HU214588B - Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214588B HU214588B HU9401968A HU9401968A HU214588B HU 214588 B HU214588 B HU 214588B HU 9401968 A HU9401968 A HU 9401968A HU 9401968 A HU9401968 A HU 9401968A HU 214588 B HU214588 B HU 214588B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- heptane
- phenyl
- pharmaceutical composition
- bicyclo
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical class C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 13
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 13
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 13
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 claims description 2
- UENFKOUHHDMVRW-CEMLEFRQSA-N 3-[[(1r,3s,4r)-3-benzyl-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical group C([C@]1(OCCCN(C)C)[C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)C1)C1=CC=CC=C1 UENFKOUHHDMVRW-CEMLEFRQSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- QOBGWWQAMAPULA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]ethanamine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOBGWWQAMAPULA-YSIASYRMSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1s,3r,4s)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@]2([C@@]3(C)CC[C@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-YSIASYRMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- -1 alkyl phthalate Chemical compound 0.000 abstract description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 3
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[(4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-CPQJLFSPSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1s,3r,4s)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@]2([C@@]3(C)CC[C@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-CPQJLFSPSA-N 0.000 description 1
- MOQISCLAWGZGHR-VCQNFVAJSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@]2(OCCNC)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 MOQISCLAWGZGHR-VCQNFVAJSA-N 0.000 description 1
- FJASSGARWJTNTB-KUYSTHMBSA-N 3-[[(1r,3s,4r)-3-benzyl-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound C([C@]1(OCC(C)CN(C)C)[C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)C1)C1=CC=CC=C1 FJASSGARWJTNTB-KUYSTHMBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az ismert (I) általánős képletűbiciklőheptán-származékőkat vagy N-őxidjaikat, őptikai izőmerjeiket ésezek lehetséges keverékeit, valamint gyógyászatilag alkalmassavaddíciós sóikat és kvaterner ammóniűm-sóikat tartalmazó új hatásúgyógyászati készítmények előállítására (mely képletben R jelentése fenil- vagy benzilcsőpőrt; R1 és R2 jelentése kis szénatőmszámú alkilcsőpőrt vagy R1 és R2 közül az egyik hidrőgénatőmőt és a másik kis szénatőmszámúalkilcsőpőrtőt képvisel; és A jelentése 2–4 szénatőmős, adőtt esetben elágazó láncú alkiléncsőpőrt) amelyek a perifériás chőlecystőkinin (CCK) rendszer befőlyásőlásávalkapcsőlatős betegségek és rendellenességek kezelésére – különösen azepehólyag görcsös összehúzódásának gátlására – alkal azhatók. ŕ
Description
Találmányunk tárgya eljárás új hatású gyógyászati készítmény előállítására.
Ismeretes, hogy az I általános képletü bicikloheptán-származékok antikonvulzív, motilitásgátló, hexobarbitalnarkózis-fokozó és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A fent említett kiemelt hatásokat egyes vegyületeknél gyenge antiszerotonin, gyomor-bél perisztaltika gátló és gyulladásgátló hatás egészíti ki (4342762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az epehólyag görcsös összehúzódása leggyakrabban akkor következik be, ha az epehólyagban epekő vagy epekövek vannak, és ez vagy ezek elzáiják az epevezetéket. Amennyiben az elzáródás bekövetkezik, az epeáramlás lecsökken vagy megszűnik, amelynek következtében az epehólyagban a nyomás fokozódik, és ez igen erős fájdalom megjelenéséhez vezet.
Az epekövesség gyakori betegség, körülbelül a populáció 10%-át érinti (W. C. Bowman és M. J. Rand; Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, 26.10 oldal). A szakirodalom az epekövek 3 fő típusát különbözteti meg (koleszterol típusú, pigment típusú és kevert típusú kövek). A leggyakrabban a kevert típusú kövek fordulnak elő. A nők esetében az epekövek előfordulása kétszer olyan gyakori, mint a férfiaknál. Az elhízott személyeknél az előfordulás szintén gyakoribb.
