SE451132B - Basiska etrar, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents
Basiska etrar, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande demInfo
- Publication number
- SE451132B SE451132B SE8008680A SE8008680A SE451132B SE 451132 B SE451132 B SE 451132B SE 8008680 A SE8008680 A SE 8008680A SE 8008680 A SE8008680 A SE 8008680A SE 451132 B SE451132 B SE 451132B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- trimethyl
- bicyclo
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
35 451 132 2 etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl etc. Uttrycket “C3_6-cykloalkyl" hänför sig till cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl och cyklohexyl.
Uttrycket “fenyl-(C1_3-alkyl)" kan hänföra sig till bensyl eller ß -fenyletyl. Uttrycket "C1_3-alkoxi" hänför sig till raka eller förgrenade, lägre alkyletergrupper, så- som metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc, Uttrycket "halogenatom“ representerar någon av alla de fyra halogenatomerna, såsom fluor, klor, jod och brom. Uttrycket "C2_5-alkenyl" hänför sig till raka eller förgrenade, lägre alkenylgrupper, såsom etylen, propylen, 2-metyl-propylen, butylen, 2-metyl-butylen etc.
Föredragna representanter för de nya föreningarna med den allmänna formeln I är de, i vilka var och en av R1 och R2 representerar metyl eller etyl, R representerar fenyl, bensyl eller C1_3-alkoxi-fenyl och A representerar etylen, propylen eller 2-metyl-propylen.
Bland de nya föreningarna med den allmänna formeln I föredrages speciellt följande: 2-bensyl-2-(3'-dimetylamino-2'-metyl-propoxi)-1,7,7-trime- ty1-bicyk1o[2.2 . Uheptan , 2-bensyl-2-(3'-dietylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.L]heptan, 2-bensyl-2-(2'-dietylaminoetoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa föreningar.
Följande representanter för föreningarna I har de värdefullaste farmaceutiska egenskaperna: 2-fenyl-2-(3'-dimetylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [É.2.1]heptan, 2~fenyl-2-(2'-dimetylaminoetoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, 2-feny1-2-(3'-dietylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, 2-(p-metoxi-fenyl)-2-(3'-dimetylaminopropoxi)-1,7,7-tri- lO 15 20 50 55 40 5 451 132 metyl-bicyklo[É.2.l7heptan, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa föreningar.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarna I kan framställas med oorganiska eller organiska syror av det slag som allmänt användes för detta ändamål, exempelvis med saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosfor- syra, ättiksyra, mjölksyra, propyonsyra, metansulfonsyra, vinsyra, maleinsyra, fumarsyra etc. De kvartära salterna av föreningarna I kan framställas med reaktionskomponenter som vanligtvis användes för kvarternisering, exempelvis läg- re alkylhalogenider, såsom metyljodid eller metylklorid, di- alkylsulfat, såsom dietylsulfat, n-propyljodid etc.
Enligt uppfinningen avses också ett förfarande för fram- ställning av basiska etrar med den allmänna formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvartära salter därav, varvid (a) en förening med den allmänna formeln CH¿* II HC' R' O-Rs 3 _ . där R har ovan angivna betydelse och R5 representerar en alkalfimflall~ eller alkalisk jardartsmetallatom eller en grupp med den allmänna formeln X-Me, där X är halogen Me en al- kalisk jordartsmetallatom, omsättes med en förening med den allmänna formeln 2 III där Y är halogen och A, R1 och R2 ser; eller (b) en förening med den allmänna formeln har ovan angivna betydel- 15 20 \.\1 \.-'l 40 451 152 4 H,c CH, IV H¿C g OH där R har ovan angiven betydelse, behandlas med ett medel lämpligt för införing av en grupp RB, varpå den så erhållna föreningen med den allmänna formeln II, där R och R5 har ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med den ovan definierade allmänna formeln III; eller (c) l,7,7-trimetyl-bicyklo¿É.2.l7heptan-2-on omsättes med en metallorganisk förening, varpå den så bildade komplex- föreningen sönderdelas och den därvid bildade föreningen med den allmänna formeln IV, i vilken R har ovan angiven be- tydelse, omsättes med en för införing av en R -grupp lämp- lig bas, varpå den så erhållna föreningen med den allmänna formeln II omsättes med en förening med den ovan definiera- de allmänna formeln III, och var på man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen med den ovaldefinierade allmänna formeln I till ett farmaceutiskt godbart syraaddi- tionssalt eller kvartärt salt därav.
Omsättningen av föreningarna II och III kan genomföras i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis bensen, toluen, xylen, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller en blandning av två eller flera av dessa lösningsmedel. Reaktionen kan genomföras inom ett brett temperaturintervall, exempelvis melkn -lO och +200°C, före- trädesvis vid temperaturer mellan +lO och +lOO°C.
Föreningarna I kan isoleras ur reaktionsblandningen'på i och för sig känt sätt, exempelvis genom att reaktions- blandningen indunstas, extraheras med lämpligt organiskt lösningsmedel etc.
Föreningarna II kan framställas genom att en förening med den ovan definierade allmänna formeln IV omsättes med en för införing av en R5-grupp lämplig reaktionskomponent.
För detta ändamål föredrages aflalnmmafler, exempelvis li- tium, natrium eller kalium, och hydrider eller amider av respektive metaller, exempelvis natriumhydrid, kaliumhyd- rid, natriumamid, kaliumamid etc. 10 20 30 \N \.v'1 40 5 451 132 Föreningarna IV kan framställas genom att l,7,?-tri- metyl-bioyklolä.2.l7heptan-2-on med formeln~V omsättes med en metallorganisk förening och det så erhållna komplexet sönderdelas. Som användbara metallorganiska föreningar kan nämnas natrium- litium- och Grignard-föreningar. Den metall- organiska föreningen innehåller en organisk radikal som sva- rar mot gruppen RB. Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel på i och för sig känt sätt. Som reaktionsme-' dium kan man använda dietyleter, tetrahydrofuran, diiso- propyleter, bensen, petroleumeter, etc. Reaktionstemperatu- ren kan variera inom vida gränser och ligger helst mellan 10 och 1oo°c.
Enligt en föredragen utföringsform av sättet enligt upp- finningen isoleras icke utgångsföreningen II (som framställts genom omsättning av en förening IV med en för införing av en grupp R5 lämplig reaktionskomponent) utan föreningen III sättes till reaktionsblandningen innehållande föreningen II.
Föreningen V är en teknisk produkt. Utgångsföreningarna III är kända produkter.
Syraadditionssalterna och de kvartära salterna av före- ningarna I kan framställas på i och för sig känt sätt. För framställning av ett syraadditionssalt omsättes en bas med exempelvis en mol ekvivalent av ifrågavarande syra. För fram- ställning av ett kvartärt salt omsättes en bas I med eventuellt en mol ekvivalent av ifrågavarande kvarterniseringsmedel i ett organiskt lösningsmedel.
De optiskt aktiva antipoderna I kan framställas genom användning av optiskt aktiva utgångsmaterial eller genom spaltning av respektive racemat på i och för sig känt sätt.
För detta ändamål omsättes ett racemat I med en optiskt ak- tiv syra, exempelvis vinsyra, 0,0-dibensoyl-vinsyra, 0,0- di-p-toluen-vinsyra eller kamfer-sulfonsyra, varpå det så erhållna diasteriomersaltparet separeras genom fraktionerad kristallisation och den optiskt aktiva isomeren frigöras från saltet genom omsättning med en bas under milda be- tingelser. Den fraktionerade kristallisationen kan genom- föras i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis metanol, vatten etc.
Vid ett flertal prov genomförda inom ramen för det ar- bete som ligger till grund för förevarande uppfinning,har m 15 20 451 132 6 föreningarna I visat sig vara biologiskt aktiva. Speciellt har de trankilliserandé verkan, antiparkisoneffekt och anal- getisk och antiepileptisk aktivitet. Bland dessa effekter är de viktigaste följande: antikonvulsiv verkan, motilitets- inhibition, hexobarbital-narkospotentíering och analgetisk verkan, och dessa effekter kompletteras hos vissa föreningar med svag antiserotonin effekt, gastrointestinalinhibition och antiinflammatorisk verkan.
