CH631969A5 - Verfahren zur herstellung von aminen. - Google Patents

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CH631969A5
CH631969A5 CH865876A CH865876A CH631969A5 CH 631969 A5 CH631969 A5 CH 631969A5 CH 865876 A CH865876 A CH 865876A CH 865876 A CH865876 A CH 865876A CH 631969 A5 CH631969 A5 CH 631969A5
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propyl
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Aminen, bei denen das Aminstickstoffatom an eine Alkylengruppe gebunden ist. Die Verfahren sind zwei-65 stufige Verfahren, bei denen zunächst in einer ersten Reaktionsstufe der Rest einer nukleophilen Verbindung, entweder über ein Kohlenstoffatom welches die anionische Ladung dieses Restes trägt, oder über ein Stickstoffatom welches die
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4
anionische Ladung trägt an das Kohlenstoffatom einer Alky-lengruppe unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, bzw. einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden wird, indem man eine Umsetzung mit einem cyclischen Sulfat durchführt. Man erhält so als Zwischenprodukt einen entsprechenden Schwefelsäure-ester, der dann mit Ammoniak oder Amin weiter umgesetzt wird, und zwar unter Abspaltung der Schwefelsäureestergruppierung und unter Ausbildung einer Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Alkylen-restes und dem Stickstoffatom des Amines oder des Ammoniaks.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel Ia
R1 — A — R2 (Ia)
R2 die in Formel Ia, bzw. Ib angegebene Bedeutung aufweist, wobei jedoch allfällig vorhandene, an der Reaktion nicht beteiligte reaktive Gruppen gegebenenfalls geschützt • sind,
5 unter Bildung der Verbindungen der Formel Ia,-bzw. Ib umsetzt und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Die Herstellung der bei diesem Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien der Formel lila io R1 — A — OSOjOM (lila)
bzw. Illb
R3 — A — 0S020M (Illb)
kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem man
15 eine Verbindung der Formel Va oder der Formel Ib R*M (Va)
bzw. Vb
R3 — A — R2 (Ib) R3M (Vb)
in welchen 20
R1 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 mit einem cyclischen Sulfat der Formel II
Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer
Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Grup- O
pierung der Formel ^CH- aufweist, welche über ihre freie
Valenz an den Rest A gebunden ist, und wobei das Ring- 25 A S02 (II)
system R1 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoff- V/
atome, einschliesslich der Substituenten, enthalt und nicht O
mehr als 4 Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe O-, S-
oder N- sind, zu den benötigten Ausgangsmaterialien der Formel lila, bzw.
R3 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 30 Illb umsetzt.
Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die beiden oben
Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Grup- erläuterten zweistufigen Verfahren zur Herstellung der Amine pierung der Formel ^:N- aufweist, welche über ihre freie der Formel Ia, bzw. Ib.
Valenz an den Rest A gebunden ist, und das Ringsystem R3 Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, ein- 35 dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Aminen schliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 der der Formel Ia
Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N- R1 — A — R2 (Ia)
sind, in welchen
A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Tri- Rl den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4
methylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, und 40 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromati-
R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der scher Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Formel IV Gruppierung der Formel ^;CH- aufweist, welche über ihre
R2H (IV) freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und wobei das Ring system R1 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffsteht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A ge- 45 atome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht bunden ist, und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, und mehr als 4 Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe O-, S-zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 He- oder N- sind,
teroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauer- A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Tri stoffatomen enthält. methylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, und
Dieses neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 50 R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der man eine Verbindung der Formel lila Formel IV
R2H (IV)
R1 — A — 0S020M (lila)
steht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A ge-bzw. der Formel Illb 55 bunden ist, und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, und zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 He-R3 — A — OSOaOM (Illb) teroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauer-
in welchen Stoffatomen enthält,
M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, ein Erdalkali- das dadurch gekennzeichnet ist, dass man metallion, ein quaternäres Ammoniumion oder ein Ion der 60 1) in einer ersten Reaktionsstufe eine Verbindung der Formel MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit Formel Va einem Atomgewicht von über 20 ist, und
A und R1, bzw. R3 die in den Formeln Ia, bzw. Ib angegebenen Bedeutungen aufweisen, in welcher mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IV 65 M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, Erdalkalime tallion, quaternäres Ammoniumion oder, ein Ion der Formel R2H (IV) MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit einem in welcher Atomgewicht von über 20 ist, und
RJM (Va)
r
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R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch dann wenn im Rest R1 reaktive an der Reaktion nicht beteiligte Gruppe vorliegen, diese gegebenenfalls in einer durch Schutzgruppen geschützten Form vorhanden sind,
mit einem cyclischen Sulfat der Formel II 5
O
k/ ^so,
\</
in welcher
A die in Formel Ia angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die gebildete Verbindung der Formel lila
(II)
10
15
R1 —A— OSO,OM
(lila)
2) in einer nachfolgenden Reaktionsstufe nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 mit Ammoniak oder dem Amin der Formel IV unter Bildung der Endprodukte der For- 20 mei la umsetzt und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel Ib
25
R3 —A —R2 (Ib)
in welchen
R3 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine 30 Gruppierung der Formel ^N- aufweist, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und das Ringsystem R3 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 der Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe -O-, 35 S- oder N- sind,
A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist und
R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der Formel IV 40
R2H (IV)
steht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A gebunden ist und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, und zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 He- 45 teroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauerstoffatomen enthält,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
1) in einer ersten Reaktionsstufe eine Verbindung der Formel Vb 50
R3M (Vb)
in welcher
M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, Erdalkalimetallion, quaternäres Ammoniumion oder ein Ion der Formel MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 ist, und
R3 die in Formel Ib angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch dann wenn im Rest R3 reaktive an der Reaktion nicht beteiligte Gruppen vorliegen, diese gegebenenfalls in einer durch Schutzgruppen geschützten Form vorhanden sind, mit einem cyclischen Sulfat der Formel II
/°\
A SO, OD
V
in welcher
A die in Formel Ib angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die gebildete Verbindung der Formel Illb
R3 — A — OSOoOM
(Illb)
2) in einer nachfolgenden Reaktionsstufe nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IV zu dem Endprodukt der Formel Ib umsetzt und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Bei diesen erwähnten zweistufigen Verfahren zur Herstellung der Amine der Formel Ia, bzw. Ib, wird vorzugsweise in der ersten Reaktionsstufe eine solche metallorganische Verbindung der Formel Va, bzw. Vb verwendet, in welcher M ein Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Kalium oder Natrium, oder auch ein Erdalkalimetallkation ist.