Az epekőbetegséggel járó görcsös állapotok gyógyszeres terápiája jelenleg nem megoldott, nincs olyan szer forgalomban, amelyik szelektíven az epehólyag görcsös összehúzódását gátolja.
Általában a műtéti beavatkozást (epekő-eltávolítás, epehólyag-eltávolítás) preferálják. Gyógyszeres terápia esetében nitroglicerin, atropin, fájdalomcsillapítók és spazmolitikumok adása terjedt el (Knoll J.: Gyógyszertan, Medicina, Budapest, 1983, 372. oldal, Magyar I.: Rövid belgyógyászat, Medicina, Budapest, 1985, 554. oldal, Goodman és Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, Macmillan, New York, 1985,822. oldal).
Az atropint és a nitroglicerint rendkívül széles hatásspektrumuk miatt a gyakorlatban ritkán alkalmazzák, mert a kezelés során nagyszámú egyéb hatás (mellékhatás) is jelentkezik.
Találmányunk célkitűzése az epehólyag görcsös összehúzódásával járó kórképek (epegörcs, epekőroham) kezelésénél kedvezően felhasználható gyógyászati készítmények előállítása.
A fenti célkitűzést a találmányunk alapját képező felismerés és annak gyakorlati alkalmazása segítségével oldjuk meg.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagai hatásukat a perifériás cholecystokinin (CCK) rendszer gátlása révén fejtik ki.
A cholecystokinin a duodenum distalis részén a mucosában elhelyezkedő szekretoros sejtekből szabadul fel. Felszabadulását elsősorban zsírok és esszenciális aminosavak jelenléte váltja ki. A vérkeringéssel kerül az epehólyaghoz, aminek kontrakcióját kiváltja és ezáltal az epeürülés megvalósul. Humán vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy fiziológiás körülmények között az epehólyag ürüléséért 80%-ban a CCK a felelős.
Ha tehát a fiziológiás inger következtében felszabaduló CCK hatását blokkolni tudjuk, az epehólyag kontrakcióját meg tudjuk akadályozni, ami jelen esetben a terápiás cél. A görcs ugyanis egy extrém kontrakciónak tekinthető (W. C. Bowman és M. J. Rand: Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, p. 25.20-25.21), amit a CCKA receptor antagonisták kivédenek (Beglinget et al., Láncét, Vol. 334 Νθ 8655, 1989, 167. oldal).
Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletü vegyületek a CCK-rendszert gátolják.
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely I általános képletü bicikloheptán-származékot (mely képletben
R jelentése fenil- vagy benzilcsoport;
R1 és R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel; és
A jelentése 2—4 szénatomos, adott esetben elágazó láncú alkiléncsoport) vagy N-oxidját vagy optikai izomeijét vagy ezek lehetséges keverékeit vagy egy I általános képletü vegyület, optikai izomeije vagy ezek keverékeinek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy kvatemer ammónium-származékát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és a perifériás cholecystokinin (CCK) rendszer befolyásolásával kapcsolatos betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint az epehólyag görcsös összehúzódását gátló gyógyászati készítményt állítunk elő. Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezi az epehólyag görcsös összehúzódását gátló gyógyászati készítmények előállítása.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények terápiás előnye, hogy az epehólyaggal közvetlen kapcsolatban levő rendszert szelektíven befolyásolni képesek, és így a hatékonyság növekedése mellett a káros, kellemetlen mellékhatások megjelenésének valószínűsége is csökken.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, n-propil vagy izopropil-csoport stb.). R1 és R2 alkilcsoport jelentésében előnyösen metilcsoportot képvisel.
Az „A” szimbólum előnyösen etilén-, 2-metil-propilén- vagy propiléncsoport lehet.
A találmányunk szerinti I általános képlet a bicikloheptán-származékok valamennyi lehetséges optikai izomerjét és ezek keverékeit magában foglalja. Az I általános képletü vegyületek az (1R,2S,4R)-, (1S,2R,4S)- vagy (lRS,2RS,4RS)-konfigurációnak felelhetnek meg, és előnyös az (lR,2S,4R)-konfiguráció.
