NL7907741A - Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden. - Google Patents
Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907741A NL7907741A NL7907741A NL7907741A NL7907741A NL 7907741 A NL7907741 A NL 7907741A NL 7907741 A NL7907741 A NL 7907741A NL 7907741 A NL7907741 A NL 7907741A NL 7907741 A NL7907741 A NL 7907741A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- groups
- piperazine
- Prior art date
Links
- -1 DIPHENYLBUTYL-PIPERAZINE CARBOXAMIDES Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- NOCUHXPGWAPFGO-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCC(C)=O NOCUHXPGWAPFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N chloroform;n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCNCC PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003773 muricide Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BTOMVEZWTLSEHM-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diphenylbutyl)piperazine-1-carboxamide Chemical class C1CNCCN1C(=O)NCCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTOMVEZWTLSEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMHCQUAMFYNRF-UHFFFAOYSA-N phenyl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1=CC=CC=C1 KZMHCQUAMFYNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L1/00—Enclosures; Chambers
- B01L1/52—Transportable laboratories; Field kits
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
’ .79 0 7 7ft ' VO 8580 λ.
Uitvinders: Anders Karl Konrad Bjork,
Khut Gunnar 01sson,
Aina Lisbeth Abramo,
Erik Gunnar Christensson
Titel: Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep van U',ΙΓ1,2,3,^,556-gesubstitueerde 1-piperazinecarboxami-den en carbothioamiden, zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten alsmede werkwijzen 5 ter bereiding en toepassing daarvan.
De·meeste geneesmiddelen die momenteel worden toegepast voor de behandeling van mentale stoornissen behoren* tot de groep van antidepressiva, anxiolytiea en de belangrijkste tranquillizers, d.w.z. neuroleptica. Al deze genoemde geneesmid-10 delen blijken geschikt te zijn voor de behandeling van mentale storingen, maar zij hebben tevens aanmerkelijke nadelen. Aldus is de doelmatigheid van de antidepressiva slechts ongeveer 60% en veroorzaken hun anticholinergische werking alsmede hun cardiovasculaire neveneffecten belangrijke nadelen. Onder de anxiolytiea 15 werden niet-giftige verbindingen aangetroffen maar die blijken allen een verslavende werking te bezitten. De neuroleptica zijn geschikt ter onderdrukking van symptomen van schizofrenie maar het grootste nadeel daarvan is dat zij verschillende extrapyrami-dale neveneffecten induceren, waarvan sommigen omkeerbaar zijn, 20 d.w.z. tardieve dyskinesie. 2ij induceren tevens mentale neveneffecten, zoals verminderde emotionele gevoelens, in het bijzonder bij niet-psychotische patiënten. Er moet aan herinnerd worden dat alle neuroleptica werken volgens een niet-specifieke interferentie met de. dopaminergische overdracht in de hersenen, hoewel nog 25 nooit is bewezen dat de anti-psychotische werking daarvan afkomstig is uit de antidopaminergische, d.w.z. de dopaminereceptor-biokkerende activiteit. Dopaminergische overdracht in de hersenen is betrokken bij motorische functies, maar tevens bij gedrags-functies, alsmede endocrine en autonome functies. Derhalve kan 79077 41 é * 2 de tamelijk niet-specifieke antidopaminergische activiteit vele soorten neveneffecten veroorzaken. Er is aldus veel "bewijsmateriaal aanwezig dat er op wijst dat de extra pyramidale neveneffecten als- bovenvermeld afkomstig zijn van deze blokkering, 5 De meeste neuroleptica veroorzaken tevens een sterke kalmering. In vele gevallen is het derhalve moeilijk te beslissen of bij voorbeeld de anti-aggressieve eigenschappen van neuroleptica veroorzaakt worden door gebrek aan coördinatie van de spieractiviteit (ataxie, immobiliteit of catalepsie) of door 10 een werkelijke anti-aggressieve eigenschap, die inherent is aan het geneesmiddel.
De nieuwe 1-piperazine-carboxamiden en carbo-thioamiden volgens de uitvinding kunnen structuursgewijze worden voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleblad, 15 waarin de R^- en Rg-groepen onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, rechte of vertakte alkylgroepen met 1 - 3 koolstofatomen, cycloalkylgroepen met 3-8 koolstofatomen, aralkylgroepen met 7-9 koolstofatomen of alkenylgroepen met 2-10 koolstofatomen, fenyl al of niet gesubstitueerd met 1 - 3 substituent en geko-20 zen uit halogeen, met inbegrip van F, Cl en Br, lagere alkyl met 1 - 5 koolstof at omen, lagere alkoxy met 1 - 5 koolstof at omen, amine al of niet gesubstitueerd met 1 of 2 lagere alkylgroepen met 1 - 5 koolstofat omen, -CF^ en -CH" groepen, de R^-, R^-, R^- en Rg-groepen onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, lagere 25 alkylgroepen met 1 - 3 koolstof at omen en fenyl, een groep is gekozen uit waterstof, halogeen met inbegrip van F, Cl en Br, lagere alkoxygroepen met 1 - 3 koolstofatomen en -CF^ groepen, terwijl X 0 of S is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan.
