NL193907C

NL193907C - Basische ether en farmaceutische samenstelling die de basische ether als actief bestanddeel bevat.

Info

Publication number: NL193907C
Application number: NL8006722A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gy Gyszervegyuszeti Gysr
Priority date: 1979-12-14
Filing date: 1980-12-11
Publication date: 2001-02-05
Also published as: DK528980A; SE8008680L; FI76783B; NL8006722A; DE3047142A1; AU6529380A; YU311180A; PL127036B1; ES497717A0; FR2471968A1; GR72509B; YU42367B; GB2065122A; AU539173B2; NO803764L; IT8026587A0; ATA601380A; CS216544B2; NO150638B; DK156825B

Description

1 193907

Basische ether en farmaceutische samenstelling die de basische ether als actief bestanddeel bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuuradditiezout of quaternair ammoniumzout hiervan.

5 Uit DE-OS-1.443.813 zijn een werkwijze voor het bereiden van basische cycloalkanolaminoalkylethers en hun antispasmodische, spasmolytische, tranquiliserende, narcose-potentialiserende, lokaalanesthetische en kransslagader-verwijdende werkingen bekend. Uit bladzijde 7 van dit document blijkt dat deze bekende verbindingen wat betreft hun ”tranquillizer”-werking ongeveer overeenkomen met de bekende verbinding meprobamaat, terwijl uit de hiernavolgende Tabel D (remming van de motiliteit) een duidelijke superioriteit 10 van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding ten opzichte van meprobamaat blijkt.

In DE-AS-1.568.462 worden een werkwijze voor het bereiden van andere basische cycloalkanolamino-ethers, hun tranquiliserende en spasmolytische werkingen en hun toepasbaarheid bij de ulcus-therapie beschreven. Verbindingen met fenylresten, die ten opzichte van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding beduidend zijn, worden in de tabel van dit document echter als niet-werkzaam vermeld.

15 Bovendien verschillen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding op grond van de structurele kenmerken van het bornylringsysteem duidelijk van de uit de hierboven vermelde twee documenten bekende verbindingen.

Bovendien is uit DE-AS-1.108.684 (en de daarmee overeenkomende referentie Z. Arzneimittelforschung 12 [1962], bladzijden 363 tot 365) een werkwijze voor het bereiden van basische alkylamino-ethers van 20 2-(aryl)-, respectievelijk 2-(aralkyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptan-2-olen bekend. Wat betreft de structuur verschillen alle verbindingen volgens de onderhavige uitvinding daarvan doordat hun bicyclo-[2,2,1]-heptylring 1,7,7-trimethyl-gesubstitueerd is, in plaats van 2-(aryl)-, respectievelijk 2-(aralkyl)-gesubstitueerd. In het vermelde document worden voor de daarin beschreven verbindingen de anti-Parkinson-werking (anti-tremor-werking) en de stimulerende werking op het centrale zenuwstelsel aangegeven. Daarbij is voor de daarin 25 beschreven verbindingen de voordelige hoge verhouding van de centrale werking (anti-tremor-werking) vergeleken met de perifere (pupilverwijdende) anticholinergische werking in vergelijking met atropine benadrukt. Ook verhogen verbindingen van de vermelde documenten de motiliteit van muizen in een dosis vanaf 5 mg/kg, waarbij de toedieningsweg niet aangegeven is.

Een doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van nieuwe 1,7,7-30 trimethylbicyclo[2,2,1]heptylethers met betere farmacologische werkingen, en farmaceutische samenstellingen die de nieuwe verbinding als actief bestanddeel bevatten.

Deze doelstelling wordt bereikt door de basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuuradditiezout of quaternair ammoniumzout hiervan volgens de onderhavige uitvinding, die is gekenmerkt doordat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij 35 R1 en R2 gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een cyclohexyl-groep voorstellen of samen met het nabijgelegen stikstofatoom van heterocyclische ring met 4-7 koolstofatomen vormen, welke heterocyclische ring eventueel een verder hetero-atoom zoals een zuurstof- of stikstofatoom, kan bevatten, welk verder hetero-atoom eventueel met een benzylgroep kan zijn gesubsti-40 tueerd.

R een fenylgroep die eventueel als substituent een halogeenatoom of een methoxygroep draagt, een benzylgroep, die eventueel als substituent een halogeenatoom draagt of een thiënylgroep voorstelt, A een onvertakte of vertakte alkyleenketen met 2-4 koolstofatomen is en een valentiebinding van de a- of β-configuratie is.

45

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding hebben ook andere werkingen dan de werkingen van de bekende verbindingen, en hiervan zijn de krampremmende, motiliteitsremmende, 5-(1'-cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbituurzuur-narcose (hexobarbitalnarcose)-potentialiserende en pijn-verlagende (analgetische) werkingen het meest betekenisvol.

50 Bijzonder goede resultaten worden verkregen met 2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-2'-methylpropoxyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan en de farmaceutisch acceptabele zuuradditiezouten hiervan.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutische samenstelling met een werking als een tranquillizer, een analgetische werking, een anti-Parkinson werking en een anti-epileptische werking, waarbij de samenstelling als actief middel een verbinding bevat met formule 1, aangegeven op het 55 formuleblad, of een farmaceutisch acceptabel zuuradditiezout hiervan, waarbij R, R1, R2, A ^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, samen met inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische draagstoffen.

193907 2

De uitdrukking ’’alkylgroep met 1-3 koolstofatomen” heeft betrekking op onvertakte of vertakte verzadigde, alifatische koolwaterstofgroepen zoals methyl, ethyl, n-propyl en isopropyl. De heterocyclische ring die wordt gevormd door R1, R2 en het nabijgelegen stikstofatoom, kan pyridine, pyrrolidine, morfoline, piperazine, N-methylpiperazine, N-fenylpiperazine of N-benzylpiperazine zijn.

5 De aanduiding "halogeenatoom" heeft betrekking op de vier halogeenatomen, met name fluor, chloor, jood of broom. De aanduiding ’’alkyleenketen met 2-4 koolstofatomen” heeft betrekking op onvertakte of vertakte alkyleenketens zoals ethyleen, propyleen, 2-methylpropyleen en butyleen.

De bij voorkeur toegepaste verbindingen zijn de verbindingen waarbij R1 en Rz elk een methyl- of ethylgroep voorstellen, R de betekenis heeft van een fenyl-, benzyl- of methoxyfenylgroep en A de 10 betekenis heeft van een ethyleen-, propyleen- of 2-methylpropyleengroep.

Van de verbindingen met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, kunnen de volgende stoffen bij voorkeur worden toegepast: 2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan, 2-benzyl-2-(3'-diëthylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptaan, 2-benzyl-2(2'-diëthylaminoethoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptaan en de farmaceutisch acceptabele 15 zure additiezouten hiervan.

De volgende verbindingen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, hebben de meest waardevolle farmaceutische activiteiten: 2-fenyl-2-(3'-dimethy!aminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1 )heptaan, 2-fenyl-2-(2'-dimethlaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptaan, 2-fenyl-2-(3'-diëthylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptaan, 2-(p-methoxi-fenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-20 trimethylbicyclo(2.2.1)heptaan en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten van deze verbindingen.

De farmaceutisch acceptabele zure additiezouten van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden gevormd met anorganische of organische zuren zoals met zoutzuur, broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, melkzuur, propionzuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, fumaarzuur en dergelijke. De quaternaire zouten van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden gevormd 25 met reactanten die gewoonlijk worden toegepast voor het quaterniseren, zoals lagere alkylhalogeniden, met name methyljodide of methylchloride, dialkylsulfaten zoals diëthylsulfaat, n-propyljodide en dergelijke.

Volgens een verder aspect is een werkwijze verkregen voor de bereiding van de basische ether-verbindingen met algemene formule 1 en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten en quaternaire zouten hiervan, welke werkwijze een bereiding kan zijn zoals voor analoge verbindingen en 30 a. een werkwijze waarbij een verbinding met algemene formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij R dezelfde betekenis heeft als hierboven is aangegeven en R3 de betekenis heeft van een alkalimetaal-atoom, een aardalkalimetaalatoom of de groep met formule X-Me, waarbij X de betekenis heeft van halogeen en Me de betekenis van een aardalkalimetaalatoom, met een verbinding met algemene formule 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij Y de betekenis heeft 35 van halogeen en A, R1 en R2 dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, of b. door een verbinding met algemene formule 4, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, in reactie te brengen met een middel waarmee een R3-groep kan worden ingevoerd en de aldus verkregen verbinding met algemene formule 2, waarbij R en R3 dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven, in reactie te brengen met een verbinding met algemene formule 3, of 40 c. de verbinding 1,1,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-on in reactie te brengen met en organo-metallische verbinding, het aldus verkregen complex te ontleden en de verbinding met algemene formule 4, die aldus is verkregen, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, in reactie te brengen met een base die geschikt is om een R3-groep in te voeren, en de aldus verkregen verbinding met formule 2, in reactie te brengen met een verbinding met algemene formule 3, en indien gewenst, de verbinding met algemene 45 formule 1, die aldus is verkregen, om te zetten tot een farmaceutisch acceptabel zuur additiezouten of quaternair zout.

De reactie van de verbindingen met algemene formule 2 en 3 kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran of mengsels hiervan. De reactie kan worden bewerkstelligd in een ruim temperatuursgebied, 50 variërend van -10°C tot 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 10°C en 100°C.

De verbindingen met algemene formule 1 kunnen uit het reactiemengsel worden afgescheiden via bekende werkwijzen zoals door indampen van het reactiemengsel, of extraheren met een geschikt organisch oplosmiddel.

De verbindingen met algemene formule 2 kunnen worden bereid door een verbinding met algemene 55 formule 4, in reactie te brengen met een reactant die geschikt is om een R3-groep in te voeren. Alkalimeta-len zoals lithium, natrium of kalium, en hydriden of amiden van de respectieve metalen zoals natrium-hydride, kaliumhydride, natriumamide, kaliumamide en dergelijke worden bij voorkeur voor dit doel i 3 193907 toegepast.

De verbindingen met algemene formule 4 kunnen worden bereid door het doen reageren van 1,1,7-trimethylbicylo(2,2,1)heptaan-2-on met algemene formule 5, met een organometaalverbinding en het aldus verkregen complex te ontleden. Als organometaalverbindingen kunnen natrium- of lithiumverbindingen of 5 Grignard-reagens worden toegepast. De organometaalverbinding bevat een organische radicaal overeenkomend met de R3-groep. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel volgens een op zich bekende wijze. Als reactiemedium kan diëthylether, tetrahydrofuran, diisopropylether, benzeen, petroleume-ther en dergelijke worden toegepast. De reactietemperatuur kan variëren binnen een ruim temperatuurs-gebied, en de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen 10°C en 100°C.

10 Volgens een bij voorkeur toegepaste werkwijze volgens de uitvinding wordt de verbinding waarvan wordt uitgegaan, overeenkomend met formule 2, bereid door een verbinding met algemene formule 4, in reactie te brengen met een reagens waarmee een R3-groep kan worden ingevoerd, en niet wordt afgescheiden, maar de verbinding met algemene formule 3 wordt toegevoerd aan het reactiemengsel dat de verbinding bevat met algemene formule 2.

15 De verbinding met algemene formule 5 is een in de handel verkrijgbaar product. De uitgangsstoffen met algemene formule 3 zijn op zich bekende stoffen.

De zuuradditiezouten en de quaternaire ammoniumzouten van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden bereid volgens op zich bekende werkwijzen. Ter bereiding van een zuuradditiezout wordt een base met algemene formule 1 in reactie gebracht met desgewenst een mol-equivalente hoeveelheid 20 van het respectievelijke zuur. Ter bereiding van een quaternair ammoniumzout wordt een base met algemene formule 1 in reactie gebracht met desgewenst een mol-equivalente hoeveelheid van het respectievelijke quaterniserend middel in een organisch oplosmiddel.

De optisch actieve antipoden met algemene formule 1 kunnen worden bereid onder toepassing van optisch actieve uitgangsverbindingen of door het scheiden van de respectieve racemische verbindingen 25 volgens een op zich bekende werkwijze. Hiertoe kan een racemische verbinding met algemene formule 1 in reactie worden gebracht met een optisch actief zuur, zoals wijnsteenzuur, 0,0-dibenzoylwijnsteenzuur, O-O-di-p-tolueenwijnsteenzuur of kamfersulfonzuur, waarbij het aldus verkregen diastereomere zoutpaar wordt gescheiden door gefractioneerde kristallisatie en de optisch actieve isomeer die wordt vrijgemaakt uit het zout wordt in reactie gebracht met een base onder milde omstandigheden. De gefractioneerde 30 kristallisatie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of water.

Volgens de uitgevoerde onderzoekingen bleken de verbindingen met algemene formule 1 biologisch actief te zijn bij diverse testen en deze verbindingen hebben met name een werking van een tranquillizer, een anti-Parkinson werking, en een analgetische en anti-epileptische werking. Van deze biologische werkingen zijn de meest significante werkingen de anti-convulsieve, een motiliteit-remmende werking, 35 hexobarbitalnarcose-potentialiserende werking en een analgetische werking die bij bepaalde verbindingen worden gecomplementeerd door een zwakke anti-serotonine, gastro-intestinaletract-remmende werking en een anti-inflammatorische werking.

De analgetische werking van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald volgens de methode van Wirth et al (W. Wirth, R. Gösswald, K. Hörlein, KI. H. Risse, H. Kreiskott, beschreven in Arch. 40 Int. Pharmacodyn. 115, 1 (1958)). Hierbij werd 0,4 ml 0,5% azijnzuur intraperitoneaal toegediend aan witte muizen en de karakteristieke ”wirthing”-reacties werden na 5 minuten geteld. De verbindingen die werden getest werden oraal toegediend 1 uur voor de toediening van azijnzuur. De activiteit werd uitgedrukt als percentage van de remmende werking in vergelijking met de gegevens die zijn waargenomen bij de blanco-groep. De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A. De gegevens met betrekking tot 45 de toxiciteit werden bepaald bij witte muizen, zowel mannelijke als vrouwelijke witte muizen, met een gewicht van 18-24 g, behorende tot de CFLP-soort. De toediening werd oraal bewerkstelligd in een hoeveelheid van 20 ml/kg. Na de behandeling van de dieren werden deze gedurende 4 dagen geobserveerd. De gegevens met betrekking tot de toxiciteit (LD^-waarde-mg/kg) werd grafisch bepaald volgens Litchfield-Wilcoxon (J.T. Litchfield, F.W. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)).

50

TABEL A

verbinding uit voorbeeld ίΟΜ (mg/kg) Analgetisch effect 55 EDgo (mg/kg) therapeutische index *1) 193907 4 TABEL A (vervolg) verbinding uit voorbeeld LD50 (mg/kg) Analgetisch effect 5 I 1600 120 13,3 II 1700 85 20,0 III 1250 120 10,4 IV 2000 200 10,0 V 2000 100 20,0 10 VI 2000 50 40,0 VII 1200 70 17,1 VIII 850 45 18,9 XI 1500 75 20,0 XII 2000 100 20,0 15 XIII 2000 200 10,0 XIV 1000 50 20,0 XV 900 23 39,0 XVI 700 70 10,0 XVII 980 50 19,6 20 XVIII 1400 140 10,0 XIX 1000 120 8,3 XXII 1000 72 13,8

Paracetamol [N-(4-hydroxyfenyl)- 510 180 2,8 aceetamide] 25 --—-----

Opmerking: *1) therapeutische index = LDgo /ED50

De anti-epileptische werking werd bepaald bij witte muizen na orale toediening. De remmende werking bij 30 de maximale elektroshock (MES) werd bepaald volgens de methode van Swinyard e.a. (Swinyard e.a. in J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330, (1952)). Hierbij werden witte muizen met een gewicht van 20-25 g onderworpen aan elektrische schokken met behulp van corneale elektroden (waarbij de parameters waren: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sec.). De totale remmende werking op de tonische extensor-convulsie werd beschouwd als criterium voor de anti-convulsieve werking. De te onderzoeken stof werd oraal toegediend, 1 uur voor 35 het bewerkstelligen van de elektroschock. De remming van de pentetrazole-convulsie werd bepaald op witte muizen door een aangepaste werkwijze van Banziger en Hane, zoals beschreven door R. Banziger, L.D. Hane in Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967). De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel B.

40 TABEL B

verbinding uit voorbeeld MESremming van pentetrazool EDgo (mg/kg) therapeuti- ED50 (mg/kg) therapeutische 45 sche index index I 130 12,3 || 120 14,2 88 19,3 V 380 5,3 140 14,3 VI 120 16,7 54 37,0 50 VII 56 21,4 66 18,2 VIII 30 28,3 20 42,5 XII 72 27,7 110 18,2 XIII 140 14,3 140 14,3 XVI 30 23,3 60 11,7 55 XVII - 60 16,3 XXII 96 10,4 5 193907 TABEL B (vervolg) verbinding uit voorbeeld MESremming van pentetrazool 5 Trimethadion (3,5,5-trimethyl-2,4- 4,90 4,3 400 5,3 oxazolidinedion)/Ptimal/

De inhibitie van nicotine-lethaliteit werd met witte muizen bepaald volgens de methode van Stone, 10 beschreven door C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana in Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958). Een uur na de orale toediening van de te onderzoeken stof werd 1,4 mg/kg nicotine geïnjecteerd en het aantal dieren dat leed aan convulsies of stierf werd geregistreerd. De hierbij verkregen gegevens zijn samengevat in tabel C.

15 TABEL C

verbinding uit voorbeeld EDy, (mg/kg) therapeutische index I 38 42,1 20 II 20 85,0 VII 25 48,0 VIII 11 77,3 XV 30 30,0 XVII 50 19,6 25 trihexyfenidyl (α-Cyclohexy-ot-fenyl-l -piperidine- 40 9,13 propanol) (Artane)

Het effect op de remming voor de oriënteringsactiviteit (remming van de motiliteit) werd bepaald met witte 30 muizen in een Dews-apparaat, voorzien van 8 kanalen volgens de methode van Borsy, zoals beschreven door J. Borsy, E. Csényi, I. Lózér in Are. Int. Pharmacodyn. 124,1-2 (1960). Na een orale voorbehandeling gedurende 30 minuten werd het aantal lichtlnterrupties geregistreerd veroorzaakt door de bewegingen van de groepen bestaande uit 3-3 muizen. De waarneming werd gedurende 30 minuten uitgevoerd. De invloed van de verbindingen uitgeoefend op de duur van de hexobarbital-narcose werd onderzocht volgens de 35 methode van Kaergaard, beschreven door N.C. Kaergaard, M.P. Magnussen, E. Kampmann, H.H. Frey in Are. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Hierbij werden groepen dieren onderzocht, bestaande uit 6-6 muizen. Hiertoe werd 20 ml/kg 0,9% natriumchlorideoplossing toegediend aan de dieren die de blanco-groep vormden en vervolgens werd 40 mg/kg hexobarbital intraveneus geïnjecteerd. Deze dieren van de behandelde groep werden beschouwd als zijnde een groep met een positieve reactie wanneer de slaap-40 periode ten minste 2,5 keren langer was dan de slaapperiode van de blanco-groep. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel D.

TABEL D

45 verbinding uit voorbeeld remming van de motiliteit potentialisatie van narcose EDS0 (mg/kg) therapeuti- EDg,, (mg/kg) therapeutische sche index index I 110 14,5 90 17,7 50 II - 15 113,3 VII 90 13,3 III - - 120 10,4 V 190 10,5 120 16,7 VI 100 20,0 80 25,0 55 VIII 60 14,2 60 14,2 XI 130 11,5 130 11,5 193907 6 TABEL D (vervolg) verbinding uit voorbeeld remming van de motiliteit potentialisatie van narcose 5 XII - - 200 10,0 XIII 170 11,8 XIV 38 26,3 64 15,6 XV 40 22,5 XVI 20 35,0 10 XIX 50 20,0 XXII 100 10,0 80 12,5 meprobamate (2-methyl-2-propyl- 270 4,1 250 4,4 1,3-propanediol) 15

De verbindingen met algemene formule 1 en de therapeutisch acceptabele zure additiezouten en quater-naire zouten hiervan kunnen worden samengesteld onder toepassing van additieven en/of dragers en/of toevoegstoffen, die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie volgens standaardwerkwijzen.

20 Zodoende worden volgens de uitvinding farmaceutische samenstellingen verkregen die kunnen worden verkregen in een vaste vorm zoals tabletten, capsules, gecoate pillen en dergelijke, of als vloeistof in de vorm van oplossingen, suspensies, emulsies en dergelijke. Deze farmaceutische samenstellingen kunnen oraal worden toegediend (bijvoorbeeld tabletten, gecoate pillen, capsules, oplossingen en dergelijke), rectaal (bijvoorbeeld zetpillen) of parenteraal (bijvoorbeeld injecties).

25 De dragers kunnen in het algemeen die stoffen zijn die in de farmaceutische industrie worden toegepast zoals zetmeel, magnesiumstearaat, calciumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon, gelatine, lactose, glucose, water en dergelijke. De samenstellingen kunnen ook geschikte additieven bevatten zoals emulgeermiddelen, suspendeermiddelen, desintegratiemiddelen, buffers en dergelijke.

De dagelijkse orale dosering van de verbindingen met algemene formule 1 bedraagt ongeveer 0,25-75 30 mg. Deze waarden hebben echter in hoofdzaak een informatieve betekenis en de in de praktijk toegepaste dosering is afhankelijk van bepaalde omstandigheden en voorschriften van de arts en kunnen eventueel lager zijn of hoger dan de vermelde waarden.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende, niet-beperkende voorbeelden.

35 Voorbeeld I

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Een suspensie van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide in 100 ml watervrije benzeen werd verwarmd tot koken en een oplossing van 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-ol in 100 ml watervrije benzeen werd druppelsgewijs toegevoerd onder continu roeren. Toen de toevoeging van de 40 bovenvermelde oplossing was beëindigd, werd het reactiemengsel gekookt, waarbij ammoniakgas werd afgescheiden en onder voortgezet roeren werd een oplossing van 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan in 20 ml watervrije benzeen toegevoegd. Na koken van het mengsel gedurende nogmaals 6 uren werd het afgekoeld tot 30°C, 3 keren gewassen met elke keer 40 ml water en geëxtraheerd met een oplossing van 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur in 50 ml water of met 0,11 mol met water verdund zoutzuur. De 45 waterige oplossing werd afgekoeld tot 0-5°C en alkalisch gemaakt tot pH = 10 met geconcentreerd ammoniumhydroxide. De base afgescheiden in de vorm van een olie, werd geëxtraheerd met dichlooret-haan. Na het afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu onder verlaagde druk gefractioneerd. De opbrengst bedroeg 30,2 g (92%) en werd verkregen in de vorm van een lichtgele olie. Het kooktraject bedroeg 140-146°C bij een druk van 26,7 Pa.

50 De bereiding van het waterstoffumaraat.

Van de bovenvermelde base werd 16,5 g (0,05 mol) opgelost in 20 ml aceton en toegevoegd aan een oplossing van 5,8 g (0,05 mol) fumaarzuur in 60 ml heet water. Na afkoelen van het reactiemengsel werden de afgescheiden kristallen gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 20,5 g (92%) en het smeltpunt was 103-104°C.

55 K (octanol/water) = 6,4 = de verdelingscoëfficiënt. De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C2eH3gN05 met een molecuulgewicht van 445,606 waren: 7 193907 C(%) H(%) N(%) berekend 70,08 8,82 3,14 gevonden 69,04 9,02 3,09 5

De bereiding van de zoutzure verbinding.

Een oplossing van 3,3 g (0,01 mol) van de bovenvermelde base in 25 ml watervrij ethylacetaat werd aangezuurd tot pH = 5 met ethylacetaat verzadigd met zoutzuur. De afgescheiden kristallen werden gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 3,5 g (95%) en het smeltpunt 146-148°C.

10 De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met formule C^HggCINO, met een molecuul-gewicht van 365,99 waren: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berekend 72,19 9,90 9,69 3,83 15 gevonden 72,01 9,78 9,67 3,80

De bereiding van het citaat.

Een oplossing van 3,8 g (0,02 mol) citroenzuur in 30 ml ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 20 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 10 ml aceton. Het afgescheiden zout werd gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 9,59 g (89%) en het smeltpunt was 131-133°C.

De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met formule C28H45N02, bij een molecuulge-wicht van 539,68 waren: 25 C(%) H(%) N(%) berekend 62,31 8,40 2,60 gevonden 62,13 8,27 2,68 30 Bereiding van de wijnsteenzure verbinding.

Een oplossing van 3,0 g (0,02 mol) wijnsteenzuur in 30 ml ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 10 ml aceton. Het afgescheiden zout werd gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 8,82 g (92%). Het smeltpunt was 92-94°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C26H41N07, met 35 een molecuulgewicht van 479,62 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 65,11 8,62 2,92 gevonden 65,37 8,73 2,87 40

De bereiding van het joodmethylaat.

Een oplossing van 2,82 g (0,02 mol) methyljodide in 50 ml aceton werd toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 50 ml aceton, waarna het reactiemengsel bleef staan 45 bij kamertemperatuur gedurende 1 nacht. Het afgescheiden zout werd afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 8,3 g (88%) en het smeltpunt was, onder ontleding, 187-189°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H3BJN0, met een molecuulgewicht van 471,48 waren: 50 C(%) H(%) J(%) N(%) berekend 58,59 8,12 26,92 2,97 gevonden 58,68 8,24 27,05 2,93

55 Voorbeeld II

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-2'-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan. Een oplossing van 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol in 100 ml 193907 8 watervrije tolueen werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride in 100 ml watervrije tolueen. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uren gehouden op een temperatuur van 130°C, waarna een oplossing van 16,5 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloor-2-methylpropaan in 20 ml watervrije tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd nogmaals gedurende 8 5 uren bewaard bij een temperatuur van 130°C. Het mengsel werd afgekoeld en geschud met een oplossing van 16,5 g (0,11 mol) wijnsteenzuur in 80 ml water. De waterige fase werd alkalisch gemaakt tot een pH van 10 met geconcentreerde ammoniumhydroxide bij een temperatuur van 0-5°C en geëxtraheerd met dichloorethaan. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. De resterende base kon worden gebruikt voor de zoutvorming zonder dat destillatie noodzakelijk 10 was. De opbrengst bedroeg 31 g (90%). Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 140-146°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H41N05, met een molecuulgewicht van 459,633 waren: C(%) H(%) N(%) 15 berekend 70,55 8,99 3,04 gevonden 71,02 8,90 3,01

Voorbeeld III

20 De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(2'-diisopropylaminoethoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptaan.

Uitgegaan werd van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 18,0 g (0,11 mol) 1-diisopropylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 30 g (80,7%) en er werd een lichtgele olie verkregen. Het kookpunt was 190-191°C bij een druk van 133,3 Pa. Het waterstoffumaraat 25 had een smeltpunt van 128-130°C en de K-waarde (octanol/water) bedroeg 1,15.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C29H45N05 met een molecuulgewicht van 487,687 waren: C(%) H(%) N(%) 30 berekend 71,42 9,3 2,87 gevonden 71,9 9,33 2,89

Voorbeeld IV

35 De bereiding van (±)-2-benzyl-2-[3'-(4"-benzylpiperazinyl)-n-propoxy]-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan. Uitgegaan werd van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 27,8 g (0,11 mol) 1-benzyl-4-(3''Chloorpropyl)-piperazine en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 38 g (82,6%) en er werd een gele visceuze olie verkregen. Het smeltpunt van diwaterstoffumaraat bedroeg 207-209,55°C.

40 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^I^Og met een molecuulgewicht van 692,861 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 67,6 7,57 4,03 45 gevonden 67,25 7,68 4,04

Voorbeeld V

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(3'-diisopropylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1 jheptaan.

50 Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo- (2,2,1)heptaan-2-ol en 19,55 g (0,11 mol) 1-diisopropylamino-2-chloorpropaan en men ging te werk te dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 36,05 g (93,5%). Het smeltpunt van het waterstoffumaraat bedroeg 93~95°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C30H47NO5, met 55 een molecuulgewicht van 501,714 waren: 9 193907 C(%) H(%) N(%) berekend 71,82 9,44 2,79 gevonden 71,50 9,61 2,69 5

Voorbeeld VI

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(3'-diëthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo- (2,2,1)heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diëthylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde 10 wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 33 g (92,4%) en het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 123,5-125,5°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C28H43N05, met een molecuulgewicht van 473,66 waren: 15 C(%) H(%) N(%) berekend 71,00 9,15 2,96 gevonden 71,40 9,06 2,98

20 Voorbeeld VII

De bereiding van D-(-)-2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol ([a]20D = +13,72°; concentratie is 2 in ethanol) en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan, en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De 25 opbrengst bedroeg 30,87 g (93,7%) lichtgele olie met een kooktraject van 180-186°C bij een druk van 133,3 Pa. [a]20D + -2,175° (c = 2 in ethanol). Het smeltpunt van waterstoffumaraat bedroeg 144-146°C en de K-waarde (octanol/water) was 5,57.

[a]20D = -1,66° (c = 2 in ethanol).

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C2eH39N05 met 30 een molecuulgewicht van 445,606 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 70,08 8,82 3,14 gevonden 70,48 8,89 3,10 35

Voorbeeld VIII

De bereiding van D-(+)-2-benzyl-2-(2'-diëthylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1 )heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-benzyl-1,7,7-40 trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1 ,dïëthylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 29,9 g (87%) en er werd een lichtgele olie verkregen. Het kooktraject bedroeg 157-163°C bij een druk van 53,3 Pa. [a]20D = +3,48° (c = 2 in ethanol). Het waterstoffumaraat had een smelttraject van 126,5-130,5°C en [a]20D = +2,6° (c = 2 in ethanol).

45 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H41N05 met een molecuulgewicht van 459,633 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 70,55 8,99 3,05 50 gevonden 70,74 9,12 3,09

Voorbeeld IX

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-(3'-morfolino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

55 Men ging uit van 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 18,0 g (0,11 mol) 1-chloor-3-morfolinopropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II.

De opbrengst bedroeg 30,57 g (82,3%). Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 76-78°C.

193907 10

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NOe, molecuulgewicht 487,62 waren: C(%) H(%) N(%) 5 berekend 68,96 8,48 2,87 gevonden 68,26 8,4 2,84

Voorbeeld X

10 De bereiding van (±)-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-2-(4"-methoxyfenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1 )heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 26,0 g (0,1 mol) (±)-2-(4'-methoxyfenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 26,8 g (77,5%). Het 15 waterstoffumaraat had een smeltpunt van 148-149°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C2eH39N06 met een molecuulgewicht van 461,606 waren: C(%) H(%) N(%) 20 berekend 67,65 8,52 3,03 gevonden 67,6 8,48 3,00

Voorbeeld XI

25 De bereiding van (±)-2-(p-chloorbenzyl)-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan. Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 27,9 g (0,1 mol) (±)-2-(p-chloorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 32,5 g (89,3%) product in de vorm van een lichtgele visceuze olie. Het kooktraject bedroeg 171-173°C bij een druk van 46,7 Pa. Het 30 waterstoffumaraat een smeltpunt van 145-146X en de K-waarde (octanol/water) was 3,64.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule CggHggCINOs met een molecuulgewicht van 480,06 waren: C(%) H(%) Cl(%) N(%) 35 berekend 65,05 7,98 7,39 2,91 gevonden 64,9 8,04 7,24 2,83

Voorbeeld XII

40 De bereiding van (±)-2-(p-chloorbenzyl)-2-(2'-dimethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 27,9 g (0,1 mol) (±)-2-(p-chloorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1-diëthylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 35,4 g (93,7%) lichtgele visceuze olie. Het kooktraject bedroeg 162-167°C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smeltpunt 45 van 110-112°C en de K-waarde (octanol/water) bedroeg 5,64.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule CgyH^CINOg met een molecuulgewicht van 494,08 waren: C(%) H(%) Cl(%) N(%) 50 berekend 65,64 8,16 7,17 2,83 gevonden 65,12 8,31 7,08 2,77

Voorbeeld XIII

55 De bereiding van (+)-2-p-chloorfenyl)-2-(3'-dimethylamino-2,-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 26,5 g (0,1 mol) (+)-2-(p-chloorfenyl)-1,7,7- 11 193907 trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 16,5 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-methyl-3-chloorpropaan en men „ ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 32,3 g (88,7%) lichtgele olie met een kooktraject van 154-158°C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smelttraject van 159,5-162,5°C. De K-waarde (octanol/water) was 2,47.

5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C26H38CINOs met een molecuulgewicht van 480,06 waren: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berekend 65,05 7,98 7,38 2,91 10 gevonden 65,30 8,15 7,38 3,03

Voorbeeld XIV

De bereiding van (±)-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

15 Men ging uit van 3,6 g (0,1 mol) natriumarnide, 23,04 g (0,1 mol) (±)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 28,6 g (90,64%) lichtgele olie. Het kooktraject bedroeg 157-160°C bij een druk van 160 Pa en het waterstoffumaraat smolt bij 169,5-171,5°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C25H37N05 met 20 een molecuulgewicht van 431,58 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 69,58 8,64 3,24 gevonden 69,65 8,36 3,18 25

Voorbeeld XV

De bereiding van (±)-2-(2'-dimethylaminoethoxy)-2'fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Aan 100 ml watervrije xyleen werd 3,9 g (0,1 g atoom) kaliummetaal toegevoegd en het mengsel werd in 30 reactie gebracht met 23,04 g (0,1 mol) (±)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol onder sterk roeren. Toen de vorming van waterstofgas was beëindigd, werd een oplossing van 10,3 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-chloorethaan in 30 ml watervrije xyleen toegevoegd onder verder roeren. Het reactie-mengsel werd gedurende 6 uren gehouden op een temperatuur van 100°C, vervolgens 3 keren gewassen met 50 ml water en geëxtraheerd met een oplossing van 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur in 80 ml water of met 35 0,11 mol verdund waterig zoutzuur. De waterige fase werd alkalisch gemaakt tot pH = 10 met een waterige oplossing van 20% kaliumhydroxide onder afkoelen bij een temperatuur van 0-5°C. De base werd afgescheiden als een olie en geëxtraheerd met diëthylether. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu gezuiverd door het uitvoeren van een fractionele destillatie onder verlaagde druk of gebruikt voor de zoutvorming zonder verdere zuivering. De opbrengst bedroeg 25,2 g (83,6%) in de vorm van een lichtgele 40 olie en het kooktraject was 131-135°C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smeltpunt van 180-182°C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C24H35N05 met een molecuulgewicht van 417,55 waren: C(%) H(%) N(%) 45 berekend 69,03 8,45 3,35 gevonden 69,05 8,59 3,44

Voorbeeld XVI

50 De bereiding van (±)-2-(3-diëthylamino-n-propoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 (0,1 mol) natriumarnide, 23,04 g (0,1 mol) (±)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diëthylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 23,5 g (68,4%) en het waterstoffumaraat had een smelttraject van 160-163°C.

55 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H41N05, met een molecuulgewicht van 459,63 waren: 5 193907 12 C(%) H(%) N(%) berekend 70,55 8,99 3,05 gevonden 70,58 8,95 3,05

Voorbeeld XVII

De bereiding van (±)-2-(2'-diëthylaminoethoxy)-2-(2"-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (±)-2-(2'-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1-diëthylamino-2-chloorethaan en men ging te werk 10 op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 27,4 g (81,7%). Waterstoffumaraat had en smelttraject van 132,5-135,5°C. De K-waarde (octanol/water) bedroeg 1,19.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C24H37NOsS met een molecuulgewicht van 451,61 waren: 15 C(%) H(%) N(%) S(%) berekend 63,83 8,25 3,10 7,10 gevonden 64,10 8,27 3,15 7,05

20 Voorbeeld XVIII

De bereiding van (±)-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-2-(2"-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (±)-2-(2'-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 30,7 g (95,6%). Waterstoffu-25 maraat smolt bij 147-149°C. De K-waarde (octanol/water) bedroeg 1,12.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule CajHggNOgS met een molecuulgewicht van 437,61 waren: C(%) H(%) N(%) S(%) 30 berekend 63,13 8,06 3,20 7,32 gevonden 63,45 8,20 3,14 7,36

Voorbeeld XIX

35 De bereiding van (±)-2-(3'-diëthylamino-n-propoxy)-2-(2"-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (±)-2-(2'-thiënyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diëthylamino-3-chloorpropaan, en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 32,4 g (96,6%). Het waterstoffumaraat smolt bij 113-115°C.

40 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^HggNOgS met een molecuulgewicht van 465,66 waren: C(%) H(%) N(%) S(%) berekend 64,48 8,44 3,01 6,88 45 gevonden 64,25 8,64 3,04 6,80

Voorbeeld XX

De bereiding van (±)-2-2'-dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

50 In een kolf, voorzien van een roerder en gevuld met stikstof werd 60 ml watervrije diëthylether en 3,3 g lithiummetaal, gesneden in kleine stukjes gedaan. Nadat de roerder was gestart, werd 1-2 ml van 31,3 g (0,2 mol) broombenzeen toegevoegd. De verdere hoeveelheid broombenzeen werd verdund met 60 ml watervrije diëthylether en toegevoegd aan het reactiemengsel, zodat deze kokend werd gehouden, toen de totale hoeveelheid broombenzeen was toegevoegd, werd het mengsel gedurende 1 uur onder koken 55 gehouden, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en de overmaat lithium werd afgefiltreerd. Daarna werd de oplossing in reactie gebracht met een oplossing van 27,4 g (0,18 mol) (±)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan in 50 ml watervrije diëthylether onder roeren en het mengsel werd gedurende 13 193907 2 uren onder koken gehouden. Vervolgens werd een oplossing van 18,54 g (0,198 mol) 1-dimethylamino-2-. chloorethaan in 20 ml watervrije diëthylether toegevoegd. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende enkele uren, werd de reactie beëindigd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en enkele keren gewassen met water tot neutraal. Vervolgens werd een oplossing van 20,88 g (0,18 mol) fumaarzuur in 200 5 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. De kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 68,9 g (91,7%) bestaande uit (±)-2-dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-waterstoffumaraat. Het smeltpunt was 180-182DC.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C24H35N05, molecuulgewicht 417,55, waren: 10 C(%) H(%) N(%) berekend 69,03 8,45 3,35 gevonden 68,93 8,40 3,27 15

Voorbeeld XXI

De bereiding van (±)-2-benzyl-2-[3'-(N-cyclohexyl-N-methyl)amino-n-propoxy]-1,7,7-trimethylbicyclo (2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo 20 (2,2,1 )heptaan-2-ol.

41,5 g (0,11 mol) 1-(N-cyclohexyl-N-methyl)amino-3-chloorpropaan, 140 ml watervrije tolueen en 64 ml watervrije dimethylformamide, waarbij de reactie werd bewerkstelligd bij 80°C op een manier zoals aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 37,56 g (94,7%). Waterstoffumaraat had een smeltpunt onder ontleden bij 186°C.

25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C31H47NOs, met een molecuulgewicht van 513,73 waren: C(%) H(%) N(%) berekend 72,48 9,22 2,73 30 gevonden 72,50 9,31 2,70

Voorbeeld XXII

De bereiding van (±)-2-(p-methoxyfenyl)-2-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1 )heptaan. 35 a. Aan een oplossing van 37,4 g (0,2 mol) 4-broomanisol werd 4,8 g (0,2 g atoom) gegranuleerd magnesiummetaal toegevoegd. Het Grignard-reagens, aldus verkregen, werd in reactie gebracht met een oplossing van 30 g (0,2 mol) (±)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-on in 20 ml watervrije diëthylether.

Na koken onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren werd het Grignard-complex ontleed met een oplossing van 24 g ammoniumchloride in 80 ml ijswater. De etherfase werd afgescheiden, gedroogd over magnesium-40 sulfaat en onder verlaagde druk werd het oplosmiddel verwijderd. Het residu na afdampen werd gezuiverd door gefractioneerde destillatie onder verlaagde druk. De opbrengst bedroeg 43,9 g (84,4%) en een kleurloze visceuze olie werd verkregen met een kooktraject van 155-165°C bij een druk van 173 Pa. b. Men ging uit van een 50%-ige suspensie van 7,8 g (0,1 mol) natriumamide in benzeen, 26,03 g (0,1 mol) (±)-2-(p-methoxyfenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-45 chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I.

De opbrengst bedroeg 29,7 g (85,96%) lichtgele visceuze olie. Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 149-151 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C26H29N06, met een molecuulgewicht van 461,6 waren: 50 C(%) H(%) N(%) berekend 67,65 8,52 3,03 gevonden 68,01 8,61 3,11 193907 14

Voorbeeld XXIII

Tabletten met 25 mg fcj^-benzyl^-jS'-diëthylamino-n-propoxyj-IJJ-trimethylbicyclo^^.Ijheptaan-waterstoffumaraatwerden als volgt bereid.

De samenstelling van een tablet was als volgt: 5 actieve stof 25,0 mg maïszetmeel 97,0 mg polyvinylpyrrolidon 175,0 mg magnesiumstearaat 3,0 mg 300,0 mg 10

Een mengsel van de actieve stof en maïszetmeel werd bevochtigd met 10-15% waterig polyvinylpyrrolidon, vervolgens gegranuleerd en gedroogd bij een temperatuur van 40-45°C. Na herhaald drogen werd het granulaat gemengd met magnesiumstearaat en samengeperst tot tabletten met een gewicht van 300 mg.

15

Voorbeeld XXIV

Dragees met 25 mg (dtj-^-benzyl^-P'-jdimethylaminoj^-methyl-n-propoxyj-l ,7,7-trimethylbicyclo- (2,2,1)heptaanwaterstoffumaraat werden als volgt bereid.

De samenstelling van een kern van een dragee was als volgt: 20 actieve stof 25,0 mg maïszetmeel 245,0 mg gelatine 8,0 talk 18,0 mg 25 magnesiumstearaat 4,0 mg 300.0 mg

Een mengsel van de actieve stof en maïszetmeel werd bevochtigd met een 10% waterige gelatine-30 oplossing, vervolgens gegranuleerd door het mengsel over een zeef te voeren en gedroogd bij een temperatuur van 40-45°C. Het droge granulaat werd herhaaldelijk gezeefd, gehomogeniseerd met de talk en magnesiumstearaat en uiteindelijk samengeperst tot dragees met een kern met een gewicht van 300 mg.

Voorbeeld XXV

35 Dragees met 50 mg D-(+)-2-benzyl-2-(2'-diëthylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-waterstoffumarate werden als volgt bereid.

De samenstelling van de kern van één dragee was als volgt: actieve stof 50,0 mg 40 lactose 97,0 mg polyvinylpyrrolidon 2,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg 150.0 mg 45

Het granulaat werd bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXIV. Het gewicht van de kern van de dragee was gelijk aan 150 mg. De kern van de dragees werden gecoat volgens een op zich bekende wijze, door middel van een laag bestaande uit suiker en talk. De uiteindelijke dragee werd gekleurd met een geschikt pigment dat niet-toxisch is voor voedingsmiddelen en gepolijst met bijenwas.

50

Voorbeeld XXVI

Gelatinecapsules met 25 mg actieve stof werden als volgt bereid.

De samenstelling van een gelatinecapsule was als volgt:

Claims

1. Basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuuradditiezout of quaternair ammoniumzout hiervan, met het kenmerk, dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij

20 R1 en R2 gelijk of verschillend kunnen zijn, en elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een cyclohexylgroep voorstellen of samen met het nabijgelegen stikstofatoom een heterocyclische ring met 4-7 koolstofatomen vormen, welke heterocyclische ring eventueel een verder hetero-atoom zoals een zuurstof- of stikstofatoom, kan bevatten welk verder hetero-atoom eventueel met een benzylgroep kan zijn gesubstitueerd, 25. een fenylgroep die eventueel als substituent een halogeenatoom of een methoxygroep draagt, een benzylgroep, die eventueel als substituent een halogeenatoom draagt of een thiënylgroep voorstelt, A een onvertakte of vertakte alkyleenketen met 2-4 koolstofatomen is en een valentiebinding van de a- of B-configuratie is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 2-benzyl-2-(3'-dimethylamino-2,-methylpropoxy) 30 -1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan is en de farmaceutische acceptabele zuuradditiezouten hiervan.

3. Farmaceutische samenstelling met een werking als een tranquillizer, een analgetische werking, een anti-Parkinson werking en een anti-epileptische werking, met het kenmerk, dat deze samenstelling als actief middel een verbinding bevat met formule 1, aangegeven op het formuleblad, of een farmaceutisch acceptabel zuuradditiezout hiervan, waarbij R, R1, R2, A en ^ dezelfde betekenis hebben als aangegeven 35 in conclusie 1, samen met inerte, nïet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische draagstoffen. Hierbij 1 blad tekening