Die erfindungsgemässen Verfahren stellen also einfache und leicht durchzuführende Verfahren zur Herstellung der Amine der Formel Ia, bzw. Ib dar. Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amine der Formel Ia und Ib können durch die folgende allgemeine Formel I
R —A —R2
(I)
veranschaulicht werden, in welcher
R die gleiche Bedeutung aufweist wie der Rest R1 in Formel Ia, oder die gleiche Bedeutung aufweist wie der Rest R3 in Formel Ib, und
A und R2 die gleichen Bedeutungen aufweisen wie in Formel Ia und Ib.
Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Amine der allgemeinen Formel I waren wesentlich komplizierter durchzuführen.
Eines der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel I sei anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas erläutert, wobei in diesem Schema R die gleiche Bedeutung aufweist wie in der oben angegebenen Formel I.
RM + Z1 - A - Z2 ■
R2H
R - A - R2.
In diesem Schema sind Z1 und Z2 gleich oder verschieden 60 und sie stehen für Halogenatome (Chlor, Brom oder Jod) oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen. Bei dieser Umsetzung enthält die Verbindung Z1 — A — Z2 zwei reaktionsfähige Gruppen Z1 und Z2, die beide mit reaktionsfähigen Nucleo-philen reagieren können und die beide etwa den gleichen Grad 65 an Reaktivität aufweisen, auch wenn diese ungleichartig ist, so dass in der ersten Stufe des oben angegebenen Reaktionsschemas ein Gemisch der Verbindungen R — A — Z1 und R — A — Z2 gebildet wird. Die Folge hiervon ist auch, dass
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Nebenprodukte der Strukturformel R —A — R bei der Um- bekanntgeworden ist, wird durch das folgende Schema wie-
setzung gebildet werden, wodurch wertvolle Ausgangsmate- dergegeben:
rialien unwiederbringlich verloren sind.
Darüber hinaus sind die Ausgangsmaterialien, die Zwi- RM + Z1 — A — R2 R — A—R2.
schenprodukte und die Nebenprodukte neutrale Moleküle und 5
schwar voneinander zu trennen. Wird das Ausgangsmaterial Diese Methode kann nur für die Herstellung von tertiä-
Z1 — A — Z2 nicht vollständig entfernt, bevor man die zweite ren Aminen verwendet werden. Auch bei dieser bekannten
Stufe in Angriff nimmt, so wird ein komplexes Gemisch von Arbeitsweise sind das Ausgangsmaterial Z1 — A—R2 und
Aminen erhalten, in dem Z1 oder Z2 oder beide durch R2 er- das Endprodukt Amine, was die Isolierung und Reinigung setzt sind. Die Isolierung des gewünschten Endprodukts io des Endprodukts R—A — R2 kompliziert gestaltet Darüber
R — A — R2 aus einem solchen Gemisch ist kompliziert und hinaus sind die Zwischenprodukte der Formel Z1 — A — R2
arbeitsaufwendig. unstabil und deren Herstellung bereitet Schwierigkeiten.
Eine andere bekannte Verfahrensweise die für die Her- Die Umsetzungen, die den beiden zweistufigen erfindungs-stellung von Aminen der allgemeinen Formel IR — A — R2 gemässen Verfahren zugrundeliegen, können durch das fol- 15 gende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
(h) (in)
,R
+ H0S020©M©
(I)
Diese erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beruht auf der Tatsache, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), 45 die zwei identische reaktionsfähige Stellen (die beiden Kohlenstoffatome des Ringes, die sich in Nachbarstellung zu den Sauerstoffatomen befinden) aufweisen, bei ihrer Verwendung zur Alkylierung der Ausgangsverbindung RM eine Umsetzung nur an einer einzigen Reaktionsstelle eingehen und so eine jo Verbindung der allgemeinen Formel (III) erzeugen, die — wenn sie erst einmal gebildet ist — nicht mit zusätzlichem Ausgangsmaterial weiter reagiert.
Wie gefunden wurde, ist das Reaktionsvermögen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weit stärker als das 55 der Verbindungen der allgemeinen Formel (III). Ausserdem weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), wie festgestllt wurde, eine sehr geringe Reaktionsfähigkeit gegenüber nucleophilen Anionen auf, da sie selbst Anionen sind. Aus diesen Gründen können die beiden zweistufigen erfin-60 dungsgemässen Verfahren als eine Folge von aufeinanderfolgenden Reaktionen, die zwei bestimmte Stufen umfassen, durchgeführt werden, und zwar mit oder ohne Isolierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (III) und sie liefern im allgemeinen gute und häufig ausgezeichnete Aus-65 beuten und Umwandlungsgrade.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass in jeder Stufe der beiden zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren die Ausgangsmaterialien einerseits und die Produkte andererseits
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sich scharf in ihren physikochemischen Eigenschaften unterscheiden und daher leicht getrennt werden können, z.B. durch eine einfache Aufteilung zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase.