HU214 588B
Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (például hidrogénhalogenidek, mint például sósav vagy hidrogén-bromid, vagy kénsav, foszforsav, salétromsav stb.) vagy szerves savakkal (például borkősav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fumársav, citromsav, tej sav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) képezett sók lehetnek.
Az I általános képletű vegyületek kvatemer ammónium-származékai alkilhalogenidekkel (például metil-, etil-, η-propil-, vagy izopropil-klorid, -bromid, -jodid stb.) képezett kvatemer ammóniumsók lehetnek.
Az I általános képletű hatóanyagok előnyös képviselői az alábbi származékok:
(lR,2S,4R)-(-)-2-benzil-2-(3’-dimetil-amino-propoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán;
(1 R,2S,4R)-(-)-2-benzil-2-(2’-metil-3 ’-dimetil-amino-propoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán; (lRS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán;
(1 S,2R,4S)-(+)-2-fenil-2-(2 ’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az alábbi I általános képletű vegyület:
(1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2 ’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók közül a fumársawal képezett (E)-2-buténdioátok különösen előnyösnek bizonyultak.
Az I általános képletű vegyületek hatását az alábbi teszt segítségével igazoljuk. Referens anyagként a gyógyászati gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott spazmolitikus szereket (drotaverin és papaverin) alkalmazzuk.
Kísérleteink során hím NMRI törzsű egereket használtunk, csoportonként 8-12 állatot. Az állatok tömege a kísérlet kezdetén 20-30 g között volt.
Az állatoktól az első kezelés megkezdése előtt 24 órával a táplálékot megvontuk, vizet ad libitum fogyaszthattak. A vizsgálandó, illetve a vivőanyagot (0,4%-os metilcellulóz oldat) az állatok orálisan kapták 10 ml/kg térfogatban.
perccel az orális kezelés után az egereknek 30%os tojássárgájából készült emulziót (0,4% metilcellulózból készítve) adagoltunk szintén orálisan.
Az oldatból állatonként 0,5 ml-t adtunk be (a kontrollcsoport vivőanyagot kapott).
perc elteltével cervicalis dislocatiót alkalmaztunk, az epehólyagokat kiemeltük és egyenként lemértük. Az anyaghatást a tojássárgájával kiváltott epehólyagtömeg-csökkenés gátlásának százalékában adtuk meg.
A százalékos hatásokból a dózishatás-összefüggések alapján lineáris regresszióval ID50 (50%-os gátlást előidéző dózis) értékeket számoltunk (Makovec et.al, Pharm. Rés. Com. vol. 19, N° 1; p.41, 1987).
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Tesztvegyület ID50 (mg/kg po.)
| A-vegyület | 7,0 |
| B-vegyület | >100 |
| C-vegyület | 10-100 |
| D-vegyület | >100 |
| E-vegyület | 10-100 |
| F-vegyület | 10-100 |
| G-vegyület | 10-100 |
| Drotaverin | >100 |
| Papaverin | >100 |
Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk:
A-vegyület = (lR,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 jheptán-(E)-2-buténdioát;
B-vegyület = (lS,2R,4S)-(+)-2-fenil-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptán-(E)-2-buténdioát;
C-vegyület = (lRS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1 ]heptán-(E)-2-buténdioát;
D-vegyület = (lR,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetilbiciklo [2.2.1 ]heptán-(E)-2-buténdioát-N-oxid;
E-vegyület = (lR,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo [2.2.1 jheptán-(E)-2-buténdioát;
F-vegyület = (lR,2S,4R)-(-)-2-benzil-2-(2’metil-3’-dimetil-amino-propoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-(E)-2-buténdioát;
G-vegyület = (lR,2S,4R)-(-)-2-benzil-3-(3’-dimetil-amino-propoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-(E)-2-buténdioát.
