CH647238A5 - 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, die als Racemat oder optisch aktive Verbindungen vorliegen, da sie in den 3- und 5-Stel-lungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen.
35 Ebenfalls betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
40
45
R
— K
^ 3
CH-R
y
(i)
R
1/
(I)
55 worin
R1 Wasserstoff oder Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
60 R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die Benzylgruppe, die 4-Hydroxybenzyl- oder 3-Indolylmethylgruppe,
R4 Wasserstoff oder Chlorcarbonyl- oder Carbamoylgruppe und
65 X Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Ausnahme razemische Verbindungen, in welchen R4 Wasserstoff und R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die neuen Verbindungen der Formel I
3
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können auch als therapeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen und zeigen in den 3- und 5-Stellungen die gleiche absolute Konfiguration.
Die der obigen Definition entsprechenden neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man razemische oder optisch aktive, in der 3-Stellung ein Asymmetrie-Zentrum enthaltende Dihydro-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel II
(II)
worin R', R2, R3 und X die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und gewünsch-tenfalls die erhaltenen, in den 3- und 5-Stellungen die gleiche absolute Konfiguration zeigenden racemischen oder optisch aktiven Tetrahydro-l,4,-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und X und die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 Wasserstoff bedeutet, in ein Säureadditionssalz überführt und/oder mit einem Alkalimetall-cyanat oder mit Phosgen umsetzt, und gewünschtenfalls die durch Umsetzen mit Phosgen erhaltenen, an der Stelle von R4 eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ammoniak umsetzt, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene, an der Stelle von R2 Wasserstoff enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkyliermittel behandelt, und/oder die erhaltene optisch aktive oder razemische, an der Stelle von R4 Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, gewünschtenfalls in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
In den allgemeinen Formeln I und II sind die in den Definitionen von R1 und X erwähnten Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome; R2 kann als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Iso-hexyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten; die an der Stelle von R3 stehenden Gruppen können in erster Linie Ci-Có-AIkyl-gruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine erhebliche enzyminduzierende Wirkung, wobei die bei derartigen Verbindungen übliche sedative Wirkung kaum vorhanden ist.
Als zu den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen nächstverwandte bekannte Produkte können die in der 4-Stellung unsubstituierten und in der 3-Stellung durch niedere Alkylgruppen substituierten Tetrahydro-l,4-benzo-diazepin-2-one erwähnt werden, zu deren Herstellung schon verschiedene Verfahren beschrieben wurden. So wurden solche Verbindungen nach der DE-PS 1 199 776 durch kata-lytisches Hydrieren der entsprechenden Dihydroverbin-dungen, nach der US-PS 3 522 289 durch intramolekulare Kondensation von entsprechenden, am Stickstoffatom durch eine 2-Amino-benzhydrylgruppe substituierten Aminoessig-
säureestern, nach der OE-PS 283 370 durch die acidolytische Abspaltung der Schutzgruppe von durch entsprechende geschützte Aminosäuren acylierten 2-Amino-benzhydrolde-rivaten, nach der AT-PS 311 356 durch die katalytische s Hydrierung von durch entsprechende geschützte Aminosäuren acylierten Amino-benzophenonderivaten hergestellt, während in der AT-PS 309 439 die über die Bildung von dia-stereomeren Salzen durchgeführte Resolvierung von in der 5-SteIlung ein Asymmetrie-Zentrum enthaltenden Tetra-lo hydro-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten beschrieben ist.
Es wurde nun auf überraschende Weise gefunden, dass man durch die Reduktion von am 3-Kohlenstoffatom ein Asymmetrie-Zentrum enthaltenden Dihydro-l,4-benzodia-zepin-2-on-Derivaten solche neue Tetrahydro-l,4-benzodia-ls zepin-2-on-Derivate herstellen kann, in welchen das durch die Sättigung der Azomethingruppe entstandene Asymme-trie-Zentrum in der 5-Stellung dieselbe absolute Konfiguration hat, wie das schon in der Ausgangsverbindung anwesende und im Reaktionsprodukt unverändert bestehende 2o Asymmetrie-Zentrum in der 3-Stellung. Da dieses beschriebene Verfahren stereospezifisch verläuft, kann man auf diese Weise aus Dihydro-Ausgangsverbindungen der Konfiguration 3S bzw. 3R oder 3SR unmittelbar, ohne Resolvierung die entsprechenden neuen Tetrahydroverbindungen der Konfi-25 gurationen 3S,5S bzw. 3R,5R oder 3SR,5SR erhalten.
