NL8004564A - Benzodiazepinonderivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. - Google Patents
Benzodiazepinonderivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004564A NL8004564A NL8004564A NL8004564A NL8004564A NL 8004564 A NL8004564 A NL 8004564A NL 8004564 A NL8004564 A NL 8004564A NL 8004564 A NL8004564 A NL 8004564A NL 8004564 A NL8004564 A NL 8004564A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- benzodiazepin
- general formula
- tetrahydro
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
m 4 -1- 21453/Vk/mv
Aanvrager: Richter Gedeon Vegyészeti Gyar Rt., Budapest, Hongarije.
Korte aanduiding: Benzodiazepinonderivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof.
5
De uitvinding heeft betrekking op benzodiazepinonderiva-ten. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze nieuwe stoffen en op een werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof, 10 De benzodiazepinonderivaten volgens de uitvinding worden hier door gekenmerkt dat dit optisch actieve asymmetrische centra heeft in de 3- en 5-posities met dezelfde absolute configuratie van 5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaten met algemene formule 1, waarbij 15 R^ een waterstof- of halogeenatoom is, een trifluormethyΙ οί nitrogroep, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstof- atoraen,
Rg een bij de bekende optisch actieve of racemische 20 a-aminozuren als aan de -CHiNH^)-C00H-groep gebonden verdere molecuul-deel voorkomende groep met name een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, R^ is een waterstofatoom of een chloorcarbonyl- of carba- moylgroep, en 25 X is een waterstof- of halogeenatoom of een trifluormethyl- groep, evenals de racematen van deze verbindingen imet uitzondering van de racemische verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een waterstofatoom is en R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, 3® evenals de therapeutisch toepasbare zure additiezouten van verbindingen met algemene formule 1.
De nieuwe stoffen die voldoen aan de bovenvermelde definitie worden volgens de uitvinding bereid doordat men racemische of optisch actieve , in positie 3 een asymmetrisch centrum bevattende dihydro-1,4-35 benzodiazepin-2-onderivatan met algemene formule 2, waarbij R^, R^, en X dezelfde betekenis hebben als aange'r geven is in samenhang met formule 1, reduceert en eventueel de verkregen in positie 3 en 5 met dezelfde absolute configuratie racemische of optisch -2- 21453/Vk/mv actieve tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on met algemene formule 1, waarbij Rp R^, R3 en X de bovenvermelde betekenis hebben en R^ de betekenis heeft van waterstof in een zuur additiezout overbrengt en/of met een alkalimetaal-cyanaat of met fosgeen ontzet en desgewenst de door omzetting met fosgeen 5 verkregen, oprpositie een chloorcarbonylgroep bevattende verbinding met algemene formule 1, met ammoniak omzet en/of eventueel een verkregen op plaats R^ waterstof bevattende verbinding met algemene formule 1, met een alkyleringsmiddel behandelt en/of de verkregen optisch actieve of racemische op-1 plaats waterstof bevattende verbinding met algemene formule 10 1 waarbij R^, , R^ en 'X de bovenvermelde betekenis hebben desgewenst in een therapeutisch toepasbaar zuur additiezout omzet.
Zodoende worden nieuwe, enzymindueerend werkende optisch actieve of racemische op de posities 3 en 5 met asymmetrische centra met dezelfde absolute configuratie bevattende 5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-15 2H-l,4-benzodiazepin-2Onderivaten met algemene formule 1, verkregen waarbij R^, R^, Rg, R^ en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, waarbij in racemische op de plaats van R^ waterstof bevattende verbindingen . R^ een van lagere alkylgroepen verschillende betekenis heeft, door reductie van de overeenkomstige op de plaats van R^ en van het 20 waterstofatoom op de plaats 5; een 4,5-dub’jele binding bevatten 5-fenyl- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin.“2-on bereid en eventueel door omzetten van het product met fosgeen en ammoniak, respectievelijk met een alkalime taaley anaat.
In de algemene fonpules 1 en 2 kunnen de betekenissen van 25 en X vermelde halogeenatomen fluor, chloor,broom of jodiumatomen zijn, R^ kan als alkylgroep 1-6 koolstofatomen een rechte of vertakte alkylgroep zijn zoals methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, sec.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl of tert.-butylgroep, de op de plaats van R^ aanwezige in de bekende a-aminozuren als aan de -)-COOH-groep ge-30 bonden verder molecuuldelen voorkomende groepen kunnen in de eerste plaats lagere alkylgroepen zoals methyl, of isoprppylgroepen, maar ook andere in de bekende ct-aminozuren aan het e-koolstofatoom gebonden groepen zoals benzyl-4-hydroxybenzyl" 3-indolylmethyL> en dergelijke groepen zijn.
De volgens de uitvinding bereide nieuwe verbindingen met algemene formule 35 1 tonen aanzienlijke enzyminducerende werkingen, waarbij de bij dergelijke verbindingen normaal aanwezige sedatieve werking nauwelijks voorkomt.
Bekende producten die als nauw verwant kunnen worden beschouwd met de volgens de uitvinding vbereide nieuwe stoffen kunnen de op positie 4 800 4 5 64 -3- 21453/Vk/mv éti * niet-gesubstitueerde en op positie 3 door lagere alkylgroepen gesubstitueerde tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on worden genoemd, waarvan de bereiding volgens meerdere werkwijzen reeds is beschreven.' Dergelijke verbindingen werden bijvoorbeeld beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 5 1.199.776, door katalytisch hydreren van de overeenkomende dihydroverbindingen.
Volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.522.289 werden door intramolecu-laire condensatie van overeenkomstige aan het stikstofatoom door een 2-aminobenzhydrylgroep gesubstitueerde amino-azijnzure esters bereid en volgens het Oostenrijkse octrooischtift 283.370 door de acidolytische 10 afsplitsing van de beschermende groep van door overeenkomstige beschermde ' aminozuren geacyleerde 2-amino-benzhydrolderivaten. Volgens het Oostenrijkse octrooischrift 311.356 worden door de katalytische hydrering van de overeenkomstige beschermde aminozuren geacyleerde aminobenzofenonderivaten bereid en in het Oostenrijkse octrooischrift 309.439 is de bereiding 15 beschreven van door diastereoqiere zouten doorgevoerde splitsing van de op de plaats 5 een asymmetrisch centrum bevattende tetrahydro-l,4-benzodia-zepin-2-onderivaten.
Verrassenderwijs is nu gevonden dat men door reductie van de aan het 3-koolstofatoom aanwezige asymmetrische centrum in de dihydro-20 l54-benzodiazepini2-onderivaten dergelijke nieuwe tetrahydro-l,4-benzo-diazepin-2-onderivaten kon bereiden/waarbij door de verzadiging van de azomethingroep ontstane asymmetrie-eentra in de positie 5, met dezelfde absolute configuratie, zoals reeds aanwezig in de verbinding waarvan werd uitgegaan en in het reactieproduct onveranderd bestaande asymmetriecentrum 25 op positie:3. Omdat deze werkwijze volgens de uitvinding stereospecifiek verloopt kan men op deze wijze uit dihydrouitgangsstoffen de configuraties 3S, respectievelijk 3R of 3SR direct zonder scheiding van de overeenkomstige nieuwe tetrahydroverbindingen met de configuraties 3S, 5S respectievelijk 3R, 5R of 3SR > 5SR verkrijgen.
30 De bij de werkwijze volgens de uitvinding te gebruiken uitgangsstoffen met algemene formule 2, waarbij R^, R^, en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, kunnen worden verkregen door een werkwijze zoals beschreven in het Oostenrijkse octrooischrift 261.035.
35 De reductie van de verbinding met algemene formule 2, kan met dergelijke reductiemiddelen worden bewerkstelligd, die de in de 4,5-positie aanwezige dubbele binding (de azomethinegroep) tot een verzadiging kunnen leiden zonder daarbij een reduceerbaar deel van het mole- q n ft L *5 64 -4- 21453/Vk/mv cuul te beschadigen. Als dergelijke reductiemiddelen kunnen worden genoemd complexe metaalhydriden, zoals natriumboriunhydride, metaal en zuren, zoals zink en azijnzuur, (waterstof in statu nascendi) of katalytisch actieve waterstof, onder toepassing van gebruikelijke, eventueel op dragers aange-5 brachte metaalkatalysatoren zoals palladium of actieve kool of meiaal-oxyden zoals platinaoxyde.
De reductie van de verbinding met algemene formule 2, kan in organische oplosmiddelen worden uitgevoerd die inert zijn ten opzichte van de reactie zoals alifatische alkoholen met 1-6 koolstofatomen, in het 10 bijzonder methanol of ethanol of in alifatische carbonzuren met 1-6 koolstof atomen met name in azijnzuur.
De reactietemperatuur bij de reductie kan tussen ruime grenzen zijn gelegen van ·:0 °C en 150 °C, bij voorkeur wordt echter kamertemperatuur toegepast. De reactietijd is afhankelijk van de toegepaste 15 uitgangsstoffen, oplosmiddelen en van de reactie temperatuur. In het algemeen kan de reactie tussen 1 en 24 uren, meestal tussen 0,5 en 8 uren zijn beëindigd.
De verbindingen met algemene formule 1 die op plaats waterstof bevatte kunnen door het omzetten met zuren in de overeenkomstige 20 zure additiezouten worden omgezet. De zoutvorming kan gelijktijdig ook dienst doen ais zuivering van het verkregen product. In die gevallen kunnen dan uit de verkregen zure additiezouten eventueel na herkristalli-satie van de zouten de basen weer worden vrijgemaakt.
Voor de zoutvorming kunnen bijvoorbeeld anorganische zuren 25 zoals zoutzuur, broomwaterstófzuur, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, perchloorzuur, en dergelijke evenals organische carbonzuren zoals mierenzuur ,azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, hydroxymaleïnezuur, salicylzuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoëzuur, fenyl-azijnzuur, p-aminobenzoëzuur, p-hydrcxy-benzoëzuur, p-aminosalicylzuur en 50 dergelijke ,$lkylsulfonzuren zoals methaansulfonzuur, ethaanisulfonzuur en dergelijke, cyclo-alifatische sulfonzuren, zoals · cyclohexaansulfonzuur arylsulfonzucen zoals p-tolueensulfonzuur, nafthyIsulfonzuur, sulfanil-zuur en dergelijke of aminozuren zoals asparaginezuur, glutaminezuur en dergelijke worden toegepast. Als oplosmiddelen kunnen bij dè zoutr 35 vorming met het oog op de reactie inerte organische oplosmiddelen worden toegepast waarin de verbindingen met algemene formule 1 oplosbaar zijn,en waarin de zure additiezouten echter onoplosbaar zijn. Wanneer echter in het als reactiemedium toegepaste oplosmiddel ook het bereide zure additiezout op- 800 45 64 -5- 21453/Vk/mv ' * * t losbaar is dan kan het door de toevoeging van een apolair organisch oplosmiddel zoals petroletanether uit het reactiemengsel worden neergeslagen.
De omzetting van de op de plaats waterstof bevattende verbindingen met algemene formule 1 met alkalimetaalcyanaten kan bij voor-5 keur zodanig worden uitgevoerd dat rmen uit de op de plaats bevattende waters tofverbinding met algemene formule 1 eerst een zuur additiezout bij voorkeur het zoutzure zout vormt, dit zout afscheidt en in een met het oog op de .reactie inert oplosmiddel, bij voorbeeld in azijnzuur oplost of suspendeert en dan met het alkalimetaalcyanaat mengt. Als 10 alkalimetaalcyanaat kan bij voorkeur natrium- of kaliumcyanaat worden toegevoegd.
De reactieteraperatuur kan tussen * ruime grenzen worden gevarieerd, bij voorkeur wordt echter de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur. De reactietijd is afhankelijk van de uitgangsstoffen, het oplosmiddel 15 en de reactie temperatuur, waarbij in het algemeen de reactie binnen een tijd tussen 0,5 en 10 uren is beëindigd.
De omzetting van de op plaats R^ houdende waterstofvet-binding met algemene formule 1, waarin R^, R2, R^ en X de bovenvermelde betekenis hebben, met fosgeen, wordt in een met het oog op de reactie inert 20 organisch oplosmiddel, bij voorbeeld in een aromatische koolwaterstof, met name in benzeen, in aanwezigheid van een bindmiddel voor zuur zoals magnesiumoxyde of natriumwaterstofcarbonaat uitgevoerd. De verkregen op de plaats van R, een chloorcarbonylgroephoudende verbinding met algemene t ^ formule 1, waarbij R^, R^, Rg en X de bovenvermelde betekenis hebben 25 kunnen dan desgewenst in een met het oog op de reactie inert organisch oplosmiddel, bij voorbeeld in een alifatische alkohol met 1-6 koolstofatomen, met een geconcentreerde waterige of allcolrolische, bij voorkeur methanol _ oplossing van ammoniak verder worden omgezet. Men kan echter de op de bovenvermelde wijze bereide op plaats van R^ een chloorcarbonylgroep 30 houdende verbinding met algemene formule 1 ook direct in het reactiemengsel waarin de bereiding is uitgevoerd, zonder dat eerst een afscheiding wordt bewerkstelligd, behandelen met de ammoniakoplossing.
De op de plaats van R^ waterstofbevattende verbinding met algemene formule 1, waarin R^, , R^, en X de bovenvermelde betekenis 35 hebben kunnen worden verkregen door het onzetten met alkyleringsmiddelen in de overeenkomstige 1-alkyl-derivaten. Deze alkylering kan met gebruikelijke alkyleringsmiddelen, .bijvoorbeeld alkylhalogeniden, met name met alkyljodiden of ook met dialkylsulfaten worden bewerkstelligd. Daar- önn lς ju "6- 21453/Vk/mv bij wordt de verbinding met algemene formule 1, bij voorkeur eerst in een alkalimetaal verbinding omgezet waarbij men de verbinding met algemene formule 1 in een met het oog op de reactie inert oplosmiddel, bij voorbeeld in dioxaan, dimethylformamide, benzeen of tolueen, met e®n alkalimetaal, 5 alkalimetaalhydride of alkaliamide, bij voorkeur met natrium of met een overeenkomstige natriumverbinding bjj temperaturen tussen 0 °C en 150 °G behandelt en deze alkalimetaalverbinding van de verbinding met algemene formule 1 wordt dan met het overeenkomstige alkyleringsmiddel omgezet.
10 De verbindingen met algemene formule 1 worden volgens .de werk wijze van de uitvinding met een hoge opbrengst in een goed identificeerbare vorm verkregen. De gegevens met betrekking tot de elementair analyse vertonen een goede overeenkomst met de berekende waarden.
De zuiverheid van de producten wordt bepaald met behulp 15 van een dunne laag chromatografische analyse. De R^-waarden van de in de voorbeelden beschreven verbindingen werden bepaald met behulp van silicagelplaten "Stahl GF 254" (Merck) waarbij als loopmiddel een 1:1 mengsel van ether en dichloomethaan werd toegepast. De bepaling werd met ultraviolet licht van 254 nm bewerkstelligd. De smeltpunten werden be-20 paald met behulp van een Dr. Tottoli-apparaat waarbij de aangegeven waarden niet zijn gecorrigeerd. De structuur van de verbindingen werd door infrarode en kernmagnetische resonantiespectra evenals door circulatie-dichro-isme-spectroscopie vastgesteld.
De farmacologische eigenschappen met name de enzyminducerende 25 werking, het in vergaande mate achterwege blijven van de sedatieve werking en de lagere toxiciteit van de volgens de uitvinding bereide nieuwe, 2 asymmetriecentra bevattende optisch actieve en racemische l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaten werden door de hierna beschreven farmacologische experimenten bevestigd.
30 De biologische activiteit en de werkingsduur van de verschil lende endogene en exogene stoffen werd in aanzienlijke mate door de activiteit van het NADPH-(nicotinzuuramide-adenine-dinucleotidefosfaat) afhankelijke multifunctionele oxydase-enzymsysteem van de lever beïnvloed.
In de literatuur werden reeds talrijke, diverse stoffen beschreven die 35 farmacologische eigenschappen hadden, welke de activiteit van de metabo-liserende, multifunctionele oxydase-enzymsysteem van de lever verhogen, respectievelijk kunnen induceren zoals S.P. Sher in Toxicol, appl.