De nya föreningarnasenligt uppfinningen analgetiska effekt har bestämts enligt den metod som utarbetats av Wirth o.a. (Wirth, W., Gösswald, R., Hörlein, K., Risse, Kl. H., Kreiskott, H.: Arch. Int Pharmacodyn. 115, 1 (1958)). På vita möss administrerades i.p. 0,4 ml av en 0,5 % ättiksyra och de karakteristiska konvmßionsreaktionerna. bedömdes efter 5 minuter. De för provning avsedda föreningarnahade admini- strerats oralt l timme före ättiksyraadministrationen. Ak- tiviteten uttrycktsom inhibitionsprocent i förhållande till observationer på kontrollgrupppen är sammanställda i tabell l.
Toxioitetsdata fastställda på vita hon- och hanmöss med kropps- vikt l8-24 g (CFLP) angives också i tabellen. Administrationen genomfördes med en oral dos om 20 ml/kg. Efter behandlingen höll försöksdjuren under observation i 4 dagar. Toxicitets- data (Lßsomg/kg) bestämdes enligt den grafiska metod som be- skrivas av Litchfield-Wilcoxon (Litchfield, J.T., Wilcoxon, E.W., Jf Pharmacol. Exp. Therap.'96, 99 (1949)). 10 h) CJ Tabell I Förening enligt LD Analgetisk effekt Exempel nr. mgägg EDSO mg/kg erapeutisk index 1 1600 120 15,5 2 1700 85 20,0 5 1250 120 10,4 4 2000 200 10,0 5 2000 100 20,0 6 2000 50 40,0 7 1200 70 17,1 8 850 45 18,9 ll 1500 75 20,0 12 2000 100 20,0 15 2000 200 10,0 14 10002 50 20,0 15 900 25 59,0 16 700 70 10,0 17 980 50 19,6 18 1400 140 10,0 19 1000 120 8,5 22 1000 72 15,8 Pflracetamol 510 180 2,8 (N-(Hydr0xifeny1)- -acetamid) Terapeutisk index = LDEO ED 50 451 132 \J'| 451 132 Den antiepileptiska effekten fastställdes på vita möss efter oral administration. Inhibitionen av maximal elektro- chock (MES) bestämdes enligt Swinyard o.a. (Swinyard.a. J.
Pharmaco1.Exp. Ter. 106, 519-550 (1952)). Vita möss med kroppsvikt 20-25 g utsattes för elektrochock genom korneal- elektroder (parametrar: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sek). Den totala inhibitionen av tonisk extensorkonvulsion ansågs vara ett kriterium på antikonvulsiv effekt. Testföreningen hadaad- ministrerats oralt l timme före elektrochocken. Inhibition av pentetrazol-konvulsion bestämdes på vita möss enligt den modifierade metoden som utarbetas av Banziger och Hane (Banziger, R., Hane, L.D., Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967)). Resultaten är sammanställda i tabell II, (Th. I. betyder terapeutisk index).
Tabell II Förening enligt MES Ekêgêššgälfixnvulsion Exempel Nr. Éfi'ïñ§ÛšÉ__"_THTIf mg g . . 50 50 1 l§O 12,5 ~ - 2 120 14,2 88 19,5 5 580 5,§ 140 l4,§ 6 120 16,7 54 57,0 7 56 21,4 66 18,2 8 50 28,5 20 42,5 12 72 27,7 110 18,2 15 140 14,5 140 14,5 16 50 25,5 60 11,7 17 - - 60 16,5 22 - - 96 10,4 mrimeeaaion, Ptimai 4,90 4,5 400 5,5 (5,5,5-Trimetyl-2,4- -oxazolidindion) Inhibition av nikotinletalitet bestämdes på vita möss enligt Stone (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torchiana, M.L., Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)). En timme efter oral administration av testsubstansen injicierades 1,4 mg/kg nikotin och man antecknade antalet djur som led av konvulsioner eller dog. Resultaten är sammanställda i tabell III. 15 20 40 9 451 132 Tabell III Förening enligt ED5O Ierapeutisk exempel. Nr. mg/kg _ index l 58 42,1 2 20 85,0 7 25 48,0 8 ll 77,5 15 50 50,0 1? 50 19,6 Trihexifenid l 40 9,15 ( -Cyklohexy - - fenyl-l- iperdin- propanol (Artanj Motilitetsinhibition bestämdes på vita möss i en appa- rat enligt Dews med 8 kanaler enligt den metod som beskri- ves av Borsy (Borsy, J., Csånyi, E., Lázár, I., Arc. Int.
Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960)). 50 minuter efter en oral för- behandling registrerades antalet ljusavbrott till följd av rörelser i grupper bestående av 5-5 möss. Observationen pågick i 50 minuter. Den effekt som föreningarna utövade på varaktigheten hos hexobarbitalnarkos provades enligt Kaergaard (Kaergaard, N.G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H.H., Arc. Int. Pharmacódyn. 2, l70_(l967)). Grupper: av försöksdjur bestående av 6-6 möss behandlades. 20 ml/kg av en 0,9 % natriumkloridlösning Qdministrerades på för- söksdjuren i kontrollgruppen, varpå 40 ml/kg hexobarbital injicierades i.v. De föröksdjur i den behandlade gruppen som uppvisade en sömnperiod av minst 2,5 gånger sömnperio- den i kontrollgruppen ansågs uppvisa positiv reaktion. Re- sultaten är sammanställda i tabell IV. 10 15 451 152 10 Tabell IV Förening enligt Motilitetsinhibition Narkospotentiering Exempel nr. EDEO mg/kg Th.I. EDSO mg/kg Eh:I. l ll0 14,5 90 17,7 2 - f 15 115,5 7 90 13,5 - - 5 ~ - 120 10,4 5 190 10,5 120 16,7 6 100 20,0 80 25,0 s eo 14,2 60 14,2 ll 150 11,5 l50f 11,5 12 - - 200 1o,o 15 170 11,8 - - 14 58 26,5 64 15,6 15 - 4 40 22,5 16 - - 20 55,0 19 - - 50 20,0 22 1oo 10,0 so 12,5 Meprobamat 270 4,1 250 4,4 (2~Metyl-2-prop 1- -1,5-propandiol lO 15 20 30 55 40 11 451 132 Föreningarna I och terapeutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter och kvartära salter därav kan beredas med an- vändning av tillsatser och/eller bärare och/eller adju- vantar som allmänt användes inom farmacin och under till- lämpning av standardteknik.
Enligt ett annat kännetecken på förevarande uppfinning tillhandahållas farmaceutiska beredningar i fast form (exem- pelvis tabletter, kapslar, ragê etc.) eller vätskeform, (exempelvis lösningar, suspensioner, emulsioner etc ). Dessa farmaceutiska beredningar kan administreras oralt (exempel- vis tabletter, ragêxg kapslar, lösningar etc.), rektalt (exempelvis som suppositorier) eller parenteralt (exempelvis genom injiciering). I Som bärare kan man använda sådana som helt allmänt an- vändes inom farmacin (exempelvis stärkelse, magnesiumstearat, 'kalciumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, gelatin, laktos, glu- kos, vatten etc). Beredningarna kan också innehålla lämpliga tillsatser (exempelvis emulgatorer, suspensionsmedel, disin- tegrationsmedel, buffertsubstanser etc.).
Den dagliga dosen av föreningenwl ligger mellan unge- fär 0,25 döh ungefär 75 mg. Dessa värden angives emeller- tid endast som upplysning och den aktuella dosen kan vara både större eller mindre och beror på omständigheterna var- för läkaren i vart enskilt fall fastlägger dosen.
