NL194728C - Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. - Google Patents

Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL194728C
NL194728C NL8800926A NL8800926A NL194728C NL 194728 C NL194728 C NL 194728C NL 8800926 A NL8800926 A NL 8800926A NL 8800926 A NL8800926 A NL 8800926A NL 194728 C NL194728 C NL 194728C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hiv
formula
cells
pharmaceutical preparation
compound
Prior art date
Application number
NL8800926A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8800926A (nl
NL194728B (nl
Original Assignee
Hollis Eden Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hollis Eden Pharmaceuticals filed Critical Hollis Eden Pharmaceuticals
Publication of NL8800926A publication Critical patent/NL8800926A/nl
Publication of NL194728B publication Critical patent/NL194728B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194728C publication Critical patent/NL194728C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/258—Panax (ginseng)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 194728
Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovlrale infectie of een complicatie of gevolg daarvan
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of 5 therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan, welk preparaat ten minste één actieve stof en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
Hidvégi et al beschrijft in Complement 1:201-206 (1984), dat het 17-ketosteroTde dehydro-epiandrosteron sulfaat (DEA-S) een inhiberend effect heeft op de activering van het complement systeem, hetgeen een rol speelt bij patiënten met HANE, een aangeboren afwijking. Deze publicatie geeft echter niet aan hoe DEA-S 10 therapeutisch toegepast zou kunnen worden bij mensen, noch wordt geopenbaard dat DEA-S of andere 17-ketosteroïden geschikt zouden zijn voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
Het is een doel van de onderhavige uitvinding te voorzien in een preparaat voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
15 Er is nu gevonden dat dit doel kan worden bereikt door te voorzien in een farmaceutisch preparaat dat als actieve stof ten minste één verbinding uit een bepaalde groep van 17-ketosteroïden bevat.
Derhalve wordt de onderhavige uitvinding gekenmerkt doordat het preparaat als actieve stof een verbinding volgens formule I omvat
20 CH3/P
chj (I) waarin R, een waterstofatoom, een S02OM-groep waarin M een waterstof of natriumatoom voorstelt, een sulfatide groep volgens formule II, een fosfatidegroep volgens formule III waarin elk van de R2 en Ra dezelfde of verschillende rechte of vertakte alkylgroep met 1-14 kooistofatomen voorstelt, of een glucuro-30 nide groep volgens formule IV voorstelt, en waarin de waterstof op de 5-positie aanwezig is in de a- en/of de β-configuratie.
Een preparaat volgens de uitvinding blijkt bijzonder geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie, zoals bijvoorbeeld een infectie door HIV, of een complicatie of gevolg daarvan.
Overigens speelt volgens Carcinogenesis 2 (1981) p. 683-686 16 α-bromo-epiandrosteron (BrEA) in wtro 35 een rol bij de inhibitie van de transformatie van humane lymfocyten door het Epstein Barr virus (EBV), een DNA virus. Deze publicatie verschaft echter geen indicatie van de geschiktheid van BrEA voor medische toepassingen en zeker niet de geschiktheid van BrEA of enige andere verbinding voor de profylaxe of behandeling van een retrovirale infectie.
In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van genoemde 17-ketosteroïden in de 40 profylaxe en therapie van retrovirale infecties die tot een te kort schieten van het immuunsysteem leiden waaruit de ontwikkeling van opportunistische infecties en bepaalde kankers resulteert Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van de 17-ketosteroïden in de profylaxe en therapie van retrovirale infecties die verantwoordelijk worden geacht voor het Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) en de samenhangende ziekte AIDS Related Complex (ARC). Men neemt aan dat AIDS en ARC 45 resulteren uit een infectie door het Human Immunodeficiency Virus (HIV) en antilichamen daartegen worden aangetroffen in het serum van nagenoeg alle personen met AIDS of ARC diagnose.
Lymphadenopathy-associated virus (LAV) en human T-lymphotrophic virus type III (HTLV-III), evenals verwante retrovirussen, zijn uit een groot aantal AIDS-patiênten geïsoleerd. Al deze virussen hebben belangrijke eigenschappen gemeen. HTLV-III en LAV worden thans opgevat als stammen van hetzelfde 50 virus, waaraan de naam Human Immunodeficiency Virus (HIV) is gegeven.
AIDS is een ziekte die gekarakteriseerd wordt door een verlies van cel-gemedieerde immuniteit en de ontwikkeling van frequente en uiteindelijk fatale opportunistische infecties. De diagnose van AIDS is een klinische diagnose, gedefinieerd als "the occurrence of an illness predictive of a defect in cell-mediated immunity occurring in an individual with no known cause for dimished resistance to that disease" (Lane, 55 H.C. & Fauci, A.S. Ann. Rev. Immunol. 1985, 3, 477-500).
Het gebruik van de term HIV omvat het retrovirus HIV-1 of HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus Type 1 en Human Immunodeficiency Virus Type 2), dat in 1983 ontdekt werd. HIV valt aan op en vermindert de 194728 2 aantallen van een subset van witte bloedcellen die als T-lymfocyten bekend zijn. Op hetzelfde vlak van deze i T-lymfocyten wordt een molecuul tot expressie gebracht dat als CD4 bekend staat (zulke cellen zijn ook bekend als T4-cellen). Dergelijke lymfocyten, waarvan de meeste deel uitmaken van datgene wat functioneel aangeduid wordt als de helper/inducer subset, vormen de meerderheid van rijpe T-cellen. Een andere 5 omvangrijke subset van T-cellen brengen het CD8 molecuul op hun celoppervlak tot expressie (dergelijke cellen staan ook bekend als T8-cellen). De meeste hiervan worden geclassificeerd als suppressor/ ! cytotoxische cellen. Normaliter is T4/T8 verhouding 1,5-2,0. In AIDS patiënten echter is deze verhouding omgekeerd als gevolg van een afname in de absolute aantallen van T4-cellen, terwijl gewoonlijk normale aantallen T8-cellen behouden blijven.
10 T4-cellen vertonen een specifieke herkenning en vermeerdering in respons op antigenen die ze in het lichaam tegenkomen, terwijl ze tegelijkertijd een verscheidenheid van als lymfokines bekend staande eiwitten afgeven die andere cellen van het immuun systeem reguleren. Op signalen van T4-cellen, herkennen B-lymfocytcellen antigenen en scheiden specifieke antilichamen uit voor neutralisatie of eliminatie van antigene bacteriën en virussen welke door lichaamsvloeistoffen tussen cellen voortbewegen. Ook 15 worden op signalen van T4-cellen, cytotoxische T-cellen (”T8”) geactiveerd om met intracellulaire pathoge-nen geïnfecteerde cellen te doden. Verder moduleren T4-cellen de activiteiten van cellen van het immuunsysteem die bekend staan als natural killer cellen en macrofagen, die een rol spelen in de respons op infecties en wellicht op beginnende maligniteiten.
Een kritiek en vroeg gebeuren in HlV-infectie omvat de aanhechting van het virus, via zijn mantel 20 glycoproteïne, aan een receptor op het oppervlak van een ontvankelijke T4-cel, het CD4-molecuul. Het CD4-molecuul op het oppervlak van de T4-cel blijkt potentiële doelcellen te onderscheiden van HIV en als het receptor molecuul te werken dat het virus bindt en infectie en daaropvolgende virale replicatie alsmede de cytopathische gevolgen van virale infectie mogelijk maken.
De immunodeficiency van AIDS toont duidelijk het belang van T4-lymfocyten aan. Door het verlies van 25 deze cellen reageren de resterende T-lymfocyten van AIDS-patiënten in mindere mate of in het geheel niet op antigenen en vertonen ze een minder dan normale productie van essentiële immuno-regulerende factoren. Als gevolg van hun geringere aantallen en functionele capaciteit, zijn T4-cellen niet in staat om hun noodzakelijke rol te spelen die een richting geeft aan de rijping van B-cellen en cytotoxische T-cellen.
Het vermogen van AIDS-patiënten tot antilichaamreacties tegen nieuwe antigenen wordt in ernstige mate 30 aangetast, hoewel paradoxaal vaak hoge concentraties van antilichamen tegen eerder ontmoette antigenen waaronder HIV aanwezig zijn in sera van patiënten (Institute of Medicine National Academy of Science,
Confronting AIDS, Washington, D.C.
National Academy Press 1986, blz. 37-44 en 177-199).
Er komen steeds meer bewijzen dat macrofaag/monocyt infectie een vitale factor is in het voortduren en 35 voortgang van HlV-infectie, in het op gang brengen van hersenbeschadiging die in AIDS optreedt en in het induceren van het instorten van het immuunsysteem, zoals blijkt uit de uiteindelijke vergaande verdwijning van T4-lymfocyten. Door Crowe et al. is aangetoond met behulp van anti-HIV p24 anti-lichaam, dat monocyt/macrofagen met HIV kunnen worden geïnfecteerd. Zij hebben aangetoond dat tot 70% van cellen uit individuele donors geïnfecteerd kon worden (AIDS Research and Human Retroviruses, Vol. 3, No. 2, 40 1987, blz. 135). Nicholson et al. hebben een HTLV-lll/LAV-geïnduceerd effect in monocyt-functie in plaats van (of naast) een intrinsiek defect in overlevende T-cellen voorgesteld als verklaring voor waargenomen abnormaliteiten in T-cel tests die monocytafhankelijk zijn zoals de Phytolacca americana ("pokeweed”) mitogeen-geïnduceerde Ig synthese en vermeerderingsreacties op oplosbare antigenen. Deze T-cel-analyses zijn eerder als abnormaal beschreven, zelfs bij analyse als T-cel subsets (The Journal of 45 Immunology, Vol. 137, No. 1, 1986, blz. 323).
Aangezien het bekend is dat de eerste gebeurtenis, die plaatsvindt wanneer een vreemd materiaal (bijvoorbeeld een virus) het lichaam binnenkomt, zijn opname door mononucleaire fagocyten is, is denkbaar dat deze cellen een primair doelwit voor HIV vertegenwoordigen. Door Gartner et al is aangetoond dat de virusproductie door HTLV-III/LAV geïnfecteerde macrofagen hoog en langdurig was, hetgeen een aanwijzing 50 vormt dat deze cellen een rol kunnen spelen in de virus verspreiding en diens blijvende aanwezigheid. Zij hebben aangetoond, dat HTLV-lll/LAV/replicatie in macrofagen volledig productief was in de situaties die door hen werden onderzocht (Science Vol. 233,1986, blz. 215).
Salahuddin et al. namen waar dat longmacrofagen in vitro met HTLV-III geïnfecteerd kunnen worden en minder ontvankelijk lijken te zijn voor de fytopatische effecten van dit retrovirus, hetgeen suggereert dat 55 weefselmacrofagen beschouwd moeten worden als potentiële reservoirs voor HTLV-III in vivo (Blood, Vol.
68, No. 1, 1986, blz. 281).
Ho D.D. et al namen waar dat normale van bloed afgeleide monocyten/macrofagen ontvankelijk bleken 3 194728 voor infectie in vitro met human T Lymphotropic virus III (HTLV-III), het etiologische agens van het Acquired Immune Deficiency Syndrome. Bovendien werd HTLV-III teruggevonden uit monocyten/macrofagen van patiënten die met dit virus geïnfecteerd waren. Derhalve werd gepostuleerd dat met HTLV-III geïnfecteerde monocyten/macrofagen kunnen fungeren als transportmiddel voor het verspreiden van het virus naar 5 doelorganen en als reservoir voor voortdurende aanwezigheid van virus, zoals voor andere lentivirussen is aangetoond waaronder visna virus en caprine arthritis encephalitis virus (J. Clin. Invest., Vol.77,1986, biz. 1712).
Hoewel een antiviraal middel dat alle infecterende HIV zou kunnen doden of zijn replicatie volledig zou kunnen verhinderen (en tegelijkertijd een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel bezit) duidelijk gewenst is, Is de 10 situatie dat een dergelijk middel momenteel niet beschikbaar is.
Met het groeiende inzicht in de rol die macrofagen kunnen spelen in de pathogenese van AIDS, is duidelijk dat een effectieve antivirale strategie een benadering vereist die geïnfecteerde macrofagen kan behandelen en infectie van deze cellen kan verhinderen. Momenteel zijn azidothymidine (AZT) en pentamidine-isethionaat (PENTAM 300) de enige door F.D.A. goedgekeurde antivirale middelen voor de 15 behandeling van AIDS. Zoals hierna wordt aangetoond is AZT volledig ineffectief voor het verhinderen van macrofage infectie of het moduleren van HIV productie door geïnfecteerde macrofagen. Toediening van AZT over lange tijdsperioden is gebleken aanleiding te geven tot ongewenste neveneffecten, zoals anaemie, waardoor bloedtransfusie nodig wordt, leukopenie en neutropenie.
De meeste antivirale verbindingen zijn nucleosiden, waaronder bijvoorbeeld AZT.
20 Veel van de 17-ketosteroïden functioneren als hormonen en omvatten sekshormonen of voorlopers daarvan en hormonen die metabolisme reguleren. Dehydroepiandrosteron (DHEA) is zo'n 17-ketosteroïde dat een voorloper is van zowel androgenen als estrogenen en bovendien belangrijke metabolische effecten heeft. Deze effecten komen voort uit zijn inhibitore werking op enzymen zoals glucose-6-fosfaat dehydrogenase en NADH-oxydase. Bovendien heeft DHEA een inhibitore werking op mitotische activiteit en op de 25 permeabiliteit van membranen (Jiri Sonka, Acta Universitatis Carolinae Medica Monographia LXXI - 1976. Het effect van DHEA op enzymen zoals glucose-6-fosfaat dehydrogenase en NADH oxydase leidt vooral tot inhibitie van de pentosecyclus en van het cytochroom systeem, die beide de aanvoer van bouwstoffen en energie, nodig voor biosynthetische processen, in het bijzonder voor groei en regeneratie van weefsel, beperken. Een van de belangrijkste voorwaarden voor groei is een adequate toevoer van energie (ATP) en 30 bouwstoffen voor de synthese van nucleïnezuren. DHEA regelt alle bij beide processen als een inhibitor van NADH-oxydase en glucose-6-fosfaatdehydrogenase. Gevonden is dat DHEA enkele van de metabolische afwijkingen en levercirrhose onderdrukt, en pijn verlaagt bij ischemische hartziekte, in het bijzonder angina pectoris, door weefselademhaling te beperken. DHEA is gebruikt voor de behandeling van menopauze, emotionele instabiliteit, depressie en stress.