A fenti összehasonlításból kitűnik, hogy az I általános képletű vegyületek a terápiában spazmolitikumként elteijedten használt referens vegyületek hatását elérik, illetve felülmúlják. Az A-vegyület az epehólyag tojássárgájával kiváltott összehúzódását már 7 mg/kg dózisban a referens molekuláknál nagyságrenddel hatékonyabban gátolja.
A fentiek alapján az I általános képletű vegyületek olyan kórképekben hatásosan alkalmazhatók, amelyekben a CCK-rendszer patogén tényezőként szerepel. Ide tartozik elsősorban az epehólyag görcsös összehúzódása, valamint egyéb kórképek, például az akut pankreatisz.
Az I általános képletű vegyületek epegörcsök oldásánál kifejtett hatásmechanizmusa az ismert spazmolitikumétól feltételezésünk szerint eltér. A simaizmok görcsös állapotát oldó hatású szereket spazmolitikumnak nevezik. A simaizomgörcs-oldó szerek (például papaverin, drotaverin) a vázizmok görcseinek oldására nem képesek.
Az I általános képletű vegyületek izolált szervi vizsgálatokban közvetlen spazmolitikus hatást nem mutatnak, azonban a kísérleti úton kiváltott epegörcsöket mégis oldani képesek. Ennek magyarázata feltételezé3
HU 214 588 Β sünk szerint, hogy e vegyületek a CCK-rendszert befolyásolják. A találmányunk szerinti hatóanyagok ezen hatása új és meglepő.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő.
Orális adagolás céljára tablettákat, drazsékat, enterosolvens tablettákat vagy drazsékat vagy pedig kapszulákat készíthetünk. Ezek hatóanyagtartalma dózisegységenként 10 mg és 100 mg közötti érték. Előnyösen kovasavat vagy kötőanyagokat [például poli-(vinilpirrolidon)-t vagy zselatint stb.] tartalmazhatnak. A tabletták alapanyagához ezenkívül síkosító anyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy nátriumlauril-szulfátot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavító szerekkel, festékekkel, emulgeáló szerekkel és/vagy hígítóanyagokkal (például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel stb.) elegyíthetjük. A tabletták kovasavat vagy kötőanyagokat (például poli-(vinil-pirrolidon)-t vagy zselatint stb.) tartalmazhatnak.
A tabletták alapanyagához ezenkívül síkosító anyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy nátrium-lauril-szulfátot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziókhoz és/vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyagokat különböző ízjavító szerekkel, festékekkel, emulgeálószerekkel és/vagy hígítóanyagokkal (például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel stb.) elegyíthetjük.
A tabletták száraz vagy nedves granulálási eljárással készülhetnek. Drazsék előállítása esetén a drazsémagot a szokásos módon megfelelő bevonattal látjuk el. Kapszulák készítése esetén a megfelelően elkészített keveréket kemény vagy lágy zselatin-kapszulákba töltjük.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható, epehólyag görcsös összehúzódását gátló hatású gyógyászati készítményeket általában napi 0,25^40 mg/tskg - előnyösen 1-20 mg/tskg - dózisban adagolhatjuk, napi 1-3 részletben. Az alkalmazandó dózis megválasztása mindenkor a felhasznált hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a beteg állapotától és egyéb tényezőktől függően, a kezelőorvos előírása alapján történik.
Az I általános képletű vegyületek napi dózisa az adott eset körülményeitől (például a beteg testtömege és kora, a kezelendő rendellenesség súlyossága) függ, és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg. A napi dózis általában körülbelül lmg/nap és körülbelül 100 mg/nap közötti érték.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
Tabletta 25 mg hatóanyag-tartalommal
Egy tabletta tartalma:
I általános képletű hatóanyag 25,0 mg
Kukorica-keményítő 97,0 mg
Poli-(vinil-pirrolidon) 75,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
200,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag és a kukorica-keményítő keverékét 25%-os vizes poli-(vinil-pirrolidon) oldattal megnedvesítve granuláljuk, majd 40-45 °C-on megszárítjuk. A granulátumot ismételt szárítás után a magnéziumsztearáttal keveijük és tablettázzuk. Egy tabletta tömege 200,0 mg.
