NL193373C - Werkwijze voor het bereiden van 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylethers. - Google Patents

Description

1 193373

Werkwijze voor het bereiden van 3-fenoxybenzyI-2-(4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylethers

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylethers met algemene formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij R een 5 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X1 en X2 telkens een waterstofatoom of fluoratoom voorstellen.

Een zodanige werkwijze is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8104586. Volgens de bekende werkwijze wordt een zijketenchlorering met sulforylchloride en/of een alkylering met methallylchloride en zwavelzuur toegepast. Het sturen van de zijketenchlorering is zeer moeilijk. Bij het alkyleren, met name op 10 de orthoplaats, wordt een grote hoeveelheid nevenproduct verkregen en is het afzonderen van de werkzame isomeren zeer moeilijk, waardoor een lage opbrengst wordt verkregen.

Deze problemen worden vermeden onder toepassing van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, die is gekenmerkt doordat: a. een 2-halogeen-1-alkoxybenzeenverbinding met algemene formule (5), waarin ten minste één van de 15 substituenten Y, en Y2 een chlooratoom of broomatoom en de andere substituent een waterstofatoom, chlooratoom of broomatoom voorstelt, en R een alkylgroep 1-4 koolstofatomen voorstelt, met een methallylhalogenide in aanwezigheid van een zure katalysator bij -20°C tot 50°C wordt omgezet, en b. het verkregen 3-halogeen-4-alkoxyneofylhalogenide met algemene formule (1), waarbij Y, en Y2 evenals R de hierboven vermelde betekenis hebben en X een halogeenatoom voorstelt, met een 20 3-fenoxybenzylalcohol met algemene formule (2), waarbij X! en X2 de hierboven vermelde betekenis hebben, in aanwezigheid van een base in een 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxy-3-halogeenfenyl)-2-methylpropylether met algemene formule (3), waarbij Y,, Y2, R, X, en X2 de hierboven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet, en dat het verkregen product aan een hydrerende dehalogenering wordt onderworpen.

25 Onder toepassing van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding worden stabielere producten, zoals alkoxyneofylhalogeniden, verkregen en is de opbrengst van de gewenste para-isomeren hoger.

De onder toepassing van de onderhavige werkwijze verkregen verbindingen zijn, behalve wat betreft ethers waarbij X, fluor voorstelt, eveneens bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8102070, overeenkomend met de Franse Demande de Brevet d’lnvention FR 2.481.695. In deze octrooiaanvrage zijn 30 werkwijzen beschreven die vergelijkbaar zijn met die van NL 8104586, en waarbij soortgelijke problemen optreden.

Onlangs is gevonden dat sommige van de 3-fenoxybenzyletherderivaten, met inbegrip van verbindingen met de hierboven vermelde formule (4), uitstekende insecticide en acaracide activiteiten hebben, uitstekende eigenschappen hebben wat betreft snelle werking en residuele activiteit, maar, niet alleen voor de 35 mens en voor dieren, maar ook voor vissen, een onbeduidende toxiciteit hebben, en er zijn uitstekende middelen tegen insecten voorgesteld die deze verbindingen omvatten.

In Japanse octrooiaanvrage 154427/81 zijn 3-fenoxybenzyletherderivaten met formule (6), vermeld op het formuleblad, beschreven, waarbij R een methylgroep of ethylgroep voorstelt, R' een waterstofatoom of halogeenatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, en R" een halogeenatoom of een lagere alkylgroep 40 voorstelt.

De Japanse octrooiaanvragen 72928/82 en 64632/82 vermelden verbindingen met bovenvermelde formule 6, waarbij R' of R" een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxylgroep is of waarbij de respectieve benzeenkern van de 3-fenoxybenzylgroep kan zijn gesubstitueerd met een halogeenatoom of dergelijke.

45 Bij het gedane onderzoek is gebleken dat van de verbindingen beschreven in de genoemde octrooiaanvragen, de verbindingen met formule 6, waarbij R' of R" een lagere alkoxylgroep is op positie 4 en R een methylgroep is, te weten 3-fenoxybenzyletherverbindingen met een neofylgroep, gesubstitueerd met uitsluitend een lagere alkoxylgroep op positie 4, een bijzonder hoge insecticide activiteit hebben. Verder is bij het onderzoek gebleken dat indien de benzeenkern van de neofylgroep een substituent heeft zoals een 50 halogeenatoom of een alkylgroep de voortreffelijke werking van de verbindingen enigszins wordt verminderd.

Na intensief onderzoek met betrekking tot werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met algemene formule 4, die geen halogeenatoom of alkylgroep hebben op de benzeenkem van de neofylgroep, doch slechts een alkoxylgroep op positie 4 van de benzeenkern, is de werkwijze volgens de uitvinding 55 gevonden.

De Japanse octrooiaanvrage 154427/81 beschrijft werkwijzen voorde bereiding van verbindingen met inbegrip van die met formule 4. Bij deze werkwijzen worden verbindingen bereid door een verbinding met 193373 2 formule 7, waarbij R, R' en R" dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, of het zout hiervan, in reactie te brengen met een 3-fenoxybenzylhalide of een alcohol of anderzijds door een verbinding met formule 8, vermeld op het formuleblad, waarbij X een halogeenatoom is en R, R' en R" dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven, in reactie te brengen met een 3-fenoxybenzylalcohol.