30 De verbindingen volgens formule 1 hebben een nieuw farmacologisch profiel dat niet in een andere bekende verbinding eerder is aangetroffen. Bij toediening aan mannetjes muizen, die aggressief zijn gemaakt door isolering, veroorzaken zij een krachtige en langdurende remming van deze aggressie zonder enige 790 7 7 41 *· 4 3 ataxie of catalepsie te veroorzaken. Verder hebben de verbindingen volgens formule 1 bij muizen een goed verminderend effect op opwinding en slapeloosheid gedurende anaesthesie.
In tegenstelling tot de neuroleptica remmen de 5 nieuwe verbindingen volgens formule 1 de door apomorfine of amfetamine geïnduceerde stereotypie of hypermotiliteit niet, hetgeen betekent dat zij geen krachtige dopaminereceptorantago-nisten zijn. Bij hogere doses verlagen de nieuwe verbindingen het explöratieve gedrag en hebben invloed op de ziekte vermijdende 10 respons. Deze en andere bevindingen suggereren dat de verbindingen antipsychotische eigenschappen bezitten. In kleine doses induceren de verbindingen gedragseffecten in apen die soortgelijk zijn aan die welke worden waargenomen na antidepressiva. Dit betekent dat de verbindingen geschikt zullen zijn voor de behandeling van 15 depressies. De nieuwe verbindingen tonen verder waardevolle anal-getische eigenschappen, die door naloxon niet worden omgekeerd.
In tegenstelling tot morfine blijken de verbindingen bij chronische toediening geen fysische afhankelijkheid te veroorzaken.
De anti-onrust en de beschermende invloed tegen 20 opgewekte stress getoond door de verbindingen volgens formule 1 is van waarde voor de behandeling van psychomatische storingen en van ulcus bij mensen. Verder onderstrepen het anti-ontstekings-effect van de verbindingen, het effect op het immunologische systeem alsmede de psychotropische effecten hun toepassing voor oude-25 re en depressieve patiënten.
Een uniek bindingsprofiel van de verbindingen aan specifieke bindingsplaatsen in de membranen van verschillend weefsel kan worden benut voor het moduleren of van ionen-afhanke-lijke processen, secretie, metabolisme en aggregatie van cellen 30 alsmede de vascularisatie van verschillende weefsels. Sommige van deze invloeden komen tot uiting in een hypothermia che respons.
Hierop gebaseerd is geconcludeerd dat de verbindingen volgens formule 1 geschikt zullen zijn voor de behandeling van mentale storingen bij mensen alsmede bij dieren, hoewel 79077 41 „ * ï k hun farmacologische activiteiten verschillen van die van de antidepressiva, anxiolytica en de neuroleptica die nu hij klinische behandelingen worden toegepast. Het werkingsprofiel van de verbindingen volgens formule 1 suggereert invloed op de limbische, 5 hypothalamische en hypofyse gebieden van de hersenen.
De nieuwe verbindingen blijken geschikt te zijn voor de behandeling van aggressief gedrag bij dieren, in het bijzonder varkens, voor.het bevorderen zonder uitbarsting van aggres-sie van de ontwikkeling van een natuurlijke hierarchy in een 10 groep dieren en in het kalmeren van onrustige en gespannen dieren.
Volgens de uitvinding kunnen de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door de volgende'reacties.
15 Reactie A (a)
Door reactie van een 1-piperazinecarboxamide volgens formule 2 van het formuleblad met een ^-gesubstitueerd 1,1-diarylbutaan volgens formule 3 van het formuleblad, waarin , R^, R^, R^, R^ en Rg en R^ de voornoemde betekenissen hebben en Y 20 wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogenen b.v. Cl, Br en I, en een andere reactieve groep, 'b.v. een mesyl- of tosyl-estergroep, ter vorming van een verbinding volgens formule 1. Reactie A (b)
Door reactie van een 1-(lt}ii~diary1-butyl)pipera-25 zine volgens formule 1; met een isocyanaat of isothiocyanaat R1 - ÏTCX, waarin X 0 of S is, of met een carbamoylchloride of thiocarbamoylchloride, R^-f^R^iCX Cl, ter vorming van een verbinding volgens formule 1.
Reactie A (c) 30 Door reactie van een 1-(-it,U-diary 1-butyl)pipera zine volgens formule U met een alkalimetaalcyanaat, bij voorkeur kaliumcyanaat, metaal-OCF ter vorming van een verbinding volgens formule 1, waarin R^ en Rg waterstof zijn. ‘ 790 7 7 41 5 * 4
Reactie A (d)
Door reactie van een 1-(U,U-diaryl-butyl)pipe-razine volgens formule U met een fenylcarbamaat met de formule Pii-O-COMR^ 3 ter vorming van een verbinding volgens formule 1.
5 De 1-piperazineearboxamiden volgens formule 2, die worden toegepast in de werkwijze van de uitvinding kunnen door de volgende reacties worden bereid:
Reactie B (a)
Door reactie tussen een isocyanaat - UCO en 10 een 1-benzylpiperazine volgens formule 5 in ether, en dergelijke ter vorming van een verbinding volgens formule 6 van het formuleblad.
Alkylering van het anion gevormd uit het carboxamide van formule 6 door eerst behandelen met een geschikte 15 sterke base, b.v. lithiumdiisopropylamiöe, in tetrahydrofuran en daarna met een alkylhalogenide R0-X, waarin Z wordt gekozen uit Br en I leidt tot de ΙΓ ,ΙΓ-digealkyleerde verbindingen volgens formule 7. De verbindingen volgens formule 6 en 7 worden gehydro-geneerd over een edele metaalkatalysator waarbij de verbindingen 20 volgens formule 2 wordt verkregen.