I följande exempel belyses uppfinningen, men den är givetvis icke begränsad till de speciella åtgärder och de- taljer som angives i exemplen.
Exempel 1 Framställning av (:)-2-bensyl-2-(5'-dimetylaminopropoxi)- 1,7. 7-t¿.;igmety1-bgigyk1o[ä.2.yneptan .
En suspension av 5,9 g (0,1 mol) natriumamid i 100 ml vattenfri bensen upphettades till kokning och en lösning av 24,4 g (0,1 moi) (É)-2-bensyisi,7,7-trimetyl-bi°yk1o¿ë.2.i7- heptan-2-ol i 100 ml vattenfri bensen tillsattes droppvis under oavbruten omrörning. När tillsatsen av ovan-nämnda lös- ning slutförts kokades reaktionsblandningen till dess att ammoniakgasutvecklingen avklingat, och under fortsatt om- rörning tillsattes en lösning av 15,4 g (O,ll ml) l-dimety1- amino-5-klor-propan i 20 ml vattenfri bensen. Efter kokning av blandningen i ytterligare 6 timmar kyldes den till 5000, UT 10 .U f? 25 50 40 451 132 12 tvättades med vatten (5 x 40 ml) och extraherades med en lösning av 15 g (0,1 mol) vinsyra i 50 ml vatten eller med 0,ll mol av en utspädd vattenlösning av H01. Vattenlös- ningen kylaee till 0-5°0 een gäeraee eikeliek till pH 10 med koncentrerad ammoniumhydroxid. Basen utföll i form av en olja. Denna extraherades med dikloretan. Sedan lösnin§~ medlet avdestillerats_fraktionerades återstoden i vakuum.
Utbyte 50,2 g(92 %) blekgul olja. Kokpunkt 140-l46°G/26,7 Pa.
Framställning av vätefumaratet: 16,5 g (0,05 mol) av den ovan angivna basen löst i 20 ml aceton sattes till en lösning av 5,8 g (0,05 mol) fumarsyra i ÉO ml hett vatten. När reaktionsblandningen kyldes utföll kristaller. Dessa avfiltrerades och torkades.
Utbyte 20,5 g (92 %). smäitpunkt 105-104°c.
Föredelningskoefficienten K (gššåååš) = 6,4 Analys - % 0 % H, ' % N Beräknat för C26H59N05 C445,606): "" 70,08 8,82 5,14 Funnet: 69,04 9,02 5,09 Framställning av vätekloriden: En lösning av 5,5 g (0,0l mol) av den ovan angivna basen i 25 ml vattenfritt etylaoetat surgjordes till pH 5 med etylacetat mättat med H01. De utfällda kristallerna av- filtrerades och torkades. Utbyte 5,5 g (95 %). Smältpunkt 146-148°0.
Analys - » % C % H % Gl % N Beräknat för C22H56GlNO _ _ Û555§99)= \' 72,19 9,90 9,69 5,35 rummet: 72,01 9,78 9,67 5,80 Framställning av oitratet: En lösning av 5,8 g (0,02 mol) citronsyra i 50 ml eta- nol sattes till en lösning av 6,6 g (0,02 mol) av den ovan angivna basen i l0ml aceton. Det utfällda saltet avfiltrera-6 det een terkeaes. Utbyte 9,59 g (89 %), smäitpunkt 151-153°0.
Analys - ' % C % H % N Beräknat för C28H45NO2 (559;68)= _ “ 62,51 8,40 2,60 Funnet= _ 62,15 ' 8,27 2,68 \___|-| 10 15 20 fm 55 40 13 451 152 Framställning av tartratet: En lösning av 5,0 g (0,02 mol) vinsyra i 50 ml etanol sattes till en lösning av 6,6 g (0,02 mol) av den ovan an- givna basen i 10 ml aceton. Det utfällda saltet avfiltrerades och torkaaes. Utbyte 8,82 a (92 %). smältpunkt 92-94°c; Analys - % C % H % N Beräknat för 026H41NO7 (479,62): 2 “ 65,11 8,62 2,92 Funnet: 65,57 8,75 2,87 Framställning av jodmetylatet: En lösning av 2,82 g (0,02 mol) metyljodid i 50 ml aceton sattes till en lösning av 6,6 g (0,02 mol) av den ovan angivna basen i 50 ml aceton. Därefter fick reaktionsbland- ningen stå vid rumstemperaturen över natten. Det utfällda saltet avfiltrerades och torkades. Utbyte 8,5 g (88 %). smälfpunkt 187-1s9°c.(sönaerae1ning).
Analys - % C % H % I % N Beräknat för CQBHESINO I (47l,48): , _' 58,59 8,12 26,92 2,97 Funnet: 58,68 8,24 27,05 2,95 Exemgel 2 Framställninq av(3)-2-bensyl-2-(5'-dimetylamino-2'-mety1- propoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7heptan En lösning av 24,4 g(0,l mol) (j)-2-bensy1~1,7,7- trimetyi-bicyk1øL?~2.17heptan-2-01 1 1oo mi vattenfri toluen sattes droppvis och under omrörning till en suspension av 2,4 g (0,1 me1)natriumhydrid.i 100 ml vattenfri toluen. Reak- tionsblandningen hölls vid 15000 i två timmar, varpå en lös- ning av 16,5 g (O,ll mol) 1-dimetyl-amino-5-klor-2-mety1- propan i 20 ml vattenfri toluen tillsattes. Blandningen fick stå vid 15000 i ytterligare 8 timmar, varpå den kyldes och skakades med en lösning av 16,5 g (0,llmol) vinsyra i 80 ml vatten. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk till pH 10 med koncentrerad ammoniumhydroxid vid 0-5°C och extrahera- des med dikloretan. Den organiska fasen avskiljdes torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades. Den som indunstningsåterstod erhållna basen kan användas för salt- bildning utan destillation. Utby&>51 g (90 %). Vätefumaratet hade en smältpunkt av 140-14600. 10 15 20 50 40 451 132 1” Analys ~ % 0 % H % N Beräknat för C27H4lNO5 (459,65§)F.- ' 70955 8999 3904 Funnet: 71,02 8,90 3,01 Exempel 5 Framställning av (1)-2-bensyl~2-(2'-diisopropylamino- etoxi)-l,7,7-trimetyl-bicyk1oL2.2.gzheptan Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) (3)-2-bensyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.l7heptan- 2-ol och 18,0 g (0,ll mol) 1-äiisopropylamino-2-klor-etan och förfor på sätt som angives i exempel 1. Utbyte 50 g (80,7%) av en blekgul °1¿a med kokpunkt 190-191°c/155,5 Pa. väte- fumaravet nade en smältpunkt av 128-15o°c. K(§§§%§§l-) = 1,15 Analys - % C % H % N Beräknat för C29H45NO5 (487,687);,, j= 71,42 9,5 2,87 Funnet: 71,9 9,55 2,89 Exempel 4 Framställning av (3)-2-bensyl-2-(l'-(4"-bensylpípera- gågyl)-pg9pbxi)f;§7.7~tgimety1-bicZklo¿2.2.lzheptan Man utgidkfrån 5,9 g (0,1 mol) natriumamid,.24,4 g (0,1 mel)(3)-2-bensyl-1,7,7~firimety1-bieyklo-lä.2.17heptan- 2-ol och 27,8 g (0,ll mol) l-bensyl-4-(5'klor-propyl)-pipe- razin, och förfor på sätt som angives i exempel 2. Utbyte 58 g (82,6 %) av en gul, viskös olja. Divätefumaratet- ha- de en smältpunkt av 207-209,55°C.