5 De andere bovenvermelde publicaties vermelden ook werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met de formules 7 en 8. Er is echter een lange reactieweg vereist bij de werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 7. Deze werkwijze heeft industrieel nadelen wanneer een verbinding met formule 7 wordt gebruikt als uitgangsmateriaal voor de bereiding van verbindingen met formule 4, hetgeen het beoogde product is volgens de uitvinding.

10 Voor de bereiding van een verbinding met formule 8 kan een werkwijze worden gevolgd zoals vermeld op het formuleblad door reactieschema’s A en B.

Wanneer echter R' of R" een lagere alkoxylgroep is op positie 4, heeft vooral een chloreringsreactie in de kern plaats volgens schema A, waardoor het tamelijk moeilijk wordt om het beoogde 4-alkoxyneofylchloride te verkrijgen. Bij de werkwijze volgens schema B heeft vooral de alkylering in de 15 ortho-positie van de alkoxylgroep plaats, zodat een o-isomeer als bijproduct wordt verkregen in een grote hoeveelheid; een efficiënte scheiding van de isomeren wordt moeilijk. Zodoende wordt zeer zuiver 4-alkoxyneofyichloride slechts verkregen met een tamelijk slechte opbrengst. Verder is het verkregen 4-alkoxyneofylchloride een onstabiele verbinding en daarom is het opslaan en bewerken van dit product op industriële schaal moeilijk.

20 Zodoende heeft het nadelen de beoogde verbinding met formule 4 op industriële schaal te bereiden door het uitvoeren van een reactie tussen 4-alkoxyneofylchloride en 3-fenoxybenzylalcohol.

De thans gevonden werkwijze maakt op industriële schaal de bereiding mogelijk van 3-fenoxybenzyl 2-(4-alkoxyfenyl) 2-methyl-propylethers tegen lage kosten. Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt -zoals reeds gezegd - de uitgangsstof met formule 1 in reactie gebracht met een verbinding met formule 2 in 25 aanwezigheid van een base ter verkrijging van een verbinding met formule 3, en daarna wordt het halogeenatoom op de benzeenkern van de neofylgroep verwijderd door een hydro-dehalogeneringsreactie ter verkrijging van het beoogde product met formule 4.

Bij de bereiding van de verbinding met formule 4 tegen lage kosten, op industriële schaal, volgens de werkwijze van de uitvinding, is het nodig dat de uitgangsverbinding met formule 1 wordt verkregen met een 30 hoge opbrengst. Gebleken is, dat 3-halogeen-4-alkoxyneofylhaliden met formule 1 met een hoge opbrengst kunnen worden verkregen door 2-halogeen-1-alkoxybenzeen met formule 5, waarbij en Y2 elk een waterstof-, chloor- of broomatoom voorstellen, waarbij een van de componenten een chloor- of broomatoom is en R een lagere alkylgroep (dus met 1-4 C-atomen) is, in reactie te brengen met een methallylhalide in aanwezigheid van een zure katalysator.

35 Gebleken is, dat zelfs wanneer Y, en Y2 in de verbinding met formule 5 respectievelijk chloor en waterstof zijn, zelfs wanneer de verbinding alkoxymonochloorbenzeen is, het verkregen product in hoofdzaak bestaat uit een p-isomeer, verkregen door methallylhalide te introduceren in positie 4 van de alkoxygroep, terwijl een o-isomeer, verkregen door het introduceren van halide in positie 6 van de alkoxygroep, nauwelijks wordt gevormd.

40 De verbinding met formule 5, waarvan wordt uitgegaan, kan worden verkregen op industriële schaal tegen lage kosten. Wanneer bijvoorbeeld de verbinding met formule 1 o-chloorfenetool is, kan deze laatste verbinding worden verkregen door een gewone werkwijze zoals ethyleren van o-chloorfenol met een alkyleringsmiddel of alcoholyse van o-dichloorbenzeen.

Als verbinding met formule 5, toegepast als uitgangsstof bij de werkwijze volgens de uitvinding kan 45 bijvoorbeeld worden genoemd 2-chloor-1-methoxybenzeen, 2,6-dichloor-1-methoxybenzeen, 2-broom-1-methoxybenzeen, 2,6-dibroom-1 -methoxybenzeen, 2-chloor-1 -ethoxybenzeen, 2,6-dichloor-1 -ethoxybenzeen, 2-broom-1-ethoxybenzeen, 2-chloor-1-propoxybenzeen of 2-broom-1-propoxybenzeen. Deze verbindingen worden in reactie gebracht met methallylchloride of methallylbromide, zoals nader zal worden toegelicht, ter verkrijging van een verbinding met formule 1, die wordt afgescheiden en gezuiverd om te worden toegepast 50 als uitgangsstof voor de verbinding met formule 3.

Bij de bereiding van 3-halogeen-4-alkoxyneofylhalide met formule 1, volgens de uitvinding, wordt 0,5 tot 10 mol, bij voorkeur 1 tot 5 mol, methallylhalide toegepast per mol 2-halogeen 1-alkoxybenzeen. Wanneer de hoeveelheid hiervan niet ligt binnen dit gebied wordt de reactiesnelheid verlaagd en de vorming van bijproduct wordt versneld, hetgeen resulteert in een verlaging van de opbrengst van het beoogde product.

55 De werkwijze volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd zonder enig oplosmiddel of in aanwezigheid van een oplosmiddel dat in het algemeen wordt toegepast voor Friedel-Crafts-reacties zoals nitromethaan, acetonitrile of zwavelkoolstof.

3 193373

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een zure katalysator. Als zure katalysator kan worden genoemd geconcentreerd zwavelzuur, methaansulfonzuur, een sterk zuur kationwisselaarhars zoals Amberlyst of Nation, trifluormethaansulfonzuur of fluorwaterstof. Van deze katalysatoren verdient trifluormethaansulfonzuur het meest de voorkeur. Geconcentreerd zwavelzuur is 5 vanuit industrieel oogpunt echter een van de bij voorkeur toegepaste katalysatoren.

De zure katalysator wordt toegepast in een hoeveelheid van 0,1 tot 2,0 mol, bij voorkeur 0,5 tot 1,2 mol, per mol methallylhalide. Indien de hoeveelheid hiervan niet gelegen is binnen dit gebied wordt de reactiesnelheid verlaagd of er worden bijproducten gevormd in een grote hoeveelheid waardoor de opbrengst wordt verlaagd.

10 De reactietemperatuur is gelegen tussen -20 en 50°C, bij voorkeur tussen 0 en 30°C.

Het verdient de voorkeur de katalysator en methallylhalide druppelsgewijs, gelijktijdig toe te voegen aan de verbinding met formule 5 om de reactie uit te voeren. Wanneer methallylhalide in contact wordt gebracht met de zure katalysator gedurende een lange tijdsduur is het onderhevig aan aantasting waarbij een polymeer of dergelijke wordt gevormd. Wanneer de reactietemperatuur of de wijze van toevoer van de 15 uitgangsstoffen afwijkend is van hetgeen boven is beschreven, wordt de reactiesnelheid verlaagd of er worden bijproducten gevormd in een grote hoeveelheid. In het algemeen worden de katalysator en methallylhalide druppelsgewijs gelijktijdig toegevoerd binnen 0,5 tot 2 uren en daarna wordt het reactie-mengsel gedurende nogmaals 2 tot 6 uren na het beëindigen van de toevoer bewaard om de reactie te beëindigen.

20 De aldus verkregen verbinding met formule 1 is nagenoeg vrij van o-isomeer of andere bijproducten en daarom is een zuivering in het algemeen niet nodig. Zelfs wanneer een zuivering wordt uitgevoerd is deze bewerking makkelijk uitvoerbaar, omdat de zuivering een stabiele verbinding betreft, in afwijking tot 4-alkoxyneofylhalide. In de daarop volgende ethervormingsreactie kan de ether worden verkregen met een hoge opbrengst.

25 De verbinding met formule 3, volgens de uitvinding, kan bijvoorbeeld worden verkregen doordat een verbinding met formule 8 in reactie wordt gebracht met 3-fenoxybenzylalcohol in aanwezigheid van een base zoals een waterige natriumhydroxideoplossing, in een oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide ter verkrijging van de verbinding met formule 6.

Wanneer echter 3-halogeen-4-alkoxyneofylhalide met formule 1, waarbij de benzeenkern van de 30 neofylgroep is gesubstitueerd met een alkoxylgroep en een chloor- of broomatoom, in reactie wordt gebracht met 3-fenoxybenzyialcohol met formule 2 in demethylsulfoxide, toegepast als oplosmiddel bij de werkwijze volgens de uitvinding, is de opbrengst relatief laag. Verder moet worden opgemerkt dat, wanneer een polair oplosmiddel, dat een zwavelatoom bevat zoals dimethylsulfoxide, wordt toegepast bij de ethervormingsreactie bijproducten worden gevormd die een zwavelatoom bevatten, in de loop van de 35 ethervormingsreactie, die in een zeer kleine hoeveelheid achterblijven in de verbinding met formule 3, zelfs na zuivering door herkristalIisatie. Deze bijproducten die een zwavelatoom bevatten, werken als vergiftigende stof voor de katalysator in de daarop volgende stap van de hydrodehalogenering, uitgevoerd in aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, waarbij de opbrengst van de beoogde verbinding met formule 4 ernstig wordt verlaagd.

40 Daarom verdient het bij de bereiding van de verbinding met formule 3, waarbij een ethervormingsreactie wordt uitgevoerd van de verbinding met formule 1, met de verbinding met formule 2, volgens de uitvinding, de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een aprotisch polair oplosmiddel dat geen zwavelatoom bevat. Als oplosmiddel kan daarbij bijvoorbeeld worden genoemd 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, N-methyl-2-pyrrolidon, tetramethylureum, diglym of hexamethylfosfortriamide. Hiervan 45 verdient 1,3-dimethyl-2-imidazolidon de voorkeur, omdat daarmee een hoge opbrengst kan worden verkregen.

De hoeveelheid oplosmiddel is 0,5 tot 50 delen, bij voorkeur 2 tot 20 delen per deel 3-fenoxybenzylalcohol. Indien de hoeveelheid oplosmiddel kleiner is wordt de reactiesnelheid ernstig verlaagd. Indien de hoeveelheid oplosmiddel groter is wordt de reactiesnelheid eveneens verlaagd.

50 Als base van een alkalimetaalhydroxide worden genoemd zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of lithiumhydroxide, een hydroxide van een aardalkalimetaal zoals calciumhydroxide of magnesiumhydroxide, een alkalimetaalhydride zoals natriumhydride, een alkalimetaalalcoholaat zoals natriummethylaat, kaliumme-thylaat of kalium t-butoxide, een alkalimetaaloxide zoals natriumoxide, een alkalimetaalcarbonaat zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat; voorts natriumamide, triëthylamine of pyridine. De base wordt 55 toegepast in een hoeveelheid van 0,5 tot 3 mol, bij voorkeur 1 tot 2 mol, per mol 3-fenoxybenzylalcohol. Indien de hoeveelheid van de base kleiner is wordt de omzetting slechter. Indien de hoeveelheid van de base groter is, worden bijproducten in een grote hoeveelheid gevormd, waardoor de opbrengst wordt 193373 4 verlaagd.

Als base verdienen natriumhydroxide of kaliumhydroxide de voorkeur. Het is gewenst de alkalische stof te gebruiken in de vorm van een vaste stof, omdat de reactie wordt versneld en de opbrengst wordt verbeterd wanneer gewone, korrelvormige of vlokvormige alkalische stoffen worden toegepast of wanneer in 5 sommige gevallen fijnverdeelde alkalische stoffen worden gebruikt. Het watergehalte van het reactiesysteem is tot 10%, bij voorkeur tot 3%, gebaseerd op het oplosmiddel bij de eerste reactiestap. In sommige gevallen is het effectief om een azeotropische dehydratie uit te voeren met tolueen of xyleen in de loop van de reactie.

Een algemene uitvoeringsvorm van de onderhavige etherbereiding is de volgende. De verbinding met 10 formule 1 wordt toegepast in een hoeveelheid van 0,2 tot 5 mol, bij voorkeur 0,4 tot 2 mol per mol verbinding met formule 2. Indien de hoeveelheid niet gelegen is binnen dit gebied wordt de reactiesnelheid verlaagd, maar de vorming van bijproducten wordt bevoordeeld waardoor de opbrengst wordt verlaagd.

Verbindingen met formule 1 en 2, een base en een oplosmiddel worden toegevoerd aan een reactievat en verwarmd van 50°C tot het kookpunt, bij voorkeur 80°C tot het kookpunt (wanneer het kookpunt is 15 gelegen boven 200°C wordt het mengsel verwarmd tot 80-200°C). Het mengsel wordt geroerd bij genoemde temperatuur gedurende 0,5 tot 50 uren, bij voorkeur gedurende 3 tot 30 uren. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur wordt een onoplosbaar anorganisch zout afgefiltreerd. Het oplosmiddel wordt verwijderd uit het filtraat door destillatie onder verlaagde druk. Het residu wordt gewassen met water en gedroogd ter verkrijging van 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxy 3-halogeenfenyl)-2-methylpropylether of 20 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxy 3,5-dihalogeenfenyl)-2-methylpropylether met formule 3. Het product wordt gezuiverd door destillatie onder verlaagde druk of door een kolomchromatografische bewerking en indien nodig herkristalliseerd.

Als verbinding met formule 3 kan men verbindingen gebruiken met een mono-gehalogeneerde benzeenkern in de neofylgroep zoals 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor 4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxybenzyl-25 2-(3-broom-4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylether of 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(3-chloor 4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylether, of verbindingen met een di-gehalogeneerde benzeenkern in de neofylgroep zoals 3-fenoxybenzyl-2-(3,5-dichloor-4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylether. Een beoogde verbinding met formule 3 kan worden verkregen door een geschikte keuze van de verbindingen met formules 1 en 2. Bij de werkwijze volgens de uitvinding verdient de monochloor-gesubstitueerde verbinding de voorkeur voor het daarna 30 uitvoeren van de hydrodehalogenering van de verbinding met formule 3, ter verkrijging van het beoogde product met formule 4. Van de verbindingen met formule 1 wordt 3-chloor-4-alkoxyneofylchloride met name bij voorkeur toegepast.

De aldus verkregen verbinding met formule 3 wordt vervolgens onderworpen aan een hydrodehalogenering in een katalytische hydrogeneringsstap ter verkrijging van de overeenkomende verbinding met formule 35 4.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding kan de verbinding met formule 4 worden verkregen uit de verbinding met formule 3 door bijvoorbeeld een katalytische hydrogenering, een hydrogenering met een reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydride of een dehalogenering met een metaal in een geschikt aprotisch polair oplosmiddel. Van deze bewerkingen verdient de hydrogeneringsbewerking, met name de 40 katalytische hydrogenering de voorkeur wanneer de bewerking op industriële schaal wordt toegepast.

Volgens de katalytische hydrogenering wordt de verbinding met formule 4 bijvoorbeeld als volgt verkregen.

Een verbinding met formule 3 wordt in reactie gebracht met waterstof desgewenst in aanwezigheid van een base en een oplosmiddel in aanwezigheid van een katalysator bij een bepaalde temperatuur onder atmosferische of verhoogde druk. Vervolgens wordt een verbinding met formule 4 afgescheiden uit het 45 reactiemengsel.

Als base kan een alkalimetaalhydroxide, -carbonaat, -acetaat of -alcoholaat worden genoemd zoals kaliumhydroxide, natriumhydroxide, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumacetaat of natriummethylaat, een aardalkalihydroxide zoals calciumhydroxide of een alifatische, aromatische of heterocyclische base zoals triëthylamine, ethyleendiamine, diëthylaniline, pyridine of 1,5-diazobicyclo[5.4.0]undeceen-5 (DBU).

50 Van deze stoffen verdient alkalimetaalhydroxide de voorkeur. Met name natriumhydroxide wordt bij voorkeur toegepast op basis van economische overwegingen. De hoeveelheid base kan binnen een ruim gebied worden bepaald. In het algemeen wordt 0 tot 10 mol, bij voorkeur 1 tot 6 mol base toegepast per mol verbinding met formule 3.

Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel kan hiertoe naast water een alcohol zoals 55 methanol, een meerwaardige alcohol zoals ethyleenglycol en voorts azijnzuur, een acetaat of een ander organisch oplosmiddel worden toegepast. Het organische oplosmiddel kan worden toegepast in de vorm van een mengsel met water. Met name wordt een mengsel van water en methanol bij voorkeur toegepast. De 5 193373 hoeveelheid oplosmiddel voor de reactie kan worden bepaald in het gebied van 0 tot 100 volumedelen per volumedeel uitgangsstof met formule 3. Met het oog op de reactiesnelheid, de volumetrische effectiviteit van het reactievat en dergelijke verdient een hoeveelheid van 2 tot 10 volumedelen de voorkeur.

Als katalysator kan een nikkel katalysator worden gebruikt zoals Raney-nikkel, een paliadiumkatalysator 5 zoals palladium op koolstof of een platinakatalysator. Bij voorkeur wordt palladium op koolstof toegepast. De hoeveelheid katalysator is 0,1 tot 20 gew.%, bij voorkeur 2 tot 7 gew.%, berekend op het gewicht van de verbinding met formule 3.

De hydrodehalogeneringsreactie volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd onder atmosferische druk. Het verdient echter de voorkeur de reactie uit te voeren onder verhoogde druk, met name bij 5 tot 60 10 kg/cm2.

De reactie kan worden uitgevoerd binnen een ruim temperatuursgebied. De reactietemperatuur is in het algemeen gelegen tussen 50 en 220°C, bij voorkeur tussen 80 en 150°C.

Zodoende wordt bij de hydrodehalogeneringsreactie volgens de uitvinding alleen het chloor- of broom-atoom op de benzeenkern van de neofylgroep verwijderd. Zelfs wanneer de benzeenkern is gesubstitueerd 15 met twee halogeenatomen kan men het chloor- of broomatoom makkelijk nagenoeg volledig verwijderen zonder dat het fluoratoom op de benzeenkern van de 3-fenoxybenzylgroep wordt verwijderd. Het beoogde product met formule 4 kan aldus worden verkregen.

Als verbinding met formule 4, verkregen door verwijderen van het chloor- of broomatoom uit de verbinding met formule 3, kan worden genoemd: 20 3-fenoxybenzyl-2-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-(4-fluorfenoxy)benzyl-2-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-(4-fluorfenoxy)-4-fluorbenzyl-2-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxybenzyl-2-{4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-(4-fluorfenoxy)benzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-(4-fluorfenoxy)-4-25 fluorbenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxy-6-fluorbenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-(2-fluorfenoxy)benzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 3-fenoxybenzyl-2-[4-(isopropoxy)fenyl]-2-methylpropyiether, 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-[4-(isopropoxy)fenyl]-2-methylpropylether, 3-fenoxybenzyl-2-[4- (1 -methyl p ropoxy)fenyl]-2-methylpropylether, 30 3-fenoxybenzyl-2-[4-(n-butoxy)fenyl]-2-methylpropylether, 3-fenoxybenzyl-2-[4-(t-butoxy)fenyl]-2-methylpropylether, of 3-fenoxybenzyl-2-[4-(n-pentyloxy)fenyl]-2-methylpropylether.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

35 De bereiding van 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride.

De bereiding van 3-chloor-4-ethoxyneofylchloride:

Aan een vierhalskolf van 500 ml werd 208,6 g (1,33 mol) o-chloorfenetool toegevoegd. Hieraan werd druppelsgewijs 39,2 g (0,40 mol) 98% zwavelzuur en 90,6 g (1,00 mol) methallylchloride toegevoegd, via twee druppeltrechters, bij 10°C gedurende 2 uren. Vervolgens werd het mengsel geroerd bij deze tempera-40 tuur gedurende nogmaals 2 uren.

De reactie-oplossing werd uitgegoten in ongeveer 0,5 I water. Het mengsel werd goed geschud in een scheidtrechter om een olielaag en een waterlaag te verkrijgen. De olielaag werd gewassen met 200 g 3% natriumhydroxide-oplossing in water en vervolgens met 200 g water, welke wasbewerking drie keer werd uitgevoerd en tenslotte gedehydrateerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 287,8 g ruw 2-(3-chloor-4-45 ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride.

Het ruwe product werd gaschromatografisch geanalyseerd waaruit bleek dat het product was samengesteld uit 96,5% 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride en 3,5% 2-(3-chloor-2-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride.

Het ruwe product werd gezuiverd door een destillatie onder verlaagde druk ter verkrijging van 167,4 g 50 beoogd zuiver product (de fractie met een kooktraject van 127 tot 135°C bij een druk van 1,5 mm Hg).

De zuiverheid (gaschromatografische bepaling, procentueel oppervlak) bedroeg 96,3%.

De opbrengst bedroeg 67,6% gebaseerd op methallylchloride.

De gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C12H16CI20 zijn: C (%) H (%) Cl (%) 55 berekend 58,31 6,53 28,69 gevonden 58,11 6,41 28,72 193373 6

Voorbeeld II

De reactie en de nabehandeling werden uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I, behalve dat 39,2 g 98% zwavelzuur werd vervangen door 11,6 g trifluormethaansulfonzuur. Zodoende werd 293,8 g ruw 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride verkregen.

5 Het ruwe product werd gaschromatografisch geanalyseerd waaruit bleek dat dit was samengesteld uit 96% van het beoogde 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride en 4% 2-(3-chloor-2-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchoride (isomeer).

Het ruwe product werd gedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 67,7 g niet-gereageerd o-chloorfenetool en 175,1 g van het beoogde zuivere product (131-135°C/5 mm Hg).

10 Zuiverheid (gaschromatografische bepaling: oppervlakpercentage): 93,6%.

Opbrengst: 70,9% (gebaseerd op methallylchloride).

Vergelijkend voorbeeld 2-(4-Ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride-(p-ethoxyneofylchloride) werd bereid door het toepassen van de volgende werkwijze, gebaseerd op de Japanse octrooiaanvrage 72928/82. Hiertoe werd 120 g 98% 15 zwavelzuur toegevoerd aan een vierhalskolf van 500 ml. Hieraan werd 200 g fenetool druppelsgewijs toegevoegd terwijl de temperatuur werd gehouden op 45°C. Een gemengde oplossing van 90 g methallylchloride en 165 g fenetool werd druppelsgewijs hieraan gedurende 10 uren toegevoegd terwijl de temperatuur werd gehouden op een waarde van 0 tot 10°C. Het mengsel werd gedurende 15 uren gehouden op 25°C en daarna uitgegoten in ijs/water. Een organische laag werd afgescheiden, goed gewassen met een 20 verdunde waterige oplossing van natriumhydroxide en daarna met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat ter verkrijging van 451,2 g ruw 2-(2-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride. Het ruwe product werd gaschromatografisch geanalyseerd waaruit bleek dat het bestond uit 22% 2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride en 78% 2-(2-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride (isomeer).

25 Voorbeeld III

De bereiding van 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether.

Aan een vierhalskolf van 5 I werden 3 I (3.156 g) 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon (hierna aangegeven als DMI), 618,0 g (2,50 mol) gezuiverd 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride, verkregen op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I, 1.251,0 g (6,25 mol) m-fenoxybenzylalcohol (een product van Ethyl 30 Corp.) en 280,0 g (5,00 mol) kaliumhydroxide in de vorm van vlokken gedaan en het mengsel werd geroerd bij 120°C onder stikstof stroom gedurende 15 uren om de reactie te voltooien.

De reactiemassa werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd onder verlaagde druk. Het filtraat werd gewassen met 300 ml (320 g) DMI ter verkrijging van 5.215 g moedervloeistof. Van DMI werd 3.274 g teruggewonnen uit deze oplossing door destillatie onder verlaagde 35 druk. Een residu werd verkregen in een hoeveelheid van 1.845 g, welk residu anorganisch materiaal bevatte.

Er werd bevestigd dat het residu 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)-2-methylpropylether (gedeëthyleerd product) bevatte dat als bijproduct was verkregen tijdens de reactie. Het product met formule 9, vermeld op het formuleblad, had de volgende fysische eigenschappen: 40 smeltpunt 68~69°C, NMR-spectrum (δ-waarde in ppm, opgenomen in CDCI3): 1,4 (6H, S, -C(CH3)2 CH2-) 3,3 (2H, S, -C(CH3)2) -CH2) 4,4 (2H, S, -C(CH3)2-CH2OCH2) 5,4 (1H, S, HO- /TTS.-) 6.7-7,4 (12H, m, aromatische protonen).

45 Vry

Om uit de gedeëthyleerde verbinding de geëthyleerde verbinding terug te krijgen, werd het residu toegevoerd aan een vierhalskolf van 5,1, waaraan 3000 ml water was toegevoegd. Diëthylsulfaat werd in een hoeveelheid van 38,5 g (0,25 mol) druppelsgewijs hieraan toegevoegd bij 50°C gedurende 1 uur. Het mengsel werd bij deze temperatuur gedurende 1 uur geroerd. De temperatuur werd verhoogd tot 90°C en 50 het roeren werd uitgevoerd bij deze temperatuur gedurende 2 uren om de overmaat diëthylsulfaat te ontleden. De reactiemassa werd afgekoeld tot 50°C en ingesteld op een pH-waarde van 3-4 met 30 g geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel bleef staan, waarna het verkregen laagste olielaag werd afgescheiden en gewassen met 3 I water bij 50°C. De wasbewerking werd twee keer herhaald. Een verkregen olieachtig product dat water bevatte werd gedehydrateerd met behulp van een indampinstallatie onder 55 verlaagde druk ter verkrijging van 1774 g residu. Het residu werd gedestilleerd onder verlaagde druk in een Smith-dunne filmverdamper ter verwijdering van de laag kokende, niet gereageerd hebbende uitgangsstoffen (210°C/0,1 mm Hg). Het residu werd verdeeld in 990 g laag kokende fractie en 770 g hoog kokende 7 193373 fractie.

Een gemengde oplossing van 770 g hoog kokende fractie en 1540 ml methanol werd afgekoeld tot -10°C en geroerd bij deze temperatuur gedurende 2 uren ter vorming van kristallen. De kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd.

5 Na gaschromatografische analyse bleek dat het product bestond uit 96,3% 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether en 0,6% 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-1,1-dimethylethylether (isomeer).

De opbrengst aan kristallen bedroeg 869,5 g (81,5%).

De kristallen hadden een stolpunt van 42,2°C en de gegevens uit de elementair-analyse voor de 10 verbinding met formule C25H27CI03 waren: C (%) H (%) Cl (%) berekend 73,07 6,62 8,63 gevonden 73,25 6,55 8,33

15 Voorbeeld IV

De bereiding van 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether.

In een kolf van 100 ml werd 30 ml DMI, 6,2 g (0,025 mol) gezuiverd 2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride gedaan, verkregen in voorbeeld I en 8,5 g (0,039 mol) 3-fenoxy-4-fluorbenzylalcohol en 2,2 g (0,039 mol) kaliumhydroxide in de vorm van vlokken en het mengsel werd geroerd bij 120°C onder 20 stikstof gedurende 15 uren om de reactie te voltooien.

De reactiemassa werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en daarna uitgegoten in 200 ml 5% waterige oplossing van zoutzuur. Het verkregen olieachtige product werd geëxtraheerd met 100 ml benzeen. Het benzeenextract werd gewassen met 100 ml water, welke wasbewerking drie keer werd uitgevoerd en gedroogd over watervrij Glauberzout. Benzeen werd afgedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 25 13,8 g olieachtig product. Volgens de gaschromatografische analyse onder toepassing van een inwendige standaardmethode, bleek dat het product 62,4% 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether bevatte. De opbrengst bedroeg 80,5%. Het olieachtige product werd afgescheiden en gezuiverd door een kolomchromatografische zuivering onder toepassing van silicagel ter verkrijging van 7,3 g zuiver product (olieachtig product).

30 Het olieachtige product had een brekingsindex n2p ° van 1,1576 en de gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C25H26CIF03 waren: C (%) H (%) Cl (%) F (%) berekend 70,01 6,11 8,26 4,43 gevonden 70,12 6,00 8,58 4,21 35

Voorbeeld V

De bereiding van 3-fenoxybenzyl-2-(3-broom-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether.

In een kolf van 100 ml werd 30 ml DMI, 7,3 g (0,025 mol) 2-(3-broom-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylchloride, verkregen op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I, behalve dat 40 o-chloorfenetool werd vervangen door o-broomfenetool, 8,5 g (0,039 mol) m-fenoxybenzylalcohol en 2,2 g (0,039 mol) vlokvormig kaliumhydroxide gedaan en het mengsel werd geroerd bij 120°C onder stikstof gedurende 15 uren om de reactie te voltooien.

De reactiemassa werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en daarna uitgegoten in 200 ml 5% waterige oplossing van zoutzuur. De verkregen olieachtige laag werd geëxtraheerd met 100 ml benzeen. Het 45 benzeenextract werd drie keer gewassen met 100 ml water en vervolgens gedroogd over watervrij Glauberzout. Benzeen werd afgedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 14,2 g olieachtig product.

Volgens de gaschromatografische analyse onder toepassing van de inwendige standaardmethode, bleek dat het product 58,3% 3-fenoxybenzyl-2-(3-broom-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether bevatte. De opbrengst 50 bedroeg 72,7%. Het olieachtige product werd afgescheiden en gezuiverd onder toepassing van kolom-chromatografie waarbij silicagel werd gebruikt ter verkrijging van 8,8 g zuiver product (olieachtig product).

Het olieachtige product met formule C25H27Br03 gaf de volgende gegevens uit de elementair-analyse: C (%) H (%) Br (%) berekend 65,93 5,99 17,55 55 gevonden 65,65 5,82 17,65 193373 8

Voorbeeld VI

De bereiding van 3-fenoxybenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether.