Reactie B (b)
Door reactie tussen een earbamoylchloride, R^-StEgi-COCl en een 1-benzylpiperazine volgens formule 5 in chloroform en dergelijke wordt een verbinding volgens formule 7 25 van het formuleblad verkregen. De benzylering over een edele metaalkatalysator geeft de verbinding volgens formule 2.
In de reactie A (a) wordt de verbinding volgens formule 2 in reactie gebracht met de verbinding volgens formule 3 (gesynthetiseerd volgens het Franse octrooischrift M 3&95) in een 30 geschikt oplosmiddel, b.v. lagere alkanol, zoals methanol, ethanol, n-butanol en dergelijke, in aanwezigheid van een zuuraccep-tor, d.w.z. een passende base, b.v. een alkalimetaalcarbonaat of bicarbonaat, die benut kan werden voor het binden van het zuur dat gedurende het verloop van de reactie vrij wordt gemaakt, 79077 41 - k * 6 waarbij de verbinding volgens formule 1 wordt verkregen. Verhoogde temperaturen kunnen worden toegepast voor het bevorderen van de reactiesnelheid.
In de reactie A (b) wordt de verbinding volgens 5 formule k (gesynthetiseerd volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 6507312) in reactie gebracht met een isocyanaat (of een isothiocyanaat) - NCX of een carbamoylchloride (of een thio- carbamoylchloride), R^ - Ν^)0Χ Cl, in een geschikt oplosmiddel, b.v. diëthylether, chloroform, tolueen en dergelijke, waarbij 10 de verbinding volgens formule 1 wordt verkregen. Het mengsel wordt over een ruim traject van temperaturen van ongeveer 10 tot 110°C in reactie gebracht, hoewel het mogelijk is temperaturen boven en beneden dit traject toe te passen.
In de reactie A (c) wordt de verbinding volgens 15 formule 1+ in reactie gebracht met een alkalimetaalcyanaat in een waterig medium dat azijnzuur bevat onder vorming van de verbinding volgens formule 1.
In de reactie A (d) wordt de verbinding van formule h in reactie gebracht met een fenylcarbamaat met de for-20 mule Ph-0-C0NHR^ in een geschikt oplosmiddel, bij voorbeeld een aromatische koolwaterstof, d.w.z. benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke in aanwezigheid van een geschikte base, bij voorbeeld alkalimetaalcarbonaat ter vorming van de verbinding volgens formule 1. Er wordt een verhoogde temperatuur toegepast om de reac-25 tiesnelheid te bevorderen.
Gebruikelijke neuroleptica zijn krachtige remmers van door amfetamine geïnduceerde gedragsstereotypie. Men bepaalt in Sprague Dawley wijfjes ratten de geschiktheid van sub-cutane toediening van de verbindingen voor het remmen van de ge-30 dwongen knaag- en kauwresponsies op een subcutane dosis van 10 mg/kg amfetamine dat · een half uur na de te beproeven verbinding werd toegediend. De nieuwe verbindingen volgens formule 1 zijn in deze proef zwakke antagonisten.
Mannetjesmuizen onderworpen aan langdurige iso- 790 77 41 A -* 7 lering ontwikkelen aggressief gedrag ten opzichte wan elkaar wanneer zij hij elkaar worden gezet. De proef op het aggressie-ve gedrag opgewekt door isolering werd toegepast om de kalmerende activiteit van de verbindingen volgens tabel A te bepalen (S.
5 Garattini en Ξ.Β. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969)· Proeven werden 60 min na een subcutane toediening van het geneesmiddel uitgevoerd. De nieuwe verbindingen van formule 1 zijn in deze proef krachtige middelen.
Een ander model dat voor de aggressie werd toe-10 gepast, d.w.z. het doden van muizen (muricide) door ratten, is gebaseerd op de bestaande aggressie tussen de soorten (Karli, P.,
Behaviour 10, 81 (1956). Bij Long Evans mannetjesratten is het doden van muizen nog steeds een spontaan gedrag. In de proeven werden Long Evans mannetjesratten geplaatst in individuele kooien, 15 waarbij door voorafgaande proeven was vastgesteld dat deze binnen 5 min na confrontatie muizen doden. De proeven werden 60 min na de subcutane toediening uitgevoerd. De nieuwe verbindingen bleken zeer krachtig te zijn in het blokkeren van dit type aggressie.
20 Eet effect van de geneesmiddelen op de motorieke coördinatie werd onderzocht door de prestatie van muizen op de "rotarod". De roterende staafproef is een bekende proef voor ataxie in muizen. De verbindingen gerangschikt in tabel A werden subcutaan toegediend. De ED^-waarde is 50% van de doses die 25 bij de muis een uur na de toediening van het geneesmiddel ataxie opwekt. De nieuwe verbindingen volgens formule 1 produceren geen ataxie bij doses gelijk of kleiner dan 20 mg/kg.
De verbindingen volgens de uitvinding blijken krachtige analgetische eigenschappen te bezitten. Het analgeti-30 sche effect van de verbindingen werd geëvalueerd met het stuip-trekkingssyndroom dat door analgetica kan worden beëindigd. De ED-Q-waarde is de subcutane dosis waardoor 50% van de muizen bevrijd wordt van de stuiptrekkingssyndroom-symptomen.