Die Ausgangsmaterialien R*M, bzw. R3M bestehen aus dem nucleophilen Anion R1© bzw. R3© in Kombination mit dem nicht reaktionsfähigen Kation M®, und es sind zahllose Verbindungen dieses Typs bekannt.
Bezüglich repräsentativer Ausgangsmaterialien dieses Typs wird verwiesen auf R. Adams und Mitarbeiter (Ed:s), Organic Reactions, Band 8 (1954), Seiten 258-304, J. Wiley &Sons Inc.; E. Müller (Ed.) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 6/2 (1963), Seiten 1-70, Band 13/1 (1970), Seiten 3-85, 93-253 und 255-325, Band 13/2 (1973) Seiten 47-527; Kharash, Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Prentice-Hall Inc., Englewood Cliffs, N.J., 1954; H. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Auflage, W.A. Benjamin, Inc. (1972), Seiten 492-628. Abweichend hiervon können sie auch leicht in situ hergestellt werden, wie es aus der vorstehenden Bezugsliteratur ersichtlich ist und weiter in den nachstehenden Beispielen erläutert wird.
Die Base MB und der Typ des Lösungsmittels werden normalerweise so ausgewählt, dass sie miteinander verträglich sind und an die Acidität der verwendeten Verbindung R*H, bzw. R3H angepasst sind, wie es dem Fachmann geläufig ist.
Repräsentative, nicht reaktionsfähige Kationen M© können die Kationen der Alkalimetalle Li, Na und K oder die Kationen der Erdalkalimetalle Mg und Ca (M® = % Ca2+ und Yi Mg2*) sein. Andere derartige Kationen sind quater-näre Ammoniumionen und Kationen, wie MgCl+, MgBr1" und MgJ+, wie sie bei der Umsetzung von Grignardverbindungen mit Verbindungen gebildet werden, die aktive Wasserstoffatome enthalten. Solche Kationen sind an sich bekannt, wie die oben angezogene Bezugsliteratur ausweist.
Zahllose Verbindungen der allgemeinen Formel R'H, bzw. R3H sind bekannt, und sie können einem der drei nachstehend angeführten Typen angehören. Die Verbindungen R*H sind imstande, ein reaktionsfähiges Carbanion zu bilden. Die Verbindungen R3H enthalten eine ^NH-Gruppe, die ein reaktionsfähiges Anion ^:N© zu bilden vermag.
Wie bereits erwähnt wurde wird in der ersten Reaktionsstufe des einen zweistufigen Verfahrens als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Va
RM (Va)
benötigt, und zur Herstellung dieses Ausgangsmaterials kann man die entsprechende Verbindung R*H mit dem basischen Anion B© der Base MB umsetzen, wobei sich dann das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel Va bildet. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel Va stellt also das Carbanion den reaktionsfähigen Bestandteil dar, und die Herstellung dieses Ausgangsmaterials kann durch Umsetzung der Verbindung R*H mit einer Grignardverbindung oder metallorganischen Verbindungen, wie Phenyllithium und Butyl-lithium, gebildet werden.
In dem zweiten zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren kann ebenfalls die Herstellung des benötigen Ausgangsmaterials der Formel Vb
R3M (Vb)
durchgeführt werden, indem man eine entsprechende Aminoverbindung der Formel R3H, in welcher das eingeführte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom gebunden ist, mit einem basischen Anion B© einer Base MB zur Reaktion bringt. In diesem Falle kann das basische Anion B© beispielsweise ein Hydroxyd, Alkoxyd, Amid, Hydrid oder Carbonat sein.
In der zweiten Stufe der beiden zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren, bzw. in der einzigen Stufe des einstufigen erfindungsgemässen Verfahrens wird dann die Verbindung der Formel lila, bzw. der Formel Illb mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IV umgesetzt.
Ein bevorzugtes Amin der Formel IV ist ein primäres Amin, wobei von diesem entsprechende Alkylamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe speziell bevorzugt sind. Ein ganz speziell bevorzugtes primäres Amin ist dabei das Methylamin.
Eine weitere bevorzugte Gruppe an Aminen der Formel IV sind sekundäre Amine, und von diesen sind wieder Di-alkylamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe speziell bevorzugt. Das am meisten bevorzugte Dialkylamin ist Dimethylamin. Eine weitere Gruppe von bevorzugten sekundären Aminen der Formel IV sind solche, in welchen das Stickstoffatom ein Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist.
Bevorzugte nach dem erfindungsgemäsen Verfahren hergestellte Amine der Formel Ia sind solche, in welchen R1 ein tricyclisches anelliertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen, einschliesslich der Substituenten, ist, welches höchstens 3 Ringheteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N-Atome enthält, und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der eine Gruppe der Formel ^;CH-, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, als Bestandteile nur des Mittelringes enthält.
Weitere bevorzugt hergestellte Amine der Formel Ia sind diejenigen, in welchen der Rest R1 zwei aromatische Ringe und den Mittelring aufweist und vorzugsweise die Gruppe: gegebenenfalls mono- oder di-substituiertes 5H-Dibenz(a,d)-cycloheptenyl ist, wobei R1 über ein Ring-C-Atom an den Rest A gebunden ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aminen der Formel Ia sind diejenigen, in welchen R1 ein bicyclisches Ringsystem ist, und zwar speziell bevorzugt einen Indenrest, einen Indanrest oder einen Chromanrest, wobei diese Reste höchstens bisubstituiert sind, darstellt, und wobei R-l über ein Ring-C-Atom an den Rest A gebunden ist.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel Ib herstellen will, dann sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen R3 ein tricyclisches anelliertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen, einschliesslich der Substituenten, ist, welches höchstens 3 Ringheteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N-Atome enthält, und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der eine Gruppe der Formel ^N-, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, als Bestandteile nur des Mittelringes enthält.