Pharmacol. 18, 780 (1971) en G.J. Mannering in A. Burger's Selected 8004564 Λ 4 -7- 21453/Vk/mv
Pharmacological Testing Methods 51-119,3. Marcel Dekker Inc., New York, (1968).In de raenselijke therapie is het algemeen bekend dat fenobarbital een inducerende werking heeft bij dergelijke ziekten die door de niet juiste werking aan het metaboliserende enzynsysteem van de lever worden veroor-5 zaakt. Zo werd fenobarbital met goed gevolg in de therapie toegepast van Czigler-Najjarschen en Gilbertschen Syndronen en bij neonatale hyper-bilirubinamie toegepast ofschoon de toepassing van fenobarbital in dergelijke gevallen ,met het oog op de hypnotisch sedatieve werking^ niet als optimaal kan worden beschouwd, hetgeen is aangegeven door 10 E.S. Vesell en J.E. Page beschreven in J. Clin. Invest. 48, 2202 (1969) en J.T. Wilson in Pediatrie 43, 424 (1969).
Bij het onderzoek van de enzyminducerende werking werd als routinetest meestal de verandering gemeten die door hexobarbital werd veroorzaakt met betrekking tot de slaaptijd. De inducerende werking van de 15 volgens de uitvinding bereide uitvinding met algemene formule 1 werd met de inducerende werking van fenobarbital en met de eigen sedatieve werking van de onderzochte verbindingen vergeleken. Deze onderzoekingen werden uitgevoerd volgens de hieronder vermelde methode.
De bepaling van de slaaptijd onder invloed van hexabarbital 20 (als meting van de enzyminducerende werking) door groepen van testdieren voor te behandelen met 40 mg/kg p.o. dosering van de te onderzoeken verbinding en volgens a) gedurende 1 uur respectievelijk b) gedurende 24 uren voor behandeling met i.v. dosering van 60 mg/kg hexobarbital behandeld. In de hieronder vermelde tabel A zijn de gemiddelde waarden 25 (+ SD) van de slaaptijd,veroorzaakt door hexobarbital en de door de voor behandeling met de werkzame stoffen volgens de uitvinding veroorzaakte verschillen in % aangegeven..
( De bepaling van de potentiëring van de werking van natrium- barbital ( als meting van de sedatieve werking).
30 Natriumbarbital werd in de lever niet-gemetaboliseerd, zodat een effect van de werking van natriumbarbital als een directe werking op het centrale zenuwstelsel kon worden beschouwd. 'Volgens de toegepaste onderzoeksmethode (vergelijk S. Goldschmidt en R. Wohr in Z. physiol.
Chem. 308, 9 (1957) en D.V. Parker in J. Pharm. Pharmac. 27, 729 (1975) 35 werden de dieren met een i.p. dosering van 20 mg/kg van de te onderzoeken verbindingen met algemene formule 1 voorbehandeld en na 1 uur werd aan deze dieren een nog niet hypnotisch werkende dosering van 100 mg/kg i.p. toegediend. In tabel B is het aantal van de ingeslapen dieren in % aangegeven
O ft ft A R
-8- 21453/Vk/mv
Acute toxiciteit (p.o.)
Aan de dieren werd met behulp van een sonde een dosering van 250 respectievelijk :500 mg/kg oraal toegediend en de sterfte van de dieren 5 werd gedurende 14 dagen geregistreerd. Deze gegevens zijn in tabel C samengevat .
De gedane experimenten werden verricht met mannelijke CPLP muizen met een lichaamsgewicht van 18-22 g.
10 TABEL A
--......... 1 » onderzochte dosering hexobarbital-slaaptijd (min) verbinding mg/kg p.o. voorbehandeling 1 uur 24 uren 15___gemiddelde Δ % gemiddelde ΔΖ_ blanco 0 35 +2,38 34 +2,60 voorbeeld I 40 67,2+7,01 +91* 19,5+1,84* -43 voorbeeld II 40 61,2+5,21 +73* 13,3+0,54* -61 voorbeeld III 40 43,3+4,18 +23 12,0+0,83* -65 voorbeeld IV 40 43,3+5,01 +23 9,9+0,62* -71 20 voorbeeld V 40 37,3+3,01 +6 9 +0,43* -73 fenobarbital 40 86,2+7,51 +145 11,2+0,35* -69 ^ p<0,001, vergeleken met de blanco.
25 TABEL B
onderzochte dosering aantal ingeslapen dieren in , verbinding (ng/kg) % t.o.v. het blanco experiment____ 30 voorbeeld I 20 50 voorbeeld II 20 0 voorbeeld III 20 0 voorbeeld IV 20 0 voobeeld V 20' 20 35 fenobarbital 20 60 800 45 64 l' te -9- 21453/Vk/mv
TABEL C
onderzochte LD^ (p.o.) verbinding tng/kg 5__ voorbeeld I 500 voorbeeld II 500 voorbeeld III 500 voorbeeld IV 500 10 voorbeeld V 500 fenobarbital 190,9
De werking van de tot nu toe bekende enzyminducerehde 15 verbindingen verloopt in het algemeen zodanig dat in de eerste tijd na de toediening een remmende werking wordt uitgeoefend die zich openbaart door een verlenging van de hexobarbital-slaaptijd.
Uit de gegevens met betrekking tot de nieuwe verbinding volgens de uitvinding ,vermeld in tabel A, is duidelijk dat de slaaptijd 20 in een uur na de toediening slechts weinig wordt verlengd. Dit feit geldt in het bijzonder bij de verbindingen volgens voorbeeld V, IV en III. Daartegenover wordt door fenobarbital de slaaptijd het eerste uur bijna verdrievoudigd. 24 Uren na de toediening vertonen de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een hoge inducerende werking op het 25 enzymsysteem van de lever, vergelijkbaar met die van fenobarbital, waardoor zich het in het organisme ingevoerde hexabarbital sneller ontleedt hetgeen tot uiting komt door een verkorting van de slaaptijd.
