NL7907741A (en) | DIPHENYLBUTYL-PIPERAZINE CARBOXAMIDES. | |
| EP0079545A1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| AT388372B (en) | Novel naphthalene derivatives and pharmaceuticals containing them | |
| FR2628425A1 (en) | ISOINDOLINONE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME | |
| DE2651083A1 (en) | NEW O-ALKYLATED HYDROXYLAMINE, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| DD240205A5 (en) | SUBSTITUTED BENZYL PHTHALAZINONE DERIVATIVES | |
| EP0185909A1 (en) | 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazino alkylpyrazolin-3-one compounds as well as processes and intermediates for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| DD208980A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF HEXAHYDRO-TRANS AND TETRAHYDROPYRIDOINDOLSES | |
| US4366162A (en) | Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof | |
| EP0072960A2 (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for their preparation and medicines containing these compounds | |
| IL90560A (en) | Phenothiazine derivatives method for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CA2128536A1 (en) | Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4339576A (en) | Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof | |
| DK166022B (en) | BIS (piperazinyl or homopiperazinyl) alkanes AND ACID ADDITION SALTS THEREOF, METHOD FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE COMPOUNDS, METHOD FOR PRODUCTION OF SUCH PRODUCTS AND USE OF COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF A pharmaceutical composition ANTI-ALLERGIC AND antiinflammatory action | |
| DE60000500T2 (en) | SUBSTITUTED N- (PIPERIDIN-4-YL) -4H-3,1-BENZO (THIA / OXA) ZIN-2-AMINE, THEIR PRODUCTION AND THERAPEUTIC USE | |
| EP0506903A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| JPH04234359A (en) | New derivatives of 1-diphenylmethylpiperazine, process for producing same and use thereof as medicines | |
| EP0072961A1 (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds, process and intermediates for their preparation and medicines containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |