FR2463131A1 - Nouvelles 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones contenant dans les positions 3 et 5 des centres d'asymetrie a configuration absolue semblable, procede pour leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE TETRAHYDRO-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE OPTIQUEMENT ACTIFS OU RACEMIQUES, CONTENANT DANS LES POSITIONS 3 ET 5 DES CENTRES D'ASYMETRIE PRESENTANT UNE MEME CONFIGURATION ABSOLUE, DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, UN GROUPE TRIFLUOROMETHYLE OU NITRO, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE AYANT DE 1 A 6ATOMES DE CARBONE, R REPRESENTE UN GROUPE SE PRESENTANT, DANS LES ACIDES A-AMINES OPTIQUEMENT ACTIFS OU RACEMIQUES CONNUS, COMME FRACTION DE MOLECULE ADDITIONNELLE LIEE AU GROUPE -CH(NH-COOH, EN PARTICULIER UN GROUPE ALCOYLE INFERIEUR EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE CHLOROCARBONYLE OU CARBAMOYLE ET X REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPE TRIFLUOROMETHYLE, MAIS OU DANS LES COMPOSES RACEMIQUES DE FORMULE GENERALE CONTENANT A LA PLACE DE R UN ATOME D'HYDROGENE, R POSSEDE UNE SIGNIFICATION DIFFERENTE D'UN GROUPE ALCOYLE INFERIEUR NON SUBSTITUE, AINSI QUE DES SELS D'ADDITION ACIDES THERAPEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CES COMPOSES.

Description

-1 -

La présente invention concerne la prépara-

tion de nouveaux dérivés de tétrahydro-1,4-benzo-

diazépin-2-one optiquement actifs ou racémiques, con-

tenant dans les positions 3 et 5 des centres d'asymé-

trie présentant une même configuration absolue, de formule générale I R2 l llH-R3 (I) RC - R4

X

o R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 représente un groupe se présentant, dans les acides a-aminés optiquement actifs ou racémiques connus, comme fraction de molécule additionnelle liée au

groupe -CH(NH2)-COOH, en particulier un groupe al-

coyle inférieur éventuellement substitué,

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro-

carbonyle ou carbamoyle et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle,

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-2-

mais o dans les composés racémiques de formule géné-

rale I contenant à la place de R4 un atome d'hydro-

gène, R3 possède une signification différente d'un groupe alcoyle inférieur non substitué, ainsi que des sels d'addition acides thérapeutiquement

acceptables de ces composés.

Selon l'invention, on prépare les nouveaux composés correspondant à la définition ci-dessus en

réduisant des dérivés de dihydro-1,4-benzodiazépin-2-

one racémiques ou optiquement actifs, contenant en position 3 un centre d'asymétrie, de formule générale II R2 N-0

CHR (I)

C=N RR

R C =N/

X

o R1, R2, R3 et X ont les significations données dans

la formule générale I, et, si on le désire, en trans-

formant les tétrahydro-1,4-benzodiazépin-2-ones racé-

miques ou optiquement actifs, présentant la même confi-

guration absolue dans les positions 3 et 5, de formule générale I, o R1, R2, R3 et X ont les significations données ci-dessus et o R4 représente un hydrogène, en un sel d'addition acide et/ou en les faisant réagir avec un cyanate de métal alcalin ou avec du phosgène,

et, si on le désire, en faisant réagir avec de l'ammo-

niac les composés de formule générale I, contenant & la place de R un groupe chlorocarbonyle, obtenus par réaction avec du phosgène, et/ou, si on le désire, en -3-

traitant un composé de formule générale I obtenu, con-

tenant & la place de R2 un hydrogène, avec un agent alcoylant, et/ou, si on le désire, en transformant le composé optiquement actif ou racémique, contenant à la place de R un hydrogène, de formule générale I obtenu,

o R1, R2, R3 et X ont les significations données ci-

dessus, en un sel d'addition acide thérapeutiquement

acceptable.

Dans les formules générales I et II, les atomes d'halogène mentionnés dans les définitions de R1 et de X peuvent être des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, R2 peut, en tant que groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, représenter un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, nbutyle, sec.butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle ou tert.butyle; les groupes qui se présentent dans les

acides a-aminés connus comme fractions de molécule ad-

ditionnelles liées au groupe -CH(NH2)-COOH, et qui se situent & la place de R3, peuvent être en premier lieu des groupes alcoyle inférieurs, par exemple des groupes méthyle ou isopropyle, mais aussi d'autres groupes liés

à l'atomede carbone en a dans les acides a-aminés con-

nus, par exemple des groupes benzyle, 4-hydroxybenzyle, 3-indolyl-méthyle, etc. Les nouveaux composés de formule générale I que l'on peut préparer selon l'invention présentent de notables propriétés d'induction des enzymes, l'effet sédatif habituel dans les composés de ce genre étant à

peine présent.

Comme produits connus les plus proches des

nouveaux composés que l'on peut préparer selon l'in-

vention, il faut mentionner les tétrahydro-1,4-benzo-

diazépin-2-ones non substituées en position 4 et subs-

tituées en position 3 par des groupes alcoyle infé-

-4-

rieurs, pour la préparation desquelles on a déjà dé-

crit différents procédés. On a ainsi préparé de tels composés selon le brevet allemand n I 199 776 par

hydrogénation catalytique des composés dihydro corres-

pondants, selon le brevet américain n 3 522 289 par

condensation intramoléculaire d'esters d'acide amino-

acétique substitués sur l'atome d'azote par un groupe 2-amino-benzhydryle, selon le brevet autrichien n

283 370 par séparation acidolytique du groupe protec-

teur par des dérivés de 2-amino-benzyhydrol acylés par des acides aminés protégés correspondants, selon le

brevet autrichien n 311 356 par hydrogénation cata-

lytique de dérivés d'amino-benzophénone acylés par des acides aminés protégés correspondants, cependant que le brevet autrichien n 309 439 décrit le dédoublement,

réalisé en passant par la formation de sels diastéréo-

isomères, de dérivés de tétrahydro-1,4-benzodiazépin-2-

one contenant en position 5 un centre d'asymétrie.

On a maintenant trouvé, de façon surprenante, que l'on peut préparer par réduction de dérivés de dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one contenant sur l'atome de carbone 3 un centre d'asymétrie, de nouveaux dérivés de tétrahydro-1,4-benzodiazépin-2-one, o le centre d'asymétrie apparu par saturation du groupe azométhine en position 5 a la même configuration absolue que le centre d'asymétrie en position 3 déjà présent dans le composé de départ et subsistant non modifié dans le produit réactionnel. Etant donné que ce procédé selon l'invention se déroule de façon stéréospécifique, on peut de cette façon obtenir immédiatement, à partir des composés dihydro de départ de configuration 3S ou 3R ou 3SR, sans dédoublement, les nouveaux composés tétrahydro correspondants de configuration 3S, 5S ou

3R, 5R ou 3SR, 5SR.

Les composés de formule générale II, o R1, -5 - R2, R3 et X ont les significations données ci-dessus, à utiliser comme produits de départ dans le procédé

selon l'invention, peuvent être préparés selon le pro-

cédé décrit dans le brevet autrichien 281 035.

La réduction des composés de formule générale

Il peut s'effectuer avec des réducteurs qui sont sus-

ceptibles de saturer la double liaison existant en po-

sition 4,5 (le groupe azométhine), sans endommager de

ce fait d'autres parties réductibles de la molécule.

Comme diluants de ce genre, il faut donc mentionner par exemple les hydrures métalliques complexes, comme le borohydrure de sodium, les métaux et les acides, comme le zinc et l'acide acétique (hydrogène naissant),

ou l'hydrogène activé de façon catalytique (en utili-

sant les catalyseurs métalliques habituels, éventuelle-

ment précipités sur des supports, comme le palladium/

charbon actif, ou des oxydes métalliques, comme l'o-

xyde de platine).

La réduction des composés de formule générale

II peut s'effectuer dans des solvants organiques iner-

tes du point de vue de la réaction, par exemple dans

des alcools aliphatiques ayant de 1 à 6 atomes de car-

bone, en particulier dans le méthanol ou l'éthanol, ou dans des acides carboxyliques aliphatiques ayant de 1 à

6 atomes de carbone, en particulier dans l'acide acé-

tique. La température réactionnelle de la réduction peut varier entre de larges limites, par exemple entre 0 et 160C, mais en pratique on peut travailler à la température ambiante. Le temps de réaction dépend des produits de départ utilisés, des solvants et de la température réactionnelle; en général la réaction peut 6tre terminée en 1 à 24 heures, et même la plupart du

temps en 1/2 heure à 8 heures.

Les composés de formule générale I qui con-

-6- tiennent de l'hydrogène à la place de R4 peuvent être transformés par réaction avec des acides pour donner

les sels d'addition acides correspondants. La salifi-

cation peut également servir simultanément à la purifi-

cation des produits obtenus; dans de tels cas on peut alors libérer à nouveau les bases à partir des sels

d'addition acides obtenus, éventuellement après recris-

tallisation des sels.

Pour la salification on peut utiliser par

exemple des acides inorganiques, comme l'acide chlorhy-

drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'a-

cide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide perchlo-

rique, etc, ou encore des acides carboxyliques orga-

niques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'a-

cide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide hydroxymaléique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzo:que, l'acide phénylacétique, l'acide p-aminobenzoique, l'acide p-hydroxy-benzoique, l'acide p-amino-salicylique, etc, des acides alcoylsulfoniques

comme l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfo-

nique, etc, des acides sulfoniques cycloaliphatiques,

comme l'acide cyclohexanesulfonique, les acides aryl-

sulfoniques, comme l'acide p-toluènesulfonique, les acides naphtylsulfoniques, l'acide sulfanilique, ou des acides aminés, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc. Comme solvant on peut utiliser pour la salification n'importe quel solvant organique inerte du point de vue de la réaction, dans lequel les composés de formule générale I sont solubles, mais leurs sels d'addition acides insolubles. Si cependant

le sel d'addition acide à préparer est également so-

luble dans le solvant utilisé comme milieu réactionnel,

on peut le séparer du mélange réactionnel par précipita-

tion en ajoutant un solvant organique apolaire, par

exemple de l'éther de pétrole.

-7 -

Il peut être intéressant de procéder à la ré-

action des composés de formule générale I contenant à

la place de R4 de l'hydrogène avec des cyanates de mé-

taux alcalins de manière à former d'abord, à partir du composé de formule générale I contenant en position 4 un hydrogène, un sel d'addition acide, de préférence un halohydrate, à séparer ce sel et à le dissoudre ou à le mettre en suspension dans un solvant inerte du point de vue de la réaction, par exemple dans l'acide acétique, puis à le mélanger avec le cyanate de métal alcalin. Comme cyanate de métal alcalin on peut avoir

intérgt à utiliser du cyanate de sodium ou de potas-

sium. La température réactionnelle peut varier

entre de larges limites, mais on a intérêt à travail-

ler à la température ambiante.La durée de la réaction dépend du choix des produits de départ, des solvants

et de la température réactionnelle; en général la ré-

action est terminée en 1/2 heure à 10 heures.

La réaction des composés de formule générale I contenant un hydrogène à la place de R4, o R1, R2, R5 et X ont les significations données ci- dessus, avec du phosgène, s'effectue dans un solvant organique inerte du point de vue de la réaction, par exemple dans

un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, en pré-

sence de liants acides, par exemple d'oxyde de magné-

sium ou de carbonate acide de sodium. On peut, si on le désire,faire réagir plus avant les composés de formule

générale I obtenus, contenant un groupe chlorocarbo-

nyle à la place de R4, et o R1, R2, R3 et X ont les

significations données ci-dessus, dans un solvant or-

ganique inerte du point de vue de la réaction, par exemple dans un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, avec une solution concentrée aqueuse

ou alcoolique, de préférence méthanolique, d'ammoniaque.

-8-

Lais on peut également traiter immédiatement le compo-

sé de formule générale I obtenu, contenant à la place

de R un groupe chlorocarbonyle, et préparé de la ma-

nière décrite ci-dessus, dans le milieu réactionnel de préparation, sans l'avoir isolé au préalable, avec

la solution d'ammoniaque.

Les composés de formule générale I contenant de l'hydrogène à la place de R2 et o R 13, R, R4 et X ont les significations données ci-Iessus peuvent être transformés par réaction avec les agents alcoylants

pour donner les dérivés 1-alcoyle correspondants.

Cette alcoylation peut s'effectuer avec les agents al-

coylants habituels, par exemple avec des halogénures d'alcoyle, en particulier avec des iodures d'alcoyle, ou encore avec des sulfates de dialcoyle. Dans cette

opération on a intérgt à transformer d'abord le compo-

sé de formule générale I en un composé de métal alca-

lin, en traitant le composé de formule générale I dans un solvant inerte du point de vue de la réaction, par exemple dans le dioxanne, le diméthylformamide, le

benzène ou le toluène avec un métal alcalin, un hy-

drure de métal alcalin ou un amide alcalin, de préfé-

rence avec du sodium ou avec un composé de sodium cor-

respondant, à des températures comprises entre 0 et 1500 C, puis on fait réagir ce composé de métal alcalin du composé de formule générale I avec l'agent alcoylant correspondant. Selon le procédé de l'invention, on obtient

les composés de formule générale I avec un haut rende-

ment sous une forme bien identifiable; les résultats

des analyses élémentaires montrent une bonne correspon-

dance avec les valeurs calculées.

On contrôle la pureté des produits par des

analyses par chromatographie en couche mince. On dé-

termine les Rf des composés décrits dans les exemples -9- sur des plaques de gel de silice "Stahl GF 254" (Merck); comme éluant on utilise un mélange 1:1 d'éther et de dichlorométhane. La détection s'effectue en lumière ultraviolette, à 254 nm. On détermine les points de fusion dans l'appareil du Dr Tottoli; les valeurs don- nées sont non corrigées. La structure des composés est vérifiée par spectroscopie infra-rouge et spectroscopie

de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par spec-

troscopie de dichroisme circulaire.

On vérifie les propriétés pharmacologiques, en particulier l'action d'induction enzymatique, le large recul des composants d'action sédative et la

faible toxicité des nouveaux dérivés de 1,3,4,5-tétra-

hydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one optiquement actifs et racémiques, contenant deux centres d'asymétrie, que

l'on peut préparer selon l'invention, grâce aux expé-

riences pharmacologiques décrites ci-dessous.

L'activité biologique et la durée d'action de divers corps endogènes et exogènes sont influencées

dans une large mesure par l'activité du système enzy-

matique à oxydase multifonctionnel, dépendant du NADPH (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate), du foie. On trouve déjà décrits dans la littérature

de nombreux corps présentant diverses propriétés phar-

macologiques, qui peuvent augmenter ou induire l'acti-

vité du système enzymatique à oxydase multifonctionnel

métabolisant du foie Lcf. Sher, S. P.: Toxicol. appl.

Pharmacol. 18, 780 (1971); G.J. Mannering: in A. Burger's Selected Pharmacological Testing Methods, 51-119 S., larcel Dekker Inc., New York (1968)]. En thérapeutique humaine on sait généralement que le phénobarbital présente une action inductrice dans les maladies provoquée par un défaut du système enzymatique

métabolisant du foie. On a ainsi utilisé le phénobarbi-

tal avec succès dans le traitement des syndromes de -10- Czigler-Najjar et de Gilbert et de l'hyperbilirubinémie

néonatale, bien que l'on ne puisse considérer l'appli-

cation du phénobarbital comme une solution optimale dans de tels cas, étant donné l'action hypno-sédative de cet agent [cf. E.S. Vesell & J.E. Page: J. Clin. Invest. 48, 2202 (1969); J.T. Wilson: Pediatrics 43,

424 (1969)].

Lorsqu'on teste l'action d'induction enzyma-

tique, on mesure surtout, à titre d'expérience de rou-

tine, la modification de la durée du sommeil provoquée par l'hexobarbital. On a comparé l'action inductrice

des composés de formule générale I préparés selon l'in-

vention avec l'action inductrice du phénobarbital et avec l'action sédative propre des composés testés. Ces

expériences ont été réalisées selon les procédés sui-

vants: Détermination de la durée du sommeil provoqué par

l'hexobarbital (en tant que mesure de l'action d'induc-

tion enzymatique): On traite au préalable des groupes d'animaux

expérimentaux avec des doses de 40 mg/kg p.o. des com-

posés à tester et on les traite après pré-traitement

a) d'1 heure, ou b) de 24 heures, avec des doses i.v.

de 60 mg/kg d'hexobarbital. On trouvera dans le tableau I ci-dessous les valeurs moyennes (+6) de la durée du sommeil provoqué par l'hexobarbital et les différences (en pourcentage) provoquées par le pré-traitement avec

les substances actives selon l'invention.

Détermination de la potentiation de l'action du barbi-

tal sodique (en tant que mesure de l'action sédative): Le barbital sodique n'est pas métabolisé dans le foie, si bien qu'on peut observer une potentiation de l'action du barbital sodique sous la forme d'une action immédiate sur le système nerveux central. Selon le procédé expérimental employé [cf. S. Goldschmidt -11 - & R. 'ohr: Z. physiol. Chem. 308, 9 (1957); D. V.

Parker: J. Pharm. Pharmac. 27, 729 (1975)] on pré-

traite les animaux avec des doses de 20 mg/kg i.p. des composés de formule générale I à tester et au bout d'l heure on leur administre une dose inférieure à

celle qui aurait une action hypnotique (100 mg/kg i.p.).

On trouvera au tableau 2 ci-dessous le nombre

d'animaux endormis en pourcentage.

Toxicité aiguë: On administre aux animaux par une sonde des

doses de 250 ou de 500 mg/kg par voie orale et on enre-

gistre la mortalité des animaux pendant 14 jours. Les

résultats sont donnés au tableau3 ci-dessous.

Toutes les expériences sont effectuées sur

des souris CPLP mâles pesant de 18 à 22 g.

Tableau I

Composé Dose Durée du sommeil provoqué par

testé mg/kg l'hexobarbital (min) Prétraite-

p.o. ment: I heure 24 heures Moyenne A % Moyenne l % Témoin 0 35 +2,38 34 +2,60 Exemple I 40 67,2+7,01 +91* 19,5+1,84* -43 Exemple 2 40 61,2+5,21 + 73* 13,3t+0,54* -61 Exemple 3 40 43,3+4,18 +23 12,0+0,83* -65 Exemple 4 40 43,3t5,01 +23 9,9+0,62* -71 Exemple 5 40 37,3-3,01 + 6 9 +0,43* -73 Phénobarbital 40 86,2+7,51 +145 11,2+0,35* -69

*: p 4 0,001, par comparaison avec le témoin.

-12-

Tableau 2

Composé Dose i.p. Nombre d'animaux endor-

testé mg/kg mis en 55 du témoin Exemple I 20 50 Exemple 2 20 0 Exemple 3 20 0 Exemple 4 20 0 Exemple 5 20 20 Phénobarbital 20 60

Tableau 3

Composé testé DL50 P.o mg/kg Exemple 1 500 Exemple 2 500 Exemple 3 500 Exemple 4 500 Exemple 5 500 Phénobarbital 190,9 ., L'action des composés inducteurs enzymatiques connus jusqu'ici se déroule généralement de manière

qu'ils exercent dans un premier temps après l'adminis-

tration un effet d'inhibition qui se révèle par un

allongement de la durée du sommeil provoqué par l'hexo-

barbital.

Pour les nouveaux composés selon l'invention, comme on le voit d'après les données du tableau 1, la durée du sommeil I heure après l'administration n'est

allongée que faiblement; ce fait apparaît en particu-

lier pour les composés des exemples 5, 4 et 3. En re-

-13 - vanche, la durée du sommeil est presque triplée dans la première heure par le phénobarbital. 24 heures après

l'administration, les nouveaux composés selon l'inven-

tion présentent une action d'induction sur le système enzymatique du foie aussi élevée que celle du phéno- barbital, grâce à quoi l'hexobarbital introduit dans

l'organisme se décompose plus vite, ce qui se mani-

feste par un raccourcissement de la durée du sommeil.

La durée du sommeil provoqué par l'hexobarbi-

tal peut également être influencée, en-dehors de la décomposition de l'hexobarbital dans le foie, par des actions sur le système nerveux central. D'après les

données du tableau 2, on voit que les nouveaux compo-

sés selon l'invention ne présentent, par rapport au phénobarbital, que des effets sédatifs faibles ou pratiquement nuls. On peut donc affirmer avec raison

que l'action principale des nouveaux composés est l'ac-

tion d'induction enzymatique.

Les données du tableau 3 montrent que les

nouveaux composés selon l'invention sont fondamentale-

ment moins toxiques que le phénobarbital utilisé comme

substance de comparaison d'effets analogues.

En résumé on peut donc établir que les nou-

veaux composés de formule générale I selon l'invention

- à l'exception du composé décrit dans l'exemple 1 -

présentent, après pré-traitement de 24 heures, une action d'induction enzymatique pratiquement semblable à celle du phénobarbital, mais qu'ils ont par rapport au phénobarbital l'avantage très important qu'après prétraitement d'1 heure, ils renforcent beaucoup moins l'action de l'hexobarbital (ou pas du tout pour les composés des exemples 3 à 5); d'o l'on peut conclure que les nouveaux composés ne possèdent pas la phase d'inhibition généralement caractéristique, et qui n'est pas particulièrement intéressante, des substances -14- à induction enzymatique connues. Un autre avantage des nouveaux composés selon l'invention tient à ce qu'ils présentent à peine d'effet sédatif et à ce qu'ils sont

moins toxiques que le phénobarbital.

Les nouvelles substances actives de formule générale I peuvent être transformées en préparations

médicamenteuses avec des supports et/ou additifs phar-

maceutiques habituels en pharmacie, appropriés à l'ad-

ministration parentérale ou entérale, non toxiques, inertes, solides ou liquides. Comme supports on peut mentionner par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la peptine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales, comme l'huile

d'arachide, l'huile d'olive, etc. Les préparations mé-

dicamenteuses peuvent être préparées sous les formes habituelles, appropriées à l'administration parentérale ou entérale, par exemple sous la forme de comprimés ronds ou polygonaux, de dragées, de capsules, de pilules, de suppositoires, ou sous forme liquide comme solutions huileuses ou aqueuses, suspensions, émulsions, sirops, capsules de gélatine molle, solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables, etc. La quantité des supports solides peut varier pour chaque unité de dose entre de larges limites, en pratique entre 25 mg

et 1 g. Les préparations médicamenteuses peuvent éven-

tuellement contenir également des additifs pharmaceu-

* tiques habituels, par exemple des agents de conserva-

tion, des agents de stabilisation, des agents mouil-

lants, des émulsifiants, des sels permettant de ré-

gler la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité ou odorants. Si on le désire on peut également

ajouter aux préparations médicamenteuses d'autres compo-

sés thérapeutiquement actifs. On peut préparer les pré-

parations médicamenteuses en différentes unités posolo-

giques correspondant aux modes d'administration envi-

-15-

sagés. La préparation de ces préparations peut s'effec-

tuer selon les procédés pharmaceutiques habituels, par exemple par broyage, tamisage, mélange, granulation,

compression ou dissolution des composants. Les prépara-

tions peuvent également être soumises à d'autres opé- rations de technique pharmaceutique (par exemple à une stérilisation). La préparation des nouveaux composés selon l'invention est précisée par les exemples suivants;

mais l'invention ne se limite en aucune façon au conte-

nu de ces exemples de réalisation.

Exemple I

3S,5S-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétra-

hydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

On dissout 10 g de 3S-1,3-diméthyl-5-phényl-

7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans ml d'acide acétique et on mélange la solution, tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau, en petites fractions avec 5 g de borohydrure de sodium. Après la fin de l'addition on continue d'agiter pendant encore

1/2 heure, puis on neutralise le mélange en le refroi-

dissant avec de la glace avec une solution aqueuse à

8 % de carbonate acide de sodium. On sépare par filtra-

tion le produit qui se solidifie lentement, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient de cette façon 9,5 g de

3S,5S-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-

2H-1,4-benzodiazépin-2-one (95,65 % de la quantité thé-

orique); Pf (après recristallisation à partir de l'é-

thanol): 102-103 C; La]D5 = +318,9

6c = 1,03 dans le chloroforme.

Analyse pour C17H17N2001 (Poids mol. 300,79): calculé: C 67,88 %, H 5,69 %, N 9,31 %;

trouvé: C 67,72 %, H 7,05 %, N 9,49 %.

-16-

Exemple 2

3R,5R-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétra-

hydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

On dissout 5 g de 3R-1,3-diméthyl-5-phényl-

7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans ml d'acide acétique et on ajoute à cette solution, en agitant et en refroidissant avec de l'eau, 5 g de poudre de zinc. On continue d'agiter pendant I heure, puis on sépare par filtration le mélange réactionnel et on neutralise le filtrat, en refroidissant avec de la glace, avec une solution aqueuse à 8 % de carbonate acide de sodium. On sépare par filtration le produit qui se solidifie lentement, on le lave à l'eau et on

sèche. On obtient de cette façon 4,28 g de 3R,5R-1,5-

diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,53,4,5-tétrahydro-2H-1,4-

benzodiazépin-2-one (86,29 % de la quantité théorique); Pf (après recristallisation à partir de l'éthanol):

102-104 C; [cd]25 = -322,6 (c = 1,015 dans le chloro-

forme); Rf = 0,58.

Analyse pour C17H17N20C1 (poids mol. 500,79): calculé: C 67,88 %, H 5,69 %, N 9,51 %;

trouvé: C 67,75 %, H 6,95 %, N 9,55 %.

Exemple 3

3S,5S-1,3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-chloro-

1,53,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

On dissout 1,5 g (4,97 mMol) de 3S,5S-1,3-

diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,5,4,5-tétrahydro-2H-1,4-

benzodiazépin-2-one dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 2 ml de diéthyléther et on introduit du gaz chlorhydrique sec dans la solution, et le chlorhydrate du dérivé de benzodiazépine se sépare du mélange. On refroidit le mélange pendant 10 minutes dans la glace, puis on sépare par filtration le sel séparé, on le met

en suspension à l'état humide dans 10 ml d'acide acé-

tique, on mélange la suspension, en refroidissant avec -17- de l'eau, en petites fractions, avec 0,5 g (6,16 mmoles) de cyanate de potassium et on agite pendant 4 heures. On ajoute alors 50 g de glace pilée et on

neutralise le mélange avec une solution aqueuse concen-

trée d'hydroxyde d'ammonium. On sépare par filtration le produit qui sesolidifie en refroidissant, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient de cette façon

1,4 g de 3S,5S-1,3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-

chloro-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one

(81,87 % de la quantité théorique); Pf (après recris-

tallisation à partir de l'éthanol): 208-209 C; [î]25

= -552,9 (c = 0,897 dans le chloroforme); Rf = 0,06.

Analyse pour C18H18N30201 (poids mol.: 343,82): calculé: C 62,88 %, H 5, 28 %, N 12,22 %;

trouvé: C 62,65 %, H 6,68 %, N 12,07 %.

Exemple 4

3R,5R-1,3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-chloro-

1i,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

On travaille selon l'exemple 3, avec la dif-

férence qu'on utilise comme produit de départ 1,5 g de

3R, 5R-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétra-

hydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. La 3R,5R-1,3-dimé-

thyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-

2H-1,4-benzodiazépin-2-one obtenue fond à 207-208 C; La]25 = +550,4 (c = 1,19 dans le chloroforme); Rf = 0,06.

Exemple 5

3RS,5RS-1, 3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-chloro-

I,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

On travaille selon l'exemple 3, avec la dif-

férence qu'on utilise comme produit de départ 1,5 g

de 3RS,5RS-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-

tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. La 3RS,5RS-1,3-

diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétra-

hydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one obtenue fond à 241-

242'C; Rf = 0,06.

-18-

-REVEDICATIONS -

I - Dérivés de tétrahydro-1,4-benzodiazépin-

2-one optiquement actifs, contenant dans les-positions

3 et 5 des centres d'asymétrie présentant une même con-

figuration absolue, de formule générale I R2 x t Yo

CE-R3 (I)

R1 CE.

R CH-Nq I R4 o R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un groupe se présentant, dans les acides

a-aminés connus, comme fraction de molécule addi-

tionnelle liée au groupe -CH(IqH2)-COOH, en particu-

lier un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué, ayant de I à 6 atomes de carbone,

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro-

carbonyle ou carbamoyle et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, ainsi que les racémates de ces composés, à l'exception des composés racémiques de formule générale I contenant à la place de R4 un atome d'hydrogène et à la place

de R3 un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de car-

bone, ainsi que les sels d'addition acides thérapeuti-

-19- quement acceptables des composés de formule générale I mentionnés.

2 - 3RS,5RS-1,3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-

7-chlorc-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 3 - 3R,5R-1,3diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl- 7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4benzodiazépin-2-one.

4 - 3S,5S-1,3-diméthyl-4-carbamoyl-5-phényl-

7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. - 3R,5R-1,3diméthyl-5-phényl-7-chloro-

1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

6 - 3S,5S-1,3-diméthyl-5-phényl-7-chloro-

I,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.

7 - Préparation médicamenteuse à action d'in-

duction enzymatique, caractérisée en ce qu'elle con-

tient des composés de formule générale I optiquement actifs ou racémiques, o R1 R2, R, R4 et X ont les significations données dans la revendication 1 ou ses sels d'addition acides thérapeutiquement acceptables,

accompagnés par les supports et/ou additifs pharmaceu-

tiques habituels et éventuellement par d'autres compo-

sés thérapeutiquement actifs.

8 - Préparation médicamenteuse selon la re-

vendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient

comme substance active la 3RS,5RS-1,3-diméthyl-4-carba-

moyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzo-

diazépin-2-one.

9 - Préparation médicamenteuse selon la re-

vendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient

comme substance active la 3R,5R-1,3-diméthyl-4-carba-

moyl-5-phé nyl-7-chloro-13,4, 5-tétrahydro-2-1,4-benzo-

diazépin-2-one.

- Préparation médicamenteuse selon la re-

vendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient

comme substance active la 3S,5S-1,3-diméthyl-4-carba-

moyl-5-phényl-7-chloro-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzo-

-20- diazépin-2-one.

Il - Procédé de préparation de nouveaux déri-

vés de 5-phényl-1,3,4,5-tétrahydro-211-1,4-benzodiazé-

pin-2-one, optiquement actifs ou racémiques, contenant dans les positions 3 et 5 des centres d'asymétrie ayant la m8me configuration absolue, de formule générale I R2 N-O" vCH-R' (I) Ri CH -, NR |R1R

X

o R1 représente un atome d'halogène ou d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe al-

coyle ayant de I à 6 atomes de carbone, R3 représente un groupe se présentant dans les acides

a-aminés connus comme fraction de molécule addi-

tionnelle liée au groupe -CH(I'H2)-C00H, en parti-

culier un groupe alcoyle éventuellement substitué ayant de I à 6 atomes de carbone,

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe chlo-

rocarbonyle ou carbamoyle et X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, avec la précision que dans

les composés de formule générale I racémiques, conte-

nant à la place de R4 un atome d'hydrogène, R3 possède une signification différente des groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, -21ainsi que de sels d'addition acides thérapeutiquement acceptables de ces composés,

caractérisé en ce qu'on réduit des 5-phényl-1,3-di-

hydro-211-1,4-diazépin-2-ones optiquement actives ou racémiques, contenant en position 3 un centre d'asymé- trie, de formule générale II lo_ t/ < CH-R3 (II)

R1 C- N

x o R1, R2, R3 et X ont les significations données dans la formule générale I, et, si on le désire, en ce qu'on

transforme en un sel d'addition acide le dérivé de 5-

phényl-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one optiquement actif ou racémique, contenant à la place

de R un atome d'hydrogène, de formule générale I obte-

nu, o les deux centres d'asymétrie dans les positions 3 et 5 présentent la même configuration absolue, et/ou

en ce qu'on le fait réagir avec un cyanate de métal al-

calin ou avec du phosgène, et éventuellement en ce qu'on fait réagir avec de l'ammoniac le composé de formule générale I optiquement actif ou racémique, contenant à la place de R un groupe chlorocarbonyle, obtenu, o les deux centres d'asymétrie dans les positions 3 et 5 présentent la m me configuration absolue, et/ou si on le désire en ce qu'on traite avec un agent alcoylant un composé de formule générale I optiquement actif ou

racémique, contenant a la place de R2 un atome d'hydro-

-22-

gène, obtenu, o RI, R3, R4 et X ont les significa-

tions données ci-dessus et oû les deux centres d'asy-

métrie dans les positions 3 et 5 présentent la m8me configuration absolue, et/ou si on le désire en ce qu'on transforme le compo-

sé de formule générale I optiquement actif ou racémi-

que, contenant dans les positions 5 et 5 des centres d'asymétrie ayant la m&ne configuration absolue et à la place de R4 un atome d'hydrogène, obtenu, o R1, R2, R5 et X ont les significations données ci-dessus,

en un sel d'addition acide thérapeutiquement accep-

table.

12 - Procédé selon la revendication 11, ca-

ractérisé en ce qu'on effectue la réduction des 5-

phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones de for-

mule générale II avec des hydrures métalliques com-

plexes, avec des métaux et des acides ou avec de l'hy-

drogène catalytiquement activé.

13 - Procédé selon la revendication 11, ca-

ractérisé en ce qu'on effectue la réduction des 5-

phényl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones de for-

mule générale II avec du borohydrure de sodium.

14 - Procédé selon la revendication 11, ca-

ractérisé en ce qu'on effectue la réaction de la 5-

phényl-1,53,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one contenant à la place de R4 de l'hydrogène, de formule générale I, o R1, R2, R3 et X ont les significations données dans laevendication 11 avec du phosgène en

présence d'un liant acide.

15 - Procédé selon la revendication 11, ca-

ractérisé en ce qu'on effectue la réaction de la 5-

phényl-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one de formule générale I contenant à la place de R un groupe chlorocarbonyle, o R1, R2, R5 et X ont les significations données dans la revendication 11, avec -23- de l'ammoniac, dans un solvant organique inerte du point de vue de la réaction, éventuellement dans un mélange réactionnel obtenu dans la préparation du composé mentionné et en ce qu'on utilise comme source d'ammoniac une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou une solution d'ammoniac préparée avec des alcools aliphatiques contenant de I à 6 atomes de carbone. 16 - Procédé selon la revendication Il de

préparation de préparations ayant une action d'induc-

tion enzymatique, caractérisé en ce qu'on mélange des

dérivés de 5-phényl-1,3,4,5-tétrahydro-2H-1,4-benzo-

diazépin-2-one optiquement actifs ou racémiques, conte-

nant des centres d'asymétrie dans les positions 3 et 5 présentant la même configuration absolue, de formule

générale I, o R1, R2 R3, R4 et X ont les significa-

tions données dans la revendication 11, ou des sels d'addition acides thérapeutiquement acceptables de ces corps avec des supports et/ou additifs pharmaceutiques

habituels et éventuellement avec d'autres composés thé-

rapeutiquement actifs et en ce qu'on les transforme en

formes médicamenteuses thérapeutiquement acceptables.