Weitere bevorzugt hergestellte Amine der Formel Ib sind diejenigen, in welchen der Rest R3 zwei aromatische Ringe und den Mittelring aufweist, und vorzugsweise der Rest R3 sich von einem Phenthiazin, 10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)--azepin oder 5H-Dibenz(b,f)azepin ableitet, wobei diese heterocyclischen Strukturen gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert sind, und die freie Valenz von einem Ring-Stickstoffatom des heterocyclischen Gerüsts ausgeht.
Eine weitere Gruppe an bevorzugt hergestellten Aminen der Formel Ib sind diejenigen, in welchen der Rest R3 ein bicyclisches Ringsystem ist, und welches vorzugsweise von In-dol, Benzimidazol oder Purin abgeleitet ist, wobei diese heterocyclischen Strukturen höchstens bisubstituiert sein dürfen, und wobei ferner die Gruppe A an ein Ring-Stickstoffatom dieser heterocyclischen Strukturen gebunden ist.
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Als spezielle Beispiele von herstellbaren Aminen der Formel Ib seien die folgenden genannt:
10,1 l-Dihydro-5- [3-(methylamino)-propyl] -5H-dibenz-(b,f)-azepin,
3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H-di-benz(b,f)-azepin,
5-[3-(Methylamino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)-azepin, 10,1 l-Dihydro-5- [3-(dimethylamino)-propyl]-5H-dibenz-(b,f)-azepin,
3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(dimethyIamino)-propyl]-5H--dibenz(b,f)-azepin,
5- [3-(Dimethylamino)-propyl] -5H-dibenz(b,f)-azepin, 2-Chlor-10-(3-methylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Methoxy-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Trifluormethyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Cyan-10-[3-(4-hydroxypiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2-Butyryl-10- [3-(4-methyl- l-piperazinyl)-propyl] -phenthi-azin,
2-Trifluormethyl-7-fluor-10-{3- [4-(2-hydroxyäthyl)-piper-azin-1 -yl] -propyl }-phenthiazin, oder
2-AcetyI-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin.
In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aminen der Formel Ia, bzw. Ib ist A vorzugsweise ein Trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder Tetramethylen-Rest.
Als spezielle Beispiele für Amine der Formel IV
R2H (IV)
seien die folgenden genannt: niedermolekulare Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin und Isopropylamin: Alkanol-amine, wie Äthanolamin; Cycloalkylamine, wie Cyclohexyl-amin; Aralkylamine, wie Benzylamin und 2-Phenyläthylamin; heterocyclische Amine, wie 3-Aminopyridin und 2-Amino-thiazol. Niedermolekulare Alkylamine, wie Methylamin, kommen bevorzugt in Frage.
Als sekundäre Amine, die der Formel IV entsprechen sind die folgenden Verbindungstypen anzuführen: niedermolekulare Dialkylamine, wie Dimethylamin, Methyl-äthylamin und Di-n-butylamin; Dialkanolamine, wie Diäthanolamin; Alkylaralkylamine, wie N-Methylbenzylamin; Alkyl-cyclo-hexylamine, wie N-Methylcyclohexylamin; heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, niedermolekulare Alkylderivate der vorgenannten Verbindungen, niedermolekulare Alkylpiperazine, z.B. N-Methylpiperazin, Hydroxy-al-kylpiperazine mit niedermolekularem Alkylrest, z.B. N-(2--Hydroxyäthyl)-piperazin; aryl-substituierte heterocyclische Amine, wie 4-(3-Chlorphenyl)-piperazin, 4-(4-Chlorphenyl)--4-hydroxypiperidin, 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-4--on und l-(4-Piperidyl)-benzimidazolinon. Niedermolekulare Dialkylamine, wie Dimethylamin, sowie Amine, in denen das Amin-Stickstoffatom Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist, kommen bevorzugt in Frage, wenn R2 Teil der Verbindung R1 — A1 — R2 ist.
Die Typen der Verbindungen RH und R2H, die oben angeführt sind, können unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert sein, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig sind.
Wenn in den Ausgangsmaterialien der Formel lila oder Illb in den Resten R1, bzw. R3 weitere reaktive an der Reaktion nicht beteiligte Gruppen vorliegen, dann können diese gegebenenfalls in einer durch Schutzgruppen geschützten Form vorhanden sein. Auch in den Aminen der Formel IV allfällig vorhandene, an der Reaktion nicht beteiligte reaktive Gruppen können gegebenenfalls während der Umsetzung in geschützter Form vorliegen.
Nach der Umsetzung werden dann die allfällig vorhandenen Schutzgruppen abgespaltet. Als Beispiele für geeignete
Schutzgruppen seien solche genannt, die nach der Umsetzung leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Ein Beispiel hiefür ist die Benzylgruppe. Nach der Abspaltung der Schutzgruppe liegen dann im Endprodukt die an der Reaktion nicht beteiligten reaktiven Gruppen wieder vor, beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, stickstoffhaltige Gruppe wie zum Beispiel Hydroxylgruppen, Estergruppen und Äthergruppen.
Wenn eines der beiden erläuterten zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt wird, dann erfolgt in der ersten Reaktionsstufe zweckmässigerweise die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel Va
RXM (Va)
bzw. die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel Vb
R3M (Vb)
mit dem cyclischen Sulfat der Formel II in einem flüssigen Medium. Bei der Umsetzung wird vorzugsweise eine Temperatur im Bereich von — 80°C bis 200°C eingehalten, und gegebenenfalls muss man unter Überdruck arbeiten. In der Regel ist es jedoch vorteilhaft eine Reaktionstemperatur anzuwenden, die zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt. Die bevorzugten Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung anwesend sein können sind nicht wässrige Lösungsmittel, wie zum Beispiel Kohlenwasserstoff, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone, Alkohole, Amide, Sulfoxide, Sulfone und Gemische derselben..