Die im genannten Verfahren als Ausgangsstoffe einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formeln II, worin R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, können nach dem in der OE-PS 281 035 beschriebenen Ver-30 fahren hergestellt werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit solchen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, welche die in der 4,5-Stellung stehende Doppelbindung (die Azomethingruppe) zu sättigen fähig sind, ohne dabei andere 35 reduzierbare Teile des Moleküls zu schädigen. Als solche Reduktionsmittel kommen also z.B. komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Metalle und Säuren, wie Zink und Essigsäure (naszenter Wasserstoff), oder katalytisch aktivierter Wasserstoff (unter Anwendung von üblichen, gegebe-40 nenfalls auf Trägerstoffe gefällten Metallkatalysatoren, wie Palladium/Aktivkohle, oder von Metalloxyden, wie Platinoxyd) in Betracht.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organi-45 sehen Lösungsmitteln, z.B. in aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders in Methanol oder Äthanol, oder in aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders in Essigsäure durchgeführt werden.
so Die Reaktionstemperatur der Reduktion kann zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 0° und 150°C schwanken, zweckmässig kann aber bei Raumtemperatur gearbeitet werden. Die Reaktionszeit ist von den angewendeten Ausgangsstoffen, Lösungsmitteln und von der Reaktionstempe-55 ratur abhängig; im allgemeinen kann die Reaktion in 1 bis 24 Stunden, meistens sogar in 0,5 bis 8 Stunden beendet werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R4 Wasserstoff enthalten, können durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Säuread-60 ditionssalze übergeführt werden. Die Salzbildung kann gleichzeitig auch der Reinigung der erhaltenen Produkte dienen; in solchen Fällen können dann aus den erhaltenen Säureadditionssalzen, gegebenenfalls nach Umkristallisieren der Salze, die Basen wieder freigesetzt werden. 65 Zur Salzbildung können z.B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
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4
Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymalein-säure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Amino-benzoesäure, p-Hydroxy-ben-zoesäure, p-Amino-salicylsäure usw., Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, usw., cycloalipha-tischeSulfonsäuren, wie Cyclohexansulfonsäure, Arylsul-fonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäuren, Sulfanilsäure usw., oder Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure usw. angewendet werden. Als Lösungsmittel können zu der Salzbildung beliebige, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel, in welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I löslich, ihre Säureadditionssalze aber unlöslich sind, verwendet werden. Ist aber in dem als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel auch das herzustellende Säureadditionssalz löslich, so kann es durch die Zugabe von einem apolaren organischen Lösungsmittel, z.B. von Petroläther aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden.
Die Umsetzung der an der Stelle von R4 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alka-limetallcyanaten kann vorteilhaft derart durchgeführt werden, dass man aus der an der Stelle von R4 Wasserstoff enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I zuerst ein Säureadditionssalz, vorteilhaft ein Hydrohalogenid bildet, dieses Salz abtrennt und in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. in Essigsäure löst oder suspendiert, und dann mit dem Alkalimetallcyanat versetzt. Als Alkalimetallcyanat kann vorteilhaft Natrium- oder Kaliumcyanat eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft wird aber bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Wahl der Ausgangsstoffe, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur; im allgemeinen ist die Reaktion in 0,5 bis 10 Stunden beendet.
Die Umsetzung der an der Stelle von R4 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R', R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen wird gewöhnlich in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, etwa in Benzol, in Gegenwart von Säurebindemitteln, z.B. von Magnesiumoxyd oder Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Die erhaltenen, an der Stelle von R4 eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, können dann gewünschtenfalls in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel z.B. in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer konzentrierten wässrigen oder alkoholischen, vorteilhaft methanolischen Lösung von Ammoniak weiter umgesetzt werden. Man kann aber die auf obige Weise hergestellte, an der Stelle von R4 eine Chlorcarbonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I auch unmittelbar im Herstellungs-Reaktionsgemisch, ohne vorherige Isolierung, mit der Ammoniaklösung behandeln.
Die an der Stelle von R2 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R3, R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, können durch Umsetzen mit Alkylierungsmitteln in die entsprechenden 1-Alkylderivate übergeführt werden. Diese Alkylierung kann mit üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit Alkylhalògeniden, besonders mit Alkyljodiden, oder auch mit Dialkylsulfaten durchgeführt werden. Dabei überführt man die Verbindung der allgemeinen Formel I vorteilhaft zuerst in die Alkalimetallverbindung, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkaliamid, vorteilhaft mit Natrium oder mit einer entsprechenden Natriumverbindung bei Temperaturen zwischen 0° und 150°C behandelt und diese Alkalimetallverbindung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird dann mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem beschriebenen Verfahren in hohen Ausbeuten und in gut identifizierbarer Form erhalten; die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten.
Die Reinheit der Produkte wurde durch dünnschichtchro-matographische Analysen kontrolliert. Die Rf-Werte der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden auf Sili-cagelplatten «Stahl GF 254» (Merck) ermittelt; als Laufmittel wurde ein 1:1 Gemisch von Äther und Dichlormethan verwendet. Die Detektierung wurde in ultraviolettem Licht, bei 254 nm durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden im Dr. Tottoli'schen Apparat ermittelt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert. Die Struktur der Verbindungen wurde durch infrarote und kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie, sowie durch Zirkulardichroismus-Spektroskopie nachgewiesen.
Die pharmakologischen Eigenschaften, besonders die enzyminduzierende Wirkung, das weitgehende Zurücktreten der sedativen Wirkungskomponenente und die niedrige Toxizität der neuen, zwei Asymmetrie-Zentren enthaltenden, optisch aktiven und razemischen l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten wurden durch die nachstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen nachgewiesen.
Die biologische Aktivität und die Wirkungsdauer verschiedener endogener und exogener Stoffe wird in erheblichem Masse durch die Aktivität des NADPH-(Nicotinsäureamid-adenin-dinucleotid-phosphat-) abhängigen multifunktionellen Oxydase-Enzymsystems des Lebers beeinflusst. In der Literatur wurden schon zahlreiche, verschiedene pharmakologische Eigenschaften zeigende Stoffe beschrieben, welche die Aktivität des metabolisierenden, multifunktionellen Oxy-dase-Enzymsystems des Lebers steigern bzw. induzieren können [vgl. Sher, S. P.; Toxicol. appi. Pharmacol. 18,780 (1971); G.J. Mannering; in A. Burger's Selected Pharmacolo-gical Testing Methods, 51-119 S., Marcel Dekker Inc., New York (1968)]. In der Humantheraphie ist es allgemein bekannt, dass das Phénobarbital eine induzierende Wirkung zeigt in solchen Erkrankungen, welche durch die Defektivität des metabolisierenden Enzymsystems des Lebers verursacht wurden. So wurde Phénobarbital mit Erfolg in der Therapie von Czigler-Najjarschen und Gilbertschen Syndromen und von neonatalen Hyperbilirubinämie verwendet, obzwar die Anwendung von Phénobarbital in solchen Fällen im Hinblick auf die hypnotisch-sedative Wirkung dieses Mittels nicht als optimal betrachtet werden kann [vgl. E.S. Vesell u. J.E. Page; J. Clin. Invest. 48,2202 (1969); J.T. Wilson; Pedia-trics 43, 424 ( 1969)].
Bei der Prüfung der enzyminduzierenden Wirkung wird als Routine-Test meistens die Veränderung der durch Hexobar-bital verursachten Schlafzeit gemessen. Die induzierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit der induzierenden Wirkung von Phénobarbital und mit der eigenen sedativen Wirkung der untersuchten Verbindungen verglichen. Diese Untersuchungen wurden nach den folgenden Methoden ausgeführt:
Bestimmung der Hexobarbital-Schlafzeit (als Messung der enzyminduzierenden Wirkung):
Gruppen von Versuchstieren wurden mit 40mg/kg p.o. Dosen der zu untersuchenden Verbindungen vorbehandelt
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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65
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und nach a) einstündiger, bzw. b) 24stündiger Vorbehandlung, mit i.v. Dosen von 60mg/kg Hexobarbital behandelt. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die Durchschnittswerte CSD) der Hexobarbital-Schlafzeit und die durch die Vorbehandlung mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen verursachten Differenzen (in %) angegeben.
Bestimmung der Potenzierung der Wirkung von Natrium-barbital (als Messung der sedativen Wirkung)
Natrium-barbital wird im Leber nicht metabolisiert, so dass eine Potenzierung der Wirkung von Natrium-barbital als eine unmittelbare Wirkung auf das zentrale Nervensystem betrachtet werden kann. Nach der angewendeten Versuchsmethode [vgl. S. Goldschmidt u. R. Wöhr: Z. physiol. Chem. 308,9 ( 1957); D.V. Parker: J. Pharm. Pharmac. 27, 729 ( 1975)]
wurden die Tiere mit 20mg/kg i.p. Dosen der zu untersuchenden Verbindungen der allgemeinen Formel I vorbehandelt und nach einer Stunde ihnen eine noch nicht hypnotisch wirkende Dose (100mg/kg i.p.) verabreicht. In der nachste-5 henden Tabelle 2 ist die Zahl der eingeschläferten Tiere in % angegeben.
Akute Toxizität (p.o.)
io Den Tieren wurden durch eine Sonde Dosen von 250 bzw. 500mg/kg oral verabreicht und die Verendung der Tiere wurde durch 14 Tage registriert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 angegeben.
Sämtliche Versuche wurden an männlichen CPLP Mäusen 15 mit 18 bis 22g Körpergewicht durchgeführt.
Tabelle 1
Untersuchte Verbindung Dose mg/kg p.o. Hexobarbital-Schlafzeit (min) Vorbehandlung:
1 Stunde 24 Stunden
Durchschnitt A% Durchschnitt A%
Kontroll
0
35 +2,38
34 ±2,60
Beispiel 1
40
67,2 + 7,01
+91*
19,5 ±1,84*
-43
Beispiel 2
40
61,2 ± 5,21
+73*
13,3 ±0,54*
-61
Beispiel 3
40
43,3 ±4,18
+ 23
12,0 ±0,83*
-65
Beispiel 4
40
43,3 + 5,01
+23
9,9 ±0,62*
-71
Beispiel 5
40
37,3 ±3,01
+6
9 ±0,43*
-73
Phénobarbital
40
86,2 ±7,51
+ 145
11,2 + 0,35*
-69
*: p < 0,001, im Vergleich mit dem Kontroll.
Tabelle 2
Untersuchte Verbindung
Dose i.p. mg/kg
Zahl der eingeschläferten Tiere in °o der Kontrolle
Beispiel 1
20
50
Beispiel 2
20
0
Beispiel 3
20
0
Beispiel 4
20
0
Beispiel 5
20
20
Phénobarbital
20
60
Tabelle 3
Untersuchte Verbindung
LDso p.o. mg/kg
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beipsiel 4 Beispiel 5 Phénobarbital
500 500 500 500 500 190,9
Die Wirkung der bisher bekannten enzyminduzierenden Verbindungen verläuft im allgemeinen derart, dass in der ersten Zeit nach der Verabreichung eine hemmende Wirkung ausgeübt wird, welche sich in einer Verlängerung der Hexo-barbital-Schlafmittel offenbart.