Analys - % C % H % N Beräknat för G39H52N2O9 (692,86l): , : 67,6 7,57 4,05 Funnet: 67,25 7,68 4,04 Exempel § " Framställning av (j)-2-bensyl-2-(5'-diisopropylamino- ro oxi 41 -trimet l-bio klo 2.2. he tan Man utgick från 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 24,4 g (0,1 mol) (1)-2-bensyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.L7heptan- 2-ol och 19,55 g (0,ll mol) l-díisopropylamino-5-klor-propan och förfor på sätt som angives i exempel 2. Utbyte 56,05 g (95,5 %). Vätefumaratet hade en smältpunkt av 95~95°G. 10 15 20 §0 35 40 15 451 132 Analys - % C % H % N Beräknat för CšQH¿7N05 (5o1,714)= 71,82 9,44 2,79 Funnet: 71,50 9,61 2,69 Exemgel 6 Framställning av (1)-2-bensyl-2-(5'-dietylaminopro- oxi -l -trimet l-bio klo .2. ha tan Man utgick från 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 24,4 g (0,1 mol) (1)-2-benšyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.l7hep- tan-2-ol och 16,46 g (O,ll mol) 1-dietyl-amino-5-klor-pro- pan och förfor på sätt som angives i exempel 2. Utbyte 55 å (92,4 %). Vätefumaratet hade en smältpunkt av 123,5- 125-C.
Analys - % c % H % N Beräknat för G28H45NO5 (475,66)ë " 71,00 9,15. 2,96 Funnet: 71,40 9,06 2,98 Exemgel 2 Framställning av D-(-)-2-bensyl-2-(5'-dimetylamino- propoxi)-l.7.7-trimetyl-bidyklo¿2.2.lzhegtan Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-bensyl-l,7,?-trimetyl-bicyklo-ZÉ.2.l7- heptan-2-ol (làl šO= +l3,72°; c=2, etanol) och 15,4 g (O,ll mol) l-dimetylamino-5-klør~propan och förfor på sätt som angives i exempel l. Utbyte 50,87 g (95,7 %) av en blek- gul Olga med kokpunkt leo-1se°c/155,5 Pa.
[Rai §°= -2,175°c (c=2, etanol).
Vätefumaratet hade en smâltpunkt av 144-l46°C.
K (QÉÉÉÉQÄ ) = 5,5? ¿'q] §Ü= -1,66 (c=2, etanøl) vat en Analys - % C % H % N Beräknat för C26H59N05 70,08 8,82 5,14 (445,eoe)= _ : ~ Funnet: 70,48 8,89 3,10 Exemgel 8 Framställning av D-(+)-2-bensyl-2-(2'-diety1aminoetoxi)- l,7,7-trimetyl-bicykloLÉ{2.lzheptan Man utgick från 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-bensyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo-¿2.2.17 heptan-2-ol och 14,9 g (0,ll mol) l-dietyl-amino-2-k1or- lO 15 20 25 Bo' 40 451 152 16 etan och förfor på sätt som angives i exempel 1. Utbyte 29,9 g (87 9.4) av en blekgul Qljainea kokpunkv 157-1e3°c/55,5 Pa. [ä_]šO= +5,48°C (c=2, etanol) vätefumaratet, hade en smältpunkt av 126,5-l50,5°C [a],2,°= +2,6°c (c=2, etanol) Analys - % C % H % N Beräknat för C27H4lN05 <1+59ߧ5>= " '" ' 70,55 8,99 5-05 Funnet: 70,74 9,12 5,09 Exempel 9 Framställning av (3)-2-bensyí-2~(5'-mprfo1in-propoxi)- 1,2,Zfgrimetyl-bíc3klg¿2.2.l¿heptan Man utgick från 24,4 g (0,1 mol) (j)-2-bensyl-l,7,7- trimetyl-bicyklo[É.2.l7heptan-2-01 och 18,0 g (O,ll mol) l-klor-5-morfolinvpmopßn- och förfor på sätt som angives i exempel 2. Utbyte 5o,57 g (825 96) Vätefumaratet- hade en smältpunkt av 76-78°0.
Analys - % C % H % N Beräknat för C28H¿lN06 (487,62): .' 68,96 8,48 2,87 Funnet: 68,26 8,4 2,84 Exemgel 10 Framställning av (j)-2-(5'-äimetylaminopropoxi)-2-(4"- metoxi-fenyl)-l,7.?-trimetyl-bidyk;oZÉ.2.l7heptan Man utgick från 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 26,0 g (0,1 mol) (j)~2~(4'-metoxifenyl)-l,7,7-trimetyl-bicyklo- ÅÉ.2.L7heptan-2-ol och 15,4 g (O,ll mol) l-dimetyl-amino-5- klor-propan och förfor på sätt som angives i exempel 2.
Utbyte 25,8 å (77,5 %).
Vätefufiaratet hade en smältpunkt av 148-14900.
Analys - 96 c 96 H 96 N Beräknat för C26H59NO6 _ (461,6oe)= _ ,.- 67,65 8,52 5,o5 Funnet: 67,6 8,48 5,00 Exempel ll Framställning av (j)-2-(p-klor-bensyl)-2-(5'-dimety1- amíno-propoxi)-l,7,7-trimetyl-bicyklolå.2.l7heptan Man utgick från 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 27,9 g (0,1 mol) (f)-2-(p-klor-bensyl)-l,?,7-trimetyl-bicyklo- 1É.2.l7heptan-2-ol och 14,4 g (O,ll mol) l-dimetylamino-5- 17 451 132 klor-propan och förfor på sätt som angives i exempel 1.
Utbyte 32,5 2 (89,5 %) av en blekgul, viskös blåa med kok- punkt 171-175°c/46,7 Pa.
Vätefumaratet' hade en smältpunkt av 145-l46°C. oktanol K (væïëífi = W” Analys - % c % H % cl % N Bcräknat för c26H¿8c1No5 (7-l-8O,O6>2 65905 7198 2,91 Funnet: 64,9 8,04 7,24 2,85.
Exemgel 12 Framställning av (1)-2-(p-klor-bensyl)-2~(2'-dimetyl- amino-etoxi)-l,7,7-trimetyl-bicyklolå.2.l7heptan Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natríumamid, 27,9 g (0,1 mol) (j)-2-(p-klor~bensyl)-1,7,7-trimetyl-bicyklo [2.2.17heptan-2-ol och 14,9 g (O,ll mol) 1-diety1amíno-2- klor-etan och förfor på sätt som angives i aæmpel 1.
Utbyte 55,4 6 (95,7 %) av en blekgul, viskös olja med kok- punkt 162-167°c/26,7 Pa.
Vätefumaratet^ hade en smältpunkt av 110-11200. oktanol K (man- =5,6“ Analys - % c %8H % cl % N Beräknat för C27H4OClNO5 (494,0a)= 65,64 8,16 7,17 2,85 Funnet= 65,12 8,51 7,08 2,77 Exemgel 15 Framställning av (+)-2-115'-dimetylamino-2'-metyl)- propoxi7-2-(p-klorëfenyl5-1,7,7-trimetyl-bicyklø Z2.2.l7heptan ' I Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natriumamid, 26,5 g. (0,1 mol) (+)-2-(p-klor-fenyl)-1,7,7-trimety1+bicyk10¿ê.2.17 heptan-2-o1 och 16,5 g (O,1l mol) l-dimetylamino-2-mety1-5- klor-propan och förforfl på sätt som angives i exempel 1.
Utbyte 52,5 g (88,7 %) av en blekgul olja.med kokpunkt 154- 158°c/26,? Pa. vätefwmarafet hade en smältpunkt av 159,5-162,5°c.
K oktanol) = 2,47 vatten Analys - % c % H % cl % N Beräknat för G26H580lN05 C4ao,o6)= , 65,05 7,98 7,58 2,91 Funnet= 65,50 8,15 7,58 5,03 lO 15 25 30 55 40 451 132 18 Exemgel 14 Framställning av (j)-2-(5'-dimetylaminopropoxi)-2- fenyl~}.7.7~trimetyl-bicvklolå.2.l7heptan Man utgick från 5,6 g (0,1 mol) natriumamid, 25,04 g (0,1 mol) (1)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7-heptan- 2-öl och 15,4 g (0,ll mol) l-dimetylamino-5-klor-propan_ och förfor på sätt som angives i exempel l. Utbyte 28,6 g (90,64 %) i form av en blekgul olja med kokpunkt 157- leo°0/lso Pa. vaeefunanaten' naae en analnpunkn av le9,5-17l,5°c.