35 Personen die een genetisch tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase hebben, zijn betrekkelijk resistent tegen Falciparum Malaria en hebben veel kleinere aantallen protozoën in hun erythrocyten dan normale personen (Motulski, A.G. 1975, in "The Role of Natural Selection in Human Evolution", Ed.
Salzano, S. Amsterdam, New Holland, biz. 271 en Luzzato, L. et al., Science, 164, 839,1969).
DHEA en de verwante verbinding 16a-broom-epiandrosteron (Epi-Br) zijn in staat om het kolonie-40 vormende vermogen van humane periferaal bloed mononucleaire (PBM) cellen die geïnfecteerd zijn met Epstein-Barr virus (een herpes virus) in concentraties van 10-100 micromolair te verlagen (Henderson et al Carcinogenesis, Vol.2, blz. 683-686,1981).
DHEA remt ook de complementactivering en is daardoor van waarde in de profylaxe en therapie van erfelijk Angioneurotisch Oedeem (Hidvegi et al., Complement 1; 201-206, 1984). DHEA verhindert ook de 45 auto-antilichaamvorming in een muismodel van Systemische Lupis Erythematosus (SLE) en veel van de kenmerken van volledig ontwikkelde AIDS worden geacht te lijken op die van SLE (Lucas et al, J. Clin. Invest., 75: 2091-2093, 1985).
Wanneer R, geen waterstofatoom is, zijn de verbindingen geconjugeerde verbindingen.
In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding is de verbinding 16 a-bromoepiandrosteron, waarin R1 50 waterstof is.
Verder verschaft de uitvinding een farmaceutisch preparaat voor gebruik in de profylaxe en therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan, omvattende een profylactisch of therapeutisch effectieve hoeveelheid van ten minste een verbinding met formule I als actieve Ingrediënt.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan lokaal of systemisch worden toegediend. Met 55 systemische toediening wordt elke toedieningswijze of -route bedoeld die in effectieve concentraties van actieve ingrediënt in het bloed of op een van de plaats van toediening van de actieve ingrediënt verwijderde plaats resulteert.
194728 4
Het farmaceutische preparaat voor systemische toediening volgens de uitvinding kan worden samengesteld voor enterale, parenterale of topicale toediening. In wezen kunnen alle drie typen van samenstellingen gelijktijdig worden gebruikt voor het realiseren van systemische toediening van de actieve ingrediënt.
Geschikte samenstellingen voor orale toediening omvatten harde of zachte gelatinecapsules, dragees, 5 pillen, tabletten, met inbegrip van beklede tabletten, elixers, suspensies, siropen of inhalatiepreparaten en geregelde afgiftevormen daarvan.
Vaste doseringsvormen behalve die voor orale toediening omvatten ook rectale suppositoria.
De verbinding met de formule I kan ook in de vorm van een implantaat worden toegediend.
Geschikte samenstellingen voor topicale toediening omvatten crèmes, gels, geleien, gommen, pasta’ s en 10 zalven. De verbindingen kunnen ook worden samengesteld voor transdermale toediening, bijvoorbeeld in de vorm van transdermale pleisters voor het realiseren van systemische toediening.
Geschikte injecteerbare oplossingen omvatten intraveneuze, subcutane en intramusculaire injecteerbare oplossingen.
De verbinding met formule I kan ook worden toegediend in de vorm van een infusieoplossing of als een 15 nasaal inhalatie- of spraypreparaat.
Het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding wordt toegediend in doseringseenheden die 1 tot 1000 mg actieve ingrediënt omvatten. Bij voorkeur omvat elke doseringseenheid 50-500 mg actieve ingrediënt.
Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding volgens formule 1 toegediend in een hoeveelheid van 1 doseringseenheid tot 10 doseringseenheden per dag. Toediening van de verbinding met 20 formule I volgens de uitvinding wordt voortgezet gedurende een periode van ten minste 5 dagen en in bepaalde gevallen gedurende het gehele leven van de persoon.
Verder verschaft de uitvinding het gebruik van een verbinding met formule I in de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik in de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie, of een complicatie of gevolg daarvan.
25 De verbindingen met formule I kan ook gelijktijdig of in combinatie met een immuunsysteemversterker of immunomodulator als middel in de profylaxe en therapie van een retrovirale infectie, of een complicatie of gevolg daarvan worden gebruikt. Op deze wijze kan de immunomodulator versterker worden gebruikt om de productie van T-cellen door het beenmerg te versterken.
De immunomodulator kan voorafgaande aan en in een voldoende hoeveelheid voor stabilisatie of 30 vergroting van de productie van T-cellen voorafgaande aan de toediening van de verbinding met formule I worden toegediend. In het bijzonder wordt de immunomodulator toegediend totdat de snelheid waarmee T-4 cellen worden geproduceerd, gestabiliseerd is of begint toe te nemen.
De verbinding met formule I en de immunomodulator kunnen worden gecombineerd in één enkele doseringsvorm of in afzonderlijke doseringsvormen.
35 Geschikte immuunsysteemversterkers of immunomodulators voor gebruik volgens de uitvinding worden gekozen uit ABPP (Bropirimine); Ampligen (mismatched RNA) dat ontwikkeld is door Du Pont/HEM Research; anti-humaan α-interferon antilichaam dat bereid is door Advance Biotherapy and Concept; anti-Aids antilichaam (Nisshon Food) AS-101 (op zwaar metaal gebaseerd immunostimulant), ascorbinezuur en derivaten daarvan; β-interferon; Carrosyn (polymannoacetaat); Ciamexon bereid door Boehringer 40 Mannheim; Cyclosporin; Cimetidine; CL246.738 bereid door American Cyanamid; colony stimulating factor (CM-CSF) bereid door Sandoz en Genetics Institute; dinitrochlorobenzeen (DNCB); a-interferon; γ-interferon; glucan; Hyperimmue (gamma-globuline) bereid door Bayer; IMREG-1 (leucocyt-dialyzaat) en IMREG-2 bereid door IMREG; immuthiol (natriumdiethylthiocarbamaat) bereid door Institut Merieux; lnterleukin-1, lnterleukin-2 bereid door Cetus Corporation, Hoffmann-La Roche en Immunex; isoprinosine (inosine 45 pranobex); Krestin bereid door Sankyo; LC-9018 ontwikkeld door Yakult; Lentinan bereid door Ajinomoto/ Yamanouchi; LF-1695 bereid door Fournier; MET-ENK (methionine-enkephalin) bereid door TNI Pharmaceuticals en Sygma Chemicals; Minophagen C; MTP-PE (muramyl tripeptide) bereid door Ciba-Geigy; Trexan (Naltrexone) bereid door Du Pont; Neutropin; RNA immunomodulator ontwikkeld door Nippon Shingaku; shosaikoto en ginseng; thymic humoral factor; TP-5 (Thymopentin) bereid door Ortho Pharmaceuticals; 50 Thymosin fractie 5 en Thymosin I; Thymostimulin; TNF (tumor necrosis factor bereid door Genentech; en vitamine B preparaten.
