NL8502571A - Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. - Google Patents
Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502571A NL8502571A NL8502571A NL8502571A NL8502571A NL 8502571 A NL8502571 A NL 8502571A NL 8502571 A NL8502571 A NL 8502571A NL 8502571 A NL8502571 A NL 8502571A NL 8502571 A NL8502571 A NL 8502571A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- estren
- acid
- hydroxy
- ethinyl
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
^ · V
OA/8993-184 H. van 't Holt Afczo 2f.V. , Arnhem
Steroiden met immunomodulerende eigenschappen
De uitvinding heeft betrekking op steroiden van de oestraanreeks, in het bijzonder Δ*-oestreen derivaten met een, eventueel gesubstitueerde, koolwaterstof-susbtituent op plaats 11, voor toepassing als immunodulatoren en op farmaceutische preparaten, 5 die deze steroiden als actief bestanddeel bevatten.
Oestreenderivaten met een dubbele binding tussen de koolstofatomen 4 en 5 en een, eventueel gesubstitueerde, koolwater-stof-substituent op plaats 11 zijn bekend. Zie bijvoorbeeld de U.S. octrooischriften 3 325 520, 3 465 010, 3 652 606, 3 927 046, 10 3 972 906, 3 983 144 en 4 292 251.
Van de in de literatuur beschreven oestreenderivaten, waarop de onderhavige octrooiaanvrage betrekking heeft, wordt vermeld, dat ze hormonale eigenschappen bezitten, in het bijzonder androgene, anabole, oestrogene, progestatieve en/of ovulatie-remmende eigenschappen.
15 Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat een bepaalde groep van Δ*-oestreenderivaten met een, eventueel gesubstitueerde, kool-waterstof-groep op plaats 11 immunomodulerende eigenschappen bezitten.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op oestreenderivaten met de algemene formule I
20 r3 λ , R2 ν/\ϊ_γ 25 /xAA/
Ri/vV
1502 5 7 1 30 2 waarin
Ri * Hg of 0; R2 = (aR5)(BOR6; of 0; R3 = alkylideen(1-2 C) of H(8R7); 5 Rij = methyl of ethyl;
Rs = H of hydrocarbyl(l-4 C);
Re * H of acyl(l-18 C); en R7 * hydrocarbyK1-4 C), eventueel gesubstitueerd door Cl of alkoxy(l-2 C), 10 voor toepassing als immunoniodulatoren.
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten met immunomodulerende eigenschappen, die tenminste één van de verbindingen met de formule I bevatten.
Met alkylideen(1-2 C) wordt bedoeld methyleen en ethylideen 15 (E- en Z-vorm). De alkylideengroep is bij voorkeur methyleen. Ri* is bij voorkeur methyl.
Acyl(l-18 C) is, zoals de toevoeging (1-18 C) reeds aanduidt, afgeleid van een organisch carbonzuur met 1-18 koolstofatomen.
Als voorbeelden hiervan kunnen worden genoemd: mierezuur, 20 azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur, trimethylazijnzuur, valeriaanzuur, capronzuur, caprinezuur, pelargonzuur, undecyleen-zuur, laurinezuur, palmitinezuur, oliezuur, fenyla2ijnzuur, fenyl-propionzuur, cyclopentylpropionzuur, cyclohexylcarbonzuur, cyclo-octylazijnzuur, benzoëzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur, 25 citroenzuur.
Met hydrocarbyl(l-4 C) wordt bedoeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t.-butyl of een onverzadigde variant hiervan met 2-4 koolstofatomen, zoals vinyl, ethinyl, allyl, propargyl isopropenyl, butynyl of butadienyl.
50 R5 is bij voorkeur H of ethinyl, waarbij Rö dan bij voorkeur H is. R7 is bij voorkeur hydrocarbyl(1-2 C), eventueel gesubstitueerd door chloor of methoxy. Voorbeelden voor R7 zijn methyl, ethyl, vinyl, ethinyl, chloormethyl en methoxymethyl.
85 0 2 5 7 1 3
De verbindingen met de formule I en de daarop gebaseerde farmaceutische preparaten bezitten, zoals gezegd, immunomodulerende eigenschappen, dat wil zeggen, ze zijn in staat het immuunsysteem in gunstige zin te beïnvloeden- Ze zijn in het bijzonder geschikt om te 5 worden toegepast bij de behandeling van auto-immuunziekten, zoals SLE (systemische lupus erythematosus), reumatoide arthritis, auto-immune thyroiditis, Sjpgrens syndroom, idiopathische thrombocytopenische purpura, myasthenia gravis en haemolytlsche anemie.
Voorbeelden van steroiden met de formule X, die volgens de 10 uitvinding kunnen worden toegepast, zijn: ll-methyleen-Uct-ethinyl-A* -oestren-17B-ol; 11-me thyleen-17a-ethiny1-17β-hydroxy-Δ*-oe s tren-3-on; U-methyleen-l/a-ethyl-A*-oestren-17β-ο1; ll-methyleen-lZa-ethinyl-lS-methyl-A1* -oestren-17β-ο1; 15 11 -methyleen-17 a-ethiny 1-17 β-hydroxy-l 8-methyl-A‘t' -oestren-3-on; 11-{ Z)-ethylideen-17a-ethinyl-A,f-oestren-17S-ol; 21-(E)-ethylideen-17a-ethinyl-17B-hydroxy-A‘t -oestren-3-on; ll-methyleen-Ua-allyl-A* -oestren-17β-ο1; 11-raethyleen-l 7B-hydroxy-A“* -oestren-3-on; 20 11-methyleen-l 7 a-butyl-17B-hydroxy-Aif -oestren-3-on; 11 -methyleen-1 e-methyl-A* -oes tren-17-on; llB-methyl-l7ct-ethiny1-Δ4-oestren-17β-οΐ; HB-methyl-lZa-isopropyl-A1* -oestren-17β-ο1; 1lB-raethyl-l7B-hydroxy-d*-oestren-3-on; 25 118,17a-di-ethyl-&*-oestren-17β-ο1; 11β-vinyl-l 7a-e thiny 1-17B-hydroxy-A* -oes tren-3-on; 11B-vinyl-A*-oe s treen-3,17-dion; I l8-vinyl-178-hydroxy-Ait -oestren-3-on; 11β, 17a-di-ethinyl-l 7B-hydroxy-A‘t -oestren-3-on; 30 11β,17a-di-ethiny1-Δ*-oestren-17B-ol; 11β-ethiny1-17β-hydroxy-A+-oestren-3-on; llB-chloormethyl-17a-ethinyl-17B-hydroxy-d*-oestren-3-on; II B-chloormethy 1-17a-ethiny 1-/1^-oestren-17β-ο1; 11β-methoxymethyl-lJa-allyl-d*-oestren-17B-ol; 3502571 35 4
Uf}-methoxymethyl-17oi-ethinyl-l7(3-hydroxy-A'f-oestren-3-on; 118-methoxymethyl-17&-hydroxy-A‘t -oestren-3-on; en esters hiervan, bijvoorbeeld het acetaat, het decanoaat of het cyclo-octylacetaat.
5 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens bekende galenische technieken worden bereid, bijvoorbeeld door de desbetreffende steroidverbindxng met de formule I in een vorm te brengen, die geschikt is voor enterale (bijvoorbeeld orale of rectale), parenterale (bijvoorbeeld intraveneuze, subcutane of intra-10 musculaire) of locale (via de huid of de slijmvliezen) toepassing. Hiertoe wordt de steroidverbindxng gemengd met of opgelost in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn tabletten, pillen, dragees, pastilles, suppositoria, poeders, (micro-)capsules, emulsies, 15 suspensies, oplossingen, implantaten, zalven, crèmes en lotions.
De hoeveelheid actieve stof (A^-oestreenderivaat volgens formule I) in de entraal toe te dienen vormstukken en poeders is 0,01-25,0 mg en gewoonlijk 0,1-5,0 mg. De dagdosering is gewoonlijk 1-3 doseringseenheden. In de vloeibare en halfzachte doseringsvormen, die 20 worden geinjiciëerd of op de huid of slijmvliezen worden aangebracht, is de concentratie aan actieve stof ongeveer 0,005 tot 20 gew.%, gewoonlijk 0,01 tot 5 gew.%. Injecties worden gewoonlijk uitgevoerd met doseringseenheden van 1 ml.
De farmaceutisch aanvaardbare dragers kunnen samengesteld 25 zijn uit een of meer van de volgende ingrediënten: 2etmeel (bijvoorbeeld aardappelzetmeel, maiszetmeel), suikers (bijvoorbeeld lactose), glijmiddelen (magnesiumstearaat, stearinezuur), bindmiddelen (bijvoorbeeld amylopectine, polyvinylpyrrolidon), water, alcohol, glycerol en derivaten daarvan, plantaardige, dierlijke en 30 minerale oliën en vetten, vetalcoholen, siliconen, lanolines, poly-alkyleen-glycolen, cellulosederivaten, silica, dispersiemiddelen, emulgatoren, oppervlakactieve stoffen, anti-oxidantia, conserveringsmiddelen, enz.
8502 57 1 5
De immunomodulerende eigenschappen van verbindingen volgens formule I werden aangetoond met een voor de genoemde werking representatieve test, het Bursa model.
In dit model wordt in kuikens de invloed van de te onder-3 zoeken stof op de ontwikkelling van de Bursa van Fabricius onderzocht. De stof wordt in het embryonale stadium toegedient door drie dagen bebroede eieren te dompelen in een ethanolische oplossing van de te onderzoeken stof. De eieren worden daarna verder bebroed en tien dagen na uitkomst van de eieren worden de kuikens gedood en het lichaams-10 gewicht en het gewicht van de Bursa van Fabricius bepaald.
De Bursa van Fabricius is een orgaan, dat vlak bij de cloaca is gelegen en verantwoordelijk is voor de rijping van het B-cel-systeem, dat de productie van antilichamen verzorgt. Van de te onderzoeken stof wordt de remmende werking op de ontwikkeling van genoemd 15 orgaan bepaald, waarbij nandrolon (19-nor-testosteron) als referentie wordt gebruikt.
Het gebruik van nandrolon als referentie is gebaseerd op het feit, dat nandrolon in een ander model, het zgn. NZB/W-model, een gunstig effect heeft op lupus in NZB/W-muizen (murine lupus), hetgeen 20 een indicatie is voor een gunstig effect van deze stof op auto-immuun-ziekten. Zie in dit verband Clin. Exp. Immunol. 44 (1981), blz.
11-17.
Een bezwaar van het NZB/W-model is, dat de proeven in dit model zo lang duren (1 a jaar). Voor de screening van een groot 25 aantal stoffen is het Bursa-model te prefereren.
De resultaten van de proeven in het Bursa-model zijn samengevat in de volgende tabel.
3502577 6
STOF P
1 l-methyleen-18-methyl-A‘f -oestren-17-on 40 5 UB-chloormethyl-na-ethinyl-nB-hydroxy-A^-oestren-S-on 35 llB-vinyl-Δ1* -oestreen-3,17-dion 35 llB-chloonnethyl-Ua-ethinyl-A* -oestren-178-ol 25 I lfJ-vinyl-17B-hydroxy-A* -oestren-3-on 24 ll-methyleen-Ua-ethyl-A1*-oestren-17β-ο1 21 10 llB-methyl-HS-hydroxy-A1*-oesten-3-on 19 118,17a-di-ethinyl-h1*'-oestren-17β-ο1 17 11-methyleen-l 7a-ethinyl-l 7B-hydroxy-A* -oestren-3-on 17 11-methyleen-l la-ethinyl-A1* -oestren-17β-ο1 14 Ιΐβ-vinyl-l7oj-ethinyl-l7β-hydroxy-Δ*-oestren-3-on 10 15 llB-methoxymethyl-HB-hydroxy-A1*-oestren-3-on 10 11-methyleen-l 7S-hydroxy-A* -oestren-3-on 9 1IB,17a-di-ethyl-A4-oestren-17$-ol 7,5 11β-methyl-l7a-ethinyl-A‘*-oestren-17β-ο1 7 II β-methyl-l 7a-isopropyl-Ai* -oestren-17β-ο1 6 20 11-methyleen-l la-ethinyl-A1* -oestren-17β-ο1 5 llB-methoxymethyl-ncj-allyl-A1* -oestren-17B-ol 4 nandrolon (referentie) 1
In kolom P is de potentie van de stof aangegeven in 25 vergelijking met die van nadrolon. De gevonden waarden blijken niet te correleren met de endocrinologische werking van deze stoffen.
De uitvinding wordt toegelicht met de volgende voorbeelden.
In elk van de voorbeelden kan de actieve stof desgewenst vervangen 30 worden door een equivalente hoeveelheid van een andere, onder formule I vallende stof.
85025/1 7
Voorbeeld X
Tabletten 5 a) li&-vinyl-^‘t-oestreen~3,17-dion 2,0 mg aardappelzetmeel 10,0 mg magnesiumstearaat 0,5 mg ascorbylpalmitaat 0,2 mg amylopectine 2,0 mg 10 lactose tot 100,0 mg b) llS-methyl-17g-hydroxy-A‘i' -oestren-3-on 3,0 mg maïszetmeel 10,0 mg stearinezuur 1,0 mg 15 silica ("Aerosil") 1,0 mg polyvinylpyrrolidon 3,0 mg dl-a-tocopherol 0,1 mg lactose tot 100,0 mg 20 c) llgj^a-diethinyl-A^-oestren-nB-ol 3,0 mg aardappelzetmeel 25,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg dl-ct-tocQpherol 0,2 mg lactose tot 100,0 mg 25 d) ll-methyleen-lS-methyl-A*-oestren-17-on 1,0 mg aardappelzetmeel 25,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg dl-a-tocopherol 0,2 mg 30 lactose tot 100,0 mg 8502571 ,»· f»w· 8
Voorbeeld 2
In j ectiepreparaten 5 a) Suspentie: 11-methyleen-l7a-ethinyl-A*-oestren-17β-ο1-17-decanoaat 1,0 mg carboxymethylcellulose Na 5,0 mg natriumbisulfiet 0,2 mg water tot 1,0 ml 10 b) Olieoplossing: ll&-chloormethyl-17a-ethinyl-Ai*-oestren-17S-ol 2,0 mg BHA/BTA (1/1) 0,2 mg arachisolie tot 1,0 ml 15
Voorbeeld 3
Zachte gelatinecapsules voor orale toepassing 20 Een steriele oplossing van llB-methoxymethyl-Ug-hydroxy-A1*-oestren-3-on-178“cyclo-octylacetaat in arachisolie werd bereid, bevattende 12,5 g per liter. Deze oplossing werd in zachte gelatinecapsules verpakt volgens standaard-capsuleringsmethoden. De capsules hadden een inhoud van 0,24 ml, zodat ze elk 3,0 mg actieve stof bevatten.
25 8502 5 7 1
Claims (8)
- 2. Steroiden volgens conclusie 1, waarin R3 =* methyleen of H(BR7).
- 3. Steroiden volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ e methyl.
- 4. Steroiden volgens conclusie 1-3, waarin Re * H.
- 5. Steroiden volgens conclusie 1-4, waarin Rs * H of ethinyl.
- 6. Steroiden volgens conclusie 1-5, waarin R7 * hydrocarbyl(l-2 C), eventueel gesubstitueerd door Cl of methoxy.
- 7. Steroiden volgens conclusie 6, waarin R7 “ methyl, ethyl, vinyl, ethinyl, chloormethyl of methoxymethyl.
- 8. Steroiden volgens conclusie 1-5, waarin R3 * methyleen of H(BR7) en R? * methyl, ethyl, vinyl, ethinyl, chloormethyl of methoxymethyl.
- 9. Een farmaceutisch preparaat met immunomodulerende eigenschappen, dat een verbinding volgens conclusie 1-8 bevat. 8502 57 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8502571A NL8502571A (nl) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8502571 | 1985-09-20 | ||
| NL8502571A NL8502571A (nl) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502571A true NL8502571A (nl) | 1987-04-16 |
Family
ID=19846586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502571A NL8502571A (nl) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL8502571A (nl) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR880100248A (el) * | 1987-04-16 | 1989-01-31 | Colthurst Limited & Patrick Th | Ουσιες για την προφυλαξη και θεραπεια ρετροιογενην φλεγμωνων. |
| WO1994018224A1 (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-18 | Akzo Nobel N.V. | Steroids for treating menopausal complaints |
| US5710144A (en) * | 1993-02-08 | 1998-01-20 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
| US6037339A (en) * | 1993-02-08 | 2000-03-14 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
-
1985
- 1985-09-20 NL NL8502571A patent/NL8502571A/nl not_active Application Discontinuation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR880100248A (el) * | 1987-04-16 | 1989-01-31 | Colthurst Limited & Patrick Th | Ουσιες για την προφυλαξη και θεραπεια ρετροιογενην φλεγμωνων. |
| BE1004315A5 (fr) * | 1987-04-16 | 1992-11-03 | Colthurst Ltd | Utilisation de certains 17-cetosteroides pour fabriquer un medicament pour le traitement et la prevention des infections retrovirales. |
| WO1994018224A1 (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-18 | Akzo Nobel N.V. | Steroids for treating menopausal complaints |
| US5710144A (en) * | 1993-02-08 | 1998-01-20 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
| US6037339A (en) * | 1993-02-08 | 2000-03-14 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
| US6258803B1 (en) | 1993-02-08 | 2001-07-10 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4701450A (en) | Steroids for use as immunomodulators | |
| US5077284A (en) | Use of dehydroepiandrosterone to improve immune response | |
| US5075321A (en) | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes | |
| Loria et al. | Protection against acute lethal viral infections with the native steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) | |
| Davies et al. | Role of testosterone and of its metabolites in regulating gonadotrophin secretion in the Japanese quail | |
| Arnold et al. | Andro-stanazole, a new orally active anabolic steroid | |
| NL8502571A (nl) | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. | |
| CA2116829C (en) | Use of a pregnane derivative | |
| US4317818A (en) | Method of treating prostatic carcinoma | |
| Connor et al. | Metabolism of cholesterol in the tissues and blood of the chick embryo | |
| Cavallero et al. | Relative effectiveness of various steroids in an androgen assay using the exorbital lacrimal gland of the castrated rat. II. C19-steroids of the 5α-androstane series | |
| Nagra et al. | Effect of testosterone, progestagens, and metopirone on adrenal activity in cockerels | |
| SEGALOFF et al. | Steroid structure and androgenicity | |
| Emmens et al. | Some Biological Properties of Anhydro-Hydroxy-Progesterone (Ethinyl Testosterone) | |
| US5166200A (en) | Treatment of endometriosis | |
| NL8403381A (nl) | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. | |
| Koch | The chemistry and biology of male sex hormones | |
| ERCOLI et al. | Biological activities of some steroid ethers: methyltestosterone enol ethers | |
| IE42308B1 (en) | 16, 16-disubstituted steroids of the androstene series | |
| NL8502572A (nl) | Steroiden met immunomodulerende eigenschappen. | |
| Chan et al. | Aging and ovarian steroidogenesis in the rat | |
| Sayre et al. | Isolation and partial characterization of a growth-control factor | |
| CA1083962A (en) | Preparations and methods for inducing abortions | |
| Kasahara et al. | Investigations on Steroids. V. Pharmacological Studies.(1). Anabolic and Androgenic Activities of 17β-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstano [2, 3-c] furazan (Androfurazanol), A New Active Anabolic Steroid | |
| Schwarz et al. | Intraepithelial but not lamina propria lymphocytes in the porcine gut are affected by dexamethasone treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BI | The patent application has been withdrawn |