2. példa
| Drazsé 25 mg hatóanyag-tartalommal | |
| Egy drazsémag összetétele: I általános képletű hatóanyag | 25,0 mg |
| Kukorica-keményítő | 245,0 mg |
| Zselatin | 8,0 mg |
| Talkum | 18,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 4,0 mg |
| Előállítás: | 300,0 mg |
A hatóanyag és a kukorica-keményítő keverékét 10%-os vizes zselatinoldattal megnedvesítjük, majd szitán áttörve granuláljuk, és 40-45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot ismételten átdörzsöljük szitán, talkummal, valamint a magnézium-sztearáttal homogenizáljuk, és 300,0 mg-os drazsémagokká préseljük.
3. példa
Drazsé 50 mg hatóanyag-tartalommal
Egy drazsémag összetétele:
I általános képletű hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 94,0 mg
Poli-(vinil-pirrolidon) 4,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
150,0 mg
A granulátum elkészítése az előző példában leírtak szerint történik. A drazsémag tömege 150,0 mg.
A drazsémagokat önmagában ismert módon bevonjuk egy cukorból és talkumból álló réteggel. A kész drazsét méhviasszal polírozzuk.
4. példa
Zselatinkapszula 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatinkapszula összetétele:
I általános képletű hatóanyag 25,0 mg
Kukorica-keményítő 265,0 mg
AerosilW 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatinkapszulába töltjük.
5. példa
Injekció 25 mg hatóanyag-tartalommal
Egy kapszula összetétele:
I általános képletű hatóanyag 25,0 mg ml kétszer desztillált vízben.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű bicikloheptán-származékot (mely képletbenR jelentése fenil- vagy benzilcsoport;R1 és R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; vagyR1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel; ésA jelentése 2-4 szénatomos, adott esetben elágazó láncú alkiléncsoport) vagy N-oxidját vagy optikai izomeijét vagy ezek lehetséges keverékeit vagy egy (I) általános képletű vegyület, optikai izomeqe vagy ezek keverékeinek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy kvatemer ammónium-származékát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és a perifériás cholecystokinin (CCK) rendszer befolyásolásával kapcsolatos betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epehólyag görcsös összehúzódását gátló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (lR,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo-[2.2.1]-heptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (lR,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1j-heptán-(E)-2-buténdioátot alkalmazunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (lR,2S,4R)-(-)-2-benzil-2-(3 ’-dimetil-amino-propoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt;(1 R,2S,4R)-(-)-2-benzil-(2’-metil-3’-dimetil-amino-propoxi)-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2. ljheptánt; (lRS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt; (lS,2R,4S)-(+)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt; vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, előnyösen (E)-2-buténdioátját alkalmazzuk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tabletta, kapszula, drazsé, oldat, szuszpenzió, kúp vagy injekció formájában levő gyógyászati készítményeket állítunk elő.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-100 mg hatóanyag-tartalmú tabletta, kapszula vagy drazsé formájában levő gyógyászati készítményeket állítunk elő.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401968A HU214588B (hu) | 1994-07-01 | 1994-07-01 | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| IL11430295A IL114302A (en) | 1994-07-01 | 1995-06-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of cholecystokinin disorders containing bicyclophtane derrivatives and a process for the preparation thereof |
| AU23251/95A AU701585B2 (en) | 1994-07-01 | 1995-06-26 | Pharmaceutical compositions and a process for the preparation |
| GR950100244A GR1002576B (el) | 1994-07-01 | 1995-06-28 | Φαρμακευτικες συνθεσεις και μια μεθοδος παρασκευης τους. |