De meeste van de bovengenoemde immunomodulators worden oraal toegediend. Dinitrochlorobenzeen wordt normaal topicaal toegepast door uitstrijken op de huid van de patiënt.
De uitvinding verschaft derhalve ook een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met de formule I 55 omvat samen met een effectieve hoeveelheid van een immuun systeemversterker of immunomodulator.
De uitvinding verschaft ook een verbinding met de formule I voor gebruik gelijktijdig of in combinatie met een antiviraalmiddel in de profylaxe en therapie van een retrovirale infectie, of complicatie of gevolg 5 194728 daarvan.
De verbinding met formule I en het antivirale middel kunnen worden gecombineerd in een enkele doseringsvorm of in afzonderlijke doseringsvormen.
Geschikte antivirale middelen omvatten AL-721 (lipidenmengsel) bereid door Ethigen Corporation en 5 Matrix Research Laboratories; Amphotericin B methylester; Ampligen (mismatched RNA) ontwikkeld door Du Pont/HEM Research; anti-AIDS antilichaam (Nisshon Food); AS-101 (op zwaar metaal gebaseerd immuno-stimulans); AZT (azidothymidine/Retrovir/Zidovudine) bereid door Burroughs Wellcome; Betaseron (B-interferon) bereid door Triton Biosciences (Shell Oil); gebutyleerd hydroxytolueen; Carrosyn (polymannoa-cetaat) Castanospermine; Contracan (stearinezuur derivaat); Creme Pharmatex (bevat benzalkonium 10 chloride) bereid door Pharmelac; CS-87 (5-ongesubstitueerd derivaat van Zidovudine); Cytovene (ganciclovir) bereid door Syntex Corporation; DDC (dideoxycytidine) bereid door Hoffmann-La Roche en andere nucleoside analoga; dextran sulfaat; D-penicillamine (3-mercapto-D-valine) bereid door Carter-Wallis en Degussa Pharmaceutical; Foscarnet (trinatrium fosfonoformiaat) bereid door Astra AB; fusidinezuur bereid door Leo Lovens; glycyrrhizin (een bestanddeel van liquorice wortel); HPA-23 (ammonium-21-tungsto-9-15 antimonaat) bereid door Rhone-Poulenc Santé; humaan immunevirus antiviraal ontwikkeld door Porton Products International; Ornidyl (eflornithine) bereid door Merrell Dow; Nonoxinol; pentamidine isethionaat (PENTAM 300) bereid door Lypho Med; Peptide T (octapeptide sequentie) bereid door Peninsula Laboratories; Phenytoin verkrijgbaar bij Park Davis (Warner-Lambert Company); Ribavirin; Rifabutin (ansamycin) bereid door Adria Laboratories; rsT4 (recombinant soluble T4) bereid door Biogen, Genentech en Smith 20 Kline & French; Trimetrexaat bereid door Warner-Lambert Company; SK-818 (van germanium afgeleid antiviraal middel) bereid door Sanwa Kagaku; suramin en analoga daarvan bereid door Miles Pharmaceuticals; UA001 bereid door Ueno Fine Chemicals Industry; Wellferon (α-interferon) bereid door Burroughs Wellcome; Zovirex (acyclovir) bereid door Burroughs Wellcome.
Opmerking verdient dat de genoemde antivirale middelen enkele van de hierboven vermelde middelen 25 voor gebruik als immunomodulators samen met de verbinding met formule I volgens de uitvinding omvatten. Isoprinosine bijvoorbeeld werkt zoals bekend als een immunomodulator maar heeft ook antivirale eigenschappen. De hier gebruikte term ''antiviraal" omvat middelen die het binnendringen van retrovirussen in een cel verhinderen.
De uitvinding kan ook een verbinding met formule I verschaffen voor gebruik gelijktijdig of in combinatie 30 met een geneesmiddel dat bruikbaar is in de profylaxe en therapie van met AIDS-verbonden opportunistische infecties.
Zoals hierna aangegeven zijn de verbinding met de formule I bijzonder geschikt voor gebruik als inhibitors van retrovirussen, in het bijzonder HIV, in macrofagen.
35 In de tekening is: figuur 1 een schematisch beeld van het procentuele cytopatische effect versus de geneesmiddel-concentratie in de VB tumorcellijn voor twee verbindingen, aangeduid als verbindingen A en B; figuur 2 een schematisch beeld van de procentuele p24 expressi versus de geneesmiddelconcentratie in geactiveerde periferaal bloed lymfocyten voor twee verbindingen, aangeduid als verbindingen A en B die 40 volgens de uitvinding zijn gebruikt; figuur 3 een schematisch beeld van de procentuele p24 expressie versus de geneesmiddelconcentratie in humane macrofagen voor twee verbindingen, aangeduid als de verbindingen A en B; figuur 4 een schematisch beeld van de procentuele p24 expressie versus de geneesmiddelconcentratie in HIV geïnfecteerde macrogen voor twee verbindingen, aangeduid als verbindingen A en B; 45 figuur 5 een schematisch beeld van procentuele p24 expressie versus geneesmiddelconcentratie voor chronisch geïnfecteerde humane macrofagen voor twee verbindingen, aangeduid als verbindingen A en B.
De uitvinding zal verder aan de hand van de hierna volgende voorbeelden nader worden toegelicht.
In de volgende voorbeelden 1 tot 7 correspondeert verbinding A met dehydroepiandrosteron (niet 50 geclaimd) en correspondeert, verbinding B met 16 a-bromoepiandrosteron.
In verband met de voorbeelden 1-7, waren de daarvoor gebruikte materialen en de uitgevoerde analyses en assays als volgt 1. Bron van HIV: Voor het analyseren van antivirale effecten in Voorbeelden l-VII werden drie sub-stammen van HIV gebruikt: de HTLV-IIIB stam van HIV, die tegenwoordig in weefselcultuur in de H9 cellijn wordt 55 gegroeid; het lage passage-isolaat HIV-DV, een stam waarvan is aangetoond dat hij humane macrofagen infecteert; en de ARV-2 HIV stam die voor het eerst door Dr. Jay Levy in San Francisco is geïsoleerd. Alle drie de virale stammen werd gegroeid in het weefselcultuur laboratorium van de AIDS Activity Division van 194728 6 het San Francisco General Hospital waar titers van KT4 tot 10"® infectieuze eenheden per ml routinematig werden gerealiseerd.
2. Bron van cellen: De in voorbeeld I gebruikte VB-cellijn is een T-lymfoma cellijn, die zeer ontvankelijk is voor infectie met HIV, en hoge concentraties van celoppervlak CD4 moleculen tot expressie brengt. Deze 5 cellijn vormt binnen twee dagen na infectie met alle tot op heden geteste HlV-stammen syncytia. De H9 cellijn is een T-cel die volledig ontvankelijk is voor infectie met nagenoeg alle HlV-stammen, maar geen syncytiaal cellen vormt. Deze wordt gebruikt om de infectie te kwantificeren in afwezigheid van syncytia-vorming, waarbij de infectie gekwantificeerd wordt door immunofluorescentie assays. De HXB/H9 cellijn (Voorbeeld VI) is een H9-celpopulatie die chronisch de HTLV-IIIB stam van HIV produceert en gebruikt 10 wordt in experimenten waarbij de antivirale effecten op chronisch geïnfecteerde cellijnen worden getest. Humane macrofagen werden bereid uit periferaal bloed mononucleaire cellen die hetzij als een ’’buffy coat” van de bloedbank, hetzij als een leukoforese preparaat waren verkregen. Door Crowe et al, supra, is een assay-systeem ontwikkeld waarmee HlV-infectie en inhibitie van infectie gekwantificeerd kunnen worden met behulp van immunocytofluorografisch analyse. Ten einde HIV infectie in macrofagen te kwantificeren, 15 groeiden zij macrofagen in Teflon (merknaam) kweekvaatjes, die macrofagen in suspensie in een in vitro cultuur bevatten gedurende een periode tot 6 maanden. Daarna wordt het celoppervlak en cytoplasmische immunofluorescentiekleuring uitgevoerd om antigenen in macrofagen door middel van stroom-cytometrie te kwantificeren.
3. Stroom-cytometrie: Een ortho cytofluorgraaf ll-S (merkproduct) die een biologisch-veilige stroomcel bevat, 20 werd gebruikt voor analyse van met HIV geïnfecteerde monsters. HIV p24 antigenen werden gedetecteerd met behulp van een muizemonoclonaal anti-p24 (du Pont), en muizeantilichamen werden geïdentificeerd met behulp van een FITC geconjugeerd geite-anti-muis IgG.
4. HIV oplosbaar p24 antigeen detectie: Oplosbare p24 antigenen werden gemeten met het Abbott HIV antigeen detectiesysteem.
25 5. Inhibitie van acute infectie: Verscheidene assays werden gebruikt om inhibitie van acute infectie te testen; deze assays omvatten: a) Inhibitie van meer-kernige reuzecelvorming in acuut geïnfecteerde VB-cellen die met een infectiemultipli-citeit van I zijn geïnfecteerd, waarbij 2 dagen na de infectie gescoord werd in tegenwoordigheid of afwezigheid van variërende concentraties geneesmiddel, voor de vorming van meerkernige reuzecellen. (Vrij 30 virus wordt na een incubatie voorbehandeling van 1 uur bij kamertemperatuur uitgewassen.) Monoclonaal antilichaam anti-Leu3a verhindert de vorming van Syncytiale cellen volledig, en werd als een positieve controle voor inhibitie van infectie gebruikt. Supernatanten werden ook geïsoleerd en het gehalte van HIV p24 antigeen bepaald. Infectieuze virus werd gemeten in behandelde cultures door een syncytiaal assay als bovenstaand beschreven, uit te voeren.
35 b) Hoewel de VB T lymfoma cellijn zich op een zelfde wijze als periferaal bloed CD4 positieve T lymfocyten gedraagt ten opzichte van door HIV geïnduceerde cytopatische effecten, werden de bovenstaand beschreven experimenten uitgevoerd aan door fytohemagglutinine (PHA) geactiveerde lymfocyten om vast te stellen of lymfocyten meer of minder gevoelig voor verbindingen A en B zijn dan de VB cellijn. In dit assaysysteem, werden tegen de tijd dat meerkernige reuzecellen binnen geïnfecteerde lymfocytcultures verschenen, de 40 supernatanten geanalyseerd op de aanwezigheid van HIV p24 antigenen en getiterd op indicator VB lymfoma cellen om de titer te bepalen van op elk punt aanwezig infectieus virus, c) Om te testen of Verbindingen A en B effectief waren voor het blokkeren van acute infectie van macrofagen, werden macrofagen van Teflon cultures bij een multipliciteit van 1 blootgesteld aan HIV-DV, in tegenwoordigheid of afwezigheid van verscheidene concentraties geneesmiddel (Voorbeelden lll-V).
45 Normaliter treedt een piek in de HIV expressie in humane macrofagen op ongeveer 10 dagen na de initiële infectie. Daarom werden na de infectie gedurende één uur bij kamertemperatuur, gevolgd door een wassen en opnieuw suspenderen van macrofagen in verscheidene geneesmiddelconcentraties, de macrofagen op de aanwezigheid van p24 antigeen gekleurd tot de tiende dag. De cultuur supernatanten van deze macrofagen werden geanalyseerd op de aanwezigheid van oplosbaar p24, en infectieus virus zoals 50 bovenstaand beschreven.
6. Analyse van chronisch geïnfecteerde cellen: Om vast te stellen of de verbindingen A en B effectief zijn voor inhibitie van HIV expressie in macrofagen en chronisch geïnfecteerde T-celien, werden de volgende experimenten uitgevoerd. De chronisch geïnfecteerde T-cellijn, HXB/H9 werd gedurende 4 dagen in vitro blootgesteld aan verscheidene concentraties geneesmiddel. Na 4 dagen werden de HXB-cellen geanaly-55 seerd op de intracytoplasmische aanwezigheid van p24, en werden supernatanten geanalyseerd op de aanwezigheid van infectieus virus zoals bovenstaand is beschreven. Deze zelfde experimenten werden uitgevoerd aan macrofagen die in vitro geïnfecteerd waren en bij cyofluorografische analyse gebleken waren 7 194728 chronisch geïnfecteerd te zijn.
7. Analyse van niet specifieke toxiteit voor de doelcellen met de verbindingen A en B. De VB, H9 en HXB-cellijnen werden blootgesteld aan verschillende concentraties van Verbindingen A en B, evenals normale humane macrofagen gedurende de tijdsperiode dat het geneesmiddel met elke cellijn zoals in de 5 bovenstaande assays is beschreven, in contact was. De celaantallen werden geteld, en de aantallen levende versus de aantallen dode werden bepaald met Trypan blauw exclusie assays. Deze tests waren vereist om een therapeutische index te bepalen tussen niet-specifieke toxische effecten aan de beschreven cellen, vergeleken met potentiële effectieve antivirale effecten in vitro (Voorbeeld VI).
10 Voorbeeld I
Inhibitie van door HIV gemedieerde cytopatische effecten in de VB-tumorcellijn
De Verbindingen A en B werden getest voor inhibitie van het T-lymfoma cel cytopatische effect in verscheidene geneesmiddelconcentraties na acute infectie met HIV gedurende 48 uren. Figuur 1 laat het percentage cytopatische effect zien dat waargenomen werd in cultures die aan verscheidene concentraties van de 15 verbindingen A en B waren blootgesteld. Men ziet dat verbinding B actiever lijkt in het remmen van door HIV gemedieerde vorming van meerkernige syncytiale cellen dan verbinding A. De waarden voor het cytopatische effect die in figuur 1 zijn getoond, werden verkregen door een gemiddelde van twee experimenten. Twee latere experimenten waarbij verbindingen A en B werden gebruikt die verdund waren in dimethylsulfoxide (DMSO) lieten een minder opvallend effect zien. Mogelijk is dat de geringere effecten die 20 in de latere experimenten werden waargenomen, secundair zijn geweest door problemen met de stabiliteit van het geneesmiddel. Bij een concentratie van 10*4 molair leek verbinding B extreem toxisch te zijn voor de VB T lymfoma cellijn, welke eigenschap niet gedeeld werd door de normale periferale bloedlymfocyten of macrofagen die aan 10*4 molair van verbinding B worden blootgesteld, zoals respectievelijk in de hierna volgende Voorbeelden II en III wordt aangetoond.
25
Voorbeeld II
Inhibitie van door HIV gemedieerde cytopatische effecten in geactiveerde periferaal bloed lymfocyten Om te testen of de effecten van de verbindingen A en B op acute VB T lymfoma infectie zouden worden nagebootst door geactiveerde periferaal bloed lymfocyten (PBC), werd HIV in een infectie multipliciteit van 1 30 aan lymfocyten toegevoegd die gedurende 48 uur met 2 microgram per ml PHA waren geactiveerd. Na de initiële infectie gedurende 1 uur, werden de geactiveerde lymfocyten gewassen en opnieuw gesuspendeerd voor de één week durende kweek. Meerkernige reuzecellen begonnen zich te vormen ongeveer 7 dagen na de initiële infectie, tegen welke tijd de cultuur supernatanten geoogst werden en getest werden op de aanwezigheid van HIV p24 anti-genen. De accumulatie van HIV p24 antigenen in de supernatant is 35 representatief voor de productie van HIV uit geïnfecteerde cellen. Men ziet uit figuur 2 dat p24 antigeen productie in bescheiden mate geremd werd bij een concentratie van 1(74 molair met beide verbindingen A en B en iets minder geremd werd bij een concentratie van 10'5 molair. Bij geen van beide geneesmiddelconcentraties werd bij de PBL cultures een grote toxiciteit waargenomen.
40 Voorbeeld III
Inhibitie van HIV productie in normale humane macrofagen
Om te testen of de verbindingen A en B actief kunnen zijn voor het remmen van infectie van normale humane macrofagen, werd een spectrum van geneesmiddelconcentraties getest op inhibitie van acute infectie en inhibitie van HIV expressie in chronisch geïnfecteerde macrofagen. Figuur 3 duidt op de 45 aanwezigheid van HIV p24 antigenen in het supernatant van macrofagen die geïnfecteerd waren, gewassen waren en één week de gelegenheid hadden gekregen om productief geïnfecteerd te worden. Na acute infectie (een uur) werden cellen in verscheidene concentraties van verbindingen A en B geïncubeerd, en 7 dagen na de initiële infectie werden supernatanten geoogst om p24 antigeen te kwantificeren. Men ziet dat over een zeer breed gebied van geneesmiddelconcentraties (10-4 tot 10-8 molair) een aanzienlijke 50 ongeveer 50%-ige afname in de productie van HIV p24 antigenen optrad. Macrofagen die met DMSO (bij een geneesmiddelconcentratie van 1C4 molair bedroeg de uiteindelijke DMSO-concentratie 0,05%) waren behandeld in concentraties die nodig waren om de verbindingen A en B op te lossen, vertoonden geen effect. Kennelijk waren deze effecten derhalve secundair ten opzichte van werkingen van verbindingen A en B.
194728 8
Voorbeeld IV
Inhibitie van HIV p24 antigeen in met HlV-geïnfecteerde macrofagen
De cellen van het in Voorbeeld III beschreven experiment werden geanalyseerd, en het cytoplasma werd geanalyseerd op de aanwezigheid van HIV p24 teneinde direct te testen of de HIV p24 antigeenproductie in 5 die geïnfecteerde cellen geremd werd. Figuur 4 toont een compositie van drie afzonderlijke experimenten waarbij geïnfecteerde macrofagen uit drie verschillende donors werden gebruikt Men ziet dat de HIV p24 cytoplasmische antigeenproductie bij 10-4 molair met beide geneesmiddelen in hoge mate geremd werd, en dat verbinding A zelfs bij verdunningen van 10"® molair actief was in het remmen van HIV p24 antigeenproductie in geïnfecteerde macrofagen. De afname in HIV p24 binnen geïnfecteerde supernatanten leek 10 derhalve verbonden te zijn met een verminderde HIV p24 antigeenproductie binnen de geïnfecteerde macrofagen.
Voorbeeld V (Vergelijking)
Dezelfde experimenten als in voorbeeld IV zijn beschreven, werden herhaald met AZT, in concentraties van 15 0,05 microgram per ml tot 50 microgram per ml, met geen verandering ten opzichte van controlewaarden.De inhibitie van HIV p24 antigeen leek derhalve specifiek, ten minste in deze test, voor verbindingen A en B en was niet een eigenschap van AZT, zelfs niet in zeer hoge doses.
Voorbeeld VI
20 Antivirale test van een chronisch met HIV geïnfecteerde cellijn, HXB
De chronisch met HIV geïnfecteerde cellijn, HXB werd getest met verbindingen A en B voor antivirale effecten, en afgezien van het feit dat verbinding B bij concentraties van 10"4 molair dodelijk was, leek er geen specifieke inhibitie van HIV productie van cytopatische effecten in de chronisch geïnfecteerde lymfoma cellijn op te treden.
25
Voorbeeld VII
Antivirale test van chronisch met HIV geïnfecteerde macrofagen
Omdat macrofagen geïnfecteerd kunnen worden en HIV gedurende zeer lange tijdsperioden kunnen produceren zonder dat de levensvatbaarheid sterk afneemt, werden chronisch geïnfecteerde cellen getest, 30 in het bijzonder een populatie die tussen 30 en 50% HIV antigeen positief was, voor inhibitie van cytoplasmische HIV p24 antigeenproductie. Figuur 5 toont de resultaten van drie afzonderlijke experimenten. Men ziet dat er enige inhibitie van HIV p24 anti-geenproductie optrad bij zowel ΙΟ"4 als 10‘5 molair van de verbindingen A en B, hoewel in iets mindere mate dan de inhibitie van acute infectie van macrofagen (figuur 4). Deze gegevens suggereren dat stabiel geïnfecteerde en chronisch producerende macrofagen enigszins 35 geremd kunnen worden in hun HIV p24 antigeenproductie in tegenwoordigheid van verbindingen A en B.
Toxiciteitsonderzoeken
In alle experimenten die in voorbeelden I—VII zijn beschreven, was de enige grote toxiciteit die van verbinding B in een concentratie van 1CT4 molair tegen tumorcellijnen. Daar was geen grote toxiciteit in 40 normale macrofagen die aan concentraties van 10-4 tot 10-8 molair van verbindingen A en B, waren blootgesteld en evenmin was er een grote toxiciteit tegen periferaal bloedlymfocyten die aan dezelfde concentratie geneesmiddel waren blootgesteld.
Gevolgtrekkingen 45 De in de Voorbeelden I—VII gepresenteerde gegevens zijn consistent met de hierna volgende interpretaties.
1. De verbindingen A en B lijken een mild antiviraal effect uit te oefenen in acute infectieonderzoeken van zowel T lymfomacellen als lymfocyten. In vergelijking met AZT zijn de verbindingen A en B inferieur wat betreft hun antivirale effecten, aangezien AZT nagenoeg volledig bescherming van zowel lymfocyten als van de T-lymfomacellen geeft tegen acute infectie met HIV (zoals gemeten na een week) in het bereik van 1 50 microgram AZT per ml cultuurmedium.
2. Significanter dan het antivirale effect, waargenomen aan de T-lymfomacellijn en de periferaal bloedlymfocyten, waren de effecten van de verbindingen A en B bij HIV infectie van macrofagen waargenomen.
De in de voorbeelden lll-VII verkregen resultaten zijn significant, zeker op het niveau van in vitro inhibitie van HIV infectie van macrofagen en inhibitie van macrofaag productie van HIV. Dit waren reproduceerbare 55 bevindingen die met zes afzonderlijke monocyt/macrofaag donors werden herhaald. Inhibitie van HIV infectie van macrofagen is tot op heden een betrekkelijk unieke eigenschap voor een antiviraal middel. Het feit dat de verbindingen A en B HlV-infectie en HlV-expressie in macrofagen remmen, suggereert dat ze bruikbaar

Claims (7)

9 194728 moeten zijn voor de behandeling van met HIV geïnfecteerde personen. 5
1. Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie ot een complicatie of gevolg daarvan, welk preparaat ten minste één actieve stof en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat, met het kenmerk, dat het preparaat als actieve stof een verbinding volgens formule I omvat 10 rK. CHJ )—Br waarin R1 een waterstofatoom, een S02OM-groep waarin M een waterstof of natriumatoom voorstelt, een sulfatide groep volgens formule II, een fosfatidegroep volgens formule III waarin elk van de R2 en R3 20 dezelfde of verschillende rechte of vertakte aikylgroep met 1-14 koolstofatomen voorstelt, of een glucuron-ide groep volgens formule IV voorstelt, en waarin de waterstof op de 5-positie aanwezig is in de a- en/of de B-configuratie.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat 16 a-bromoepian-drosteron omvat als de verbinding volgens formule I.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het preparaat 1-1000 mg per doseringseenheid van de verbinding volgens formule I bevat.
4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het preparaat 50-500 mg per doseringseenheid van de verbinding volgens formule I bevat.
5. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de doseringseenheid 30 een tablet, een van een deklaag voorziene tablet, een suspensie, een harde gelatine capsule, een zachte gelatine capsule, een crème, een gel, een pasta, een zalf of een injecteerbare oplossing omvat.
6. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het preparaat ook een immunomodulator en/of een antiviraal middel bevat
7. Farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de retrovirale infectie 35 heeft geleid tot een deficiëntie van het immuunsysteem. Hierbij 4 bladen tekening
NL8800926A 1987-04-16 1988-04-11 Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. NL194728C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE99787 1987-04-16
IE99787 1987-04-16
IE228987 1987-08-27
IE228987 1987-08-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8800926A NL8800926A (nl) 1988-11-16
NL194728B NL194728B (nl) 2002-09-02
NL194728C true NL194728C (nl) 2003-01-07

Family

ID=26319024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8800926A NL194728C (nl) 1987-04-16 1988-04-11 Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4956355A (nl)
JP (1) JP2577771B2 (nl)
KR (1) KR960014988B1 (nl)
AT (1) AT401470B (nl)
AU (1) AU608824B2 (nl)
BE (1) BE1004315A5 (nl)
CA (1) CA1325594C (nl)
CH (1) CH675358A5 (nl)
DE (1) DE3812595C2 (nl)
DK (1) DK175582B1 (nl)
FI (1) FI881773A (nl)
FR (1) FR2615394B1 (nl)
GB (1) GB2204237B (nl)
GR (1) GR1002240B (nl)
IL (1) IL86089A (nl)
IT (1) IT1227073B (nl)
LU (1) LU87202A1 (nl)
NL (1) NL194728C (nl)
NZ (1) NZ224272A (nl)
OA (1) OA08729A (nl)
PH (1) PH25907A (nl)
PT (1) PT87259B (nl)
SE (1) SE503482C2 (nl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201819A (ja) * 1985-11-13 1987-09-05 Res Dev Corp Of Japan 免疫不全症処置剤
US5356900A (en) * 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
US6638894B1 (en) * 1987-01-09 2003-10-28 Lucent Technologies Inc. Devices and systems based on novel superconducting material
JP2770970B2 (ja) * 1987-04-09 1998-07-02 フアイソンズ・ピーエルシー ペンタミジンを含有する医薬組成物
US5204113A (en) * 1987-04-09 1993-04-20 Fisons Plc Pharmaceutical compositions containing pentamidine
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
US5077284A (en) * 1988-12-30 1991-12-31 Loria Roger M Use of dehydroepiandrosterone to improve immune response
US5753237A (en) * 1989-09-25 1998-05-19 University Of Utah Research Foundation Method for augmenting immunological responses
US5562910A (en) * 1989-09-25 1996-10-08 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for enhancing an immune response
US5518725A (en) * 1989-09-25 1996-05-21 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination
US5837269A (en) * 1989-09-25 1998-11-17 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for enhancing an immune response
US5824313A (en) * 1989-09-25 1998-10-20 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination
AU652130B2 (en) * 1989-09-25 1994-08-18 University Of Utah Research Foundation Use of steroid hormones in compositions for inducing T cell lymphokine production
US5162361A (en) * 1990-04-10 1992-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1
US5292730A (en) * 1990-08-29 1994-03-08 Humanetics Corporation Modulation of immune system with Δ5-androstenes
IE63418B1 (en) * 1990-09-10 1995-04-19 Elan Corp Plc Progression risk of HIV by assay of dehydroepiandrosterone in body fluid
US5206008A (en) * 1991-04-15 1993-04-27 Virginia Commonwealth University Enhancement of immune response
JPH05317041A (ja) * 1991-06-05 1993-12-03 Nippon Oil Co Ltd 動物細胞増殖促進剤及び無血清培地
US5230897A (en) * 1991-10-31 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Transdermal pentamidine
WO1993016704A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-02 East Carolina University Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof
JPH07506372A (ja) * 1992-05-01 1995-07-13 ユニバーシティ・オブ・ユタ インビボでのｉｌ−６産生を調節する組成物および方法
US5346997A (en) * 1992-08-26 1994-09-13 Murphy James G Agents for complexing sodium under biological conditions
FR2696934B1 (fr) * 1992-10-20 1995-06-02 Conservatoire Nal Arts Metiers Dérivés de stéroïdes naturels 3B hydroxyles ayant des propriétés de déclenchement et de stimulation de l'immunité, composition les contenant et procédé pour les obtenir.
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
AU5855794A (en) * 1993-01-19 1994-08-15 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
US5439899A (en) * 1993-03-10 1995-08-08 Purdue Research Foundation Cosalane and related compounds having activity against aids and aids-related infections
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
US5466465A (en) * 1993-12-30 1995-11-14 Harrogate Holdings, Limited Transdermal drug delivery system
ATE412769T1 (de) * 1994-04-05 2008-11-15 Morre D James Nadh-oxidase als zielmolekül in diagnose und therapie
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US7893044B2 (en) * 1995-02-24 2011-02-22 Epigenesis Pharmaceutical, Inc. Composition and method for altering levels of or sensitivity to adenosine with analogs of dehydroepiandrosterone
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US6162450A (en) * 1995-05-15 2000-12-19 Avon Products, Inc. Uses of ascorbyl-phosphoryl-cholesterol and compositions for practicing same
US5922335A (en) * 1995-05-15 1999-07-13 Avon Products, Inc. Uses for ascorbyl-phosphoryl-cholesterol in topical compositions
US5736537A (en) * 1995-09-12 1998-04-07 Estee Lauder, Inc. Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy
DE69605556T2 (de) * 1996-05-14 2000-06-15 Avon Prod Inc Ascorbyl-phosphorylcholesterol
GB9612990D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Stanford Rock Ltd Compositions and methods for the treatment of chronic infections
US5885977A (en) * 1997-01-15 1999-03-23 Humanetics Corporation Use of Δ5 androstenes in the treatment of HIV wasting syndrome
US5902593A (en) * 1997-10-01 1999-05-11 Kent; Frances B. Topically applied personal lubricant containing benzalkonium chloride as the active ingredient
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US20060079492A1 (en) * 1999-10-25 2006-04-13 Ahlem Clarence N Compositions and treatment methods
IL142942A0 (en) * 1998-11-24 2002-04-21 Holis Eden Pharmaceuticals Inc Use of 17-ketosteroid compounds and derivatives, metabolites and precursors thereof in the treatment of hepatitis c virus and other toga viruses
CN1348373A (zh) * 1998-11-24 2002-05-08 霍利斯-伊登医药公司 17－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在疟疾的治疗以及非洲和美洲锥虫病的治疗中的应用
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
US20070129282A1 (en) * 1998-11-24 2007-06-07 Ahlem Clarence N Pharmaceutical treatments and compositions
AP2001002167A0 (en) * 1998-11-27 2001-06-30 Hollis Eden Pharmaceuticals Use of 17-ketosteroids for the treatment of toxoplasmosis and crytosporidiosis
EP1422234A3 (en) * 1999-03-23 2010-12-08 Harbor BioSciences, Inc. Immunomodulatory steroids, in particular the hemihydrate of 16.alpha.-bromoepiandrosterone
BR0009476A (pt) * 1999-03-23 2002-02-19 Hollis Eden Pharmaceuticals Esteróides imunomoduladores, em particular hemidrato de 16 alfa-bromoepiandrosterona
FR2792201B1 (fr) * 1999-04-15 2001-11-02 Donatien Mavoungou Procede du renforcement immunitaire et du developpement d'un transporteur lipidique pour une therapie genique anti-vih et anti-bacterienne
US20050245502A1 (en) * 1999-08-23 2005-11-03 Phoenix Biosciences Treatments for viral infections
US7479498B2 (en) * 1999-08-23 2009-01-20 Phoenix Biosciences, Inc. Treatments for viral infections
WO2001023405A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
WO2003105775A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Dihydrate dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compostions thereof
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026880A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050043282A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-24 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026848A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285899A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026881A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090263381A1 (en) * 2003-07-31 2009-10-22 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005200A (en) * 1975-07-17 1977-01-25 Kanebo, Ltd. Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin
SE439586B (sv) * 1975-09-05 1985-06-24 Kanebo Ltd Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
IL72566A (en) * 1983-08-02 1988-08-31 Research Corp Androst-5-en-17-one and 5alpha-androstan-17-one derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4507289A (en) * 1983-12-28 1985-03-26 Progenics, Inc. Treatment of diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using a synergistic combination of etiocholanolones and estrogen
US4602008A (en) * 1984-12-14 1986-07-22 Progenics, Inc. Alkylated etiocholanolones and use as an anti-diabetic, anti-obesity and erythropoietic agent
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
NL8502571A (nl) * 1985-09-20 1987-04-16 Akzo Nv Steroiden met immunomodulerende eigenschappen.
JPS62201819A (ja) * 1985-11-13 1987-09-05 Res Dev Corp Of Japan 免疫不全症処置剤

Also Published As

Publication number Publication date
NL8800926A (nl) 1988-11-16
IL86089A0 (en) 1988-09-30
ATA98488A (de) 1996-02-15
AU1467888A (en) 1988-10-20
JP2577771B2 (ja) 1997-02-05
GR880100248A (el) 1989-01-31
GB2204237B (en) 1991-02-06
IT1227073B (it) 1991-03-14
BE1004315A5 (fr) 1992-11-03
LU87202A1 (fr) 1988-11-17
DK208188A (da) 1988-10-17
DK175582B1 (da) 2004-12-13
SE8801406D0 (sv) 1988-04-15
AU608824B2 (en) 1991-04-18
KR960014988B1 (ko) 1996-10-23
CA1325594C (en) 1993-12-28
SE503482C2 (sv) 1996-06-24
FI881773A0 (fi) 1988-04-15
GR1002240B (en) 1996-04-22
FR2615394A1 (fr) 1988-11-25
FI881773A (fi) 1988-10-17
GB2204237A (en) 1988-11-09
AT401470B (de) 1996-09-25
PT87259B (pt) 1992-08-31
NL194728B (nl) 2002-09-02
PT87259A (pt) 1988-05-01
DE3812595C2 (de) 1997-07-03
FR2615394B1 (fr) 1994-09-23
PH25907A (en) 1991-12-19
SE8801406L (sv) 1988-10-17
DE3812595A1 (de) 1988-10-27
OA08729A (en) 1989-03-31
IL86089A (en) 1992-11-15
CH675358A5 (nl) 1990-09-28
KR880012233A (ko) 1988-11-26
DK208188D0 (da) 1988-04-15
JPS6425722A (en) 1989-01-27
NZ224272A (en) 1991-09-25
IT8847858A0 (it) 1988-04-15
GB8808864D0 (en) 1988-05-18
US4956355A (en) 1990-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194728C (nl) Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
DE69633398T2 (de) Betulinsäure-derivate und ihre verwendungen
HO et al. Glutathione and N-acetylcysteine suppression of human immunodeficiency virus replication in human monocyte/macrophages in vitro
US6197743B1 (en) Compositions and methods for the treatment of viral disorders
AU606391B2 (en) 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US6093702A (en) Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread
WO2006002248A1 (en) Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
US20150238511A1 (en) Synergistic antiviral compositions comprising a viral attachment inhibitor, an integration inhibitor, and a proviral transcription inhibitor, and their use
JP3237836B2 (ja) 抗ウイルス医薬組成物
EP0542630A2 (fr) Utilisation de dérivés d'amphotéricine B, comme inhibiteurs de protéases
EP1551790A2 (en) Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
KR20060096147A (ko) 신규한 트리터펜 유도체, 그 제조방법 및 용도
US5519028A (en) Antiviral preparations
NZ236303A (en) 17-ketosteroids, manufacture of aids medicament
DE4320597A1 (de) Verwendung von Polyphosphaten zur antiviralen Therapie und als Immunmodulatoren
Schinazi et al. Effect of dehydroepiandrosterone in lymphocytes and macrophages infected with human immunodeficiency viruses
GB2311221A (en) Arylating agents for the treatment of viral infection
WO2000038697A1 (en) Treatment and prevention of hiv and other viral infections
CN116003258A (zh) 12-o-辛酰基-佛波醇酯类衍生物及制备方法和应用
MXPA06003252A (en) Novel triterpene derivatives, preparation thereof and use thereof
JPH01180893A (ja) ５−アミノ−６炭糖を含有する抗ウイルス剤
JPH01172321A (ja) ６−０−置換−Ｄ−グルコ−δ−ラクタムを含有する抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: HOLLIS-EDEN PHARMACEUTICALS, INC.;HOLLIS-EDEN PHARMACEUTICALS, INC.;PATRICK T. PRENDERGAST

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20061101