Bei den erfindungsgemässen neuen Verbindungen, wie es aus den Daten der Tabelle 1 ersichtlich ist, wird die Schlafzeit in einer Stunde nach der Verabreichung nur geringfügig verlängert; diese Tatsache ist besonders bei den Verbindungen der Beispiele 5,4 und 3 auffallend. Demgegenüber wird 35 durch Phénobarbital die Schlafzeit in der ersten Stunde beinahe auf das Dreifache erhöht. 24 Stunden nach der Verabreichung zeigen die erfindungsgemässen neuen Verbindungen eine mit jener der Phénobarbital gleich hohe induzierende Wirkung auf das Enzymsystem des Lebers, wodurch 40 sich das in den Organismus eingeführte Hexobarbital schneller zersetzt, was sich in einer Verkürzung der Schlafzeit offenbart.
Die Hexobarbital-Schlafzeit kann ausser Zersetzung des Hexobarbitals im Leber auch durch Wirkungen auf das zen-45 trale Nervensystem beeinflusst werden. Aus den Daten der Tabelle 2 ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemässen neuen im Vergleich mit dem Phénobarbital nur geringfügige oder praktisch überhaupt keine sedative Wirkungen zeigen. Es kann also mit Recht behauptet werden, dass die Hauptwir-50 kung der neuen Verbindungen die enzyminduzierende Wirkung ist.
Die Daten der Tabelle 3 zeigen, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen wesentlich weniger toxisch sind, als das als bekannte Vergleichssubstanz ähnlicher Wir-55 kung herangezogene Phénobarbital.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I - mit Ausnahme der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung - nach 24stündiger Vorbehandlung eine mit 60 jener des Phenobarbitals praktisch gleiche enzyminduzierende Wirkung zeigen, haben aber gegenüber dem Phénobarbital den sehr wesentlichen Vorteil, dass nach einstündiger Vorbehandlung die Wirkung von Hexobarbital viel weniger (bzw. die Verbindungen der Beispiele 3 bis 5 überhaupt nicht) 65 potenzieren, woraus man schliessen kann, dass sie neuen Verbindungen die für die bekannten enzyminduzierenden Substanzen im allgemeinen charakteristische und nicht besonders vorteilhafte Hemmungsphase nicht besitzen. Ein wei
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6
terer Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist, dass sie sedative Wirkungen kaum zeigen und weniger toxisch als Phénobarbital sind.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können durch Vermischen mit in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen bzw. enteralen Anwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/ oder pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesium-stearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl usw. in Betracht. Die Arzneimittelpräparate können in den üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Formen, z.B. als runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien, oder in flüssiger Form als ölige oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, injek-tierbare ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen usw. hergestellt werden. Die Menge der festen Trägerstoffe kann in den einzelnen Dosierungseinheiten zwischen breiten Grenzen, zweckmässig zwischen 25 mg und 1 g schwanken. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Geschmackoder Geruchmittel usw. enthalten. Gewünschtenfalls kann man den Arzneimittelpräparaten auch weitere, therapeutisch aktive Verbindungen zusetzen. Die Arzneimittelpräparate kann man in verschiedenen, den beabsichtigten Verabreichungsweisen entsprechenden Dosierungseinheiten herstellen. Die Herstellung dieser Präparate kann nach den üblichen pharmazeutischen Methoden, z.B. durch Malen, Sieben, Vermischen, Granulieren, Pressen oder Lösen der Bestandteile erfolgen. Die Präparate können auch weiteren pharmazeutisch-technischen Operationen (z.B. Sterilisieren) unterworfen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher Veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Ausführungsbeispiele beschränkt.
Beispiel 1
3S,5S-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
10 g 3S-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 50 ml Essigsäure gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen mit Wasser, in kleinen Portionen mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Rühren noch eine halbe Stunde fortgesetzt, dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 8%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das sich langsam verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise9,5 g 3S,5S-l,3-dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on(95,65% d. Th.) erhalten; F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 102-I03°C; [a]f>5 = +318,9° (c = 1,03 in Chloroform).
Analyse für CnHnNaOC 1 (Mol. Gew. 300,79) :
Ber.: C 67,88%; H 5,69%; N 9,31%;
Gef.: C 67,72%; H 7,05%; N 9,49%.