De EDj-Q-waarden uitgedrukt in milligram per 79077 41 8 kilogram lichaamsgewicht in de anti-amfetamine-proef, in aggres-sie remmingsstof, in de spontane muisdodingsproef, in de roterende staafproef en in de stuiptrekkingsproef vorden voorgesteld in tabel A.
79077 41 9 I 1 ,
Ck( i 03
—ί Αί ώ Φ LTN C— Ο -=T I I I
3 m a ο λ * * * ! ! ! * -p h ·Η f-l Ο O -t— -t— I I I’- !C -P i! a
I Ο Ο O
I 0 ft ft _ Λ " " ! 0 ft aj 0 OOOO'-’— t—
-P a £0 O OJCUCJCvi I
o 0 -p k /s Λν Λ Av
K k m ft A A
0 a 1 t_ 4J i§ HI 4h lAJ-J-O OOj £ CQ bO <1> *ΛΛΛ *\r»| o-ri Ö O OO'-OO^—^- ! a a ·η k jr μ s a ft a <0 5 Ή n -p I I ft 0
% 0 0 0k -H co co md o cn on o I
ft SCObOOCQ ΛΛΛΛΛΛΛ
a »rl Hi ai M J »- CVICVIOOPOI
S ft 0 ο O aJ
u 0 a ·η a k a ο ο o p a Ma <jft ^ o a a bo o
Ph a h *h 0 bo ft '0 ^ * H § ft
§0 OOOOIOII
<JCO 1 Q ft ΙΑ ΙΛ ΙΛ 1Λ I I . I
‘d S A A Λ A
Eh 0 ft S O
.-< a s u a <; -p ft 3
M
O
^ W O O O CQ
0 •H
ca on vo ta K w ia o aa on on fa ¢3 fa a: o ta pf1 a a s a
Lf\ ,- co ta on on κ a sib a o o o o
bO
•pi a a ε 5 ο o 3 0 a u a ft a •H 0 0 0 ·Η E ft ft N ft u η a a a a 0 ft Η > N 0 ft 0 j> ftftftH<iftQ2 79077 41 10
De bases volgens formule 1 zijn omzetbaar in therapeutisch actieve niet-giftige zuuradditiezouten door behandeling met een passend zuur, b.v. een anorganisch zuur, zoals halogeenvaterstofzuur, in het bijzonder chloorwaterstofzuur 5 en broomvaterstofzuur, of zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur en dergelijke, of een organisch zuur zoals azijnzuur, propion-zuur, glycolzuur, melkzuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaar-zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur en dergelijke. Omgekeerd kunnen de zouten door behandeling met alkali in de vrije basevorm wor-10 den omgezet.
Effectieve hoeveelheden van elk van de voornoemde farmacologisch actieve verbindingen volgens formule 1 kunnen voor therapeutische doeleinden aan een mens of dier worden toegediend volgens de gebruikelijke toedieningsmogelijkheden en 15 in gebruikelijke vormen, zoals oraal in oplossingen, emulsies, suspensies, pillen, tabletten en capsules, in farmaceutisch aanvaardbare dragers en parenteraal in de vorm van steriele oplossingen. Voor de parenterale toediening van de actieve stof kan de drager of het excipient een steriele, parenteraal 20 aanvaardbare vloeistof zijn, b.v. water of een parenteraal aanvaardbare olie, b.v. aardnootolie.
Hoewel zeer kleine hoeveelheden van de actieve materialen van de uitvinding effectief zijn bij een lichte therapie of in gevallen van toediening aan subjecten die een be-25 trekkelijk laag lichaamsgewicht hebben, zijn de eenheidsdose-ringen gewoonlijk 2 mg tot bij voorkeur 25 — 50 of 100 mg of zelfs hoger, afhankelijk van de toestand, de leeftijd en het gewicht van de patiënt alsmede de respons op de toediening van het medicijn.
30 De eenheidsdosis kan 0,1 - 200 mg vormen, maar is bij voorkeur 10 - 1.5 mg. Dagelijkse doseringen dienen bij voorkeur te liggen in het gebied van 10 tot 200 mg. De exacte individuele doseringen alsmede de dagelijkse doseringen zullen uiteraard worden bepaald volgens standaard medicinale principes 790 77 41 11 onder het toezicht van een dokter of dierenarts.
De volgende samenstellingen zijn representatief voor alle farmacologisch actieve verbindingen van de uitvinding. Een voorbeeld van een geschikte capsuiesamenstelling is als volgt: ^ per capsule, mg
Actief ingrediënt, als zout 10
Lactose 250
Zetmeel 120
Magnesiumstearaat 5 10 Totaal
In het geval van grotere hoeveelheden van het actieve ingrediënt kan de toegepaste hoeveelheid lactose wórden verminderd.
Voorbeeld van een geschikte tabletsamenstelling: 15 per tablet, mg
Actief ingrediënt, als zout 10
Avicei 108
Colloldale silica ' 10
Talk 20 20 Magnesiumstearaat 2
Totaal 150
Voorbeeld van een geschikte injeetie-samenstelling: per 100 ml
Actief ingrediënt, als zout 1000 mg 25 Metagine 0,8 mg
Propagine 0,2 mg HC1 1/10 H tot pH 3,5 3 ml
Gesteriliseerd water tot 100 ml
De farmaceutische preparaten kunnen tevens the-30 rapeutisch geschikte stoffen bevatten anders dan de farmacologische actieve verbinding volgens formule 1.
