DE2204484B2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-23-dihydro- IH-1,4-benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-23-dihydro- IH-1,4-benzodiazepinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
in der Ri einen niederen Alkylrest, einen Halogenal- _>o
kyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-,
Aikylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder
einen niederen Alkylrest, und Y ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß >·>
man ein S-Phenyl-^-dihydro^H-M-benzodiazepin-2-on
der allgemeinen Formel II
R1 O
I Il !l)
N-C
CH-R2 (II)
Cl
C = N
in der Ri, R2 und Y die vorstehende Bedeutung
haben, mit Diboran in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur zur Umsetzung
bringt.
Es ist bekannt, 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepine dadurch herzustellen, daß man den Acylaminoäthylrest
in o-Aminobenzophenonderivate einführt und das erhaltene Produkt der Hydrolyse unterwirft.
Ferner können diese Verbindungen, die in der 1-Stellung ein Wasserstoffatom tragen, durch Reduktion
der entsprechenden Benzodiazepin-2-one mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran hergestellt
werden; vgl. LH. Sternbach et al., J. Org. Chem., Bd.
(1963), Seiten 2456 bis 2459 und 3013 bis 3016 sowie Angew. Chemie, Bd. 83 (1971), Seite 76.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepinen
der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I durch Reduktion der entsprechenden 5-Phenyi-i,3-dihydro-2H-i,4-benzodiazepin-2-one
zu schaffen, das leicht durchführbar ist und in hoher Ausbeute verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
bO Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro-1 H-l,4-benzodiazepinen
der allgemeinen Formel I
II)
CH-R,
(I)
in der Ri einen niederen Alkylrest, einen Halogenalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Aikylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, und Y ein Halogenatom bedeutet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
der allgemeinen Formel II
R1 O
I Il
N-C
CH-R,
(H)
Cl
C = N
in der Ri, R2 und Y die vorstehende Bedeutung haben,
mit Diboran in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur zur Umsetzung bringt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen unterhalb 0°C durchgeführt.
Nach dem in J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), Seiten 2456 bis 2459 und Seiten 3013 bis 3016 beschriebenen
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-l,4-benzodiazepinen werden l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one
der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Wenn man dieses bekannte Verfahren bei Verbindungen anwendet, in
denen Ri ein Substituent wie die Methylgruppe ist, erhält man in einer Ausbeute von nur 20 Prozent das
entsprechende 2,3,4,5-Tetrahydroderivat. Es ist praktisch unmöglich, die Reduktion auf der Stufe des
2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepins abzubrechen, beispielsweise
das l-Methyl-2,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-lH-1,4-benzodiazepin
herzustellen, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne weiteres herstellbar ist.
Es ist ferner aus der deutschen Offenlegungsschrift 19 58 742 bekannt, daß bei der Reduktion von
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Ri eine
Methylgruppe bedeutet, bei niedrigen Temperaturen mit Lithiumaluminiumhydrid die Doppelbindung der
Gruppierung
-C=N-
in der 4- und 5-Stellung nicht reduziert wird, während
die Carbonylgruppe in der 2-Stellung nur zur entsprechenden
sekundären Alkoholgruppe reduziert wird. Die entsprechende Verbindung ergab nicht das 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepin,
beispielsweise das l-Methyl-2,3-dihydro-S-phenyl^-chlor-IH-1,4-benzodiazepin,
wenn die Reaktionstemperatur erhöht wird, sondern unbekannte Produkte.
Im erfindungsgemäßen Verfahren treten die vorstehend geschilderten Schwierigkeiten und Nachteile nicht
auf. Es werden die entsprechenden in 1-Stellung substituierten 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepine in hoher
Ausbeute und hoher Reinheit erhalten. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, bei niedriger
Temperatur die Verbindungen der allgemeinen Formel II selektiv zu den entsprechenden 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepinen
zu reduzieren, ohne gleichzeitig die Doppelbindung in der 4,5-Stellung ~u reduzieren.
Infolgedessen ist das erfindungsgemäße Verfahren in technischer Hinsicht besonders vorteilhaft.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Diboran kann dem Reaktionsgemisch kontinuierlich
zugeführt oder auch im Reaktionsgemisch in situ erzeugt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 30 ml einer 1,07molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran wird bei - 15 bis — 10°C unter
Rühren mit 1,43 g l-Methyl-S-phenyl^-chlor-l.S-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei - 10°C wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen und mit 20 ml
konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird die erhaltene rote Lösung mit 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Diäthyläther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 1,35 g l-MethyJ-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
erhalten. Nach Umkristallisation aus η-Hexan werden 0,96 g
(70,6% d.Th.) Prismen vom F.99,5bis 101,0°C erhalten.
Eine Suspension von 2,28 g Natriumborhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren
mit einer Lösung von 13,0 g Bortrifluorid-diäthylätherat in 10 ml Tetrahydrofuran unterhalb 1O0C versetzt.
Anschließend wird das Gemisch weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird tropfenweise
mit einer Lösung von 1,43 g l-MethyI-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten bei —15 bis — 12,5°C versetzt. Anschließend
■-> wird das Gemisch weitere 22 Stunden bei — 15°C
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit 20prozentiger Salzsäure
versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit konzentrierter wäßriger
ίο Ammoniaklösung neutralisiert. Die Tetrahydrofuranschicht
wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
r> eingedampft. Es hinterbleiben 1,4 g eines öligen
Rückstands, der in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach
wird die erhaltene Lösung mit 30 ml Eiswasser verdünnt, mit konzentrierter Ammoniaklösung neutrali-
2(i siert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit 0,1 η-Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert
und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Ätherextrakt
_>-> unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,02 g (75% d.Th.); l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-ben?:odiazepin
vom F.99,5bis 101°C.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen
κι hergestellt:
l-Äthoxymethyl-5-phenyl-7-ch!or-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin;
nach Überführung in das Citrat wird dieses aus einer Mischung von Äthanol
r> und Diälhyläther umkristallisiert. F. 136 bis 140°C
(Ausbeute 70% d. Th.).
l-Methylmercaptomethyl-S-phenyl^-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin; nach Überführung in das Maleat wird dieses aus Isopropanol
l-Methylmercaptomethyl-S-phenyl^-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin; nach Überführung in das Maleat wird dieses aus Isopropanol
■in umkristallisiert. F. 158 bis 159°C (Ausbeute 68%
d.Th.).
l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin;
F. 93 bis 94,5°C (Ausbeute 73% d.Th.).
r. l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-
lH-l,4-benzodiazepin; F. 91 bis 92,50C (Ausbeute
78% d. Th.).
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin;
F. 88 bis 89°C
>() (Ausbeute 68% d.Th.).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepi;ien der allgemeinen FormellCH-R,(I)
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|---|---|---|---|
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