Die einzige Bedingung, die das Lösungsmittel in dieser Stufe erfüllen muss, ist die, dass es mit den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht in Reaktion treten darf.
Die Verbindung der Formel lila, bzw. Illb kann ohne Isolierung verwendet werden, oder sie kann unter Anwendung von Standard-Prozeduren isoliert und gereinigt werden, falls dies erforderlich oder erwünscht ist. Gewünschtenfalls kann es auch in ein Salz mit einem Kation, das von dem ursprünglichen verschieden ist, übergeführt werden, bevor man die nächste Stufe folgen lässt.
Die zweite Stufe, d.h. die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel Illa, bzw. Illb und dem Amin kann zwischen Raumtemperatur und 250°C und — erforderlichenfalls — unter einem überatmosphärischen Druck durchgeführt werden.
Sie wird vorzugsweise in einem flüssigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren für diese Reaktion können Barium- oder Calciumionen verwendet werden. Barium- und Calciumionen werden vorzugsweise in einer Menge angewendet, die der Menge der Verbindung der Formel lila, bzw. Illb annähernd äquivalent ist.
Zu den geeigneten Typen von Lösungsmitteln gehören Wasser, Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Sulfone und Gemische derselben. Die einzige Bedingung, die das Lösungsmittel in dieser Stufe erfüllen muss, ist die, dass es mit den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht in Reaktion treten darf.
Zu den cyclischen Sulfaten der allgemeinen Formel (II) gehören an sich bekannte Verbindungen, und bzw. oder sie können nach bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden, wie sie z.B. von E.E. Gilbert in «Sulfonation and Related Reactions», Interscience Publishers, 1965 auf den Seiten 367 bis 371 beschrieben sind.
Zu den Verbindungen der Formel lila, bzw. Illb gehören auch neue Produkte, die zur Durchführung des erfindungsge-
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mässen Verfahrens brauchbar sind. Die genannten Zwischenprodukte fallen unter die allgemeine Strukturformel (III) und entsprechen der allgemeinen Formel
R6 — A1 — 0S020M (IIIc)
in der R6 ein tricyclisches anelliertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen einschliesslich der Substituenten darstellt, das höchstens 3 Ring-Hetero-atome, wie O-, S- oder N-Atome, aufweist und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring besitzt, welche die ^CH- oder ^N-Gruppen nur als Teil des besagten Mittelrings enthält, in der ferner A1 für eine symmetrische Alkylengruppe mit insgesamt 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen steht, die an das Stickstoff- oder Kohlenstoffatom der genannten Gruppe des Mittelrings von R6 und an den Rest -0S020M gebunden ist, wobei M ein Kation darstellt, das aus einem Alkaliion, Erdalkaliion oder einem quaternären Ammonium besteht.
Es ist empfehlenswert, wenn R6 zwei aromatische Ringe und den besagten Mittelring enthält.
Es ist ferner empfehlenswert, dass das Symbol A1 in der Formel (IV) aus einem Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-oder Tetramethylenrest besteht.
Für das Kation M in der oben angeführten Formel (IV) kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali-Kationen, besonders Lithium-, Kalium- und Natriumionen, in Frage.
Empfehlenswert ist es, wenn R6 im Ringsystem durch höchstens zwei Substituenten substituiert ist, die aus niedermolekularen Alkylgruppen (vor allem Methylgruppen), niedermolekularen Alkanoylgruppen, niedermolekularen Alkoxy-gruppen (speziell Methoxygruppen) oder aus F- oder Cl-Ato-men oder Gruppen der Formeln CF3, CN, S02N(CH3)2 oder S02CF3 bestehen.
Besonders bevorzugte neue Zwischenprodukte entsprechen der allgemeinen Formel ch2çhch2oso2om in der X aus der CH2CH2-Gruppe oder der CH=CH-Gruppe oder einem S-Atom besteht, wobei die CH2CH2-Gruppe bevorzugt ist, während Y für N oder CH steht, wobei N bevorzugt ist, und ferner R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus H-, F- oder Cl-Atomen oder Gruppen der Formeln OCH3, CN, CF3, S02N(CH3)2 oder S02CF3 oder niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkanoylgruppen oder niedermolekularen Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bestehen, wobei Wasserstoffatome bevorzugt sind, und weiter R5 ein H-Atom oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei das Wasserstoffatom bevorzugt in Frage kommt, und schliesslich M die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen (IV) sind Salze von Schwefelsäuremonoestern. Da sie neutrale Salze darstellen, weisen sie physikochemische Eigenschaften auf, aufgrund deren sie leicht von den Ausgangsmaterialien und den Endprodukten (I), die daraus in Stufe 2 des oben beschriebenen erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden, getrennt werden können.
In dieser Erfindungsbeschreibung bedeutet der Ausdruck «niedermolekular», dass die hiermit bezeichnete Gruppe 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatome aufweist. So gehören zu den niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen und niedermolekulare Alkanoylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Iso-butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.Butoxy-, Acetyl-, Pro-pionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Endprodukte der Formel (I) finden eine Vielzahl von praktischen Anwendungen. Diejenigen Verbindungen der Formel (I) und die ihnen verwandten Verbindungen, die durch wertvolle pharmazeutische Eigenschaften ausgezeichnet sind, finden eine spezielle Anwendung alsNeuroleptica, Antidepressiva und Tranquilizer. Darüber hinaus sind die Amine der allgemeinen Formel (I) einsetzbar anstelle anderer Amine für die Herstellung von Aminoplast-Kunststoffen und Oberflä-chenbeschichtungen.
Sie sind darüber hinaus mit Hilfe von Standard-Reaktionsweisen überführbar in quaternäre Ammoniumsalze, die als Germicide und Detergentien technisch brauchbar sind. Auf Grund ihrer Fähigkeit zur Bildung von Säure-Additionssalzen mit üblichen Mineralsäuren und organischen Säuren sind sie — insbesondere die tertiären Amine — technisch brauchbar als säurebindende Mittel bei chemischen Reaktionen, bei denen Säuren als eines der Reaktionsprodukte mit entstehen, insbesondere in den Fällen, in denen das gewünschte Reaktionsprodukt in Gegenwart von Säuren unstabil ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, die der allgemeinen Formel (IV) entsprechen, weisen lipophile Eigenschaften und auch hydrophile Eigenschaften auf, und zwar dank einer in ihnen vorhandenen hydrophilen Gruppe, und sie sind demgemäss als oberflächenaktive Mittel technisch brauchbar, und zwar in Präparaten des üblichen Typs für kosmetische und industrielle Zwecke, zu denen auch oberflächenaktive Stoffe gehören. Sie können in Mitteln verwendet werden, in denen oberflächenaktive Stoffe vom Typ des Natrium-Laurylsulfats gemeinhin benutzt werden. Technisch gut brauchbar sind sie als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), die — wie bereits erwähnt — als pharmazeutische Wirkstoffe bekannt sind und eine erwünschte Wirksamkeit und Brauchbarkeit als Neuroleptica, Antidepressiva und Tranquilizer besitzen.
Die in den folgenden Beispielen angeführten Verbindungen, die unter die oben angegebenen Formeln (I) und (IV) fallen, sind von besonderer technischer Bedeutung für die beabsichtigten Verwendungszwecke. Jedoch dienen die Beispiele lediglich zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
24,4 Teile 10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und es werden 8,9 Teile Natriumamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird eine Lösung von 17,3 Teilen Trimethylensulfat in 150 Teilen wasserfreiem Toluol zugesetzt und das Rühren 6 Stunden bei 80°C fortgesetzt, und während dieser Zeit scheidet sich das Natriumsalz des 3-(10,ll-Dihydro-5H-di-benz(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfats [neues Zwischenprodukt (IV)] ab. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur heruntergekühlt, und es werden 50 Teile Wasser zugegeben. Das oben erwähnte abgeschiedene Natriumsalz wird abfiltriert und in einen Rührautoklaven gegeben, wonach 150 Teile 33%ige wässrige Methylaminlösung zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 150°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 2 X 100 Teilen Methylenchlorid s
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extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Butanon kristallisiert, und man erhält 28,3 Teile 10,ll-Dihydro-5-[3-(methylamino)--propyl]-5H-dibenz(b,f)azepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt (F.) 215 bis 217°C.
Bei Wiederholung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise unter Ersatz des Methylamins durch Dimethylamin wird das 10,ll-Dihydro-5-[3-(dimethylamino)-propyl]-5H--dibenz(b,f)-azepin-hydrochlorid vom F. 173 bis 174°C erhalten.
Wird Ammoniak anstelle von Methylamin verwendet, so wird das 10,ll-Dihydro-5-(3-aminopropyl)-5H-dibenz(b,f)-azepin-hydrochlorid vom F. 274 bis 277°C erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen 3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(dimethylamino)-propyl]-5H-di-benz(b,f)azepin-hydrochlorid vom F. 188 bis 190°C und 3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H-di-benz(b,f)azepin-hydrochlorid vom F. 212 bis 215°C über das 3-[3-Chlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl]-propyl-sulfat-Natriumsalz (IV) unter Verwendung von Dimethylamin bzw. Methylamin hergestellt.
Analog werden ferner das 5-[3-(Dimethylamino)-propyl]--5H-dibenz(b,f)azepin-hydrochlorid vom F. 175 bis 177°C und das 5-[3-(Methylamino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)azepin--hydrochlorid vom F. 205 bis 206°C über das 3-(5H-Dibenz-(b,f)azepin-5-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV) unter Verwendung von Dimethylamin bzw. Methylamin hergestellt.
Ebenso wird das 10,ll-Dihydro-5-[4-(dimethylamino)-bu-tyl]-5H-dibenz(b,f)azepin (Kp.0jl 180°C) über das 4-[10,ll--Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl]-butylsulfat, das seinerseits wie oben angegeben aus 10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin und Tetramethylensulfat erhalten wird, hergestellt.
Beispiel 2
23 Teile 2-Chlorphenthiazin werden in 200 Teilen wasserfreiem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und es werden 5 Teile Natriumamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 110°C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 13,8 Teilen Trimethylensulfat in 100 Teilen wasserfreiem Toluol innerhalb von 15 Minuten zugegeben, und das Rühren wird 2 Stunden bei 80°C fortgesetzt und danach das Gemisch auf Raumtemperatur heruntergekühlt, und es werden 100 Teile Wasser vorsichtig zugesetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, und man erhält als Rückstand das rohe 3-(2-Chlorphenthiazin-10-yl)--propylsulfat-Natriumsalz (IV).
Der Rückstand wird in 150 Teilen einer 40%igen wäss-rigen Lösung von Dimethylamin gelöst, und die Lösung wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 140°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Der Überschuss des Methylamins wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird danach mit 2 X 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Butanon kristallisiert, und man erhält das 2-Chlor-10-(3-dime-thylaminopropyD-phenthiazin-hydrochlorid vom F. 178 bis 180°C (Zersetzung).
Wird Methylamin anstelle von Dimethylamin verwendet, so erhält man das 2-Chlor-10-(3-methylaminopropyl)-phen-thiazin-hydrochlorid vom F. 185 bis 187°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Trifluormethyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Hydrochlorid F. 172 bis 174°C) über das 3-(2-Trifluorme-
thylphenthiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV); das 2-Cyan-10-[3-(4-hydroxypiperidino)-propyl]-phenthiazin (F. 115 bis 117°C) über das 3-(2-Cyanphenthiazin-10-yl)--propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Maleat F. 134 bis 136°C) über das 3-(2-Aectylphenthiazin-10-yl)--propylsulfat-N atriumsalz (IV);
das 2-Butyryl-10-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-phen-thiazin (Maleat F. 180 bis 182°C) über das 3-(2-Butyrylphen-thiazin-10-yl)-propylsulfat-Natriumsalz (IV) und N-Methyl-piperazin;
das 2-Methoxy-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Base F. 44 bis 46°C) über das 3-(2-Methoxyphenthiazin-10-yl)--propylsulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Trifluormethyl-7-fluor-10-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piper-azin-l-yl]-propyl}-phenthiazin (Base F. 218 bis 220°C) über das 3-(2-Trifluormethyl-7-fIuorphenthiazin-10-yl)-propyl-sulfat-Natriumsalz (IV);
das 2-Chlor-10-(4-dimethylaminobutyl)-phenthiazin-hydro-chlorid vom F. 160 bis 162°C (über das 4-(2-Chlorphen-thiazin-10-yl)-butylsulfat-Natriumsalz, das seinerseits, wie oben angegeben, aus 2-Chlorphenthiazin und Tetramethylensulfat hergestellt wird);
das l-(3-Dimethylaminopropyl)-indol (Hydrochlorid F. 150 bis 152°C) über das 3-(Indol-l-yl)-propylsulfat-Natriumsalz.
Beispiel 3
3,9 Teile Natriumamid werden zu einer Lösung von 19 Teilen 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten in 50 Teilen Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden 13,8 Teile Trimethylensulfat zugesetzt. Nun werden 400 Teile wasserfreier Äthyläther hinzugefügt, und das abgeschiedene 3-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-yl]-propylsulfat-Natrium-salz (IV) wird abfiltriert und zusammen mit 120 Teilen einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung 8 Stunden im Autoklaven bei 150°C behandelt und danach auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 2 X 100 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methyl-isobutylketon kristallisiert, und man erhält so dass N-Methyl-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-pro-pylamin-hydrochlorid vom F. 169 bis 171°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
das 10,1 l-Dihydro-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-5H--dibenz(b,f)azepin (Hydrochlorid F. 188 bis 190°C) über das 3-(10, ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-2-methylpro-pylsulfat-Natriumsalz (IV);
das l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-phenylinden (Kp.0>3150 bis 155°C) über das 3-(3-Phenylinden-l-yl)-propylsulfat-Natrium-salz.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 100 Teilen des Natriumsalzes des 3--riO,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl]-propylsulfats, 300 Teilen einer 33%igen wässrigen Methylaminlösung und 69 Teilen Bariumchlorid-dihydrat (aus dem sich das Bariumsalz des 3-[10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl]-propyl-sulfats ausscheidet) wird in einem Rühr-Autoklaven 6 Stunden auf 100°C erhitzt, und das überschüssige Methylamin wird abgedampft. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, und das Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet, und es werden 58 Teile 10,ll-Dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)-azepin-hydrochlorid erhalten.
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Claims (14)

  1. 631969
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    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel Ia
    R1 —A —R2 (Ia)
    oder der Formel Ib
    R3 —A —R2 (Ib)
    in welchen
    R1 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Gruppierung der Formel ^;CH- aufweist, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und wobei das Ringsystem R1 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe O-, S-oder N- sind,
    R3 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Gruppierung der Formel j^N- aufweist, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und das Ringsystem R3 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 der Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N- sind,
    A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Tri-methylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, und
    R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der Formel IV
    R2H (IV)
    steht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A gebunden ist, und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, und zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 Heteroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauerstoffatomen enthält,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel lila
    R1 — A — 0S020M (lila)
    bzw. der Formel Illb
    R3 — A — 0S020M (Illb)
    in welchen
    M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion, ein quaternäres Ammoniumion oder ein Ion der Formel MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 ist, und
    A und R1, bzw. R3 die in den Formeln Ia, bzw. Ib angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IV
    R2H (IV)
    in welcher
    R2 die in Formel Ia, bzw. Ib angegebene Bedeutung aufweist, wobei jedoch allfällig vorhandene, an der Reaktion nicht beteiligte reaktive Gruppen gegebenenfalls geschützt sind,
    unter Bildung der Verbindungen der Formel Ia ,bzw. Ib umsetzt und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia herstellt, in welchen R1 ein tricyclisches anelliertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen, einschliesslich der Substituenten, ist, welches höchstens 3 Ringheteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N-Atome enthält, und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der eine Gruppe der Formel ^;CH-, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, als Bestandteil nur des Mittelringes enthält.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, in welcher der Rest R1 zwei aromatische Ringe und den Mittelring aufweist und vorzugsweise die Gruppe: gegebenenfalls mono- oder di-substituiertes 5H-Dibenz(a,d)cyclo-heptenyl ist, wobei R1 über ein Ring-C-Atom an den Rest A gebunden ist.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia herstellt, in welchen der Rest R1 ein bicyclisches Ringsystem ist, und welches vorzugsweise einen Indenrest, einen Indanrest, oder einen Chromanrest, wobei diese Reste höchstens bisubsti-tuiert sind, darstellt und wobei R1 über ein Ring-C-Atom an den Rest A gebunden ist.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in welchen R3 ein tricyclisches anelliertes Ringsystem mit wenigstens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatomen, einschliesslich der Substituenten, ist, welches höchstens 3 Ringheteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N-Atome enthält, und wenigstens einen aromatischen Ring und einen Mittelring aufweist, der eine Gruppe der Formel ^N-, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, als Bestandteil nur des Mittelringes enthält.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ib herstellt, in welcher der Rest R3 zwei aromatische Ringe und den Mittelring aufweist, und vorzugsweise der Rest R3 sich von einem Phenthiazin, 10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepin oder 5H-Dibenz(b,f)azepin ableitet, wobei diese heterocycli-schen Strukturen gegebenenfalls monosubstituiert oder disub-stituiert sind, und die freie Valenz von einem Ring-Stickstoffatom des heterocyclischen Gerüstes ausgeht.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in welchen der Rest R3 ein bicyclisches Ringsystem ist, und welches vorzugsweise von Indol, Benzimidazol oder Purin abgeleitet ist, wobei diese heterocyclischen Strukturen höchstens bisubstituiert sein dürfen, und wobei ferner die Gruppe A an ein Ring-Stickstoffatom dieser heterocyclischen Strukturen gebunden ist.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen:
    10,1 l-Dihydro-5- [3-(methylamino)-propyl] -5H-dibenz-(b,f)-azepin,
    3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(methylamino)-propyl]-5H--dibenz(b,f)-azepin,
    5-[3-(Methylamino)-propyl]-5H-dibenz(b,f)-azepin, 10,ll-Dihydro-5-(3-[dimethylamino)-propyl]-5H-dibenz-(b,f)-azepin,
    3-Chlor-10,ll-dihydro-5-[3-(dimethylamino)-propyl]-5H--dibenz(b,f)-azepin
    5- [3-(Dimethylamino)-propyl] -5H-dibenz(b,f)-azepin, 2-Chlor-10-(3-methylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Methoxy-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Trifluormethyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, 2-Cyan-10-[3-(4-hydroxypiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2-Butyryl-10-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-phenthi-azin,
    2.-TrifIuormethyl-7-fluor-10-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)--piperazin-1 -yl]-propyl}-phenthiazin, oder
    2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel IV ein primäres
    5
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    3
    631969
    Amin, vorzugsweise ein Alkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, insbesondere Methylamin, einsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel IV ein sekundäres Amin, vorzugsweise Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jeder der Alkylgruppen, insbesondere Dimethylamin, oder ein Amin in welchem das Stickstoffatom ein Bestandteil eines monocyclischen Ringes ist, einsetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel Ia
    R1 —A —R2
    in welchen
    R1 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Gruppierung der Formel ^:CH- aufweist, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und wobei das Ringsystem R1 wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe O-, S-oder N- sind,
    A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Tri-methylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, und
    R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der Formel IV
    R2H (IV)
    steht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A gebunden ist, und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, und zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 Heteroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauerstoffatomen enthält,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    1) in einer ersten Reaktionsstufe eine Verbindung der Formel Va
    R*M (Va)
    in welcher
    M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, Erdalkalimetallion, quaternäres Ammoniumion oder ein Ion der Formel MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 ist, und
    R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch dann wenn im Rest R1 reaktive an der Reaktion nicht beteiligte Gruppen vorliegen, diese gegebenenfalls in einer durch Schutzgruppen geschützten Form vorhanden sind,
    mit einem cyclischen Sulfat der Formel II
  12. 13. Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel Ib R3 —A —R2 (Ib)
    in welchen
    5 R3 den Rest eines anellierten Ringsystemes mit 2 bis 4 Ringen bedeutet, von denen wenigstens einer ein aromatischer Ring ist und darüber hinaus einer der Ringe stets eine Gruppierung der Formel ^N- aufweist, welche über ihre freie Valenz an den Rest A gebunden ist, und das Ringsystem R3 io wenigstens 8 und nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Substituenten, enthält und nicht mehr als 4 der Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe -O-, S- oder N- sind,
    A eine Trimethylengruppe, eine methylsubstituierte Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, und 15 R2 für die Gruppe NH2 oder den Rest eines Amines der Formel IV
    R2H (IV)
    steht, das über sein Aminostickstoffatom an den Rest A ge-20 bunden ist, und maximal 10 Kohlenstoff atome aufweist, und zusätzlich zu seinem Aminostickstoffatom höchstens 2 Heteroatome aus der Gruppe von Stickstoffatomen oder Sauerstoffatomen enthält,
    dadurch gekennzeichnet, dass man 25 1) in einer ersten Reaktionsstufe eine Verbindung der Formel Vb
    R3M (Vb)
    in welcher
    M ein Kation ist, das ein Alkalimetallion, Erdalkalime-30 tallion, quaternäres Ammoniumion oder ein Ion der Formel MgHal+ darstellt, worin Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 20 ist, und
    R3 die in Formel Ib angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch dann wenn im Rest R3 reaktive an der Reaktion nicht 35 beteiligte Gruppen vorliegen, diese gegebenenfalls in einer durch Schutzgruppen geschützten Form vorhanden sind, mit einem cyclischen Sulfat der Formel II
    40
    O
    ^SO,
    V/
    (II)
    o'
    in welcher
    45 A die in Formel Ib angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die gebildete Verbindung der Formel Illb
    O
    R3 — A — OSOoOM
    SO,
    in welcher
    A die in Formel Ia angegebene Bedeutung besitzt, um setzt, und die gebildete Verbindung der Formel lila
    (II)
    (Illb)
    R1 — A — OSO,OM
    (lila)
    50 2) in einer nachfolgenden Reaktionsstufe nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IV zu dem Endprodukt der Formel Ib umsetzt, und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
  13. 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekenn-55 zeichnet, dass man in der ersten Reaktionsstufe eine metallorganische Verbindung der Formel Vb verwendet, in welcher M ein Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Kalium oder Natrium, oder ein Erdalkalimetallkation ist.
    2) in einer nachfolgenden Reaktionsstufe nach dem Verfahren gemäss Patentansprach 1 mit Ammoniak oder dem Amin der Formel IV unter Bildung der Endprodukte der Formel Ia umsetzt, und allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
  14. 12. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Reaktionsstufe eine metallorganische Verbindung der Formel Va verwendet, in welcher M ein Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Kalium oder Natrium, oder ein Erdalkalimetallkation ist.
    60
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