79077 41 12
De volgende voorbeelden geven een illustratie van de uitvinding zonder beperkend te zijn bedoeld.
Voorbeeld I
N *-Ethyl-4-benzyl-1-piperazine-carboxamide 5 Aan een oplossing van 13»5 g (0,19 mol) ethyl- isocyanaat in 300 ml ether werd druppelsgewijze bij 25°C gedurende een periode van 30 min 37>0 g (0,21 mol) 1-benzylpiperazine toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloei-koeling gekookt. 250 ml Petroleumether werd toegevoegd en het 10 mengsel tot 50°C gekoeld. De vaste stof die zich uit de oplossing afscheidde werd door filtratie verzameld en gerekristalli-seerd uit tolueen-petroleumether 1:1, waarna men U3 g ΪΓ-ethyl-U-benzyl-1-piperazine-carboxamide als produkt verkreeg. Smeltpunt 100 - 102°C.
15 Voorbeeld II
Nf -Ethyl-H* -methyl-^·-benzyl-1 -piperazinecarboxamide hydrochloride Aan 0,068 mol lithi'umdiïsopropylamide, bereid uit n-butyllithium en diisopropylamine in tetrahydrofuran, werd bij -40°C lks9 g (Ο,ΟβΟ mol) N'-ethyl-Wbenzyl-1 -piperazinecar-20 boxamide in 100 ml tetrahydrofuran gedurende 30 min toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min tot 0°C verwarmd. Ha koeling tot -30°C werd 11,6 g (0,082 mol) methyljodide gedurende 20 min toegevoegd. Men liet het mengsel bij kamertemperatuur gedurende de nacht staan. Het mengsel werd op ijs geschonken en geëxtra-25 heerd met ether. De gecombineerde extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en de ether door destillatie verwijderd. De rest-olie werd opgelost in ether en het hydrochloride met ethanolisch HC1 neergeslagen. De vaste stof werd verzameld door filtratie en gaf na rekristallisatie uit isopropanol 1^-,0 g N’-ethyl-H’-me-30 thyl-lj—benzyl-1 -piperazine-carboxamide-hydrochloride.
Voorbeeld III
N1,H'-Diëthyl-^-benzyl-l-piperazinecarboxamide
Sen oplossing van 26,h g (0,15'mol) 1-benzyl-piperazine in 70 ml chloroform werd verhit tot de terugloop be- 790 77 41 13 gon, waarna een oplossing van 20,¼ g (0,15 mol) diëthylearbamide-chloride in 80 ml chloroform werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugloop behandeld. Het gekoelde mengsel werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde (0,25 mol, 10,0 g in 5 6o ml water) en geëxtraheerd met chloroform. De chloroformextrac-ten werden gedroogd met natriumsulfaat, het oplosmiddel verwijderd en het residu gedestilleerd, waarbij men ^5,¼ g ff' ,fff-di-ethyl-^-benzyl-1 -piperazinecarboxamide verkreeg, kookpunt 1U0 -150°C bij 0,12 mm Hg.
10 Voorbeeld IV
ff*-Ethyl-1-piperazinecarboxamide 22,3 g (0,09 mol) ff*-Ethyl-^-benzyl-1-piperazinecarboxamide opgelost in 370 ml ethanol en aangezuurd met ethanoliseh. HC1 werd behandeld met waterstof over een palladium-15 katalysator in een Parr hydrogenator bij 2,U - 2,8 bar. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd opgelost in 25 ml water en werd basisch gemaakt met 10 g (0,25 mol) natriumhydroxyde in 50 ml water. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform.
20 De gecombineerde extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd. Het witte produkt werd gerekristalliseerd uit isobutylacetaat en gaf 10,0 g ff1-ethyl-1-piperazinecarboxamide, smeltpunt 81 - 83°C.
Voorbeeld V
25 ff *-Ethyl-k[^,^-(di-p-fluorfenyl)butyl]-1- •piOerazinecarboxamide hydrochloride
Een geroerd mengsel van b3J g (0,03 mol) ff1-ethyl-1-piperazinecarboxamide, 10,1 g (0,036 mol) chloor-1,1-(di-p-fluorfenyl)butaan, 5,0 g natriumbicarbonaat en 10 ml etha-30 nol werd gedurende 60 uur onder terugvloeikoeling verhit. Er werd 50 ml water toegevoegd. Het mengsel werd tweemaal met ether geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethanol-ether en het hydrochloride werd neergeslagen met ethano- 7907741 lit lisch HC1. De vaste stof werd verzameld door filtratie en gere-kristalliseerd uit 2-butanon-isopropanol it : 1 en gaf 6, it gN’-ethyl-it- (it ,it- [ di-p-fluorfenyl) butyl ]-1-piper azinecarboxamide hydrochloride. Smeltpunt 17T - 1T8°C. Infrarood-speet mm nr. 1.
5 Voorbeeld VI
IT * -Methyl-it- [ it, it- (di-p-fluorfenyl)butyl ] -1 -piperazinecarboxa-Tni a s Aan een oplossing van 20,0 g (0,06 mol) l-[lt,it-(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazine in 150 ml ether -werd druppelsgewijze gedurende een periode van 30 min it,5 g (0,079 mol) 10 methylisocyanaat in 10 ml ether toegevoegd. Men liet het mengsel bij kamertemperatuur staan. Na kort staan verscheen een wit kristallijn neerslag dat door filtratie werd verzameld en gere-kristalliseerd uit ethanol-ether, waarna 21,0 g N’-methyl-it-[ it, it-(di-p-fluorfenyl)butyl]-1-piperazine-carboxamide werd verkregen.