| FR9507832A FR2721825A1 (fr) | 1994-07-01 | 1995-06-29 | Compositions pharmaceutiques et procede permettant leur preparation |
| GB9513234A GB2291592B (en) | 1994-07-01 | 1995-06-29 | Pharmaceutical compositions comprising a bicycloheptane derivative |
| BE9500590A BE1009060A3 (fr) | 1994-07-01 | 1995-06-30 | Compositions pharmaceutiques et procede permettant leur preparation. |
| CN95108152A CN1070052C (zh) | 1994-07-01 | 1995-06-30 | 二环庚烷衍生物的应用 |
| FI953260A FI953260A (fi) | 1994-07-01 | 1995-06-30 | Farmaseuttiset koostumukset ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| CA002153083A CA2153083A1 (en) | 1994-07-01 | 1995-06-30 | Pharmaceutical compositions and a process for the preparation thereof |
| JP7200195A JPH08188531A (ja) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | ビシクロヘプタン誘導体を含む製剤組成物、その製造法、ならびにコレシストキニン系に対する影響に関連する障害の治療のためのその用途 |
| DK95110311T DK0694299T3 (da) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | Anvendelse af bicycloheptanderivater |
| DE69522764T DE69522764T2 (de) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat |
| IT95MI001417A IT1279530B1 (it) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | Composizioni farmaceutiche a base di derivati del bicicloeptano, procedimento per la loro preparazione e loro impiego |
| EP95110311A EP0694299B1 (en) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | The use of( a) bicycloheptane derivative(s) |
| AT95110311T ATE205707T1 (de) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | Verwendung vom einem bicycloheptan-derivat |
| ES95110311T ES2164727T3 (es) | 1994-07-01 | 1995-07-03 | Utilizacion de un(os) derivado(s) de bicicloheptano. |
| TW084108185A TW383222B (en) | 1994-07-01 | 1995-08-05 | Pharmaceutical composition of bicycloheptane derivatives |
| US08/664,804 US5652270A (en) | 1994-07-01 | 1996-06-17 | Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401968A HU214588B (hu) | 1994-07-01 | 1994-07-01 | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401968D0 HU9401968D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT72441A HUT72441A (en) | 1996-04-29 |
| HU214588B true HU214588B (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=10985396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401968A HU214588B (hu) | 1994-07-01 | 1994-07-01 | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0694299B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08188531A (hu) |
| CN (1) | CN1070052C (hu) |
| AT (1) | ATE205707T1 (hu) |
| AU (1) | AU701585B2 (hu) |
| BE (1) | BE1009060A3 (hu) |
| CA (1) | CA2153083A1 (hu) |
| DE (1) | DE69522764T2 (hu) |
| DK (1) | DK0694299T3 (hu) |
| ES (1) | ES2164727T3 (hu) |
| FI (1) | FI953260A (hu) |
| FR (1) | FR2721825A1 (hu) |
| GB (1) | GB2291592B (hu) |
| GR (1) | GR1002576B (hu) |
| HU (1) | HU214588B (hu) |
| IL (1) | IL114302A (hu) |
| IT (1) | IT1279530B1 (hu) |
| TW (1) | TW383222B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW297142B (hu) | 1993-09-20 | 1997-02-01 | Handotai Energy Kenkyusho Kk | |
| KR100381558B1 (ko) * | 1994-07-01 | 2003-08-19 | 에지스 지오기스제르기아르 알티. | 약제조성물및이의제조방법 |
| HU226061B1 (en) * | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| ES2266496T3 (es) † | 2002-04-29 | 2007-03-01 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina. |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| RU2546297C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Средство, улучшающее реологические свойства крови |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| FR2659331A1 (fr) * | 1990-03-08 | 1991-09-13 | Adir | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU5975094A (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-29 | Fisons Corporation | 1,2,4-triazinone derivatives and their use in therapy |
-
1994
- 1994-07-01 HU HU9401968A patent/HU214588B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-23 IL IL11430295A patent/IL114302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-26 AU AU23251/95A patent/AU701585B2/en not_active Ceased