De hexobarbital-slaaptijd kan naast de ontleding van hexo-barbital in de lever ook worden beïnvloed door werkingen op het centrale 50 zenuwsysteem. Uit de gegevens van tabel B is duidelijk dat de nieuwe volgens de uitvinding bereide verbindingen in vergelijking met fenobarbital slechts weinig of nagenoeg geen sedatieve werking hebben. Zodoende kan worden vastgesteld dat de hoofdwerking van de nieuwe verbindingen de enzyminducerende werking is.
55 Uit de gegevens van tabel C blijkt dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding in wezen minder toxisch zijn <jan de bekende vergelijkende stoffen zoals fenobarbital.
Samengevat kan worden vastgesteld dat de nieuwe verbindingen 800 4 5 64 -10- 21453/Vk/mv volgens de uitvinding met algemene formule 1, met uitzondering van de in voorbeeld I beschreven verbindingj na 24 uren voorbehandeling een steeds met fenobarbital nagenoeg gelijke enzyminducerende werking hebben, doch ten opzichte van fenobarbital het zeer wezenlijke voordeel hebben 5 dat na een voorbehandeling van 1 uur de werking van hexobarbital veel minder (de verbindingen uit de voorbeelden. III en V, respectievelijk helemaal niet) effectueren (potenzieren) waaruit de conclusie kan worden getrokken dat de nieuwe verbindingen die voor de bekende enzyminducerende stoffen in het algemeen karakteristieke en niet bijzonder voordelige 10 inwerkfase niet bezitten. Een ander voordeel van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding is dat ze nauwelijks een sedatieve werking hebben en minder toxisch zijn dan fenobarbital.
De nieuwe werkzame stoffen met algemene formule 1 kunnen door mengen met de in de farmacie gebruikelijke, voor parenterale, respectievelijke enterale toepassing geschikte niet-toxische, inerte, vaste of vloeibare dragers en/of farmaceutische hulpstoffen tot geneesmiddelen worden verwerkt. Als draagstoffen kunnen genoemd worden water, gelatine, melksuiker, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, plantaardige olie zoals aardnootolie olijfolie en dergelijke. De 20 geneesmiddelen kunnen volgens gebruikelijke, voor parenterale of enterale toepassing geschikte vormen worden verwerkt, bijvoorbeeld tot ronde of hoekvormige tabletten, dragées, capsules, pillen, zetpillen of tot een vloeibare vorm zoals een oliehoudende of.waterige oplossing, suspensie, emulsie, stroop, weke gelatinecapsules, injecteerbare oliehoudende of 25 waterige oplossingen of suspensies of dergelijke. De hoeveelheid vasie drager kan in een enkele doseringseenheid tussen ruime grenzen, met name tussen 25 mg en 1 g variëren. De geneesmiddelen kunnen eventueel ook gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen zoals conserveringsmiddelen, stabiiiseringsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgatoren, zouten 30 voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen of reukstoffen en dergelijke bevatten. Desgewenst kan men aan de geneesmiddel preparaten of andere therapeutisch actieve verbinding toevoegen. De prepara -ten kan men in verschillende doseereenheden verwerken in afhankelijkheid van de beoogde toediening. Het bereiden van de preparaten kan volgens 35 op zich gebruikelijke farmaceutische methoden bijvoorbeeld door malen, zeven, mengen,granuleren, persen, oplossen van de bestanddelen plaats hebben. De preparaten kunnen ook andere farmaceutisch'·technische bewerkingen bijvoorbeeld sterilisatie worden ondergaan.
800 45 64 -11- 21453/Vk/mv
Het bereiden van de volgens de uitvinding nieuwe verbindingen wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, die niet als beperkend moeten worden opgevat.
Voorbeeld I
5 3S,5S-1,3-dimethy1-5-feny1-7-chloor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
In 50 ml azijnzuur werd 10 g 3S-l,3-dimethyl-5-fenyl- 7-chloor-l,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on opgelost en de oplossing werd onder roeren en afkoelen met water in kleine hoeveelheden gemengd met 10 5 g natriumboriumhydride. Na het beëindiging van de toevoeging werd het roeren nog gedurende een half uur voortgezet, waarna het mengsel onder afkoelen met ijs werd geneutraliseerd met 8% waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing. Het langzaam vast wordende product werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Zodoende werd 9,5 g 3S,5S-l,3-dimethyl-15 5-feny1-7-chloor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on verkregen met een opbrengst van 95,65%, welke stof een smeltpunt heeft na herkris-· tallisatie uit ethanol van 102-103 °C. De optische rotatie£oJ^ =+318,9 ° (concentratie is 1,03 in chloroform).
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 20 de verbinding met formule C^H^^OCl (raolecuuIgewicht 300,79) zijn; C(%) H(%) N(%) berekend 67,88 5,69 9,31 gevonden 67,72 7,05 9,49
Voorbeeld II
25 3R,5R-1,3-dime thy1-5-feny1-7-chloor-1,3,4,5- te trahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
In 50 ml azijnzuur werd 5 g 3R-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on opgelost en aan deze oplossing werd onder afkoelen en roeren 5 g zinkpoeder toegevoegd. Het roeren 3Ö werd nog "gedurende 1 uur 'voortgezet waarna het reactiemengsel werd afgefiltreerd en het filtraat onder afkoelen met ijs geneutraliseerd met 8% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Het langzaam vast wordende product werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Zodoende werd 4,28 g 3R,5R-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-35 2H-1,4-benzodiazepin-2-on verkregen (86,29% opbrengsti welke stof na her kris talliseren uit ethanol een smelttraject had van 102-104 °C. De optische rotatie |[cQD = -322,6 0 (c= 1,015 in chloroform) en de R^-waarde is 0,58.
, De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de ann a* ra -12- 21453/Vk/mv .
verbinding met formule C^H^^OCl (molecuulgewicht 300,79) zijn: C(%) H(%) N(%) berekend 67,88 5,69 9,31 gevonden 67,75 6,95 9,35
5 Voorbeeld III
3S ,5S-1,3- dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
In een mengsel van 10 ml ethanol en 2 ml diethylether werd 1,5 g (4,97 mmol) 3S,5S-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-10 2H-l,4-benzodiazepin~2-on opgelost en door deze oplossing werd droog zoutzuurgas gevoerd, waarna het hydrochloride van het benzodiazepinderi-vaat uit het mengsel werd afgescheiden. Het mengsel werd 10 minuten in ijs gekoeld , waarna het afgescheiden zout werd afgefiltreerd, in vochtige toestand in 10 ml azijnzuur gesuspendeerd, de suspensie onder 15 afkoelen met water gemengd met kleine hoeveelheden van 0,5 g (6,16 tnmol) kaliumcyanaat en het mengsel werd gedurende 4 uren geroerd, Vervolgens werden 50 g fijngemaakt ijs toegevoegd en het mengsel werd met een geconcentreerde -waterige ammoniumhydroxydeoplossing geneutraliseerd.
Het onder afkoelen vast wordende product werd afgefiltreerd, met water 20 gewassen en gedroogd. Zodoende werd 1,4 g 3S,5S-l,3-dimethyl-4-carbamoyl- 5-feny1-7-chloor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on verkregen met een opbrengst van 81,87%. Het smeltpunt van deze stof na herkristalli-satie uit ethanol was 208-209 °C en de optische rotatie 33=-552,9 ° (c = 0,897 in chloroform) en de R^-waarde is 0,06.
25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule 0^^2^0201 (molecuulgewicht 343,82) zijn: C(%) H(%) N(%) berekend 62,88 5,28 12,22 gevonden 62,65 6,68 12,07
30 Voorbeeld IV
3R,5R-l,3-dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Hierbij werd te werk gegaan zoals aangegeven in voorbeeld III met dit verschil dat 1,5 g 3R,5R-l,3-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor-55 l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als uitgangsstof werd toegepast. Het verkregen 3R,5R-l,3-dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor- l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on smelt bij 207-208 °C en 25 de optische rotatie C% -+550,4 0 (c- 1,19 in chloroform). De R^-waarde 800 4 5 64 -13- 2145-3/Vk/mv is 0,06.
Voorbeeld V
3RS ,5RS-l,3-dimethyl-4-cabamoyl-5-fenyl-?-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5 Hierbij ging men te werk zoals is aangegeven in voorbeeld III met dit verschil dat 1,5 g 3RS,5RS-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor-2H- l,4-benzodiazepin-2-on als uitgangsstof werd toegepast. Het verkregen 3RS,5RS-1,3-dimethyl-4-carb amoy1-5-feny1-7-chloor-1,3,4,5 - tet r ahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on smelt bij 241-242 °G en de R^-waarde is 0,06.
10 -conclusies-15 800 4 5 64
Claims (16)
1. Benzodiazepinononderivaten, met het kenmerk, dat dit optisch actieve in de 3* en 5-posities asymmetrische centra heeft met dezelfde 5 absolute configuratie van 5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaten met algemene formule 1, waarbij een waterstof- of ba logee natoon» is, een trifluormethyl- of nitrogroep, een waterstofatoom o£ een alkylgroep met 1-6 koèlstof- 10. atomen, R^ een bij de bekende α-aminozuren als aan de -CHiNH^i-COOH-groep gebonden verdere molecuul-deel voorkomende groep met name een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, roet 1-6 koolstofatomen, 15 is een waterstofatoom of een ehloorcarbonyl- of carba- moylgroep, en X is een waterstof- of halogeenatoom of een trifluormethyl- groep, evenals de racematen van deze verbindingen :met uitzondering 20 van de racemische verbinding met algemene formule 1, waarbij een waterstofatoom is en een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, evenals de therapeutisch toepasbare zure additiezouten van verbindingen met algemene formule 1.
2. Benzodiapinonderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, 25 dat dit 3RS,5RS-l,3-dimethyl-4-cabamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzpdiazepin-2-on is.
3, Benzodiazepinonderivaten volgens conclusie 1, met het ken merk dat dit 3R-55R-l,3-dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benaodiazepin-2-on is. 30 4i Benzodiazepinonderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 3S,5S-l,3-dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on is.
5. Benzodiazepinonderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 3R,5R-l,3-dimethyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro- 35 2H-l,4-benzodiazepin.-2on is.
6. Benzodiazepinonderivaten volgens conclusie 1, met het ' kenmerk, dat dit 3S,5S-l,3-dimethyl-5-fenyi-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bnnzodiazepin-2-on is. 800 4 5 64 -15- 21453/Vk/mv ** -e*
7. Geneesmiddel met een enzyminducerende werking met een benzodiazepinonderivaat als actieve stof, met het kenmerk, dat de actieve stof een optisch actieve of racemische verbinding is met algemene formule 1, waarbij R^, R^, R^, R^en X de betekenis hebben zoals aangegeven is in 5 conclusie 1, of de therapeutisch toepasbare zure additiezouten hiervan, naast de gebruikelijke farmaceutische draagstoffen en/of hulpstoffen en eventueel andere therapeutisch actieve verbindingen.