Beispiel 2
3R,5R-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
5 g3R-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on werden in 50 ml Essigsäure gelöst und zu dieser Lösung werden unter Rühren und Kühlen mit Wasser 5 g Zinkpulver zugesetzt. Das Rühren wird noch eine Stunde fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 8%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das sich langsam verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 4,28 g 3 R,5R-1,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on(86,29%d.Th.) erhalten; F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 102-104°C; [a]o = -322,6° (c = 1,015 in Chloroform); Rf = 0,58.
Analyse für CitHi'N^OCI (Mol. Gew. 300,79):
Ber.: C 67,88%; H 5,69%; N 9,31%;
Gef.: C 67,75%; H 6,95%; N 9,35%.
Beispiel 3
3S,5S-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H, 1,4-benzodiazepin-2-on
1,5 g (4,97 mMol)3S,5S-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden im . Gemisch von 10 ml Äthanol und 2 ml Diäthyläther gelöst und trockenes Salzsäuregas wird in die Lösung geleitet, worauf das Hydrochlorid des Benzodiazepinderivats sich aus dem Gemisch ausscheidet. Das Gemisch wird zehn Minuten in Eis gekühlt, dann wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert, in feuchtem Zustand in 10 ml Essigsäure suspendiert, die Suspension wird unter Kühlen mit Wasser, in kleinen Portionen mit 0,5 g (6,16 mMol) Kaliumcyanat versetzt und vier Stunden gerührt. Dann werden 50 g zerkleinertes Eis zugegeben und das Gemisch wird mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Das unter Kühlung sich verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,4 g 3S, 5S-1,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (81,87% d. Th.) erhalten; F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol):
208-209°C; [ag = -552,9° (c = 0,897 in Chloroform); Rf = 0,06.
Analyse für CisHisNjOîCI (Mol. Gew.: 343,82):
Ber.: C 62,88%; H 5,28%; N 12,22%;
Gef.: C 62,65%; H 6,68%, N 12,07%.
Beispiel 4
3R,5R-l,3-Dimethyl-4-carbamoyI-5-phenyl-7-chIor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,5 g 3R,5R-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff eingesetzt werden. Das erhaltene 3R,5R-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 207-208°C;[a]o = +550,4° (c= 1,19 in Chloroform); Rr = 0,06.
Beispiel 5
3RS,5RS-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,5 g 3RS,5RS-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsstoff eingesetzt werden. Das erhaltene 3RS,5RS-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-ben-zodiazepin-2-on schmilzt bei 241-242°C; Rr = 0,06.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
60
65
B
Claims (5)
- 6472382PATENTANSPRÜCHE 1. Razemische sowie optisch aktive, in den 3- und 5-Stel-lungen Asymmetrie-Zentren mit gleicher absoluter Konfiguration enthaltende 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-ben-zodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel I(I)worinR' Wasserstoff oder Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit l bis 6 Kohlenstoffatomen,R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyl-, 4-Hydroxybenzyl- oder 3-Indolylmethylgruppe,R4 Wasserstoff oder eine Chlorcarbonyl- oder Carbamoylgruppe undX Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Ausnahme razemische Verbindungen, in welchen R4 Wasserstoff und R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die therapeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel I.2.3RS,5RS-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.3.3R,5R-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.4.3S,5S-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.5.3R,5R-I,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.6.3S,5S-l,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetra-hydro-2H, 1,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. Enzyminduzierend wirkendes Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel ,2worinR1 Wasserstoff oder Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-5 atomen,R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyl-, 4-Hydroxybenzyl- oder 3-Indolylmethylgruppe,R4 Wasserstoff oder eine Chlorcarbonyl- oder Carbamoyl-10 gruppe undX Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, oder therapeutisch verwendbare Salze davon, enthält.
- 8. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 7, dadurch i5 gekennzeichnet, dass es 3RS,5RS-1,3-Dimethyl-4-carba-moyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodia-zepin-2-on als Wirkstoff enthält.
- 9. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es 3R,5R-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-20 phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff enthält.
- 10. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es3S,5S-l,3-Dimethyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-25 2-on als Wirkstoff enthält.
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