- 1995-06-28 GR GR950100244A patent/GR1002576B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-29 GB GB9513234A patent/GB2291592B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-29 FR FR9507832A patent/FR2721825A1/fr active Granted
- 1995-06-30 BE BE9500590A patent/BE1009060A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1995-06-30 CN CN95108152A patent/CN1070052C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 FI FI953260A patent/FI953260A/fi unknown
- 1995-06-30 CA CA002153083A patent/CA2153083A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-03 ES ES95110311T patent/ES2164727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DE DE69522764T patent/DE69522764T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 IT IT95MI001417A patent/IT1279530B1/it active IP Right Grant
- 1995-07-03 EP EP95110311A patent/EP0694299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 JP JP7200195A patent/JPH08188531A/ja active Pending
- 1995-07-03 DK DK95110311T patent/DK0694299T3/da active
- 1995-07-03 AT AT95110311T patent/ATE205707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-05 TW TW084108185A patent/TW383222B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2291592A (en) | 1996-01-31 |
| GB2291592B (en) | 1998-11-18 |
| EP0694299A1 (en) | 1996-01-31 |
| DE69522764D1 (de) | 2001-10-25 |
| AU2325195A (en) | 1996-01-18 |
| AU701585B2 (en) | 1999-02-04 |
| EP0694299B1 (en) | 2001-09-19 |
| IL114302A0 (en) | 1995-10-31 |
| TW383222B (en) | 2000-03-01 |
| FR2721825A1 (fr) | 1996-01-05 |
| BE1009060A3 (fr) | 1996-11-05 |
| GB9513234D0 (en) | 1995-09-06 |
| ITMI951417A0 (it) | 1995-07-03 |
| ATE205707T1 (de) | 2001-10-15 |
| HU9401968D0 (en) | 1994-09-28 |
| GR1002576B (el) | 1997-02-06 |
| IL114302A (en) | 1999-09-22 |
| CA2153083A1 (en) | 1996-01-02 |
| HUT72441A (en) | 1996-04-29 |
| DK0694299T3 (da) | 2001-12-31 |
| IT1279530B1 (it) | 1997-12-16 |
| FI953260A (fi) | 1996-01-02 |
| DE69522764T2 (de) | 2002-07-04 |
| JPH08188531A (ja) | 1996-07-23 |
| ITMI951417A1 (it) | 1997-01-03 |
| FI953260A0 (fi) | 1995-06-30 |
| FR2721825B1 (hu) | 1997-03-07 |
| CN1126590A (zh) | 1996-07-17 |
| CN1070052C (zh) | 2001-08-29 |
| ES2164727T3 (es) | 2002-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI389689B (zh) | 氟利本西林（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）於治療停經前性慾疾病之用途 | |
| JP3681009B2 (ja) | 尿失禁の治療のための組成物 | |
| EP0977558B1 (en) | Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors | |
| JPH07196499A (ja) | 更年期症候群の治療法 | |
| EA007274B1 (ru) | Применение флибансерина для лечения половых расстройств | |
| JP2009527525A (ja) | 尿失禁治療用のベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| JP4048024B2 (ja) | 新規経口製剤 | |
| JPH04226914A (ja) | 狭心症治療用バクロフェン | |
| JP2001089394A (ja) | 迅速作用性選択的セロトニン再摂取阻害剤を用いた性的不全の処置方法 | |
| EA004539B1 (ru) | Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии | |
| JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
| RU2308268C2 (ru) | Производные арил- или гетероарилазолилкарбинолов для лечения недержания мочи | |
| RU2413510C2 (ru) | Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства | |
| PL215235B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cylobradyne | |
| HU214588B (hu) | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP2002538102A (ja) | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法 | |
| JP2003267890A (ja) | 不整脈および発作の治療または防止における５−ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| US5652270A (en) | Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof | |
| US6420388B1 (en) | Osanetant in the treatment of depression and depressive disorders | |
| JP2610735B2 (ja) | 抗鬱剤および抗ストレス剤組成物 | |
| JP2000502346A (ja) | 皮膚炎の処置方法 | |
| SK14482000A3 (sk) | Použitie reboxetínu | |
| KR100381558B1 (ko) | 약제조성물및이의제조방법 | |
| US3218232A (en) | Method for relieving depression and composition therefor | |
| KR20010052895A (ko) | 치료 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |