PT87259B

PT87259B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 17-cetoesteroides apropriadas para o tratamento e a profilaxia de infeccoes retrovirais

Info

Publication number: PT87259B
Application number: PT87259A
Authority: PT
Original assignee: Colthurst Ltd; Prendergast Patrick Thomas
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1992-08-31
Also published as: GB2204237B; BE1004315A5; DE3812595C2; DK208188D0; FR2615394A1; AT401470B; IL86089A; PH25907A; IT8847858A0; FI881773A0; CA1325594C; DE3812595A1; DK175582B1; ATA98488A; KR880012233A; NL194728B; AU1467888A; NL8800926A; GR1002240B; DK208188A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMA· CÊUTICAS CONTENDO 17-CETOESTERÓIDES APROPRIADAS PARA O TRATAMENTO E A PROFILAXIA DE INFECÇÕES RETROVIRAIS

A presente invenção refere-se à utilização de certos 17-cetoesteróides na profilaxia e terapêutica de infec ções retrovirais ou suas complicações ou consequências. Em es pecial, a presente invenção refere-se à utilização dos referi, dos 17-cetoesteroides na profilaxia e terapêutica de infecções retrovirais que conduzem a uma deficiência do sistema imu ne, que resulta no desenvolvimento de infecções oportunistas, e certos cancros. Mais especialmente, a presente invenção refe re-se à utilização de 17-cetoesteróides na profilaxia e terapêutica de infecções retrovirais que se julgam ser responsáveis pela síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA) e das doenças relacionadas com a SIDA ou com o complexo relacionado com a SIDA (ARC).

Julga-se que a SIDA e o ARC são resultado da infecção por vírus de imunodeficiência humana (HIV) e anticorpos existentes no soro da maior parte das pessoas diagnosticadas co mo sofrendo de SIDA ou ARC. 0 vírus associado com a linfoadenopatia (LAV) e o vírus T-linfotrópico do tipo III (HTLV-IIl), assim como retrovirus relacionados, foram isolados num grande número de doentes de SIDA. Todos estes vírus partilham carac

terísticas importantes. Presentemente, julga-se que HTLV-III e LAV são estirpes do mesmo vírus, a que se deu o nome de vírus de imunodeficiência humana (HIV).

A SIDA é uma doença caracterizada pela perda de imunidade mediada pelas células e o desenvolvimento de infecções oportunistas frequentes e eventualmente fatais. 0 diagnóstico da SIDA é o diagnóstico clínico definido como ”a ocor rência de um prognóstico de doença que abrange uma deficiência na imunidade mediada pelas células que ocorre num indivíduo com uma causa não conhecida que diminui a resistência a essa doença (Lane, H.C. e Fauci, A.S., Ann. Rev. Immunol. 3., 477-500, 1985).

A utilização da designação HIV abrange os retrovírus HIV-1 ou HIV-2 (vírus de imunodeficiência humana, tipo I e vírus de imunodeficiência humana tipo II, que foram descober tos em 1983. 0 HIV ataca e reduz o número de um subconjunto de células sanguíneas brancas designadas por linfócitos T. Exprejs sa nas superfícies celulares desses linfócitos T existe uma mo lécula designada por CD^, (essas células também são conhecidas por células T4). Estes linfócitos, a maior parte dos quais estão incluídos no que é definido como um subconjunto funcionalmente auxiliar/indutor, constituindo a maior parte das células T maduras. 0 outro subconjunto principal de células T expressa a molécula CD8 na sua superfície celular, (estas células são também conhecidas por células T8). A maior parte destas são classificadas como células supressoras/citotóxicas. Normalmen te, a relação T4/T8 é de 1,5(2,0. Nos doentes com SIDA, contu do, esta relação está invertida devido a uma diminuição nos

- 3 números absolutos de células T4, mantendo-se usualmente os nú meros normais de células T8.

Especificamente, as células T4 reconhecem e proliferam a resposta a antigénios que encontram no organismo e ao mesmo tempo libertam uma variedade de proteínas conhecidas como linfocinas que regulam outras células do sistema imune* Devido à sinalização das células T4, as células linfócitos B reconhecem antigénios e segregam anticorpos específicos para neutralizar ou eliminar bactérias antigénicas e vírus antigénicos que se deslocam com os líquidos corporais entre as célu las.

De um modo idêntico, a seguir ao sinal das célu las T4, as células T-citotóxicas (”T8”) tornam-se activas para matar células infectadas com agentes patogénicos intracelu lares. Além disso, as células T4 modulam as actividades das células do sistema imune, conhecidas como células assassinas naturais e macrófagos que estão relacionadas com a resposta à infecção e possivelmente a malignidades incipientes.

Um acontecimento crítico e precoce na infecção por HIV envolve a ligação do vírus, por meio do seu invólucro glicoproteico, a um receptor na superfície de células T4 susceptíveis, a molécula CD4. A molécula CD4 na superfície das células T4 parece distinguir células alvo potenciais de HIV e actuar como a molécula receptora que liga o vírus e permite a infecção e subsequente replicação virai, assim como consequên cias citopúticas da infecção virai.

A imunodeficiência da SIDA demonstra de um modo claro a importância dos linfócitos T4. Devido à perda destas

células, os linfócitos T remanescentes nos doentes de SIDA di minuiram ou não apresentam resposta a antigénios e exibem uma produção sub-normal de factores reguladores imunológicos essenciais. Devido à diminuição do seu número e capacidade funcional, as células T4 são incapazes de desempenhar o seu papel necessário no fornecimento de direcção para a maturação de células B e de células T citotóxicas. A capacidade dos doen

tes de SIDA para apresentarem reacções de anticorpo para novos antigénios está gravemente comprometida, embora, paradoxalmen te, estejam frequentemente presentes níveis elevados de anticorpos para antigénios previamente detectados, incluindo HTV, no soro dos doentes (institute of Medicine, National Academy of Science, Confronting AIDS, Washington, D.C. National Academy Press 1986, pág^s. 37-44 e 177-199).

Actualmente, a SIDA e o ARC são encontrados pr£ dominantemente em certos grupos de alto risco tais como homo_s sexuais, indivíduos que abusam de drogas por via endovenosa e indivíduos que recebem transfusões múltiplas ou produtos tais como Factor VIII derivado de sangue. Os dadores de sangue são agora rotineiramente sondados para os anticorpos para HIV e, portanto, no futuro, a disseminação de HIV através de transfu sões de sangue e produtos derivados de sangue, não conduzirá, seguramente, à transmissão de SIDA. A SIDA também é encontrada de um modo crescente na população heterossexual.