15 Smeltpunt 160 - 162°C. Infraroodspectmm nummer 2.
Voorbeeld VII
N * -Fenyl-it- [ it, U- (di-p-f luorf enyl )butyl ] -1 -piper azinec arboxami de-hydrochloride
Aan een oplossing van 5,0 g (0,015 mol) 1—[it,it— 20 (di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazine in 30 ml ether werd druppelsgewijze 2,0 g (0,017 mol) fenylisocyanaat in 2 ml ether toege-voegd. Het mengsel werd gedurende een uur onder terugloop behandeld. Na gedurende de nacht staan werd het mengsel aangezuurd met ethanolisch HC1. De vaste neerslag werd door filtratie ver-25 zameld en gerekristalliseerd uit ethanol waarna men 5,6 g van de titelverbinding verkreeg. Smeltpunt 202 - 20it°C.
Voorbeeld VIII
Trans-2,5-dimethyl-N * -methyl-it- [it, it- (di-p-fluorfenyl )butyl ]—1 -piperazinecarboxamide-oxalaat 30 Aan een oplossing van 5,0 g (0,01^ mol) trans- 2,5-dimethyl-1 - [ it, it- (di-p-fluorfenyl )butyl ] -piperazine in 25 ml ether werd druppelsgewijze een oplossing van 0,9 g (0,016 mol) methylisocyanaat in 5 ml ether toegevoegd. Na gedurende 30 min roeren werd het mengsel gedurende 2 uur onder terugloop behandeld.
79077 41 15
De ether -werd onder verlaagde druk verwijderd. Een analytisch monster werd van het olie-aehtige residu geïsoleerd door prepara-tieve-dunnelaag-chromatografie (tic). Preparatieve tic werd uitgevoerd met platen die bedekt waren met een 2,0 mm dikke laag 5 silicagel (Merck eluerri: vas chloroform-diëthylamine- methanol (1J : 2 : 1). De zone van silicagel die het produkt bevatte werd gedetecteerd door UV-licht, afgeschrapt en geëlueerd met ether. R^-waarde 0,67. Infrarood-spectrum nummer 3.
Het olie-achtige residu werd opgelost in 10 ml 10 2-butanon en 2,5 g (0,028 mol) oxaalzuur in 30 ml 2-butanon werd toegevoegd. De neergeslagen vaste stof werd door filtratie verzameld en gerekristalliseerd uit isopropanol en gaf 4,0 g van een kristallijn complex tussen trans-2,5-dimethyl-U'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl] -1 -piperazine-carboxami.de en oxaalzuur,
15 dat ongeveer 1,5 mol oxaalzuur per mol vrije base bevatte, alsmede een bepaalde hoeveelheid isopropanol, die alleen door extreme middelen kon worden verwijderd. Smeltpunt 153 - 155°C. Voorbeeld IX
4-[4,4- (di-p-Fluorfenyl)butyl]-1-niperazineearboxamide-hydro-20 ehloride
Aan een oplossing van 5,0 g (0,015 mol) 1—[4,4— (di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazine in 25 ml ijsazijnzuur werd druppelsgewijze 1,6 g (0,02 mol) kaliumcyanaat in 10 ml water toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamer-25 temperatuur staan. Het gekoelde mengsel werd verdund met 75 ml water en basisch gemaakt met 5H natriumhydroxyde. De vaste stof die neersloeg werd verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd. De verkregen vaste stof werd opgelost in ethanol en de oplossing behandeld met een geringe overmaat ethanolisch HC1.
30 Het produkt dat neersloeg werd verzameld door filtratie en gerekristalliseerd uit ethanol-ether, waarna 4,7 g van het titel-produkt werd verkregen. Smeltpunt 195 - 197°C* 790 77 41 16
Voorbeeld X
ff' -Methyl-**-Γ ** Λ-(di-p-fluorfenyl)butyl1-1-piperazinecarbothio-amide-hydrochloride
Aan een oplossing van 3,3 g (0,01 mol) 1-[**,*+-,5 (di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazine in 25 ml ether -werd druppels gewijze een oplossing van 0,75 g (0,01 mol) methylisothiocyanaat in 5 ml ether toegevoegd. Men liet het mengsel onder roeren gedurende de nacht staan. De ether werd onder verlaagde druk verwijderd. Het olieachtige residu werd opgelost in ethanol en om-10 gezet in het zout door toevoeging van ethanolisch HC1. Ether werd toegevoegd en de vaste stof die neersloeg werd verzameld door filtratie. Het zout werd gerekristalliseerd uit methanol en gaf 3,5 g van de titelverbinding.
Smeltpunt 21U - 216°C. Infrarood spectrum nummer b.
790 77 41 17 1β ^ 1 dd3dddddddgggdgdddg ¢3 3353 033535333535333ΚΚι-..—ι-Η> ,ημΚ
Is I- m 1AVD C3\W t-CO^OJ-i lAO\t-0 . pnKoooovO\oooooocrvt-oooou%o\o\t-t-
gO* aaimi^OiAVDJWWW^^^'-'iCWW
s cuirsoaoososcoocooost-aocoi/vosost-t^· r-T— C\J i-r-T— t— 0J’“OJT“*^“,“r“'r",”,“r“
'ö X OOOOCQOCQOOCQOOCQOCOOOOO
H
& 0 r-f 1 "p P P _
g ^ CO CO JO
S £ K° 3333330Κ33ΚΡ305333033333353ΚΚΚ
-P
0) _ _ J ~ "p Pm
K fl JO JO CO
K> pF 33335303353333305353033333333533353
< CO E-ι O
£ CO sT 33^
1 df So^o^BKKKBKaiwatötöKMSKW
o
Cm m 1—4 2 ~co •Λ o T- Ν ΙΛ ΙΓν ΙΛ Λ I J- B K IS Os Ο 53
t— t— fr1- CO CO CO 53 H VO
33 53 53 Ο Ο O -p· u >—o
t- t- co co co I I I o\ o\ o r? J- JL
3333000 O O 0 S3 33 I On-,0
ΙΛ 1A in (O to I 1 IHHH -ft -ft -P I JOi H
T- 00f053333300 0 0 0 u0000fcj\!0 0 K 53 33 CUCMOJl I WtntQ>5rS>ï>ilIOB?,!,£»
OOO OOflC-H-H*HOOOC!S-POCO
a a 0) t£ r-f o !> >ö > rt + 3” OJ <u > + ^ >0 <I) H > > ο P M + H + P O + Η Η Η Μ HH HH M £ £ £ £ sP>mh>x>xh>x>>x>x>>>>
H
Λ S H {—I H Η H > Η H W X
0 0) ΗΗ> ΗΜΗΧ ΗΗΜΗ5»>5>>^ s ö a a è; δ s _k r b R_LLfiAilM- 790 77 41 18 a d rH Η Η Η (Η (Η Ο ο ο ο ο ο ο IS! κ κ κ Κ κ Κ CÖ 0\ CO CO t— Ί~ • Ο Ο Ο f CO -d-
HO I I I I I I
go t— t— vo vo la o\ co co co ο T- oo on T- CM T- 1- 1-
X 0002000 bO
rH
0 £
(U
r* w « a a a a a a pa
pP W K K B B B
a w pa
< CU
ps a a a a a a
EH
ln
c\J -a· a a ia o t— o vo a I
r- a o vo oj a o i o a 00 II ΙΛΗ I O fd <- o oj a u c\j oj u ps I a vo i a a <u ö o o ft o o <u
bO
•H
u u 0 to o a a) o
O bO H OJ
bo a
H +3 H
0 0 -P Ö b. a *H 0) \<1) h ö a \a> <ΰ V _ ·Η a <u cad o a ο I o a η p m ^ -POHH HHH ö ·>
OOHH HHH dCM-P
g > > > X|>>> Pi I a} a w co
I—I d H
<u cd a 6 u >» a a a i!aall!l.l‘:____ 79077 41 t 19
Voorbeeld XXXVI
Η * -Ethyl-k- [ 1;, k- (di-n-f luorfenyl) butyl ] -1 --piperazine carboxamide hydrochloride
Ifa I I I
Een geroerd mengsel van 9,9 g (0,03 mol) 1-[^,^-(di-p-5 fluorfenyl)butyl]piperazine en 5,0 g (0,03 mol) fenyl-N-ethyl- carbamaat, 6,6 g kaliumcarbonaat en 100 ml tolueen werd onder terugyloeikoeling gedurende U5 min gekookt. Het mengsel werd afgefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd. De restolie werd opgelost in ethanol-ether en het hydrochloride werd neergeslagen 10 met ethanolisch ÏÏC1. De vaste stof werd door filtratie verzameld en gerekristalliseerd uit 2-furanon-isopropanol h : 1, waarbij 6,8 g van de titelverbinding werd verkregen. Smeltpunt 177 - 178°C.
79 077 41
Claims (2)
1 KWHH Y|CH2)3Cir «7 II " R, ?3 k ~ y A4 /0 HiiA-CH J~\ HN N(CH2)3ChA^ Vv 2_W U ^ 5. r7 JL n Ro R ƒ 0 .3,4 1_ II ΓΛ /7-\ R3 h H W
2 W f2 8 M ~ tt Βι_Ν_ε_Ν 1,-0^-(3 π *5 R6 μ K 1 Xf R3 — N—C—N N-CH, CH, CH,CH Ό, 790 7 7 41
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7810971 | 1978-10-20 | ||
SE7810971 | 1978-10-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL7907741A true NL7907741A (nl) | 1980-04-22 |
NL190160B NL190160B (nl) | 1993-06-16 |
NL190160C NL190160C (nl) | 1993-11-16 |
Family
ID=20336152
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7907741,A NL190160C (nl) | 1978-10-20 | 1979-10-19 | Piperazinecarboxamide- en -carbothioamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat omvat. |
NL940004C NL940004I1 (nl) | 1978-10-20 | 1994-03-23 | Piperazinecarboxamide- en -carbothioamidederivatenwerkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceut isch preparaat dat een dergelijk derivaat omvat |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL940004C NL940004I1 (nl) | 1978-10-20 | 1994-03-23 | Piperazinecarboxamide- en -carbothioamidederivatenwerkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceut isch preparaat dat een dergelijk derivaat omvat |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4308387A (nl) |
JP (1) | JPS5557572A (nl) |
AT (1) | AT376666B (nl) |
AU (1) | AU529260B2 (nl) |
BE (1) | BE879528A (nl) |
CA (1) | CA1130807A (nl) |
CH (1) | CH643247A5 (nl) |
DE (1) | DE2941880A1 (nl) |
DK (1) | DK149057C (nl) |
ES (1) | ES485188A1 (nl) |
FI (1) | FI73986C (nl) |
FR (1) | FR2439187A1 (nl) |
GB (1) | GB2037745B (nl) |
HK (1) | HK57184A (nl) |
IT (1) | IT1207269B (nl) |
LU (1) | LU81807A1 (nl) |
NL (2) | NL190160C (nl) |
NO (1) | NO154582C (nl) |
NZ (1) | NZ191867A (nl) |
SE (1) | SE448730B (nl) |
SG (1) | SG7384G (nl) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
US4492698A (en) * | 1980-06-16 | 1985-01-08 | Bjoerk Anders K | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
US4624953A (en) * | 1981-12-02 | 1986-11-25 | Bjoerk Anders K | 1-piperazinocarboxylates and pharmaceutical compositions containing them |
US4543352A (en) * | 1983-04-29 | 1985-09-24 | William H. Rorer, Inc. | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
AT387572B (de) * | 1983-05-20 | 1989-02-10 | Ferrosan Ab | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden |
ES524680A0 (es) | 1983-08-02 | 1984-12-16 | Espanola Farma Therapeut | Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina. |
SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
FR2673182A1 (fr) * | 1991-02-22 | 1992-08-28 | Univ Caen | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
SE9202266D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel piperazine carboxamides |
DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
DE29815747U1 (de) | 1998-09-02 | 2000-01-05 | Ramsauer, Dieter, 42555 Velbert | Anschraubscharnier mit Raststellung |
GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7482365B2 (en) * | 2002-02-08 | 2009-01-27 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases |
GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
JP4823673B2 (ja) * | 2005-12-15 | 2011-11-24 | タカラベルモント株式会社 | ショックレス弁を接続した油圧回路 |
JP2010169206A (ja) * | 2009-01-23 | 2010-08-05 | Finesinter Co Ltd | ノンリークショックレス電磁比例制御弁 |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DK2826467T3 (en) | 2010-12-22 | 2017-10-16 | Purdue Pharma Lp | INCLUDED, MANIPULATION-PROPOSED SLOW-DELIVERY DOSAGE FORMS |
CN107412173A (zh) | 2010-12-23 | 2017-12-01 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2367067A1 (fr) * | 1976-10-07 | 1978-05-05 | Kyorin Seiyaku Kk | Nouveaux derives de la piperazine et medicaments contenant ces substances |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL137318C (nl) * | 1964-06-09 | |||
JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
-
1979
- 1979-10-15 NO NO793315A patent/NO154582C/no unknown
- 1979-10-16 DE DE19792941880 patent/DE2941880A1/de active Granted
- 1979-10-18 FR FR7925953A patent/FR2439187A1/fr active Granted
- 1979-10-18 CH CH938379A patent/CH643247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 IT IT7926603A patent/IT1207269B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-10-18 US US06/086,068 patent/US4308387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-18 FI FI793238A patent/FI73986C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 DK DK442779A patent/DK149057C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 JP JP13581779A patent/JPS5557572A/ja active Granted
- 1979-10-19 SE SE7908701A patent/SE448730B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 GB GB7936297A patent/GB2037745B/en not_active Expired
- 1979-10-19 NZ NZ191867A patent/NZ191867A/xx unknown
- 1979-10-19 CA CA338,084A patent/CA1130807A/en not_active Expired
- 1979-10-19 NL NLAANVRAGE7907741,A patent/NL190160C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 BE BE0/197737A patent/BE879528A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 AU AU51984/79A patent/AU529260B2/en not_active Expired
- 1979-10-19 LU LU81807A patent/LU81807A1/de unknown
- 1979-10-19 ES ES485188A patent/ES485188A1/es not_active Expired
- 1979-10-19 AT AT0683479A patent/AT376666B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-23 US US06/227,690 patent/US4385057A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-15 US US06/418,685 patent/US4447433A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-26 SG SG73/84A patent/SG7384G/en unknown
- 1984-07-26 HK HK571/84A patent/HK57184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-23 NL NL940004C patent/NL940004I1/nl unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2367067A1 (fr) * | 1976-10-07 | 1978-05-05 | Kyorin Seiyaku Kk | Nouveaux derives de la piperazine et medicaments contenant ces substances |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL7907741A (nl) | Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden. | |
EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
NZ315318A (en) | Diphenylmethylene piperidine derivatives | |
US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
CA1275102A (en) | Intermediates for diphenyl and phenyl pyridyl anti- histamines | |
US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
US4492698A (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
US4992441A (en) | 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia | |
US20010008893A1 (en) | Hydroquinone derivatives | |
US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
EP0574271B1 (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
US4656175A (en) | Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates | |
US3957788A (en) | 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof | |
US4205074A (en) | Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds | |
CA1051433A (en) | 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof | |
CA1215364A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
GB2057444A (en) | Piperidinobutyrophenones | |
IE63264B1 (en) | 1((4-Morpholinyl)alkyl)-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
NO154194B (no) | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e diaryloktahydropyrazinopyrimidoner |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 940004, 940323 |
|
SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: KABI PHARMACIA AB |
|
BC1 | Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate |
Free format text: 940004 |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19991019 |