Analys - % C % H % N Beräknat för C25H37N05 (451,58): '- 69,58 8,64 5,24 Funnet: 69,65 8,56 5,18 Exemgel 15 Framställning av (1)-2-(2'-dimetylaminoetoxi)-2-fenyl- 1,2,2-trimetzl-bicyklo[2.2.lïheptan ,, 5,9 g (0,1 mol) kaliummetall sattes till l0O ml vatten- fri xylen och blandningen omsattes med 25,04.(O,l mol) (3)- 2~fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.l7heptan-2-ol under kraf- tig omrörning. När vätgasutvecklingen avklingat tillsattes under fortsatt omrörning en lösning av 10,5 g (0,ll mol) l- dimetylamino~2-klor-etan i 50 ml vattenfri xylen. Reaktions- blandningen nalle via loo°c i 6 tinnar, varpå den tvätnaaee med vatten (5 x 50 ml) och extraherades med en lösning av 15 g (0,1 mol) vinsyra i 80 ml vatten eller med 0,11 mol~ neepaaa vaeeenlöanina av Hcl. via o-5°c,(nnaen kylning) gjor- des den vattenhaltiga fasen alkalisk till pH 10 med en 20 % vattenlösning av kaliumhydroxid. Basen avskiljde sig i form av en olja. Denna extraherades medeter; Sedan lös- ningsmedlet avdestillerats renades återstoden genom frak- tionerad destillation i vakuum eller också användes åter- stoden för saltframställning utan rening. Utbyte 25,2 g (s5,e %) av en blekgul elja. Kokpunkn 151-l55°o/26,7 Pa.
Vätefumaratet hade en smältpunkt av 180-l82°C.
Analys - % c % H % N Beräknat för C24H55NO5 <417,55)= 69,05 8,45 5,35 Funnet: 59,05 3,59 3,44 15 20 P5 30 40 19 451 132 Exemgel 16 Framställning av (i)-2-(5-díetylaminopropoxi)-2-fenyl- l,7,7-trimetyl-bicykloÄ2.2.l7heptan Man utgick från 5,9 g (0,1 mel) natriumamid, 23,04 (0,1 mol) (2)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.l7heptan- 2-ol och 16,46 g (O,ll mol) l-dietyl-amino-3-klor-propan och förfor på sätt som angives i exempel 1. Utbyte 23,5 g (68,4 %).
Vätefumaratet hade en smältpunkt av l60~l65°C.
Analys - % C % Hi % N Beräknat för C27H4lN05 (459,65)= 70,55 8,99 5,05 Funnet: 70,58 8,95 5,05 Exemgel 12 Framställning av (ï)-2-(2'-dietylaminoetoxi)-2-(2" - tienyl)-1,7.7-firimetyl-bicyklozê.2.1Zheptan Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natriumamíd, 23,6 g (0,1 mol) (i)-2-(2'~tienyl)~l,?,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7 heptan-2-ol och 14,9 g (O,ll mol) 1-dietylamino-2-klor-stan och förfor på sätt som angives i exempel 2. Utbyte 27,4 g (8l,7 %).
Vätefumaratet hade en smältpunkt av 152,5-l55,5°C. oktanol _ :faaan-PLN Analys - % C % H % N % S Beräknat för G H NG S 24 57 5 (451,6l): 65,85 8,25 5,10 7,10 Funnet: 64,10 8,27 5,15 7,05 Exempel 18 Framställning av (j)-2-(5'-dimetylaminopropoxi)-2- C2" -tíegyl)-1L7,?~t;ïmëtyl-bicyk;g¿2,2.lfheptan Man utgick från 3,9 g (0,1 mol) natriumamíd, 25,6 g (0,1 mol) (f)-2-(2'~tienyl)-l,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7 heptan-2-ol och 15,4 g (O,ll mel) l-dimetylamino-5~klor- propan och förfor pà sätt som angives i exempel 2.
Utbyte 50,7 a (95,6 %) Vätefumaratet hade en smältpunkt av 14?-l49°C oktanol K msn- ) = 142 Analys - % C .% H % N % S Beräknat för C25H55NO5S ('457,5l)ï 63915 §,ÛÖ 5920 7952 Funnet= 65,45 8,20 5,14 7,55 10 15 20 25 \N Û 40 451 132 20 Exempel 19 Framställning av (j)-2-(5'-dietylaminopropoxi)-2-(2"- , tienyn- J,wtrimetyl-bicykloå.zqjheptan Man utgick från 5,9 g (0,1 mol) natriumamid, 25, 6 g (0,1 mol) (j)-2-(2'-tienyl)-l,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.17- heptan-2~ol och l6,46 g (O,ll mol) l-dietylamino-5-klor- propan och förfor på sätt som angives i exemepel 2.
Utbyte 52.4 s (96,6 %) Vätefumaratet hade en smältpunkt av ll5-11500.
Analys ~ % C % H % N “% S Beräknat för C25H55NO5S (465,66): 64,48 8,44 5,01 6,88 Funnet: 64,25 8,64 5,04 6,80 Exempel 20 Framställning av (3)-2-dimetylaminoetoxi-2-fenyl-l,7,?- trimetyl-bicyklolë.2.l7heptan I en kolv försedd med omrörare och fylld med kväve in- vägdes 60 ml vattenfri eter och 5,5 litiummetall skuren i små bitar. Sedan omröraren igångsats' tillsattes l-2 ml av 51,5 g (0,2 mol) brombensen. Brombensenresten utspäddes med 60 ml vattenfri eter och sattes till reaktionsbland- ningen, så att denna hölls kokande. När den totala mängden brombensen tillsatst hölls blandningen kokande i 1 timme, varpå den kyldes till rumstemperaturen. Överskott på litium avfiltrerades och lösningen omsattes med en lösning av 27,4 g (o,1s moi) (¿=)-1,7,wcrimetyl-bicyklozë.znjneptan i 50 m1 vattenfri eter under omrörning. Blandningen hölls kokande i 2 timmar, varpå en lösning av 18,54 g (O,l98 mol) l-di- metylamino-2-klor-etan i 20 ml vattenfri eter tillsattes.
Efter återflödeskokning i några få timmar var reaktionen slutförd. Blandningen kyldes till rumstempereturen och tvät- tades flera gånger med vatten till neutralitet. Därefter tillsattes en lösning av 20,88 g (O,l8 mol) fumarsyra i 200 ml vatten och blandningen omrördes i 2 timmar. Kristallerna * avfiltrerades och torkades. Utbyte 68,9 g (9l,? %) (j)-2- dimetylaminoetoxi-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7heptan Vätefumaratet hade en smältpunkt av 180-182°G.
Analys -W % C % H % N Beräknat för C24H55NO5 (4l7,55)= 69,05 3,45 5,55 Funnet: 68,95 8,40 5,27 15 20 25 30 Ål-O 21 451 132 Exempel 21 Framställning av (1)-2-bensyl-2-LÉ'-(N-cyklohexyl-N- metyl)-amino-propoxí7-l,7,7-trimetyl-bicykloÅÉ,2.l7 heptan Man utgick från 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridi 24,4 g (0,1 mol) (1)-2-bensyl-1,7,7-trimetyl-bioyklo-L?.2.l7heptan- 2-01, 41,5 g; (o,11 mel) 1-(N-cyklohexyl-N-metylèamino-s- klorpropan, 140 ml vattenfri toluen och 64 ml vattenfri di- metylformamid och genomförde reaktionen vid 80°C på sätt som angiven i exempel 2. Utbyte 57,56 3 (94,7 %) Vätefumaratet hade en smältpunkt av 18600 (sönderdelning) Analys- % C % H % N Beräknat för CšlH47N05 (5l5,75)= ' 72,48 9,22 2,75 Funnet: 72,50 9,51 2,70 Exempel 22 Framställning av (1)-2-(p-metoxifenyl)-2-(5'-dimetyl- amino-propoxi)-l.7.7-trimetyl-bicykloZÉ.2.l7heptan a) 4,8 g (0,2 mol) granulerad magnesiummetall sattes till en lösning av 57,4 g (0,2 mol) 4-brom-anisol. Den så erhållna Grignardföreningen omsattes med en lösning av 50 g (0,2 mol) (1)-1,?,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7heptan-2-on i 20 ml vatten- fri eter. Efter återflödeskokning i några få timmar sönder- delades Grígnard-komplexet med en lösning av 24 g ammonium- klorid i 80 ml iskallt vatten. Eterfasen avskiljdes, torka- äes över magnesiumsulfat och befriades från lösningsmedlet i vakuum. Indunstningsåterstoden renades genom fraktionerad destil- latíon i vakuum. Utbyte 45,9 g (84,4 %) av en färglös, viskös olja med kokpunkt 155-1e5°c/175 Pa. b) Man utgick från en 50 % suspension av 7,8 g (0,1 mol) natriumamiâ i bensen, 26,05 g (0,1 mol) (j)-2-(p-metoxifeny1)- 1,7,7-trimetyl-bicyklo¿É.2.l7heptan-2-ol och 15,4 g (O,ll mol) 1-dimetylamino-3-klorpropan och förfor på sätt som angives i exemepel l. Utbyte 29,7 g (85,96 %) i form av en blekgul, viskös olja. väeefumaraeet hade en smälepunkt av*~149-151°c.
Analys - % C % H å N Berähnat för C26H39N06 (46l,6): 67,65 8,52 5,05 Funnet: 68,01 8,61 5,11 15 20 25 \N 1D 55 40 451 132 22 Exempel 22 Tabletter innehållande 25 mg (1)-2-bensyl-2-(5'-dietyl- amino-propoxi)-l,7,7-trimetyl-bicykloÅÉ.2.l7heptan~väte- fumarat.
Tablettens sammansättning var följande: Aktiv beståndsdel: 25,0 mg Majsstärkelsez. 97,0 mg p Polyvinylpyrrolidon: 175,0 mg _ Magnesiumstearat: §,0 mg 300,0 mg z En blandning av den aktiva beståndsdelen och majsstärkel~ sen fuktades med 10-15 % vattenhaltig polyvinylpyrrolidon, granulerades och torkades vid 40-4500. Efter upprepad tork- ning blandades granulatet med magnesiumstearatet och bland- ningen pressades till tabletter om vardera 500 mg.
Exempel 24 Dragêer innehållande 25 mg (1)-2-bensyl~2-13'-(dimetyl- amino)-2'-metyl-propoxif-1,7,7~trimetyl-bioyklo42.2.l7~ heptan-vätefumarat.
En dragêekärnas sammansättning var följande: Aktiv beståndsdel: 25,0 mg Majsstärkelse: 245,0 mg Gelatin: 8,0 mg Talk: 18,0 mg Magnesiumstearatë 4,0 mg 500,0 mg En blandning av den aktiva beståndsdelen och majsstärkel- sen fuktades med en 10 % gelatin-vattenlösning och granule- rades därefter genom att bringas att passera genom en sikt, varpå torkning genomfördes vid 40-45°C. Det torra granulatet siktades upprepade gånger, homogeniserades med talken och magnesiumstearatet, varpå blandningen pressades till dragêe~ kärnor om vardera 500 mg.
Exempel 25 Dragêer innehållande 50 mg D-(+)-2-bensyl-2-(2'-dietyl- aminoetoxi)-l,7,7-trimetyl-bicyklolë.2.l7heptan~väte fumarat. 3 En dragêekärnas sammansättning var följande: 10 25 25 451 132 Aktiv beståndsdel: 50,0 mg Laktos: 97,0 mg Polivinylpyrrolidonz 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg Granulering genomfördæ på sätt som angives i det före- gående exemplet. En dragêekärnas vikt var 150 mg. Dragêe- kärnorna ytbelades på i och för sig känt sätt med socker och talk. De färdiga dragéerna färgades med lämpligt ogiftigt livsmedelspígment och polerades med bivax.
Exemepl 26 Gelatinkapslar innehållande 25 mg aktiv beståndsdel.
En kapsels sammansättning var följande: Aktiv beståndsdel: 25,0 mg Majsstärkelse: 265,0 mg Aerosilz 6,0 mg Magnesiumstearat: 4,0 " - 500,0 -mg Komponenterna homogeniserades och fylldes därefter på gelatinkapslar av lämplig storlek.
Exemenl 22 Injioierbar.lösning innehållande 25 mg aktiv beståndsdel.
En ampull innehöll 25,0 mg aktiv beståndsdel i 5 ml två gånger destillerat vatten. 10 15 20 25 Åh 35 451 132 24 Exemgel 28 (+)-2-bensyl-2-(2'-metyl-3'-dimetyl-amino-propoxi)- 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan Man förfar såsom beskrives i exempel 1 men med den skillnaden att man som utgångssubstanser använder 3,9 g (0,1 mol) natriumamid och 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-ben- syl-1,7,7-trimetyl-bicyklo-12.2.1]heptan-2-ol och 15,03 g (0,11 mol) 1-klor-3-dimetylamino-2-metyl-propan.
Utbyte: 31,1 g (90,5%) Vätefumarat smp: 155-157°C; Åk/â0= +5,63° 1c=l; EtOH) Analys för formeln C27H41NO5 (459,63): beräknat: C: 70,56% H: 8,99% N: 3,05% funnet: C: 70,51% H: 8,9 % N: 3,01% Exemgel 29 (+)-2-bensy1-z-<2'-aimetyi-amino-etøxi)-1,7,7-tr1- metyl-biçyklo[2.2.L]heptan Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 men med den skillnaden att man som utgångssubstanser använder 36,64 g (0,15 mol) (+)-2-bensyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]hep- tan-2-ol och 17,22 g (0,16 mol) dimetylaminoetylklorid.
Utbyte: 43,54 g (92%) Analys för formeln C25H37NO5 (431,579): beräknat: C: 69,57% H: 8,64% N: 3,24% funnet: c: 69,92: H: 8,52% N: 3,30%' Exemgel 30 (+)-2-bensyl-2-(2'-hexametylen-imino-etoxi)-1,7,7- trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan Man förfar såsom beskrivits i exempel1 men med den skillnaden att man som utgångssubstanser använder 5,85 g (1,5 mol) natriumamid, 36,6 g (0,15 mol) (+)-2-bensyl- 1,7,7-trimetyi-bicyk1o¿2.2.1fheptan-2-01 och 28,46 g (0,176 mol) 2-hexametyleniminoetylklorid.
Utbyte: 48 g (86,7%) J vätefumarat Smp= 164-1s7°c; ¿¿yš° = +z,47° (c=1; Eton) 10 15 20 25 30 35 451 132 25 Analys för formeln C29H43NO5 (458,67): beräknat: C: 71,72% H: 8,92% N: 2,88% funnet: C: 71,7 % H: 9,0 % N: 2,9 % Exemgel 31 (-)-2-fenyl-2-(dimetyl-amino-etoxi)-1,7,7-trimetyl- bicyklo[2.2.1]heptan " Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 men med den skillnaden att man som utgångssubstanser använder 23,03 g (0,1 mol) (+)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan- -2-ol afl111,8 g (0,11 mol) dimetylaminoetylklorid.
Utbyte: 28,25 g (93,7%) av en ljusgul olja Vätefumarat, smältpunkt 215-217°C fxjš°= -47,9s° (c=o,s; atom Analys för formeln C24H35NO5 /417,528/: beräknat: C: 69,03% H: 8,44% N: 3,35% funnet: C: 69,00% H: 8,44% N: 3,41% Exemgel 32 (-)-2-dimetyl-amino-etoxi)-2-(2'-tienyl)-1,7,7-tri- metyl-bicyklolï.2.1]heptan Man förfar såsom beskrives i exempel 1 men med den skillnaden att man som utgångssubstans använder 23,64 g (0,1 mol) (+)-2-(2'-tienyl)-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]- heptan-2-ol.
Utbyte: 28,34 G (92,18%) vätefumarat, smältpunkt 2o7-2o9°c. fixjš° = -57,s5° (c=o,s; ston) Analys för formeln C22H33NO5S (423,554): beräknat: C: 62,38% H: 7,85% N: 3,30% S: 7,57% funnet: C: 62,48% H: 7,97% N: 3,38% S: 7,56% 451 132 26 Exemgel 33 (-)-2-(2'-metyl-3'-dimetyl-gmino-propoxi)-2-feny1- 1,7,7-trimetyl-bicyklolï.2.1]heptan J! 5 Man förfar såsom beskrives i exempel 1 men med den skillnaden att man som utgångssubstanser använder 23,03 g (0,1 mol) (+)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bmcyk1o[2.2.1]heptan- -2-ol och 29,8 g (0,11 mol) 1-dimetyl-amino-3-klor-2-me- tylpropan. 10 Utbyte: 30,25 g (91,8%) av en ljusgul olja.
Vätefumarat, smältpunkt 211-213°C [xjšo = -4e,o7° (c=o,5; ston) Analys för formeln C26H39NO5 (455,578): 15 beräknat: C: 70,26% H: 8,82% N: 3,14% funnet: C: 69,89% H: 8,90% N: 3,20%. u; 21 451 132 Kompletterande farmakologiska data Tabell 1 Förening enl. LD5d mg/kg Analgetisk effekt exempel nr. ED50 mg/kg TI 28 2000 120 17 29 1000 70 14 30 2000 120 17 31 750 21 36 32 1000 100 10 33 1000 ' 63 16 Paracetamol 510 180 2,8 Fenylbutazon 1500 240 6,25 Tabell 2 MES Inhibitian av pentetra: Förening enl. ED50 mg/kg TI zolkonvulsion exempel nr. ' ED50 mg/kg TI 28 110 18 48 42 29 105 10 21 53 30 105 19 76 26 31 92 8 50 15 32 146 7 115 9 33 200 5 78 13 Tabell 3 Förening enl. Inhibition av nikotinletalitet exempel nr. ED5o mg/kg TI 29 55 18 30 130 15 31 14 54 32 25 40 Tabell 4 Förening enl. . Nbtilitetsinhi- Hexobarbital-narkos- exemel nr. . bition -potentiering EDSO Ing/kg TI EDSO Ing/kg TI 28 78 26 7 278 29 25 40 0,2 5000 30 80 25 4,8 417 31 25 30 0,5 1500 32 52 19 3 385 33 35 19 0,075 13333
Claims (10)
1. Basisk eter med den allmänna formeln 'Hsc ^ 'cfiå .RÅ H .R OfÅ"N/ 3 \R och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvar- tära salter därav, i vilken formel var och en av R1 2 z. och R , som kan representera inbördes lika eller olika substituenter, representerar en C1_5-alkyl- eller en C3_6-cykloalkylgrupp, eller också bildar de av R1 och R representerade substituen- terna och den kväveatom, vid vilken de är bundna, en bensyl- piperazino-, morfolino- eller hexametyleniminogrupp; R rep- resenterar en fenyl-, fenyl-(C1_3-alkyl)- eller tienylgrupp, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer eller C1_3-alkoxi-substituenter; A representerar en rak eller förgrenad C2_5-alkylenkedja; ochonztrepresenterar en valens- bindning O: eller /3 konfiguration.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c;k n a d av att var och en av R1 och R2 representerar metyl eller etyl, R representerar fenyl, bensyl eller en C1_3-alkoxifenylgrupp och A representerar en etylen-, propylen- eller 2-metyl- propylengrupp.
3. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 2-bensyl-2-(3'-dimetylamino-2'-metyl-propoxi)-1,7,7-tri- metyl-bicyklo[É.2.Llheptan, 2-bensyl-2-(3-dietylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, 2-hensy1-2-(2'-dietylaminoetoxi)-1.7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.L]heptan, »v 10 15 20 25 30 35 Zq 451 132 2-fenyl-2-(3'~dimetylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, 2-fenyl-2-(2'-dimetylaminoetoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]heptan, 2-fenyl-2-(3'-dietylaminopropoxi)-1,7,7-trimetyl-bicyklo- [2.2.1]neptan, 2-(p-metoxifenyl)-2-(3'-dimetylaminopropoxi)-1,7,7-tri- metyl-bicyklo/2.2.1/heptan, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
4. Farmaceutisk beredning med trankilliserande, analgetisk, antiepileptisk verkan och antiparkinson effekt, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innefattar en förening enligt krav 1 med den allmänna for- meln I HC 3 Cfiš 14 I /R \R }{E5: ¥Q <)ff\_,rJ I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i vilken formel var och en av R1 och R2, som kan represen- tera inbördes lika eller olika substituenter, representerar en C1_5-alkyl- eller en C3_6~cykloalkylgrupp, eller också bildar de av 1:1 och R den kväveatom, vid vilken de är bundna, en bensylpiperazino- representerade substituenterna och morfolino- eller hexametyleniminogrupp; R representerar en fenyl=, fenyl-(C1_3~alkyl)- eller tienylgrupp, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer eller C1_3- alkoxi-substituenter; A representerar en rak eller för- grenad C2_5-alkylenkedja; ochrrfllrepresenterar en valens~ bindning N eller Û konfiguration, tillsammans med en lämplig 10 15 20 25 30 35 451 152 w inert, ogiftigt, fast eller vätskeformig farmaceutisk bärare.
5. Sätt att framställa den i krav 1 definierade basiska etern som faller under den allmänna formeln Hšc cH3g 4 t o-AëN/R H3C R \R2. och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvar- tära salter därav, vilken formel var och en av R1 och R2, som kan representera inbördes lika eller olika substituenter, representerar en C1_5-alkyl- eller en C3_6-cykloalkylgrupp, eller också bildar de av R1 och R representerade substi- tuenterna och den kväveatom, vid vilken de är bundna, en bensylpiperazino-, morfolino- eller hexametyleniminogrupp; R representerar en fenyl-, fenyl-(C1_3~alkyl)- eller tienyl- grupp, eventuellt substituerad med en eller flera halogenï atomer eller C1_3-alkoxisubstituenter; A representerar en rak eller förgrenad C2_5-alkylenkedja; ochaan.representerar en valensbindning M eller Û konfiguration, liksom även farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller kvärtära salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att (a) en förening med den allmänna formeln H3d C H3 II J) 10 15 20 25 30 35 BI 451 132 där R har ovan angivna betydelse och R3 representerar en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetallatom eller en grupp med den allmänna formeln X-Me, där X är halogen Me en alkalisk jordartsmetallatom, omsättes med en förening med den allmänna formeln R1 Y-A-N/ III \R2 där Y är halogen och A, R1 och R2 har ovan angivna betydel- ser; eller (b) en förening med den allmänna formeln HBG CH: IV H; R “OH där R har ovan angiven betydelse, behandlas med ett medel lämpligt för införing av en grupp R3, varpå den så erhållna föreningen med den allmänna formeln II, där R och R3 har M ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med den ovan definierade allmänna formeln III; eller (c) 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.ljheptan-2-on omsättes med en metallorganisk förening, varpå den så bildade komplex- föreningen sönderdelas och den därvid bildade föreningen med den allmänna formeln IV, i vilken R har ovan angiven betydelse, omsättes med en för införing av en R3-grupp lämplig bas, varpå den så erhållna föreningen med den all- männa formeln II omsättes med en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln III, och var på man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen med den ovan definierade allmänna formeln I till ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt eller kvartärt salt därav. 10 15 20 25 451 132 32
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgângsförening använder en förening med den allmänna formeln II, där R3 är natrium eller litium och R har i krav 5 angiven betydelse.
7. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att en alkalimetallhydrid, företrädesvis natriumhydrid, en alkalimetallamid, företrädesvis natriumamid eller en alkali- metall, företrädesvis natrium eller kalium användes som me- del för införing av gruppen R3.
8. Sätt enligt något av krav 5-7, n a t k ä n n e t e c k - av att reaktionen genomfördes vid en temperatur mellan -1o°c och 2oo°c, företrädesvis vid 10-1oo°c.
9. Sätt enligt krav 5, att en natrium-, litium- eller Grignard-förening användes k ä n n e t e c k n a t av som metallorganisk förening.
10. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att föreningen med den allmänna formeln II omsättes med föreningen med den allmänna formeln III utan att denna först isoíerats, i den reaktionsblandning, i vilken före-J ningen III framställts.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2715A HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8008680L SE8008680L (sv) | 1981-06-15 |
| SE451132B true SE451132B (sv) | 1987-09-07 |
Family
ID=10995882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8008680A SE451132B (sv) | 1979-12-14 | 1980-12-10 | Basiska etrar, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4342762A (sv) |
| JP (1) | JPS56123953A (sv) |
| AT (1) | AT374449B (sv) |
| AU (1) | AU539173B2 (sv) |
| BE (1) | BE886579A (sv) |
| CA (1) | CA1155115A (sv) |
| CH (1) | CH649986A5 (sv) |
| CS (1) | CS216544B2 (sv) |
| DD (1) | DD155320A5 (sv) |
| DE (1) | DE3047142C2 (sv) |
| DK (1) | DK156825C (sv) |
| ES (1) | ES8200857A1 (sv) |
| FI (1) | FI76783C (sv) |
| FR (1) | FR2471968B1 (sv) |
| GB (1) | GB2065122B (sv) |
| GR (1) | GR72509B (sv) |
| HU (1) | HU179164B (sv) |
| IE (1) | IE51733B1 (sv) |
| IL (1) | IL61685A (sv) |
| IT (1) | IT1209377B (sv) |
| NL (1) | NL193907C (sv) |
| NO (1) | NO150638C (sv) |
| PL (1) | PL127036B1 (sv) |
| SE (1) | SE451132B (sv) |
| SU (1) | SU1253425A3 (sv) |
| UA (1) | UA5566A1 (sv) |
| YU (1) | YU42367B (sv) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212188A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | R. J. Reynolds Tabacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242934A (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242935A (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5227385A (en) * | 1992-03-13 | 1993-07-13 | Wake Forest University | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5288872A (en) * | 1992-03-13 | 1994-02-22 | Wake Forest University | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5214060A (en) * | 1992-04-10 | 1993-05-25 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5187169A (en) * | 1992-04-10 | 1993-02-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5232932A (en) * | 1992-05-21 | 1993-08-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5248690A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-28 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242916A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| JPH0626170A (ja) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| JPH06193226A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-12 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| KR100381558B1 (ko) * | 1994-07-01 | 2003-08-19 | 에지스 지오기스제르기아르 알티. | 약제조성물및이의제조방법 |
| US5652270A (en) * | 1994-07-01 | 1997-07-29 | Egis Gyogyszergyar Rt | Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| HU226061B1 (en) * | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| FI20002612A0 (sv) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Kombinationsterapi för vård av störningar i serotoninomsättningen |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| US20040192754A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Shapira Nathan Andrew | Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| KR101493508B1 (ko) * | 2013-02-18 | 2015-02-16 | 오스템임플란트 주식회사 | 치아 미백 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE581863A (sv) * | 1959-08-06 | |||
| DE1108684B (de) * | 1960-01-29 | 1961-06-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther |
| GB895050A (en) * | 1960-01-29 | 1962-04-26 | Boehringer & Soehne Gmbh | New basic ethers |
| AT264495B (de) * | 1963-08-18 | 1968-09-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern |
| GB1085969A (en) * | 1965-08-11 | 1967-10-04 | Glidden Co | Insectiphobic compositions comprising terpene derivatives |
| US4118499A (en) * | 1975-10-15 | 1978-10-03 | Glaxo Laboratories Limited | Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
-
1979
- 1979-12-14 HU HU79EE2715A patent/HU179164B/hu unknown
-
1980
- 1980-12-09 GB GB8039376A patent/GB2065122B/en not_active Expired
- 1980-12-10 YU YU3111/80A patent/YU42367B/xx unknown
- 1980-12-10 BE BE1/10069A patent/BE886579A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 IL IL61685A patent/IL61685A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 SE SE8008680A patent/SE451132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 US US06/215,154 patent/US4342762A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 CS CS808736A patent/CS216544B2/cs unknown
- 1980-12-11 DK DK528980A patent/DK156825C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 FR FR8026269A patent/FR2471968B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 PL PL1980228392A patent/PL127036B1/pl unknown
- 1980-12-11 CH CH9133/80A patent/CH649986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 AT AT0601380A patent/AT374449B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 FI FI803858A patent/FI76783C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 JP JP17520880A patent/JPS56123953A/ja active Granted
- 1980-12-11 NL NL8006722A patent/NL193907C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 AU AU65293/80A patent/AU539173B2/en not_active Expired
- 1980-12-11 DD DD80225942A patent/DD155320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 IT IT8026587A patent/IT1209377B/it active
- 1980-12-12 SU SU3219704A patent/SU1253425A3/ru active
- 1980-12-12 UA UA3219704A patent/UA5566A1/uk unknown
- 1980-12-12 GR GR63641A patent/GR72509B/el unknown
- 1980-12-12 ES ES497717A patent/ES8200857A1/es not_active Expired
- 1980-12-12 CA CA000366719A patent/CA1155115A/en not_active Expired
- 1980-12-12 NO NO803764A patent/NO150638C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 IE IE2612/80A patent/IE51733B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 DE DE3047142A patent/DE3047142C2/de not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE451132B (sv) | Basiska etrar, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem | |
| US4127606A (en) | Substituted sulfonamides having antiinflammatory activity | |
| EP0166615B1 (en) | Improvements in or relating to benzenesulfonamido derivatives | |
| HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
| US4141718A (en) | Quaternary ammonioalkanecarboxylic acid anilides as plant growth influencing agents | |
| JPS6296459A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
| EP0044453B1 (en) | New benzisoselenazolones, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| US4431814A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP3101677B2 (ja) | ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬 | |
| US3532685A (en) | N,n' - alkylene-n,n'-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines | |
| US5116874A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| EP0439059B1 (en) | 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivative | |
| US3275629A (en) | Substituted aryloxyalkylene amines | |
| US3953448A (en) | Piperazino-anilido compounds | |
| US4451475A (en) | Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use | |
| US3992399A (en) | 1,2,4-Triazolyl-phosphoric and -phosphonic acid esters | |
| US3935230A (en) | α, α, α, α', α', α'-Hexafluorodi-m-tolylamine derivatives | |
| US3709938A (en) | 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides | |
| US3275512A (en) | Process for treating inflammation with biphenylcarbamates | |
| US3299038A (en) | Nu-substituted-1, 3-diphenyl-3-triazene-carboxamide compounds | |
| FI59582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma fenoxylpropylaminderivat och deras salter | |
| CA2063865A1 (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| SE435926B (sv) | Transisomerer av 1-substituerade-3-aryltio-4-hydroxipyrrolidiner och derivat derav | |
| US3969392A (en) | Tetrahydro-cyclopropa[B]naphthalenes | |
| US3712921A (en) | Alpha,alpha,alpha,alpha',alpha',alpha'-hexafluorodi-m-tolylamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8008680-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8008680-4 Format of ref document f/p: F |