Existe uma evidência crescente de que a infecção macréfago/monécito constitui um factor vital na persistência e progressão da infecção por HIV no início da lesão cerebral que ocorre na SIDA e no disparar do colapso do sistema imune como

é evidenciado pela deplecção profunda eventual de linfócitos T4. Crowe et al. demonstraram, utilizando o anticorpo p24 an ti-HIV que o sistema monocitos macrófagos pode ser infectado com HIV. Estes autores demonstraram que até 70% das células de indivíduos dadores podem estar infectadas (AIDS Research and Human Retroviruses, Vol. 3, N? 2, 1987, pj. 135). NichoJ. son et al. propuseram ^um efeito induzido HTLV-IIl/LAV na fun ção dos monocitos em vez de ou em adição a um defeito intrín seco nas células T sobreviventes como causa de anormalidades observadas nos ensaios de células T que são dependentes de mo nócitos, tais como a síntese de Ig induzida por mitogénicos nocivos e respostas proliferativas a antigénios solúveis. Estes ensaios com células T foram previamente descritos como anormais mesmo quando avaliados como sub-canjuntos de células T (The Journal of Immunology. Vol. 137, Ν^ρ 1, pág, 3²3, 1986).

Uma vez que está bem estabelecido que o primeiro acontecimento que ocorre quando um material estranho, p. ex., num vírus, entra num organismo é a inclusão dos fagócitos mononucleares, é crível que estas células representem um alvo principal para HIV. Gartner et al. mostraram que a produção de vírus por macrófagos infectados com HTLV-IIl/LAV é elevada e de longa duração, o que indica que estas células pt> dem desempenhar num papel na disseminação e persistência do vírus. Aqueles também demonstraram que a replicação de

HTLV-IIl/LAV nos macrófagos, era completamente produtiva nas situações que por eles foram avaliadas. (Science Vol. 233, pág. 215, 1986).

- 6 - Salabuddin et al, observaram que os macrófagos pulmonares in vitro podem ser infectados com HTLV-IIX e apresentam-se como menos susceptíveis a infecções fitopáticas por estes vírus o que sugere que os macrófagos de tecidos devem ser considerados como reservatórios potenciais de HTLV-III in vivo. (Blood, Vol. 68, N- 1, pág. 281, 1986).

HO D.D. et al observaram monócitos/macrófagos derivados de sangue normal e descobriram que estes eram susceptíveis à infecção in vitro por vírus linfotrópicos T huma nos-III (HTLV-IIl), o agente etiológico da síndrome de imune» deficiência adquirida. Além disso, o HTLV-III era recuperado de monócitos/macrófagos de doentes infectados com este vírus. Foi postulado, portanto, que os monócitos/anacrófagos infectados com HTLV-III podem servir como veículo para a dissemina ção do vírus em o^zrgãos-alvo e como um reservatório para a per sistência virai, como foi demonstrado em outros lentivírus que incluem o vírus visna e o vírus da encefalite artrítica caprina (j. Clin. Invest.. Vol. 77, pág 1712, 1986).

Evidentemente que é desejável um agente anti-viral capaz de matar todos os HIV infectantes ou inibir completamente a sua replicação e ao mesmo tempo apresentar um perfil de toxicidade aceitável, mas a presente situação é a inje xistência dum agente deste tipo disponível.

Com o conhecimento crescente do papel que os ma crógafos podem desempenhar na patogénese da SIDA é evidente que uma estratégia anti-viral eficaz requer uma via de modo que possam ser tratados macrófagos infectados e inibida a in fecção destas células. Os únicos agentes antivirais aprovados

pela F.D.A. para o tratamento da sida são a azido-timidina (AZT) e o isotionato de pentamidina (PENTAM 300).Como se demonstra a seguir, a AZT é completamente ineficaz para inibir a infecção de macrófagos ou modular a produção de HIV pelos macrófagos infectados. A administração de AZT durante períodos longos, verificou-se originar efeitos secundários indesejáveis, tais como a anemia, sendo necessárias transfusães de sangue, leucopénia e neutropénia.

A grande maioria dos compostos antivirais são nucleosidos que incluem, por exemplo, AZT.

Diversos 17-cetoesteróides funcionam como hor monas, incluindo as hormonas sexuais ou seus precursores e hormonas que controlam o metabolismo.

Um destes 17-cetoesteróides é a disidroepian drosterona (DHEA) que é um precursor de hormonas andrógenaseestróge nas equp,além disso, têm efeitos metabólitos importantes. Estes efeitos resultam do seu efeito inibidor das enzimas, tais como da glucose-6-fosfato desidrogenaee e da NADH oxidase. Ainda, a DHEA possui um efeito inibidor sobre a actividade mitótica e da permeabilidade das membranas. (Jiri Sonka, Acta Universitatis Carolinae Medica Monographia LXXI-1976). 0 efeito da DHEA sobre as enzimas, tais como a glucose-6-fosfato desidro. genase e NADH oxidase conduz principalmente à inibição do ciclo da pentose e do sistema citocromo os quais restringem ambos o fornecimento de materiais de construção e energia necessários para os processos de biossíntese, em particular para o desenvolvimento e regeneração dos tecidos. Uma das con

dições principais de desenvolvimento é o fornecimento adequado de energia (ATP) e de materiais de construção para a síntese dos ácidos meleicos. A DHEA controla ambos estes processos como inibidor da NADH oxidase e da glucose-6-fosfato-desidrogenase. Descobriu-se que a DHEA suprime algumas das perturba, ções metabólicas e cirrose hepática e reduz a dor na doença esquémica cardíaca, especialmente na angina de peito, mediante restrição da respiração tessidular. A DHEA tem sido utilizada no tratamento da menopausa, da instabilidade emocional, da depressão e do stress”.

Os indivíduos que são geneticamente deficientes em glucose-6-fosfato desidrogenase são relativamente resistentes ao Falciparum Malaria e possuem muito menor número de protozoários nos seus eritrócitos do que os indivíduos normais (Motulski, A.G. 1975, in The Role of Natural Selection in Human Evolution, Ed. Salzano, S. Amsterdam, New Holland, P.271 e Luzzato, L. et al.. Science, 164, 839, 1969).

A DHEA e os compostos com esta relacionados são capazes de reduzir a capacidade da formação de colónias das cé lulas mononucleares de sangue periférico humano (PBM) infectadas com o virus de Epstein-Barr, um virus da herpes, em concentrações de 10 a 100 /Jm (Carcinogenesis, Vol. 2, pp. 883-886, 1981).