8. Geneesmiddel volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het 38S,5RS-1,3-dimethy1-4-carbamoy1-5-feny1-7-chloor-1,3,4,5-tetrahydro- 10 2H-l,4-benzodiazepin-2-on als actieve stof bevat.
9. Geneesmiddel volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het 3R,5R-l,3-dimethyl-4-carbamoyl-5-fenyl-7-chloor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on als actieve stof bevat.
10. Geneesmiddel volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 15 het 3S,5S-l,3-dimethy1-4-carbamoy1-5-feny1-7-chloor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2*on als actieve stof bevat.
11. Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve of racemische benzodiazepinonderivaten, met het kenmerk, dat dit optisch actieve stoffen zijn met in de 3- en 5-positie asymmetrische centra , 20 met dezelfde absolute configuratie van 5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H- l,4-benzodiazepin-2-onderivaten met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij een waterstof- of halogeenatoom is, een trifluormethyl- of nitrogroep, 25 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, Rg een bij de bekende α-aminozuren als aan de -CHlNH^J-COOH-groep gebonden verdere molecuul-deel voorkomende groep met name een eventueel gesubstitueerde lagere 30 alkylgroep, met 1-6 koolstofatomen, is een waterstofatoom of een chloorcarbonyl- «f carba- moylgroep, en X is een waterstof- of halegeenatoom of een trifluormetbyl- groep, 35. onder voorwaarde dat in racemische op de plaats van R^ een waterstofatoom bevattende,verbindingen mét algemene formule 1, R3 een afwijkende betekenis heeft van een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, evenals de therapeutisch toepasbare zure additiezouten hiervan, doordat men nee "16- 21453/Vk/mv optisch actieve of racemische op de positie 3 een asymmetrisch centrum hebbende 5-fenyl-l,3_dihydro-2H-l,4-diazepin-2-on taet algemene formule 2, waarbij R^, R^, R^, en X dezelfde betekenis hebben als aangegeven is in verband met formule 1, reduceert en eventueel het verkregen optisch actieve 5 of racemische op de plaats van een waterstofatoom bevattende 5-fenyl- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaat met algemene formule 1, waarbij de beide asymmetrische centra in deposities 3- en 5- dezelfde absolute configuratie hebbenjomzet in een zuur additiezout en/of met fosgeen omzet en het eventueel door omzetten met fosgeen verkregen op de 10 plaats van R^ een chloorcarbonyl bevattende optisch actieve of racemisch stof met algemene formule 1, waarbij de beide asymmetrische centra in de posities 3* en 5- dezelfde absolute configuratie hebben , omzet met ammoniak en/of eventueel een verkregen optiscle of racemischeop de plaats van een waterstofatoom bevattende verbinding met algemene formule 15 1, waarbij R^, R^, R^ en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en de stoffen die in de posities 3- en 5- een asymmetrisch centrum hebben en dezelfde absolute configuratie hebben, met een alkyleringsmiddel behandelt, en/of eventueel de verkregen optisch actieve of racemische in de posities 3- en 5- asymmetrische centra met dezelfde absolute con-20 figuratie en op de plaats van R^ een waterstofatoom' bevattende verbinding •met algemene formule 1, waarbij R^, R^,, R^ en X dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, omzet in een therapeutisch toepasbaar zuur additie·" tout.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk,dat men 25 de reductie van 5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on met algemene formule 2 bewerkstelligt met complexe metaalhydriden, met metalen en zuren of met katalytisch geactiveerde waterstof.
13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men de reductie van 5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on met 30 algemene formule 2, bewerkstelligt met natriumboruimhydride.
14. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men de omzetting van het op positie R^ waters tof1 bevattende 5-fenyl-l ,3- 4.5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on met formule 1, waarbij R^, R2 R^ en X dezelfde betkenis hebben als aangegeven in conclusie 11, met 35 fosgeen in aanwezigheid van een bindmiddel voor zuur bewerkstelligt.
15. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men de omzetting van de op plaats R^ een chloorcarbonyl'bevattende 5-fenyl- 1.3.4.5- tetrahydro"2H-l,4-benzodiazepin-2-on met algemene formule 1, 8004564 -17- 21453/Vk/την waarbij R^, R^, R^ en X dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 11, met ammoniak in een bij de reactie inert organisch oplosmiddel bewerkstelligt , eventueel in het bij de bereiding van de bedoelde verbinding verkregen reactiemengsel en geconcentreerde waterige ammonium-5 hydroxyde-oplossing toepast of een met 1-6 koolstofatomen bevattende alifatisch alkohol bereide ammoniakoplos sing als ammoniak toepast.
16. Werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met eexi enzyminducerende werking, met het kenmerk, dat men een optisch actieve of racemische stof met op· possitie 3- en 5- een asymmetrisch centrum hebben-10 !de met dezelfde absolute configuratie van 5-fenyl-l,3>4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaat met algemene formule 1 , waarbij R^, R25 R3' » 8·^ en X dezelfde betekenis hebben als aangegeven is in conclusie 11 of >'.de therapeutisch toepasbare zure additiezouten hiervan verwerkt met gebruikelijke farmaceutische draagstoffen en/of hulpstoffen en eventueel 15 met andere therapeutisch actieve verbindingen mengt en verwerkt tot therapeutisch toepasbare geneesmiddelvormen. Eindhoven, augustus, 1980 20 80045 64 ”18“ 21453/Vk/mv * FORMULEBLAD ,iDOtB'··
1. Vp -Ó -o 800 45 64
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HURI000726 | 1979-08-16 | ||
HU79RI726A HU187262B (en) | 1979-08-16 | 1979-08-16 | Process for preparing new tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8004564A true NL8004564A (nl) | 1981-02-18 |
Family
ID=11001109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8004564A NL8004564A (nl) | 1979-08-16 | 1980-08-12 | Benzodiazepinonderivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5668675A (nl) |
BE (1) | BE884788A (nl) |
CA (1) | CA1151166A (nl) |
CH (1) | CH647238A5 (nl) |
DE (1) | DE3030364A1 (nl) |
FR (1) | FR2463131A1 (nl) |
GB (1) | GB2056981B (nl) |
HU (1) | HU187262B (nl) |
IT (1) | IT1147764B (nl) |
NL (1) | NL8004564A (nl) |
SE (1) | SE441924B (nl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3921677A1 (de) * | 1989-07-01 | 1991-01-10 | Basf Ag | Siegelfaehige kunststoff-folie |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3109843A (en) * | 1963-11-05 | Process for preparing | ||
DE1199776B (de) * | 1959-12-10 | 1965-09-02 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepinderivaten |
NL131197C (nl) * | 1963-06-28 | |||
US3522289A (en) * | 1964-06-15 | 1970-07-28 | Hoffmann La Roche | Process for preparing a 2(1-(2-amino-5-phenyl) - 1 - phenylmethylamino)acetic acid derivative |
CH510678A (de) * | 1966-12-03 | 1971-07-31 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten |
AT281035B (de) * | 1966-12-28 | 1970-05-11 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepinderivaten und deren Säureadditionssalzen |
AT309439B (de) * | 1970-07-30 | 1973-08-27 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on-Derivaten und deren Salzen |
CH558370A (de) * | 1970-07-30 | 1975-01-31 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1, 4-benzodiazepin-2-on-derivaten. |
DE2204484B2 (de) * | 1971-02-09 | 1978-04-13 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-23-dihydro- IH-1,4-benzodiazepinen |
JPS4825199A (nl) * | 1971-08-03 | 1973-04-02 | ||
US3864330A (en) * | 1971-08-31 | 1975-02-04 | Sumitomo Chemical Co | Benzodiazepine derivatives and production thereof |
HU171033B (hu) * | 1974-05-29 | 1977-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh benzodiazepina |
HU170623B (nl) * | 1974-06-25 | 1977-07-28 |
-
1979
- 1979-08-16 HU HU79RI726A patent/HU187262B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-04 IT IT68248/80A patent/IT1147764B/it active
- 1980-08-11 DE DE19803030364 patent/DE3030364A1/de not_active Ceased
- 1980-08-12 NL NL8004564A patent/NL8004564A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-13 FR FR8017856A patent/FR2463131A1/fr active Granted
- 1980-08-14 BE BE0/201759A patent/BE884788A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 CH CH6185/80A patent/CH647238A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 SE SE8005779A patent/SE441924B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 CA CA000358371A patent/CA1151166A/en not_active Expired
- 1980-08-16 JP JP11231480A patent/JPS5668675A/ja active Granted
- 1980-08-18 GB GB8026894A patent/GB2056981B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0325425B2 (nl) | 1991-04-05 |
IT1147764B (it) | 1986-11-26 |
CH647238A5 (de) | 1985-01-15 |
CA1151166A (en) | 1983-08-02 |
SE8005779L (sv) | 1981-02-17 |
GB2056981A (en) | 1981-03-25 |
FR2463131A1 (fr) | 1981-02-20 |
FR2463131B1 (nl) | 1985-04-26 |
GB2056981B (en) | 1983-11-23 |
DE3030364A1 (de) | 1981-03-26 |
HU187262B (en) | 1985-12-28 |
JPS5668675A (en) | 1981-06-09 |
IT8068248A0 (it) | 1980-08-04 |
BE884788A (fr) | 1981-02-16 |
SE441924B (sv) | 1985-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU672617B2 (en) | Glycine receptor antagonists and the use thereof | |
JP3827712B2 (ja) | 尿素誘導体およびその用途 | |
US4482739A (en) | Carbamoyl alkylene phenyl ureas | |
JP4128615B2 (ja) | ピペリジン及びピロリジン | |
JPS63132889A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
IE60332B1 (en) | N-(2'aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases | |
KR100195770B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JPH05505810A (ja) | キノキサリン化合物並びにその製造及び使用 | |
KR100304177B1 (ko) | (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_ | |
US5677305A (en) | Oxopyridinylquinoxaline derivative | |
JPS61129119A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
NL8004564A (nl) | Benzodiazepinonderivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor de bereiding van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. | |
CA2169112A1 (en) | 1-¬2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
JPS6026114B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
KR100300800B1 (ko) | 벤즈이미다졸유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물_ | |
JPH0560478B2 (nl) | ||
BARONE et al. | Adenosine receptor prodrugs: towards kidney-selective dialkylxanthines | |
US4021421A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
JPS59163383A (ja) | 5−アミノ−1,2−ジチオ−ル−3−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物 | |
US4461891A (en) | 2-β-D-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamidine compounds | |
KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
JP2889150B2 (ja) | オキソピリジニルキノキサリン誘導体 | |
BG60998B1 (bg) | производни на 1,3-диметилксантина и метод за получаването им | |
Montgomery et al. | N-Alkyl derivatives of purine-6 (1H)-thione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |