JP3827712B2 - 尿素誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な尿素誘導体、その製造方法、その新規な尿素誘導体を用いる治療方法、およびそれを含む薬剤組成物に関する。
発明の目的
本発明の目的は、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患の治療、特に、このような生きている動物体の細胞膜カリウムチャネルを開くことにより治療することができる障害または疾患の治療に有用な、新規な尿素化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療するための、治療を必要とするこのような生きている動物体に本発明の化合物を投与することよりなる方法を提供することである。
本発明の第３の目的は、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療するための新規な薬剤組成物を提供することである。
他の目的は、後述により当業者には明かとなるであろう。
発明の背景
ヨーロッパ特許出願第４７７８１９号は、ある種の化合物がＢＫチャネルのオープナー（opener）であることを開示している。
カリウム（Ｋ+）チャネルの開口が細胞の過分極化と弛緩を引き起こすことは一般によく知られている。現在公知のＫ+チャネルオープナー（例えば、クロマカリム（cromakalim）とピナシジル（pinacidil））は、Ｋ+チャネルサブタイプＫATPとの相互作用により主にその効果を発揮する。これらの化合物は、血管平滑筋細胞に対して高い親和性を有し、そしてほとんどは血管拡張剤である。しかし最近の研究は、ニューロン細胞を過分極化するＫ+チャネルオープナーはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）において抗痙攣および抗虚血効果も有することを示している。European Journal of Pharmacology １６７，１８１−１８３（１９８９），Neuroscience Letters １１５，１９５−２００（１９９０），Neuroscience ３７（１），５５−６０（１９９０），The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ２５１（１），９８−１０４（１９８９）。さらに最近の研究により、気道平滑筋（気管平滑筋）細胞に作用するカリウムチャネルオープナーが抗喘息効果を有することが証明されている（ウィリアムズ（Williams）ら，The Lancet ３３６，３３４−３３６（１９９０））。
ＫATP以外のＫ+チャネルサブタイプも存在し、このようなサブタイプの１つが、マキシ−Ｋチャネル（maxi-K channel）または高伝導性Ｃａ2+依存性Ｋ+チャネル（large-conductance Ca2+ dependent K+ channel）とも呼ばれる、ＢＫチャネルである。このＢＫチャネルは、ほとんどの中枢および末梢神経細胞、横紋筋細胞、気道、脈管構造、胃腸管および膀胱の平滑筋細胞、膵臓β−細胞を含む内分泌腺および外分泌腺並びに腎尿細管に存在する（アール・ラトーレ（R. Latorre）ら，Annu. Rev. Physiol. ５１，３８５（１９８９））。
ＢＫチャネルをかなり特異的にブロックするサソリ毒素ペプチドであるカリブドトキシン（charybdotoxin）は、これらの組織の細胞が高活性または痙攣性になると、ＢＫチャネルが弛緩性の陰性フィードバックとして重要な役割を果たすことを証明するために使用されてきた（ジェイ・イー・ブレイデンとエム・ティー・ネルソン（J. E. Brayden and M.T. Nelson），Science ２５６，５３２（１９９２）；ティー・アール・ジョーンズ（T. R. Jones）ら，J. Pharmacol, Exp. Ther. ２５５，６９７（１９９０）；アール・ロビテイルとエム・ピー・チャールトン（R. Robiteille and M.P. Charlton），J. Neurosci. １２，２９７（１９９２）；ジー・スアレツ−クルツ（G. Suarez-Kurtz）ら，J. Pharmacol. Exp. Ther. ２５９，（１９９１））。
発明の要約
従って本発明は、とりわけ下記の単独または組合せよりなる：
式：
（式中、
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2と3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩、および
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
または、薬剤学的に許容しうるその塩である上記化合物、および
少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体と一緒の、治療的に有効量の上記化合物よりなる薬剤組成物、および
カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療する方法であって、治療を必要とするこのようなヒトを含む生きている動物体に、有効量の式：
（式中、
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩を投与することよりなる方法、および
動脈高血圧、冠動脈痙攣、喘息、過敏性大腸症候群、痙性膀胱（spastic bladder）、虚血、精神病、または痙攣が治療される上記方法、および
化合物が、薬剤学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に存在するその薬剤組成物の形で投与される、任意の上記方法、および
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素が使用される、任意の上記方法、および
式：
（式中、
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩の、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための使用、および
式：
（式中、
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩の、動脈高血圧、冠動脈痙攣、喘息、過敏性大腸症候群、痙性膀胱（spastic bladder）、虚血、精神病、または痙攣の治療用医薬の製造のための使用、および
使用される化合物が、
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素である、上記使用、および
上記第１の化合物の製造方法であって、
ａ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義であり、そしてＧは、ＯまたはＳである）を有する化合物を、式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義であり、そしてＱは、必要に応じてＨまたはＣＨ3である）を有する化合物と反応させて、ＱがＣＨ3である場合には次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｂ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義であり、そしてＧは、ＯまたはＳである）を有する化合物と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｃ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、カップリング試薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｄ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、カップリング試薬としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｅ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｆ）式：
（式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、式：
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護するか、または
ｇ）式：
（式中、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12は、請求の範囲第１項と同義である）を有する化合物を、ローソン試薬（Lawesson's Reagent）またはＰ2Ｓ5と反応させて、次にＢＢｒ3で脱保護する工程よりなる方法、および
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素が調製される、上記方法。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
アルキルは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐鎖、炭素原子３〜７個の環状アルキル、またはシクロアルキルアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルを含むが、これらに限定されない。メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好適な基である。
アルコキシは、Ｏ−アルキル（アルキルは、上記と同義である）を意味する。
アシルは、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（アルキルは、上記と同義である）を意味する。
アミノは、ＮＨ2あるいはＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）2、ＮＨ−アシル、ＮＨ−フェニルまたはＮ（アシル）2を意味する。
スルファモイルは、ＳＯ2−アミノ（アミノは、上記と同義である）を意味する。
薬剤学的に許容しうる付加塩の例は、無機および有機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩および酢酸塩）を含む。このような塩は、当業者に公知の方法により形成される。
シュウ酸のような他の酸は、それら自体薬剤学的に許容しうるものではないが、本発明の化合物および薬剤学的に許容しうるその塩を得る過程での中間体として有用な塩の調製において有用でありうる。
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬剤学的に許容しうる溶媒との溶媒和物と同様に、非溶媒和物として存在してもよい。一般に、溶媒和型は、本発明の目的にとって非溶媒和型と同等であると考えられる。
本発明の幾つかの化合物は、ラセミ体と同様に（＋）および（−）型で存在する。ラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性酸を用いてそのジアステレオ異性体塩を分離し、塩基で処理することにより光学活性アミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう１つの方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。すなわち本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−またはｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、または樟脳スルホン酸塩（camphorsulphonate））塩の分画結晶化により、光学対掌体に分割される。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学活性活性化カルボン酸（例えば、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）樟脳酸から得られる）との反応によるジアステレオ異性体アミドの形成により、あるいは本発明の化合物と光学活性化クロロギ酸塩などとの反応によるジアステレオ異性体カルバミン酸塩の形成により分割することもできる。
当業者に公知の光学異性体の分割のための別の方法を使用することができ、そしてそれは平均的な当業者には明白であろう。このような方法は、ジェイ・ジャック、エー・コレット、およびエス・ワイレン（J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen）の「エナンチオマー、ラセミ体、および分割」（“Enantiomers,Racemates, and Resolutions”）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク（１９８１）に記載されているものを含む。
本出願に記載した方法のための出発物質は、公知であるか、または公知の方法により市販の化学物質から調製することができる。
本明細書に記載した反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来法により単離される。
生物学
本発明の化合物は、高伝導性ＢＫチャネルの強力なオープナーであり、ＢＫチャネルを開く本発明の化合物の能力は幾つかの方法で証明することができる。
全ての実験は、パッチ−クランプ法（patch-clamp technique）（ハミル（Hamill）ら，Pfluegers Arch. ３９１，８５−１００（１９８１））により行われた。内部溶液のイオン組成（mM）は、１４０ ＫＣｌ、１ ＣａＣｌ2、１ＭｇＣｌ2、２ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳであり、そして外部溶液は、１４０ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、２ ＣａＣｌ2、１ ＭｇＣｌ2、および１０ ＨＥＰＥＳを含んでいた。
全細胞記録（Whole Cell Recordings）
電圧クランプ・モード（voltage clamp mode）（ＨＥＫＡ ＥＰＣ−９パッチ−クランプ増幅器）を使用した全細胞記録で、子牛大動脈平滑筋細胞の膜電流を測定した。１〜１０μＭの濃度で浴にＮ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を投与することにより特異的にＢＫ電流を活性化し、これは、外部電流を１０倍まで上昇させ、活性化曲線を−６０mV以上陰性膜電位側にシフトさせることにより、カリブドトキシンでブロックすることができた。
選択的ＢＫ電流の活性化はまた、培養した皮質ニューロン、小脳顆粒細胞、ＰＣ１２細胞およびヒト冠状動脈平滑筋細胞にも見い出された。やはりニューロン細胞に存在するＮａ+電流または電圧依存性Ｋ+電流（Ａ型、遅延整流型（delayed rectifier type））には、何の影響も見い出されなかった。
単一チャネル実験
ヒト冠状動脈平滑筋細胞膜を裏返したパッチで単一ＢＫチャネルを、例えば、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素（１〜１０μＭ）で活性化した。この化合物は、ＢＫチャネルの開口確率を数百パーセント上昇させた。
同様に、ＢＫチャネルが優勢な培養ウシ大動脈平滑筋細胞で、例えば、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素（１μＭ）はＢＫチャネルを有意に活性化した。このＢＫチャネルはまた、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素および３μＭまたはそれ以上の濃度のＮ−フェニル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素および１０μＭより高濃度のＮ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素でも活性化された。
モルモット回腸実験
アセチルコリンで収縮したモルモットの回腸を弛緩させる能力について、化合物Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を検討した。この回腸の平滑筋細胞は、多くのＢＫチャネルを発現しており、このモデルは胃腸管または尿生殖路に及ぼす弛緩性効果を予測させる。上記化合物は、この回腸を用量依存的に（３〜３０μＭ）弛緩させる。
方法：モルモットから回腸を単離し、等大の収縮チャンバーに取付ける。これを生理的クレブズ溶液に９８°Ｆで浸漬する。アセチルコリンの濃度を上昇させながら（０．０１５〜５．０μＭ）回腸を予め収縮させる。浸漬液に化合物を添加することにより収縮は戻る。
コカイン実験
コカイン運動性試験で、化合物Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を検討した。コカインは、ドーパミン再摂取を阻害することにより運動亢進を誘導する。本試験は、抗精神病活性を予測する試験として認識される。上記化合物（１０〜３０mg／kg）は、下記の試験方法により、コカインが誘導した運動亢進に拮抗する。
方法：２匹のメスＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を、マウスが状況に慣れるように、任意に食物と水を与えながら、試験室の各試験箱（普通の透明プレキシガラスのケージ、横、縦、高さ＝２１×３９×１９cm）に試験前少なくとも１６時間置いた。生理食塩水またはコカイン２５mg／kg腹腔内投与の１５分前に、用量当たり３２匹のマウス（１６箱）に、試験化合物を腹腔内投与した。食物と水を取り出し、以後１２０分間、赤外線（５cmずつ離してケージの底から３cm上に位置して箱当たり８本の赤外線）が遮られる回数として運動性を測定した。
これらの結果も、新規に発見された機作により本発明の化合物が強力な抗精神病活性を有することを証明している。
薬剤組成物
治療に使用するために、本発明の化合物を原化学物質のまま投与することは可能であるが、薬物処方剤として活性成分を提供することが好ましい。
従って本発明は、さらに、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容しうる担体と一緒の本発明の化合物または薬剤学的に許容しうるその塩または誘導体、および場合により、他の治療用および／または予防用成分よりなる薬物処方剤を提供する。この担体は、製剤の他の成分と融和性があるという意味で「許容しうる」ものでなければならず、それを受ける者に有害であってはならない。
薬物処方剤は、経口、直腸内、鼻内、局所（バッカルおよび舌下錠を含む）、膣内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内投与を含む）投与に適したもの、または吸入または散布吸入による投与に適した形を含む。
従って、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒の本発明の化合物は、薬剤組成物およびその単位投与の形にされて、そのような形で経口使用のための固体（例えば、錠剤または充填カプセル）または液体（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれを充填したカプセル）、直腸内投与のための坐剤として；あるいは非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射用溶液の形で使用される。このような薬剤組成物およびその単位投与型は、さらに追加の活性化合物または成分を含むか含まない、従来法の割合の従来法の成分よりなり、このような単位投与型は、使用される必要な１日用量範囲に比例した任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。従って、１錠当たり１０ミリグラムの活性成分、またはより広く、０．１〜１００ミリグラムを含有する製剤が、適切な代表的な単位投与型である。
本発明の化合物は、広範な経口および非経口投与形で投与することができる。下記の投与形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬剤学的に許容しうる塩からなることは、当業者には明白であろう。
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、薬剤学的に許容しうる担体は、固体または液体であってよい。固体型の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する１つまたはそれ以上の物質であってよい。
粉末剤では、担体は、細かく粉砕された活性成分との混合物中の細かく粉砕された固体である。
錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合力を有する担体と混合されて、目的の形と大きさに成型される。
粉末剤と錠剤は、好ましくは、５または１０から約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、活性成分が他の担体があってもまたはなくても、それと結合している担体にとり囲まれているカプセルを与える、担体としてのカプセル化物質と活性化合物との処方剤を含むことを意図している。同様にカシェ剤やトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤型として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸とグリセリドまたはココアバターの混合物のような、低融点ロウを最初に融解し、そこに活性成分を撹拌により均一に分散させる。次に融解した均一な混合物を便利な大きさの形に流し込み、冷却して固める。
膣内投与に適切な処方剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切なことが公知である担体を含有する、ぺッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡末剤またはスプレー剤として提供される。
液体型製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、例えば、水または水プロピレングリコール溶液がある。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液で処方される。
従って本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または継続した注入））用に処方されて、アンプル、充填済のシリンジ、少量注入または保存料を添加した多数回用量容器の形で単位投与型にされる。この組成物は、懸濁剤、溶液剤、または油性または水性基剤中の乳剤の形をとり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切な担体、例えば、無菌、発熱物質を含まない水との使用前の混合のために、無菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形であってもよい。
経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要であれば、適切な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
経口使用のために適切な水性懸濁剤は、細かく粉砕した活性成分を粘性物質（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他の公知の懸濁化剤）で水に分散させることにより製造することができる。
使用の直前に、経口投与用の液体型製剤に変換することを意図した固体型の製剤も含まれる。このような液体型は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮パッチとして処方することができる。軟膏剤とクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加により水性または油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性または油性基剤と共に処方することができ、そして一般に、１つまたはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有する。
口に局所投与するために適切な処方剤は、香味をつけた基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中の活性剤よりなるトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中の活性成分よりなる菱形錠剤（pastilles）；および適切な液体担体中の活性成分よりなる洗口液を含む。
溶液剤や懸濁剤は従来法（例えば、スポイト、ピペットまたは噴霧器）により鼻腔内に直接投与される。この処方剤は単回投与型または複数回投与型で提供される。スポイトやピペットの場合は、これは適当なあらかじめ決められた量の溶液剤または懸濁剤を患者が投与することにより行われる。スプレー剤の場合は、これは例えば計測された噴霧ポンプを用いて行われる。
呼吸器への投与は、エアゾル処方剤により行われる。ここでは活性成分は、適当な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素または他の適当なガス）とともに加圧パック中で提供される。エアゾルはレシチンのような界面活性剤を含有することが便利である。計測された弁を提供することにより薬剤の投与量が調節される。
あるいは活性成分は、例えば適当な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ））中の化合物の粉末混合物のような乾燥粉末の形で提供される。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成すると便利である。粉末組成物は、単位投与型、例えばゼラチンのカプセルやカートリッジ、またはブリスターパック（吸入器を用いてここから粉末が投与される）で提供される。
呼吸器官への投与を目的とした処方剤（鼻腔内処方剤を含む）では、化合物は一般に微粒子サイズ（例えば、５ミクロンまたはそれ以下の大きさ）である。このような粒子サイズは、公知の手段（例えば、微粉化）により得られる。
必要な場合には、活性成分の持続性放出を与えるような処方剤が使用される。
本薬物製剤は好ましくは単位投与型である。このような型では、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与型は、パッケージングした製剤（袋は別々の量の製剤を含む、例えばパッケージングした錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末）であってよい。また単位投与型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤であってもよいし、またはこれらの任意がパッケージングされた型の適当な数であってよい。
経口投与用の錠剤やカプセル、および静脈投与用の液剤が、好適な組成物である。
治療法
本発明化合物は、強力なカリウムチャンネル活性化性を有するので、哺乳動物の障害あるいは疾患の治療にきわめて有用である。これら性質のため、本発明化合物は、カリウムチャンネル依存性けいれん、カリウムチャンネル依存性喘息、カリウムチャンネル依存性動脈高血圧、カリウムチャンネル依存性冠状動脈けいれん、カリウムチャンネル依存性過敏腸管、カリウムチャンネル依存性痙性膀胱、カリウムチャンネル依存性梗塞、およびカリウムチャンネル活性化活性に対してすぐ応答する他の疾患の治療にきわめて有用である。従って、本発明化合物は、カリウムチャンネルと関係のある徴候の処置、緩和、あるいは除去を必要とする治療対象（ヒトを含む）に投与できる。これら適応症は、とりわけ、けいれんおよびあらゆる型のてんかん、喘息、高血圧、痙性膀胱、過敏腸管、冠状動脈けいれん、動脈性高血圧、精神病および梗塞である。
適当な投薬量の範囲は毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、とりわけ毎日３０〜１００ミリグラムであるが、これは、通常考慮されるように、正確な投与様式、投与される剤形、目標とする適応症、治療対象、被治療者の体重、また主治医あるいは担当獣医師の好みと経験によって左右される。
下記の例は本発明を更に例示するものであるが、これを制限とみなすべきではない。
例 １
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素
２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリン（１．２５ｇ、８．１ミリモル）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１．００ml、７．３ミリモル）をトルエン（５０ml）に加えた。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、生成物を濾別し、メタノール／水８：１（４５ml）から再結晶した。
表題化合物１．３９ｇ（５６％）が単離された。融点２２６℃（分解）。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、融点１９９〜２００℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１７１〜１７３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、融点１５３〜１５４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点１９２〜１９４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、融点１８４〜１８８℃（分解）、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、融点１８１〜１８３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、融点１８７〜１８９℃（分解）、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１６９〜１７１℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、融点１７４〜１７５℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、融点１７８〜１７９℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２２２〜２２３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、融点２２３〜２２４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、融点＞３１０℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、融点２０１〜２０３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素。
例 ２
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素（１．００ｇ、２．９ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ml）中炭素上５％パラジウム（０．２０ｇ）を使用して接触還元に付した。セライト層に通して反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させた後、粗製生成物をメタノール／水１：１（５０ml）から再結晶することにより、表題の化合物を得た。表題化合物０．６８ｇ（７５％）が単離された。融点２００〜２０２℃。
例 ３
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トルエン（３ml）中２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１２ｇ、０．７ミリモル）を、トルエン（３ml）中α−ナフチルイソシアネート（０．１１ｇ、０．７ミリモル）の溶液へ加えた。反応物を室温で一晩かきまぜ、生成物を濾別した。０．１７ｇ（７２％）の表題化合物が単離された。融点２０５〜２０７℃。
例 ４
Ｎ−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド
ジクロロメタン（５０ml）中３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２．００ｇ、９．８ミリモル）および５−クロロ−２−メトキシアニリン（１．５５ｇ、９．８ミリモル）の溶液へ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をメタノール／水２：１（３０ml）から再結晶し、２．０５ｇ（６１％）の表題化合物を単離した。
下記の化合物も同様にして調製した。
３−トリフルオロメチルフェニルアニリンと２−メトキシ−５−クロロフェニル酢酸から出発して、Ｎ−（３−（トリフェニルメチル）フェニル）−２−メトキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド。
例 ５
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トルエン（１０ml）中３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．９４ｇ、５．０ミリモル）を、トルエン（１０ml）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．９６ｇ、５．０ミリモル）の溶液へ加えた。反応物を室温で１時間かきまぜ、生成物を濾別した。１．２０ｇ（６３％）の表題化合物が単離された。
例 ６
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイルクロリド（０．８１ｇ、３．２ミリモル）、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（４４５μｌ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（４４６μｌ、３．２ミリモル）をクロロホルム（２０ml）へ加え、得られた混合物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエン（２０ml）から再結晶した。０．４５ｇの表題化合物が単離された。
例 ７
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
トルエン中３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（０．７６ml）、５．０ミリモル）を、トルエン（１０ml）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンの溶液へ加えた。得られた反応混合物を室温で一晩かきまぜ、その後生成物を濾別した。表題化合物１．００ｇ（５１％）が単離された。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素。
例 ８
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素（３．００ｇ、９．４ミリモル）をメタノール（１００ml）中に懸濁させた。濃硫酸（１．０ml）を加え、反応物を６時間還流加熱した。反応混合物を冷（０℃）水（６００ml）中に注いだ。懸濁液を濾過し、粗製生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１９：１を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりこの粗製生成物を精製した。２．３５ｇの表題化合物が単離された。
例 ９
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）グアニジン
３−（トリフルオロメチル）フェニルシアナミド（２．００ｇ、１０．７ミリモル）と５−クロロ−２−メトキシアニリン塩酸塩（２．３０ｇ、１１．８ミリモル）との混合物をアセトニトリル（８０ml）中に懸濁させた。反応物を４日間還流加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を再びジクロロメタン（１００ml）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。最初に溶離剤としてジクロロメタンを使用し、次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９：１を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりこの粗製生成物を精製した。２．２７ｇの表題化合物が黒ずんだ油として得られ、このものは徐々に結晶化した。
例１０
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素
５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（１．００ｇ、５．４ミリモル）と３−アミノベンゾフェノン（１．２９ｇ、６．５ミリモル）との混合物を、トルエン（２０ml）中で２日間かきまぜた。反応物を濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄した。１．９ｇの表題化合物が単離された。
同様にして、下記の化合物をつくった。
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、および
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素。
例１１
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素
ジクロロメタン（５０ml）中Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素（１．００ｇ、２．５ミリモル）の冷（０℃）懸濁液へ、三臭化ホウ素（０．４８ml、５．１ミリモル）を加えた。三臭化ホウ素の添加後、氷浴を除き、反応混合物を室温で３時間かきまぜた。反応物を氷（１０ml）上に注ぎ、１Ｍ重炭酸ナトリウム（５０ml）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。１．０５ｇの粗製生成物が得られた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル１：１を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこの粗製生成物を精製した。不完全に精製されたこの生成物（０．６１ｇ）をエタノール／水１：１（２０ml）から再結晶した。０．２０ｇ（２１％）の表題化合物が単離された。融点１６６〜１６８℃。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、融点１６５〜１６８℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点１６０〜１６２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）尿素、融点５６〜６６℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシベンジル）尿素、融点１５９〜１６１℃、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、融点１４８〜１５３℃、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点２０２℃、
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、融点１２４〜１２５℃、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１７９〜１８０℃、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１９４〜１９６℃、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２１６℃、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２０５〜２０６℃、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２０３〜２０４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１５８〜１５９℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、融点２２０〜２２２℃、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１８２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、融点１７９〜１８０℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、融点１７６〜１７７℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、融点２２３〜２２４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２０１〜２０２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２０５〜２０６℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、融点２０１〜２０３℃、
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）グアニジン、融点１７２〜１７４℃、および
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、融点１４８〜１５０℃。
発明の目的
本発明の目的は、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患の治療、特に、このような生きている動物体の細胞膜カリウムチャネルを開くことにより治療することができる障害または疾患の治療に有用な、新規な尿素化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療するための、治療を必要とするこのような生きている動物体に本発明の化合物を投与することよりなる方法を提供することである。
本発明の第３の目的は、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療するための新規な薬剤組成物を提供することである。
他の目的は、後述により当業者には明かとなるであろう。
発明の背景
ヨーロッパ特許出願第４７７８１９号は、ある種の化合物がＢＫチャネルのオープナー（opener）であることを開示している。
カリウム（Ｋ+）チャネルの開口が細胞の過分極化と弛緩を引き起こすことは一般によく知られている。現在公知のＫ+チャネルオープナー（例えば、クロマカリム（cromakalim）とピナシジル（pinacidil））は、Ｋ+チャネルサブタイプＫATPとの相互作用により主にその効果を発揮する。これらの化合物は、血管平滑筋細胞に対して高い親和性を有し、そしてほとんどは血管拡張剤である。しかし最近の研究は、ニューロン細胞を過分極化するＫ+チャネルオープナーはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）において抗痙攣および抗虚血効果も有することを示している。European Journal of Pharmacology １６７，１８１−１８３（１９８９），Neuroscience Letters １１５，１９５−２００（１９９０），Neuroscience ３７（１），５５−６０（１９９０），The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ２５１（１），９８−１０４（１９８９）。さらに最近の研究により、気道平滑筋（気管平滑筋）細胞に作用するカリウムチャネルオープナーが抗喘息効果を有することが証明されている（ウィリアムズ（Williams）ら，The Lancet ３３６，３３４−３３６（１９９０））。
ＫATP以外のＫ+チャネルサブタイプも存在し、このようなサブタイプの１つが、マキシ−Ｋチャネル（maxi-K channel）または高伝導性Ｃａ2+依存性Ｋ+チャネル（large-conductance Ca2+ dependent K+ channel）とも呼ばれる、ＢＫチャネルである。このＢＫチャネルは、ほとんどの中枢および末梢神経細胞、横紋筋細胞、気道、脈管構造、胃腸管および膀胱の平滑筋細胞、膵臓β−細胞を含む内分泌腺および外分泌腺並びに腎尿細管に存在する（アール・ラトーレ（R. Latorre）ら，Annu. Rev. Physiol. ５１，３８５（１９８９））。
ＢＫチャネルをかなり特異的にブロックするサソリ毒素ペプチドであるカリブドトキシン（charybdotoxin）は、これらの組織の細胞が高活性または痙攣性になると、ＢＫチャネルが弛緩性の陰性フィードバックとして重要な役割を果たすことを証明するために使用されてきた（ジェイ・イー・ブレイデンとエム・ティー・ネルソン（J. E. Brayden and M.T. Nelson），Science ２５６，５３２（１９９２）；ティー・アール・ジョーンズ（T. R. Jones）ら，J. Pharmacol, Exp. Ther. ２５５，６９７（１９９０）；アール・ロビテイルとエム・ピー・チャールトン（R. Robiteille and M.P. Charlton），J. Neurosci. １２，２９７（１９９２）；ジー・スアレツ−クルツ（G. Suarez-Kurtz）ら，J. Pharmacol. Exp. Ther. ２５９，（１９９１））。
発明の要約
従って本発明は、とりわけ下記の単独または組合せよりなる：
式：
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2と3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩、および
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
または、薬剤学的に許容しうるその塩である上記化合物、および
少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体と一緒の、治療的に有効量の上記化合物よりなる薬剤組成物、および
カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患を治療する方法であって、治療を必要とするこのようなヒトを含む生きている動物体に、有効量の式：
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩を投与することよりなる方法、および
動脈高血圧、冠動脈痙攣、喘息、過敏性大腸症候群、痙性膀胱（spastic bladder）、虚血、精神病、または痙攣が治療される上記方法、および
化合物が、薬剤学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に存在するその薬剤組成物の形で投与される、任意の上記方法、および
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素が使用される、任意の上記方法、および
式：
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩の、カリウムチャネルの開口に感受性である、ヒトを含む生きている動物体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための使用、および
式：
ＸおよびＺは、各々独立に、ＮＨまたはＣＨ2であり、ＸおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＮ、またはＮＨであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立に、ＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ1およびＲ4は、各々独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであるか；または
Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成し；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一方は、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、かつＲ11およびＲ12のもう一方は、水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯ−アミノ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは、水素であるか、またはＲ12およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、全体にまたは部分的に不飽和であってもよい、追加の縮合炭素環を形成する）を有する化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩の、動脈高血圧、冠動脈痙攣、喘息、過敏性大腸症候群、痙性膀胱（spastic bladder）、虚血、精神病、または痙攣の治療用医薬の製造のための使用、および
使用される化合物が、
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素である、上記使用、および
上記第１の化合物の製造方法であって、
ａ）式：
ｂ）式：
ｃ）式：
ｄ）式：
ｅ）式：
ｆ）式：
ｇ）式：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素が調製される、上記方法。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
アルキルは、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐鎖、炭素原子３〜７個の環状アルキル、またはシクロアルキルアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルを含むが、これらに限定されない。メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好適な基である。
アルコキシは、Ｏ−アルキル（アルキルは、上記と同義である）を意味する。
アシルは、（Ｃ＝Ｏ）−アルキル（アルキルは、上記と同義である）を意味する。
アミノは、ＮＨ2あるいはＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）2、ＮＨ−アシル、ＮＨ−フェニルまたはＮ（アシル）2を意味する。
スルファモイルは、ＳＯ2−アミノ（アミノは、上記と同義である）を意味する。
薬剤学的に許容しうる付加塩の例は、無機および有機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩および酢酸塩）を含む。このような塩は、当業者に公知の方法により形成される。
シュウ酸のような他の酸は、それら自体薬剤学的に許容しうるものではないが、本発明の化合物および薬剤学的に許容しうるその塩を得る過程での中間体として有用な塩の調製において有用でありうる。
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬剤学的に許容しうる溶媒との溶媒和物と同様に、非溶媒和物として存在してもよい。一般に、溶媒和型は、本発明の目的にとって非溶媒和型と同等であると考えられる。
本発明の幾つかの化合物は、ラセミ体と同様に（＋）および（−）型で存在する。ラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性酸を用いてそのジアステレオ異性体塩を分離し、塩基で処理することにより光学活性アミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう１つの方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。すなわち本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−またはｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、または樟脳スルホン酸塩（camphorsulphonate））塩の分画結晶化により、光学対掌体に分割される。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学活性活性化カルボン酸（例えば、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）樟脳酸から得られる）との反応によるジアステレオ異性体アミドの形成により、あるいは本発明の化合物と光学活性化クロロギ酸塩などとの反応によるジアステレオ異性体カルバミン酸塩の形成により分割することもできる。
当業者に公知の光学異性体の分割のための別の方法を使用することができ、そしてそれは平均的な当業者には明白であろう。このような方法は、ジェイ・ジャック、エー・コレット、およびエス・ワイレン（J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen）の「エナンチオマー、ラセミ体、および分割」（“Enantiomers,Racemates, and Resolutions”）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク（１９８１）に記載されているものを含む。
本出願に記載した方法のための出発物質は、公知であるか、または公知の方法により市販の化学物質から調製することができる。
本明細書に記載した反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来法により単離される。
生物学
本発明の化合物は、高伝導性ＢＫチャネルの強力なオープナーであり、ＢＫチャネルを開く本発明の化合物の能力は幾つかの方法で証明することができる。
全ての実験は、パッチ−クランプ法（patch-clamp technique）（ハミル（Hamill）ら，Pfluegers Arch. ３９１，８５−１００（１９８１））により行われた。内部溶液のイオン組成（mM）は、１４０ ＫＣｌ、１ ＣａＣｌ2、１ＭｇＣｌ2、２ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳであり、そして外部溶液は、１４０ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、２ ＣａＣｌ2、１ ＭｇＣｌ2、および１０ ＨＥＰＥＳを含んでいた。
全細胞記録（Whole Cell Recordings）
電圧クランプ・モード（voltage clamp mode）（ＨＥＫＡ ＥＰＣ−９パッチ−クランプ増幅器）を使用した全細胞記録で、子牛大動脈平滑筋細胞の膜電流を測定した。１〜１０μＭの濃度で浴にＮ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を投与することにより特異的にＢＫ電流を活性化し、これは、外部電流を１０倍まで上昇させ、活性化曲線を−６０mV以上陰性膜電位側にシフトさせることにより、カリブドトキシンでブロックすることができた。
選択的ＢＫ電流の活性化はまた、培養した皮質ニューロン、小脳顆粒細胞、ＰＣ１２細胞およびヒト冠状動脈平滑筋細胞にも見い出された。やはりニューロン細胞に存在するＮａ+電流または電圧依存性Ｋ+電流（Ａ型、遅延整流型（delayed rectifier type））には、何の影響も見い出されなかった。
単一チャネル実験
ヒト冠状動脈平滑筋細胞膜を裏返したパッチで単一ＢＫチャネルを、例えば、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素（１〜１０μＭ）で活性化した。この化合物は、ＢＫチャネルの開口確率を数百パーセント上昇させた。
同様に、ＢＫチャネルが優勢な培養ウシ大動脈平滑筋細胞で、例えば、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素（１μＭ）はＢＫチャネルを有意に活性化した。このＢＫチャネルはまた、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素および３μＭまたはそれ以上の濃度のＮ−フェニル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素および１０μＭより高濃度のＮ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素でも活性化された。
モルモット回腸実験
アセチルコリンで収縮したモルモットの回腸を弛緩させる能力について、化合物Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を検討した。この回腸の平滑筋細胞は、多くのＢＫチャネルを発現しており、このモデルは胃腸管または尿生殖路に及ぼす弛緩性効果を予測させる。上記化合物は、この回腸を用量依存的に（３〜３０μＭ）弛緩させる。
方法：モルモットから回腸を単離し、等大の収縮チャンバーに取付ける。これを生理的クレブズ溶液に９８°Ｆで浸漬する。アセチルコリンの濃度を上昇させながら（０．０１５〜５．０μＭ）回腸を予め収縮させる。浸漬液に化合物を添加することにより収縮は戻る。
コカイン実験
コカイン運動性試験で、化合物Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素を検討した。コカインは、ドーパミン再摂取を阻害することにより運動亢進を誘導する。本試験は、抗精神病活性を予測する試験として認識される。上記化合物（１０〜３０mg／kg）は、下記の試験方法により、コカインが誘導した運動亢進に拮抗する。
方法：２匹のメスＮＭＲＩマウス（２０〜２５ｇ）を、マウスが状況に慣れるように、任意に食物と水を与えながら、試験室の各試験箱（普通の透明プレキシガラスのケージ、横、縦、高さ＝２１×３９×１９cm）に試験前少なくとも１６時間置いた。生理食塩水またはコカイン２５mg／kg腹腔内投与の１５分前に、用量当たり３２匹のマウス（１６箱）に、試験化合物を腹腔内投与した。食物と水を取り出し、以後１２０分間、赤外線（５cmずつ離してケージの底から３cm上に位置して箱当たり８本の赤外線）が遮られる回数として運動性を測定した。
これらの結果も、新規に発見された機作により本発明の化合物が強力な抗精神病活性を有することを証明している。
薬剤組成物
治療に使用するために、本発明の化合物を原化学物質のまま投与することは可能であるが、薬物処方剤として活性成分を提供することが好ましい。
従って本発明は、さらに、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容しうる担体と一緒の本発明の化合物または薬剤学的に許容しうるその塩または誘導体、および場合により、他の治療用および／または予防用成分よりなる薬物処方剤を提供する。この担体は、製剤の他の成分と融和性があるという意味で「許容しうる」ものでなければならず、それを受ける者に有害であってはならない。
薬物処方剤は、経口、直腸内、鼻内、局所（バッカルおよび舌下錠を含む）、膣内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内投与を含む）投与に適したもの、または吸入または散布吸入による投与に適した形を含む。
従って、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒の本発明の化合物は、薬剤組成物およびその単位投与の形にされて、そのような形で経口使用のための固体（例えば、錠剤または充填カプセル）または液体（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれを充填したカプセル）、直腸内投与のための坐剤として；あるいは非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射用溶液の形で使用される。このような薬剤組成物およびその単位投与型は、さらに追加の活性化合物または成分を含むか含まない、従来法の割合の従来法の成分よりなり、このような単位投与型は、使用される必要な１日用量範囲に比例した任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。従って、１錠当たり１０ミリグラムの活性成分、またはより広く、０．１〜１００ミリグラムを含有する製剤が、適切な代表的な単位投与型である。
本発明の化合物は、広範な経口および非経口投与形で投与することができる。下記の投与形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬剤学的に許容しうる塩からなることは、当業者には明白であろう。
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、薬剤学的に許容しうる担体は、固体または液体であってよい。固体型の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する１つまたはそれ以上の物質であってよい。
粉末剤では、担体は、細かく粉砕された活性成分との混合物中の細かく粉砕された固体である。
錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合力を有する担体と混合されて、目的の形と大きさに成型される。
粉末剤と錠剤は、好ましくは、５または１０から約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、活性成分が他の担体があってもまたはなくても、それと結合している担体にとり囲まれているカプセルを与える、担体としてのカプセル化物質と活性化合物との処方剤を含むことを意図している。同様にカシェ剤やトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤型として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸とグリセリドまたはココアバターの混合物のような、低融点ロウを最初に融解し、そこに活性成分を撹拌により均一に分散させる。次に融解した均一な混合物を便利な大きさの形に流し込み、冷却して固める。
膣内投与に適切な処方剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切なことが公知である担体を含有する、ぺッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡末剤またはスプレー剤として提供される。
液体型製剤は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、例えば、水または水プロピレングリコール溶液がある。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液で処方される。
従って本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または継続した注入））用に処方されて、アンプル、充填済のシリンジ、少量注入または保存料を添加した多数回用量容器の形で単位投与型にされる。この組成物は、懸濁剤、溶液剤、または油性または水性基剤中の乳剤の形をとり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切な担体、例えば、無菌、発熱物質を含まない水との使用前の混合のために、無菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形であってもよい。
経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要であれば、適切な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
経口使用のために適切な水性懸濁剤は、細かく粉砕した活性成分を粘性物質（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他の公知の懸濁化剤）で水に分散させることにより製造することができる。
使用の直前に、経口投与用の液体型製剤に変換することを意図した固体型の製剤も含まれる。このような液体型は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮パッチとして処方することができる。軟膏剤とクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加により水性または油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性または油性基剤と共に処方することができ、そして一般に、１つまたはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有する。
口に局所投与するために適切な処方剤は、香味をつけた基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中の活性剤よりなるトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中の活性成分よりなる菱形錠剤（pastilles）；および適切な液体担体中の活性成分よりなる洗口液を含む。
溶液剤や懸濁剤は従来法（例えば、スポイト、ピペットまたは噴霧器）により鼻腔内に直接投与される。この処方剤は単回投与型または複数回投与型で提供される。スポイトやピペットの場合は、これは適当なあらかじめ決められた量の溶液剤または懸濁剤を患者が投与することにより行われる。スプレー剤の場合は、これは例えば計測された噴霧ポンプを用いて行われる。
呼吸器への投与は、エアゾル処方剤により行われる。ここでは活性成分は、適当な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素または他の適当なガス）とともに加圧パック中で提供される。エアゾルはレシチンのような界面活性剤を含有することが便利である。計測された弁を提供することにより薬剤の投与量が調節される。
あるいは活性成分は、例えば適当な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ））中の化合物の粉末混合物のような乾燥粉末の形で提供される。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成すると便利である。粉末組成物は、単位投与型、例えばゼラチンのカプセルやカートリッジ、またはブリスターパック（吸入器を用いてここから粉末が投与される）で提供される。
呼吸器官への投与を目的とした処方剤（鼻腔内処方剤を含む）では、化合物は一般に微粒子サイズ（例えば、５ミクロンまたはそれ以下の大きさ）である。このような粒子サイズは、公知の手段（例えば、微粉化）により得られる。
必要な場合には、活性成分の持続性放出を与えるような処方剤が使用される。
本薬物製剤は好ましくは単位投与型である。このような型では、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与型は、パッケージングした製剤（袋は別々の量の製剤を含む、例えばパッケージングした錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末）であってよい。また単位投与型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤であってもよいし、またはこれらの任意がパッケージングされた型の適当な数であってよい。
経口投与用の錠剤やカプセル、および静脈投与用の液剤が、好適な組成物である。
治療法
本発明化合物は、強力なカリウムチャンネル活性化性を有するので、哺乳動物の障害あるいは疾患の治療にきわめて有用である。これら性質のため、本発明化合物は、カリウムチャンネル依存性けいれん、カリウムチャンネル依存性喘息、カリウムチャンネル依存性動脈高血圧、カリウムチャンネル依存性冠状動脈けいれん、カリウムチャンネル依存性過敏腸管、カリウムチャンネル依存性痙性膀胱、カリウムチャンネル依存性梗塞、およびカリウムチャンネル活性化活性に対してすぐ応答する他の疾患の治療にきわめて有用である。従って、本発明化合物は、カリウムチャンネルと関係のある徴候の処置、緩和、あるいは除去を必要とする治療対象（ヒトを含む）に投与できる。これら適応症は、とりわけ、けいれんおよびあらゆる型のてんかん、喘息、高血圧、痙性膀胱、過敏腸管、冠状動脈けいれん、動脈性高血圧、精神病および梗塞である。
適当な投薬量の範囲は毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、とりわけ毎日３０〜１００ミリグラムであるが、これは、通常考慮されるように、正確な投与様式、投与される剤形、目標とする適応症、治療対象、被治療者の体重、また主治医あるいは担当獣医師の好みと経験によって左右される。
下記の例は本発明を更に例示するものであるが、これを制限とみなすべきではない。
例 １
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素
２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリン（１．２５ｇ、８．１ミリモル）と３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１．００ml、７．３ミリモル）をトルエン（５０ml）に加えた。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、生成物を濾別し、メタノール／水８：１（４５ml）から再結晶した。
表題化合物１．３９ｇ（５６％）が単離された。融点２２６℃（分解）。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、融点１９９〜２００℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１７１〜１７３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、融点１５３〜１５４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点１９２〜１９４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、融点１８４〜１８８℃（分解）、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、融点１８１〜１８３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、融点１８７〜１８９℃（分解）、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１６９〜１７１℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、融点１７４〜１７５℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、融点１７８〜１７９℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２２２〜２２３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、融点２２３〜２２４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、融点＞３１０℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、融点２０１〜２０３℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、融点１７３〜１７４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素。
例 ２
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素（１．００ｇ、２．９ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０ml）中炭素上５％パラジウム（０．２０ｇ）を使用して接触還元に付した。セライト層に通して反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させた後、粗製生成物をメタノール／水１：１（５０ml）から再結晶することにより、表題の化合物を得た。表題化合物０．６８ｇ（７５％）が単離された。融点２００〜２０２℃。
例 ３
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トルエン（３ml）中２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１２ｇ、０．７ミリモル）を、トルエン（３ml）中α−ナフチルイソシアネート（０．１１ｇ、０．７ミリモル）の溶液へ加えた。反応物を室温で一晩かきまぜ、生成物を濾別した。０．１７ｇ（７２％）の表題化合物が単離された。融点２０５〜２０７℃。
例 ４
Ｎ−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド
ジクロロメタン（５０ml）中３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２．００ｇ、９．８ミリモル）および５−クロロ−２−メトキシアニリン（１．５５ｇ、９．８ミリモル）の溶液へ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をメタノール／水２：１（３０ml）から再結晶し、２．０５ｇ（６１％）の表題化合物を単離した。
下記の化合物も同様にして調製した。
３−トリフルオロメチルフェニルアニリンと２−メトキシ−５−クロロフェニル酢酸から出発して、Ｎ−（３−（トリフェニルメチル）フェニル）−２−メトキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド。
例 ５
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トルエン（１０ml）中３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．９４ｇ、５．０ミリモル）を、トルエン（１０ml）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．９６ｇ、５．０ミリモル）の溶液へ加えた。反応物を室温で１時間かきまぜ、生成物を濾別した。１．２０ｇ（６３％）の表題化合物が単離された。
例 ６
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイルクロリド（０．８１ｇ、３．２ミリモル）、１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（４４５μｌ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（４４６μｌ、３．２ミリモル）をクロロホルム（２０ml）へ加え、得られた混合物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエン（２０ml）から再結晶した。０．４５ｇの表題化合物が単離された。
例 ７
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素
トルエン中３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（０．７６ml）、５．０ミリモル）を、トルエン（１０ml）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンの溶液へ加えた。得られた反応混合物を室温で一晩かきまぜ、その後生成物を濾別した。表題化合物１．００ｇ（５１％）が単離された。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素。
例 ８
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素（３．００ｇ、９．４ミリモル）をメタノール（１００ml）中に懸濁させた。濃硫酸（１．０ml）を加え、反応物を６時間還流加熱した。反応混合物を冷（０℃）水（６００ml）中に注いだ。懸濁液を濾過し、粗製生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル１９：１を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりこの粗製生成物を精製した。２．３５ｇの表題化合物が単離された。
例 ９
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）グアニジン
３−（トリフルオロメチル）フェニルシアナミド（２．００ｇ、１０．７ミリモル）と５−クロロ−２−メトキシアニリン塩酸塩（２．３０ｇ、１１．８ミリモル）との混合物をアセトニトリル（８０ml）中に懸濁させた。反応物を４日間還流加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を再びジクロロメタン（１００ml）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。最初に溶離剤としてジクロロメタンを使用し、次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９：１を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりこの粗製生成物を精製した。２．２７ｇの表題化合物が黒ずんだ油として得られ、このものは徐々に結晶化した。
例１０
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素
５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（１．００ｇ、５．４ミリモル）と３−アミノベンゾフェノン（１．２９ｇ、６．５ミリモル）との混合物を、トルエン（２０ml）中で２日間かきまぜた。反応物を濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄した。１．９ｇの表題化合物が単離された。
同様にして、下記の化合物をつくった。
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素、および
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）尿素。
例１１
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素
ジクロロメタン（５０ml）中Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（フェニルアミノ）フェニル）尿素（１．００ｇ、２．５ミリモル）の冷（０℃）懸濁液へ、三臭化ホウ素（０．４８ml、５．１ミリモル）を加えた。三臭化ホウ素の添加後、氷浴を除き、反応混合物を室温で３時間かきまぜた。反応物を氷（１０ml）上に注ぎ、１Ｍ重炭酸ナトリウム（５０ml）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ml）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。１．０５ｇの粗製生成物が得られた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル１：１を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこの粗製生成物を精製した。不完全に精製されたこの生成物（０．６１ｇ）をエタノール／水１：１（２０ml）から再結晶した。０．２０ｇ（２１％）の表題化合物が単離された。融点１６６〜１６８℃。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、融点１６５〜１６８℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点１６０〜１６２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）尿素、融点５６〜６６℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシベンジル）尿素、融点１５９〜１６１℃、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、融点１４８〜１５３℃、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、融点２０２℃、
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、融点１２４〜１２５℃、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１７９〜１８０℃、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１９４〜１９６℃、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２１６℃、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２０５〜２０６℃、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点２０３〜２０４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１５８〜１５９℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、融点２２０〜２２２℃、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、融点１８２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、融点１７９〜１８０℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、融点１７６〜１７７℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、融点２２３〜２２４℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２０１〜２０２℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、融点２０５〜２０６℃、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、融点２０１〜２０３℃、
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）グアニジン、融点１７２〜１７４℃、および
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、融点１４８〜１５０℃。
Claims (9)
- 式、
式中、
各ＸおよびＺは、それぞれＮＨまたはＣＨ2で、ＸおよびＺの少なくとも一つはＮＨであり；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＣＮまたはＮＨであり；
各Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれＣまたはＮで、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦのうち少なくとも三つはＣであり；
各Ｒ1およびＲ4はそれぞれ水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）2、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−アシル、ＣＯＮ（アシル）2、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2は水素、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）2、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−アシル、ＣＯＮ（アシル）2、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）2、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−アシル、ＣＯＮ（アシル）2、ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ｒ2およびＲ3またはＲ3およびＲ4は、それらが付いている炭素原子と共にもう一つの縮合炭素環を形成し、そして該環は完全不飽和でも部分不飽和でもよく；
Ｒ11およびＲ12の少なくとも一つはハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）2、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−アシル、ＣＯＮ（アシル）2、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ11およびＲ12の他のものは水素、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）2、ＣＯＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−アシル、ＣＯＮ（アシル）2、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、スルファモイル、アミノ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシであり；
Ａは水素、あるいはＲ12およびそれらが付いている炭素原子と共にもう一つの縮合炭素環を形成し、そして該環は完全不飽和でもまたは部分不飽和でもよい；
ただし、化合物は、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−フェニル酢酸アミドではない、
を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 - Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）、
尿素Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素
である、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 - 動脈性高血圧、冠状動脈けいれん、喘息、過敏腸管症候群、痙性膀胱、梗塞、精神病、またはけいれんを治療するための、請求項１または２記載の化合物を少なくとも１種の製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬組成物。
- 使用される化合物が
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素
あるいは
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素
である、請求項３記載の医薬組成物。 - 請求項１記載の化合物の製造法において、
ａ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有し、ＧはＯまたはＳである、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有し、Ｑは必要に応じＨかＣＨ3である、
を有する化合物と反応させ、続いて、ＱがＣＨ3の場合にはＢＢｒ3で脱保護し、あるいは
ｂ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有し、ＧはＯまたはＳである、
を有する化合物と反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護する、
という工程からなる上記方法。 - 請求項１記載の化合物の製造法において、
ｃ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物とカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護し、あるいは
ｄ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物とカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護する、
という工程からなる上記方法。 - 請求項１記載の化合物の製造法において、
ｅ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物と反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護し、あるいは
ｆ）式、
式中、Ａ、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物を、式、
式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物と反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護する、
という工程からなる上記方法。 - 請求項１記載の化合物の製造法において、
ｇ）式、
式中、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11およびＲ12は請求項１記載の意味を有する、
を有する化合物をLawesson試薬あるいはＰ2Ｓ5と反応させ、続いてＢＢｒ3で脱保護する、
という工程からなる上記方法。 - 下記化合物、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル酢酸アミド、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）チオ尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，５−ジヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素、または
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素
を製造する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
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