A DHEA também inibe completamente a activação e, portanto, é valiosa na profilaxia do edema anginoneurótico hereditário (Hidvegi et al., Complement J., 201, 1984). A DHEA também impede a autoformação de anticorpos numa experiência

em murinos de Lupis Erythematosus Sistémico (SLE) e muitos dos aspectos do desenvolvimento da SIDA são considerados idênticos aos de SLE (Lucas et al., J. Clin. Invest., 75.

209l, 1985).

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um composto para aplicação na profilaxia e terapêutica da infecção retroviral ou para as suas complicações ou consequências, composto este que possui a fórmula geral

(I) na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou de bromo e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral SO₂OM, na qual M representa um átomo de hidrogénio ou de sódio ou um grupo sulfatido de fórmula geral

-so₂o-ch₂. ch.ch₂ O.CO.R^

o.co. r₂ ou

fosfatido

Ο

-1-o.ch₀.ch.ch₀.o.co.r < i <

I

O.CO.R₂ no qual ^R2 ^{e R}3 iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 14 átomos de carbono ou um grupo glucurónido

em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla facultativa e o átomo de hidrogénio na posição 5, está presente na configuração dC ou na configuração ou o composto compreende uma mistura de ambas as configurações.

Quando R^ não representa um átomo de hidrogénio, os compostos são compostos conjugados.

De preferência,nos compostos de fórmula geral I, R e representam, cada um, um átomo de hidrogénio. Um composto especialmente preferido é a desidroepiandrosterona

em que R e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e em que está presente ligação dupla. Num outro aspecto da presente invenção, o composto é 16 o/-bromoepiandrosterona em que R representa um átomo de bromo, R^ representa um átomo de hidrogénio e em que está presente uma ligação dupla. Ainda num aspecto preferido da presente invenção, o composto é a etiocolanolona em que R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mas em que não existe uma ligação dupla.

Outros compostos preferidos são o sulfato de desidroepiandrosterona em que R representa um átomo de hidro génio, R^ representa um grupo de fórmula geral SOg.OM na qual M tem o significado definido antes e está presente uma ligação dupla e ainda a 5 J?>-androstan-3 ,p-ol-17-ona.

Alternativamente, o composto é escolhido entre os sulfatidos, fosfatidos ou glucuronidos de desidroepiandroj3 terona, em que R representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo sulfatido, fosfatido ou glucuronido como se definiu antes e em que a dupla ligação está presente,

A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas para utilização na profilaxia e terapêutica da infecçao retroviral ou de uma sua complicação ou consequência, que compreendem uma dose eficaz, sob o ponto de vista pr<> filáctico ou terapêutico, de pelo menos um composto de fórmula geral I como ingrediente activo.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas localmente ou por via sistémica. A administração sistémica é representada por qualquer meio ou via de administração que resulte em níveis eficazes no sangue ou em qualquer sítio distante do sítio da administração do referido ingrediente activo.

As composições farmacêuticas para administra ção sistémica de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por administração entérica, parentérica ou tópica.

É evidente que todos estes três tipos de composição farmacêutica podem ser utilizados simultaneamente para se obter uma administração sistémica do ingrediente activo .

As composições farmacêuticas apropriadas para administração oral abrangem as cápsulas de gelatina dura ou mole, drageias, pílulas, comprimidos, incluindo comprimidos revestidos, elixires, suspensões, xaropes ou inalações ou suas formas de libertação controlada.

As formas de dosagem sólida também incluem, além das composições para administração oral, composições em supositórios.

Os compostos de fórmula geral I também podem ser administrados sob a forma de um implante.

As composições farmacêuticas apropriadas para administração tópica, incluem os cremes, geles, geleias, muci_ lagens, pastas e pomadas. Os compostos também podem ser prepa^ rados para administração intradérmica, por exemplo, sob a forma de pensos intradérmicos de modo a se obter uma adminis-13 tração sistémica.

As soluções injectáveis adequadas incluem as soluções para administração endovenosa, subcutânea ou intramuscular. Os compostos de fórmula geral I podem ser ainda administrados sob a forma de uma solução para perfusão ou sob a forma de uma inalação ou spray nasal.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, são administradas em unidades de dosagem que compreendem entre 1 e 1000 mg de ingrediente activo. De preferência, cada unidade de dosagem compreende entre 50 e 500 mg de ingrediente activo.

De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula geral I são administrados em uma quantidade compreendida entre uma e dez unidades de dosagem por dia.

A administração dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, deve ser continuada durante um período de, pelo menos, cinco dias e, em alguns casos, podem ser administradas durante toda a vida do indivíduo.

A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula geral I para a preparação de um medicamento para aplicação profiláctica ou terapêutica numa infecção retroviral ou numa sua consequência ou complicação.

A presente invenção proporciona também um método de tratamento duma infecção retroviral num ser humano ou num doente não humano, que consiste na administração duma quan

tidade terapêutica eficaz de uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula geral I, ao referido doente.

A presente invenção também proporciona um método de profilaxia de uma infecção retroviral num ser humano ou num doente não humano que consiste na administração ao ref£ rido doente duma quantidade eficaz sob o ponto de vista profiláctico ou de uma composição farmacêutica que inclui um compos to de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral I referidos e definidos antes são particularmente utilizáveis para a profilaxia e terapêutica das infecções por HIV, ou de uma sua complicação ou consequência.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de profilaxia e terapêutica da sindrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) num doente, que consiste na administração ao referido doente, de uma quantidade profiláctica ou terapêutica eficaz de um composto de fórmula geral I ou de uma composição farmacêutica que o contenha.

De acordo ainda com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para profilaxia ou terapêutica do complexo relacionado com a sindrome de imunodeficiência adquirida (ARC) em um doente, que consiste na administração ao referido doente de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista profiláctico ou terapêutico dum composto de fórmula geral I ou de uma composição farmacêutica que o contenha.

- 15 Os compostos de fórmula geral I podem também ser utilizados simultaneamente ou em associação com um activador do sistema imunitário ou com um imunomodelador como um agente profiláctico e terapêutico numa infecção retroviral ou numa sua complicação ou consequência. Neste sentido, o activador imunomodelador pode ser utilizado para reforçar a produção de células T pela medula óssea. 0 imunomodelador pode ser administrado antes e numa quantidade suficiente para estabilizar ou aumentar a produção de células T, antes de se administrar o referido composto de fórmula geral I. Em particular, o agente imunomodelador é administrado até que a velocidade de produção de células T4 está estabilizada ou começa a aumentar.

Os compostos de fórmula geral I e o agente imunomodelador podem ser associados numa dose única ou em formas de dosagem discretas.

Agentes activadores ou imunomodeladores do sistema imunitário apropriados para utilização de acordo com a presente invenção são escolhidos entre ABPP (Bropirimina), Ampligen(RNA desencontrado) desenvolvido pela DuPont/HEM Research; anticorpo de <x -Interferon anti-humano preparado pela Advance Biotherapy and Concepts; anticorpo anti-SIDA (Nissohon Food); AS-1O1 (imunoestimulantes à base de metal pesado), ácido ascórbico e seus derivados; -interferon; Carrosyn (polimanoacetato); Ciamexon, preparado pela Boehringer Mannheim; ciclosporina; cimetidina; CL246,73Ó, preparado por American Cyanamid; factor de estimulação de

colónias (CM-CSF) preparado por Sandoz e Genetics Institut; dinitroclorobenzeno (DNCB); -interferon; γ -interferon; glucano; Hiperimue (gama globulina) preparada pela Bayer); IMREG-1, (dializado de leucócitos) e IMRF.G-2, preparado pela IMREG; imutiol (dietiltiocarbamato de sódio), preparado pelo Institut Merieux; Interleucina-1, Interleucina-2 preparados por Cetus Corporation, Hoffmann-La Roche e Immunex; isoprinosina (inosina pranobex); Krestin, prepa rado por Sankyo; LC-9018, desenvolvido por Yacult; Lentinan preparado por Ajinomoto/Yamanouchi; LF-1695, preparado por Fournier; MET-ENK (metionina-encefalina) preparado por ΤΝΊ Pharmaceuticals and Sygma Chemicals; Minophagen C; MTP-PE ( muramil tripeptido), preparado pela Ciba-Geigy; Trexan (Naltrexona) preparado por DuPont; Neutropina; imunomodelador RNA, desenvolvida pela Nippon Shingaku; shosaíkoto e ginseng; factor humoral químico; TP-5 (Thymopentin) preparado pela Ortho Pharmaceuticals; Timosina, fracção 5 e Timosina 1; Thymostimulin; TNF (factor de necrose de tumor), preparado pela Genentech; e composições da vitamina Bó.

A maior parte dos imunomodeladores referidos antes são administrados por via oral. 0 dinitroclorobenzeno é, de um modo geral, aplicado topicamente por aplicação sobre a pele do doente.

A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que incluem um composto de fórmula geral I conjuntamente com uma quantidade eficaz de um agente estimulador ou imunomodelador do sistema imunitário.

A presente invenção também proporciona um composto de fórmula geral I para aplicação concomitante ou em associação com um agente antiviral na profilaxia e tera pêutica de uma infecção retroviral ou numa sua complicação ou consequência.

Os compostos de fórmula geral I e o agente antiviral podem ser associados em uma forma de dosagem única, ou em formas de dosagem discretas.

Agentes antivirais apropriados incluem AL-721 (mistura lipídica) manufacturada por Ethigen Corporation e Matrix Research Laboratories; éster metílico de amfotericina B; Ampligen (RNA desemparelhado) desenvolvido por DuPont^ /HEM Research; anticorpo anti-SIDA da Nisshon Food; AS-1O1 (imunoestimulante à base de metal pesado; AZT (azidotimidina/ /Retrovir/Zidovudine) manufacturado por Burroughs Wellcome; Betaseron (J3_interferon) preparado por Triton Biosciences (Schell Oil); hidroxitolueno butilado; Carrosyn (polimanoacetato) Castanospermina; Contracan (derivado do ácido esteárico); creme Pharmatex (contendo cloreto de benzalcónio) preparado por Pharmelac; CS-87 (derivado de Zidovudine 5-insubs^ tituído; Cytovene (ganciclovir) preparado por Syntex Corporation; DDC (didesoxicitidina) preparado por Hoffmann La -Roche e outros análogos de nucleosidos; sulfato de dextrano; D-penicilina (3-mercapto-D-valina) preparado por Carter-Wallis e Degussa Pharmaceutical; Foscarnet (fosfonoformato trissódico), preparado por Astra AB; ácido fusídico preparado por Leo Lovens; glicirrizina (um constituinte da raiz de alca18-/ ' ·.<

cus); HPA-23 (amónio-21-tungsto-9-antimonato) preparado por Rhôme-Poulenc-Santé; antiviral de imunovírus humano desenvolvido pela Porton Products International; Ornidil (eflornitina), preparada por Merrell Dow; Nonoxinolj isotionato de pentamidina (PENTAM 300) preparado por Lipho Med; Peptido T (sequência octapeptídica) preparada por Península Laboratories; Fenitoína comercializada por Park-Davis (Varner-Lambert Company); Ribavirina; Rifabutina (ansamicina), preparado por Adria Laboratories; rsT4 (T4 solúvel recombinante) preparado por Biogen, Genentech e Smith Kline and French; Trimetrexato, preparado por Warner-Lambert Company ;

SK-818 (antiviral derivado do germânio), preparado por Sanwa Kagaku; suramina e seus análogos, preparada por Miles Pharma ceuticals; UA-001, preparado por Ueno Fine Chemicals Industry; Wellferon (^-interferon), preparado por Burroughs Wellcome; Zovirex (acyclovir) preparado por Burroughs Wellcome.

Deve notar-se que os agentes antivirais anteriormente mencionados, incluem alguns dos agentes aqui especificados para utilização como imunomodeladores conjuntamente com um composto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção. A isoprinosina, por exemplo, é conhecida como agindo com o imunomodelador mas também tem propriedades antivirais. 0 termo antiviral” utilizado nesta memória descritiva também abrange os agentes que interferem com a penetração de retrovírus numa célula.

A presente invenção também proporciona um com posto de fórmula geral I por utilização simultânea ou em asso

ciação com um fármaco utilizável para a profilaxia e terapêutica de infecções oportunistas associadas a SIDA.

Como se indica em seguida, os compostos de fórmula geral I são particularmente adequados para serem utilizados como inibidores de retrovirus, especialmente HIV, em macrófagos.

Nos desenhos seguintes:

A Fig’. 1 é uma representação esquemática do efeito citopático em percentagem versus concentração do fármaco na linha de células tumoral VB para dois compostos designados por A e B, utilizados de acordo com a presente invenção;

A Fig, 2 é uma representação esquemática da expressão de P24 em percentagem, versus concentração do fármaco em linfócitos de sangue periférico activados para dois compostos, designados por A e B, utilizados de acordo com a presente invenção;

A Fig. 3 é uma representação esquemática da expressão em per centagem de p24, versus concentração do fármaco, em macrófagos humanos para dois compostos designados por A e B, utilji zados de acordo com a presente invenção;

A Fig. 4 é uma representação esquemática da expressão de p24 em percentagem versus concentração do fármaco em macrófagos infectados por HIV, para dois compostos designados por A e B, utilizados de acordo com a presente invenção; e

À Fig. 5 é uma representação esquemática da expressão de p24 em percentagem versus concentração do fármaco para macrófagos humanos infectados de um modo crónico, para dois compostos

designados por A e B, utilizados de acordo com a presente invenção.

A presente invenção será melhor ilustrada através dos exemplos seguintes.

Nos exemplos 1 a 7 que se seguem, o composto A corresponde à desidroepiandrosterona e o composto B corresponde à lóG^-bromoepiandrosterona.

Em relação aos exemplos de 1 a 7, o^s materiais utilizados e as análises e ensaios realizados, foram os seguintes:

1. Fonte de HIV: Para analisar os efeitos antivirais nos exemplos 1 a 7 utilizaram-se três subestirpes de HIV: a estirpe HTLV-IIIB de HIV, desenvolvida de um modo habitual numa cultura de tecido na linha de células HÇ; o is_o lado de baixa passagem de HIV-DV, uma estirpe que se mos trou como infectante de macrofagos humanos; e a estirpe ARV-2, de HIV isolada em primeiro lugar pelo Dr. Jay Levy em S. Francisco. Todas estas três estirpes virais desenvolveram-se no Tissue Culture Laboratory da AIDS Activity Division do San Francisco General Hospital em que são con seguidos de um modo rotineiro títulos infecciosos da

-4 -6 ordem de 10 a 10 unidades.

2. Fonte de células: A linha de células VB utilizada no exem pio 1 é uma linha de células de linfoma T que é altamente susceptível à infecção por IIIV e exprime níveis elevados de moléculas CD4 de superfície celular. Esta linha de célu

las forma sincícios num intervalo de dois dias após a infecção com todas as estirpes de HIV, testados até ao presente. A linha de células H9 é uma linha de células TALL que é susceptível à infecção por virtualmente todas as estirpes de HIV, sem, contudo, formar células sinciciais. Esta é utilizada para quantificar a infecção na ausência de formação de sincí.cios, sendo a infecção quantificada por meio de ensaios de imunofluorescência. A linha de células HXB/H9 (Exemplo 6) consiste numa polulação de células H9 que produz cronicamente a estirpe HTLV-IIIB de HIV e é utilizada em experiências para testar os efeitos antivirais em linhas de células infectadas cronicamente. Os macrófagos humanos foram preparados a partir de células mononucleares do sangue periférico obtidas num banco de sangue sob a forma de uma buffy coat, ou a partir de uma preparação de leucoforese. Crowe et al. supra delinearam um sistema de ensaio que permite a quantificação da infecção por HIV e a inibição da infecção utilizando uma análise de imunocitotofluorografia. A fim de se quantificar a infecção por HIV nos macrófagos, aqueles autores desenvolveram macrófagos em Teflon (marca comercial) em recipientes de cultura que mantém os macrófagos em suspensão na cultura in vitro até 6 meses. A superfície das células e a coloração de imunofluorescência citoplásmica é em seguida realizada para quantificar os antigénios nos macrófagos por citometria.

3. Citometria de Fluxo: Utilizou-se um Ortho Cytofluorograf

II-S (marca comercial) que constitui um resfriador do fluxo celular que é utilizado para a análise de amostras infectadas por HIV. Os antigénios de p24 de HIV foram detectados utilizando-se anti-p24 monoclonal de ratinho (Du Pont) e anticorpos de ratinho foram identificados uti. lizando-se um conjugado de FITC e anti-IgG de ratinho desenvolvido na cabra.

4. Detecção do antigénio p24 solúvel de HIV: os antigénios de p24 solúveis foram medidos com o sistema de detecção de antigénio de HIV Abbott.

5. Inibição de infecção aguda: utilizaram-se diversos ensaios para testar a inibição da infecção aguda, os quais incluiam:

a) inibição da formação de células gigantes multinucleadas em células VB infectadas agudamente com uma multiplicidade de infecção de 1 e avaliação dois dias após a infecção na presença ou na ausência de concentrações variáveis de fármaco para a formação de células gigantes multinucleadas (o vírus livre foi retirado por lavagem uma hora após o pré-tratamento de incubação à temperatura ambiente. 0 anticorpo monoclonal anti-Leu3a inibe completamente a formação de células sinciciais e foi utilizado como um controlo positivo para a inibição da infecção. Os sobrenadantes também foram isolados e o nível do antigénio de p24 HIV determinado. 0 vírus infectante foi medido em culturas tratados por meio de um ensaio de formação de sincícios como se descreveu antes.

b) Ainda que a linha de células de linfoma VB T se comporte de uma maneira idêntica a linfócitos T positivos CD4 de sangue periférico, no que se refere aos efeitos citopáticos induzidos por HIV, as experiências descritas antes foram realizadas em linfócitos activados com fitohemaglutinina (PHA) para determinar se os linfócitos são mais ou menos sensíveis aos compostos A e B do que a linha de células VB. Neste sistema de ensaio, no momento em que as células gigantes multinucleadas aparecem nas culturas de linfócitos infectados, os sobrenadantes são analisados para se detectar a presença de antigénios p24 de HIV e titulados com células de linfoma VB indicador para se determinar o título do vírus infectante presente em cada ponto.

c) Para se testar se os compostos A e B foram eficazes para bloquear a infecção aguda de macrófagos, fizeram-se contactar macrófagos de culturas de Teflon com uma multiplicidade de 1 a HIV-DV na presença ou na ausência de diversas concentrações de fármaco (Exemplos 3-5), Normalmente, o máximo de expressão de HIV nos macrófagos humanos é atingido, aproximadamente, dez dias após a infecção inicial. Portanto, após a infecção durante uma hora, à temperatura ambiente , seguida de lavagem de ressuspensão dos macrófagos com diversas concentrações de fár maco.os macrófagos foram corados para se detectar a pr£ sença do antigénio de p24 no décimo dia. Os sobrenadantes de cultura destes macrófagos foram analisados para a presença de p24 solúvel e de vírus infectantes como

se descreveu antes

6. Análise de células infectadas cronicamente: Para se determinar se os compostos A e B são eficazes para inibir a expressão de HIV nos macrófagos e em células T infectadas cronicamente, realizam-se as experiências seguintes. A linha de células T infectada cronicamente, HXB/H9 foi exposta a diversas concentrações de fármaco durante quatro dias in vitro. Após estes quatro dias, as células HXB foram analisadas para se averiguar a presença de p24 de um modo intracistoplásmico e os sobrenadantes foram analiados para a pre sença do vírus infectante, como descrito antes. Estas mesmas experiências foram realizadas nos macrófagos que tinham sido infectados in vitro e tinham apresentado infecção crónica à análise citofluorográfica.

7. Análise de toxicidade não específica de células alvo com compostos A e B.

Fizeram-se contactar as linhas de células VB, H9 e HXB com diferentes conconcentrações de compostos A e B como se fez para os macrófagos humanos normais durante um período igual àquele em que o fármaco tinha contactado com cada linha de células como descrito nos ensaios anteriores. Contou-se o número de células e as células vivas versus células mortas foram determinadas pelos ensaios de exclusão de azul de Tri pan. Estes testes foram necessários para determinar o índice terapêutico entre os efeitos tóxicos não específicos sobre as referidas células comparados com os efeitos antivirais

potencialmente eficazes in vitro (Exemplo 6).

Exemplo 1

Inibição dos efeitos citopáticos mediados por HIV na linha de células tumoral V~B.

Os compostos A e B foram testados para a inibição do efeito citopático de células de linfoma T com várias concentrações de fármaco, após infecção aguda com HIV durante 48 horas. A Figura 1 indica o efeito citomático em percentagem observado nas culturas expostas a várias concentrações dos com postos A e B. Verificar-se-à que o composto B se apresenta como sendo mais activo do que o composto A para inibir a formai ção de células sinciciais multinucleadas mediada por HIV. Os valores do efeito citopático representados na figura 1 foram obtidos a partir de uma média de duas experiências. As duas experiências subsequentes que utilizaram os compostos A e B diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) revelaram um efeito menos evidente. É possível que os efeitos diminuídos notados nas últimas experiências tenham sido acompanhados por problemas de es tabilidade do fármaco. 0 composto B com uma molaridade de 10^ apresenta-se como sendo extremamente tóxico para a linha de células de linfoma T, VB, uma caracterxstica não partilhada quer pelos linfócitos de sangue periférico normal, quer pelos

-4 macrófagos contactados com o composto B 10 molar, tal como se indica a seguir nos exemplos 2 e 3, respectivamente .

Exemplo 2

Inibição de efeitos citopáticos mediados por HIV em linfócitos

de sangue periférico activado

Para averiguar se os efeitos dos compostos

A e B sobre a infecção do linfomatde VB agudo poderia ser simu lado por linfécitos de sangue periférico activados (PBC), adicionou-se HIV com uma infecção abundante a linfécitos que tinham sido activados durante 48 horas com 2 yag/ml de PHA. Após infecção inicial durante uma hora, os linfécitos activados foram lavados e ressuspensos para uma semana de cultura. Começaram a formar-se células gigantes multinucleadas sete dias aproximadamente, apés o início da infecção tendo os sobrenadan tes da cultura sido então recolhidos e testados para se averiguar a presença de antigénios p24 de HIV. A acumulação de anti^ génios p24 de HIV no sobrenadante, é representativa da produção de HIV pelas células infectadas. Deverá notar-se na figura 2 que a produção de antigénios p24 era moderadamente inibida para —4 concentração 10 molar de ambos os compostos A e B e ligeiramente menos inibida para uma concentração molecular de 10 .Não se verificou toxicidade apreciável para qualquer das concentrações do fármaco nas culturas do PBL.

Exemplo 3

Inibição da produção de HIV em macréfagos humanos normais

Para se verificar se os compostos A e B podiam ser activos para inibir a infecção em macréfagos humanos normais teatou-se um espectro de concentrações de fármaco para a inibição da infecção aguda e inibição da expressão de HIV em macréfagos infectados cronicamente. A figura 3 indica a presença de antigénios p24 de HIV no sobrenadante dos macrófagos infectados, lavados e deixados a reproduzir a infecção durante uma semana. Após a infecção aguda (uma hora) as células foram incu badas com diversas concentrações dos compostos A e B e 7 dias depois da infecção inicial recolheram-se os sobrenadantes para a quantificação do antigénio p24. Verificou-se que num grande intervalo de concentração de fármaco (de —8 até 10^- molar) parecia haver uma diminuição substancial de aproximadamente 50% na produção de antigénios p24 de HIV. Os macrófagos tratados com dimetilsulfoxido (para a concentração de farmaco 10 molar, a concentração final de dimetilsulfoxido era de 0,05%) a concentrações necessárias para dissolver os compostos A e B não mostraram qualquer efeito, pelo que, estes efeitos foram aparentemente secundários das acções dos compostos A e B.

Exemplo 4

Inibição do antigénio p24 de HIV em macrófagos infectados por HIV

Células provenientes da experiência descrita no exemplo 3 foram analisadas e o citoplasma também foi analisado para a presença de p24 de HIV para se verificar directamente se a produção do antigénio p24 de HIV era inibida nestas células infectadas. A figura 4 representa um conjunto de três experiências separadas, utilizando macrófagos infectados provenientes de diferentes dadores. Poder-se-á observar que a produção do antigénio citoplásmico p24 de HIV foi substancial^

-4 mente inibida com uma concentração 10 molar de ambos os far macos e que o composto A era activo com diluições mesma até ί

molar para inibir a produção do antigénio p24 de IIIV nos macrófagos infectados. Portanto, a diminuição de p24 de HIV nos sobrenadantes infectados apresentou-se como estando associada com a diminuição da produção do antigénio p24 de IIIV nes ses macrófagos infectados.

Exemplo 5 (Comparação)

As experiências descritas no exemplo 4 foram repetidas com AZT, com concentrações desde 0,05 /Jg/ml até 50 yUg/ /ml sem alteração dos valores do controlo. Deste modo, a inibjl ção do antigénio p24 de IIIV apresentou-se como específico, pelo menos neste teste,dos compostos A e B e não constituiu uma caraç terística de AZT ainda que com doses muito elevadas.

Exemplo 6

Teste antiviral da linha de células HXB cronicamente infectada pro HIV

A linha de células HXB cronicamente infectada por HIV, foi testada com os compostos A e B para verificação dos efeitos antivirais, e de outros, sem ser a morte com o com

-4 posto B à concentração de 10 molar, para a qual pareceu não haver inibição específica da produção de HIV de efeitos citopjí ticos na linha de células de linfoma cronicamente infectada. Exemplo 7

Ensaio antiviral de macrófagos cronicamente infectados por HIV

Uma vez que os macrófagos podem ser infectados e produzir HIV durante longos períodos, sem perda substancial

de viabilidade, ensaiaram-se células cronicamente infectadas especialmente uma população positiva para o antigénio de HIV entre 30 a 5θ%, relativamente à inibição da produção do antigénio p24 de HIV citoplástico. A figura 5 representa os resul tados de três experiências realizadas separadamente. Poder-se-á observar que houve alguma inibição da produção do anti_r -4 -5 genio p24 de HIV com as concentrações molares de 10 e 10 dos compostos A e B, ainda que um pouco menos que a inibição da infecção aguda de macrófagos (figura 4). Estes resultados sugerem que macrófagos infectados de um modo estável e produtores crónicos, podem apresentar alguma inibição da produção do antigénio p24 de HIV na presença dos compostos A e B.

Estudos de toxicidade

Em todas as experiências descritas nos exemplos 1 a 7, a única toxicidade apreciável foi a do composto —4 '

B numa concentração 10 molar para a linha de células tumoral. Não se verificou toxicidade apreciável sobre os macrófagos normais contactados com os compostos A e B em concentra —4 —8 ções de 10” a 10** molares nem toxicidade apreciável para linfócitos de sangue periférico que foram expostos a níveis idênticos dos fármacos.

Conclusões

Os resultados apresentados nos exemplos 1 a 7 anteriores, são consistentes com as interpretações seguintes:

1. Os compostos A e B apresentam-se como exercendo um efeito antiviral moderado nos estudos de infecção aguda nas

células de linfoma T e nos linfócitos. Em comparação com AZT os compostos A e B são inferiores em termos dos seus efeitos antivirais, uma vez que AZT proporciona protecção virtualmente completa, quer dos linfócitos, quer das células de linfoma T contra a infecção aguda por IIIV (avaliada numa semana) para uma concentração da ordem de lyug de AZT/ml de meio de cultura.

2. De significados maior do que o efeito antiviral verificado na linha de células de linfoma T e nos linfócitos de sangue periférico, foram os efeitos observados para os compostos A e B sobre os macrófagos com infecção por HIV. Os resultados obtidos nos exemplos 3 a 7 são signi ficativos, certamente ao nível da inibição in vitro da infecção dos macrófagos por HIV e da inibição da produção macrofágica de HIV. Estes factos são dados reprodutíveis que foram repetidos com 6 dadores diferentes de monócitos/macrófagos. A inibição da infecção dos macrófa^ gos por HIV é, até ao presente, uma característica rela ti. vamente única para um agente antiviral. 0 facto de os com postos A e B inibirem a infecção por HIV e a expressão de HIV nos macrófagos sugere que estes se poderão mostrar utilizáveis para o tratamento de indivíduos infectados por HIV.

Exemplo 8

Utilização do sulfato de desidroepiandrosterona na terapêutica da SIDA

Pesou-se sulfato de desidroepiandrosterona

em unidades de dosagem de 300 mg e 100 mg acondicionadas em cápsulas de gelatina mole,

A) Um doente seropositivo para HIV e diagnosticado como sofrendo de SIDA foi tratado do seguinte modo: durante doze dias consecutivos o doente foi tratado mediante administração por via oral de cápsulas do composto. Durante os primeiros onze dias administrou-se uma unidade de dosagem de 300 mg uma vez por dia. No décimo segundo dia,o doente recebeu uma unidade de dosagem de 100 mg do composto.

B) Realizaram-se ensaios durante vinte e seis dias em dois doentes seropositivos para HIV e diagnosticados como sofrendo de SIDAj utilizando-se o tratamento de 12 dias descrito no parágrafo anterior, com a excepção de que o tratamento não se iniciou antes do quinto dia.

Amostras de sangue foram retiradas dos doentes em cinco ocasiões durante um período de vinte e seis dias. Os primeiros testes foram realizados em cada doente no primeiro dia, incluindo a avaliação de células ΤΙ, T4, e T8, assim como a velocidade de sedimentação. 0 tratamento iniciou-se no quinto dia e continuou até ao décimo sétimo dia. Entre o quinto e o décimo sexto dias, cada doente, como se descreveu já, recebeu uma única unidade de dosagem de 300 mg de sulfato de desidroepiandrosterona, por via oral, e no décimo sétimo dia uma dose de 100 mg. Os testes referidos antes foram repetidos em cada doente no nono, décimo sétimo, vigésimo quarto e vigésimo sexto dias. A contagem de células T4, para cada doente, designados por X e Y verificou-se estar estabilizada

como resultado do tratamento

Além disso, enquanto se administrava o sulfato de desidroepiandrosterona por via oral aos doentes, as lesões que circundavam a boca e outras partes do corpo foram tratadas por via tópica com um creme contendo sulfato de desi. droepiandrosterona, descobriu-se que as lesões melhoraram.

Exemplo 9

Utilização da desidroepiandrosterona na terapêutica da SIDA

Doze doentes todos sero-positivos para HIV, e diagnosticados como sofrendo de SIDA foram tratados com DHEA durante seis meses. A DHEA foi administrada sob a forma de cápsulas de gelatina dura, contendo 100 mg de DHEA com uma dosagem desde 100 mg até 600 mg diários. A grande maioria foi tratada com 500 mg/dia em doses repartidas. Os doentes eram todos indivíduos homossexuais ou bissexuais do sexo masculino, com uma idade média de 3^,5 anos e um peso médio de

69,6 kg.

As manifestações passadas e presentes clínicas de HIV incluiam diarreia inexplicável, Sarcoma de Kaposis, Herpes Zoster, Candidiase oral, linfadenopatia, leucoplacia oral, perda de peso involuntária, micose dérmica e infecções estafilocócicas da pele.

Todos os doentes estavam num estado avançado de SIDA no início do ensaio e esperava-se a deterioração acen tuada da sua condição normal ou mesmo a morte nos próximos seis meses do ensaio. Contudo, não se observou uma deteriora

ção grave nas condições de qualquer dos doentes, dos quais quatro adquiriram peso. Sete doentes aumentaram 8 quilos durante cinco meses.

Os compostos de fórmula geral I e, em particular, a desidroepiandrosterona e seus derivados, anteriormente referidos, têm vantagens particulares no tratamento de doentes infectados por HIV.

As vantagens especiais destes compostos, incluem ausência virtual de toxicidade, fácil administração e acção única sobre o sistema de macrófagos referida antes.

A desidroepiandrosterona demonstrou uma ausên cia completa de efeitos físicos, bioquímicos e hematológicos indesejáveis, em doze doentes que receberam doses diárias até 600 mg durante um período até seis meses.

Devido á acção única da desidroepiandrosterona no sistema macrofágico, é possível que a sua utilização possa prolongar o tempo de sobrevivência médio dos indivíduos infectados por HIV que, presentemente, está calculado como sendo de

8,3 anos, a partir do momento da infecção.

Além disso, os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados em uma associação sinérgica com outros agentes antivirais, corno se referiu antes.

Embora não desejando ficar ligado a qualquer interpretação teórica da presente invenção, postelou-se que, se a desidroepiandrosterona, inibe a glucose-6-fosfatodesidrogenase, conduzindo a uma deplecção da pool* celular de

NADPH, resultando em pequenas modificações da biossíntese proteica na célula, pode, devido à regulação complexa da expressão do gene de HIV, conduzir a alterações significativas na produção de proteína virai. Um exemplo desta proteína reguladora virai é art-trs que está presente em muito pequenas quantidades nas células infectadas, mas que é responsável pela regulação da excisão-separação do RNA virai e, consje quentemente, pela produção da proteína virai.

Claims

1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para a profilaxia e o tratamento de infecções retrovirais, ou suas complicações ou consequências, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz compreendida entre

1 e 1000 mg, como ingrediente activo, de um composto de fórmula geral na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou de bromo;

Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral SO₂OM, na qual M representa um átomo de hidrogénio ou de sódio, um grupo sulfatido de fórmula geral

-SO-O-CH-. CH.CH- O.CO.Rz z j Z 3

0.CO. r₂ ou um grupo fosfatido de fórmula geral

- Í - O.CH_.CH.CH„.O.CO.R-,

II ² I ² 3

0 O.CO.R₂ em que

R₂ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com

1 a 14 átomos de carbono;

ou um grupo glucuronido de fórmula representando a linha interrompida uma ligação dupla eventual e encontrando-se o átomo de hidrogénio em posição 5 presente na configuração cC ou β ou numa mistura de ambas as configurações, com um veículo ou dissolvente aceitável em farmácia.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um compos

Γ to de fórmula geral I na qual R e representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo facto de se utilizar a dehidroepiandrosterona como composto de fórmula geral I na qual R e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e em que existe uma ligação dupla.

>

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar a 16 oí -bromoepiandrosterona como composto de fórmula geral I na qual R representa um ãtomo de bromo e R representa um ãtomo de hidrogénio e em que está presente uma ligação dupla.

5, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o sulfato de dehidroepiandrosterona como composto de fórmula geral I.

6. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração sistémica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre 1 e 1000 mg de um composto de fórmula geral I, tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 5, com um veículo ou dissolvente aceitável em farmácia.

7, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de composições farmacêuticas, para a profilaxia e o tratamento de infecções retrovirais ou suas complicações ou consequências, caracterizado pelo facto de se utilizar concomitantemente ou de se associar, como agente imunomodulador, uma quantidade eficaz do referido agente imunomodulador

Λ escolhido entre Ampligen, anticorpos de -interferon anti-humano, anti-corpos anti-SIDA, ácido ascõrbico ou os seus derivados Bromopirimina, biamexon, ciclosporina, cimetidina, factor de estimulação de colónias, dinitroclorobenzeno, <* -interferon, /3 -interferon γ-interferon, glucan, γ-globulina, interleuquina-1, interleuquina-2, isoprinosina, Crestin, Lentinan, metionina-encefalina, Minofagene C, muramil-tripeptido, Naltrexone, Neutropin, polimanoacetato, imunomodulador de RNA, shosaikoto, e ginseng, dietiltiocarbamato de sódio, factor humoral tímico, Thymopentin timosina-fracção 5 e timosina <X1, timostimulina, factor de necrose de tumor e composições com vitamina B^.

8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-6, para a preparação de composições farmacêuticas para a profilaxia e o tratamento de infecções retrovirais ou suas complicações e consequências, caracterizado pelo facto de se utilizai concomitantemente ou de se associar como agente antiviral uma quantidade eficaz do referido agente antiviral e de se escolher entre anfotericina ' N-ester metílico amõnio-21-tungsto-9-anti monato, ampligene, anticorpo anti-SIDA, ansamicina, azidotimidina, ou um seu derivado 5-insubstituído, hidroxi-tolueno butilado, castanospermina, Cytovene, didesoxiadenosina, didesoxicitidina, sulfato de dextrano, eflornitina, Foscarnet, ácido fusídico, glicirrizina, oC -interferon, β -interferon, nonoxinol, esetionato de pentamidina, péptido T, fenitoína, polimanoacetato, ribavirina, T₄ solúvel recombinante, trimetrexato, suramina e seus análogos.

9. - Método para a profilaxia e o tratamento de infecções retrovirais, ou suas complicações ou consequências em um paciente, caracterizado pelo facto de se administrar ao referido paciente

1 a 10 unidades de dosagem de uma composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 8, contendo cada unidade de dosagem desde 1 até 1000 mg do composto de fórmula geral I.

10. - Método para a profilaxia e o tratamento do Sindroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) em um paciente, caracterizado pelo facto de se' administrar ao referido paciente 1 a 10 unidades de dosagem de uma composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, contendo cada unidade de dosagem desde 1 ate 1000 mg do composto de fórmula geral I.

11.- Método para a profilaxia e o tratamento do Complexo

Relacionado com o Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (ARC) em um paciente, caracterizado pelo facto de se administrar ao referido paciente 1 a 10 unidades de dosagem de uma composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, contendo cada unidade de dosagem desde 1 até 1000 mg do composto de formula geral I,

Lisboa,15 de Abril de 1988

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RESUMO

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo 17-cetoesteróides apropriadas para o tratamento e a profilaxia de infecções retrovirais

Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que consiste em misturar, como ingrediente activo, uma quantidades eficaz, compreendida entre 1 e 100 mg, de um composto de formula geral com um veículo o dissolvente aceitável em farmácia.

As composições da presente invenção destinam-se à profilaxia e tratamento de infecções provocadas por retrovirus, em especial por vírus de imunodeficiência humana.

As composições, referidas antes, podem ainda incorporar agentes imunomoduladores e/ou outros agentes antivirais, simultaneamente ou em associação, assim como veículos ou dissolventes aceitáveis em farmácia.