In een autoclaaf van 500 ml werden 60,0 g (0,146 mol) 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, 7,5 g (0,188 mol) vlokvormig natriumhydroxide, 7,2 g 5% palladium op koolstof (50% 5 vocht), 108 ml methanol en 36 ml water gedaan. De autoclaaf werd goed gesloten en gespoeld met stikstof. Vervolgens werd waterstof toegevoerd ter verkrijging van een druk van 8 kg/cm2G. Het mengsel werd geroerd bij een inwendige temperatuur van 110°C gedurende 12 uren terwijl de waterstofdruk werd gehouden op 8-10 kg/cm2G ter voltooiing van de reactie.

Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het gas werd gespuid. Aan de 10 autoclaaf werd 120 ml benzeen toegevoerd om de olieachtige laag hierin op te lossen. Een onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd. Na wassen met 30 ml benzeen werd een verkregen moederoplossing goed geschud; deze bleef daarna staan ter verkrijging van een benzeenlaag. De benzeenlaag werd drie keer gewassen met 120 ml water en daarna afgescheiden van het water. Benzeen werd afgedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van een olieachtig product. Volgens de gaschromatografische analyse onder 15 toepassing van een inwendige standaardmethode bleek dat het product 98,5% 3-fenoxybenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether en 0,5% niet-gereageerd hebbend 3-fenoxybenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether bevatte. De hoeveelheden 3-fenoxytolueen en 4-ethoxyneofylalcohol, gevormd door splitsen van de etherbinding, waren minder dan 0,2%. De opbrengst aan olieachtig product was 53,6 g (96,0%).

20 Het olieachtige product had een stolpunt van 31,2°C en de gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C25H2803 waren: C (%) H (%) berekend 79,75 7,50 gevonden 79,86 7,69 25

Voorbeeld VII

Aan een autoclaaf van 500 ml werden 50,0 g (0,110 mol) gezuiverde 3-fenoxybenzyl-2-(3-broom-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, verkregen op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld V, 4,8 g (0,121 mol) vlokvormig natriumhydroxide, 2,0 g 5% palladium op koolstof (50% vocht), 90 ml methanol en 30 ml 30 water toegevoegd. De autoclaaf werd goed gesloten en gespoeld met stikstof. Daarna werd waterstof toegevoerd ter verkrijging van een druk van 10 kg/cm2G. Het mengsel werd geroerd bij een inwendige temperatuur van 80°C gedurende 12 uren terwijl de waterstofdruk werd gehouden op 8-10 kg/cm2G om de reactie te voltooien.

Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het gas werd gespuid. Aan de 35 autoclaaf werd 100 ml benzeen toegevoegd om de olieachtige laag hierin op te lossen. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd. Na wassen met 20 ml benzeen werd de verkregen moedervloeistof goed geschud; deze bleef daarna staan ter verkrijging van een benzeenlaag. De benzeenlaag werd drie keer gewassen met 100 ml water. Benzeen werd afgedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van een olieachtig product. Volgens de gaschromatografische analyse onder toepassing van een inwendige 40 standaardmethode bleek dat het olieachtige product 98,5% beoogde 3-fenoxybenzyl-2-(4-ethoxyfenyI)-2-methylpropylether en 0,3% uitgangsmateriaal, te weten 3-fenoxybenzyl-2-(3-broom-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether bevatte. De hoeveelheden 3-fenoxytolueen en 4-ethoxyneofylalcohol, gevormd door splitsing van de etherbinding waren elk minder dan 0,2%.

De opbrengst van olieachtig product was 41,2 g (opbrengst 98,0%). Het olieachtige product had een 45 stolpunt van 33,1°C en de gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C25H2803 waren: C (%) H (%) berekend 79,75 7,50 gevonden 79,50 7,22 50

Voorbeeld VIII

De bereiding van 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether.

Aan een autoclaaf van 500 ml werd 50,0 g (0,117 mol) gezuiverde 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether, verkregen op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld IV, 5,6 g (0,140 55 mol) vlokvormig natriumhydroxide, 5 g 5% palladium op koolstof (50% vocht), 90 ml methanol en 30 ml water toegevoegd. De autoclaaf werd goed gesloten. Na spoelen met stikstof werd waterstof hierin geleid ter verkrijging van een druk van 10 kg/cm2G. Het mengsel werd geroerd bij een inwendige temperatuur van

Claims (3)

1. 9 193373 100°C gedurende 15 uren terwijl waterstof werd toegevoerd om de druk te houden op 8-10 kg/cm2G ter voltooiing van de reactie. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het gas werd gespuid. Aan de autoclaaf werd 100 ml benzeen toegevoegd om de hierin aanwezige olie op te lossen. Onoplosbaar 5 materiaal werd afgefiltreerd. Na wassen met 20 ml benzeen werd de verkregen moeder-wasoplossing goed geschud en bleef daarna staan ter verkrijging van een benzeenlaag. De benzeenlaag werd drie keer gewassen met 100 ml water. Benzeen werd afgedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van een olieachtig product. Volgens de gaschromatografische analyse onder toepassing van een inwendige standaardmethode, bleek dat het product 97,2% 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)-2-10 methylpropylether en 1,0% uitgangsmateriaal te weten 3-fenoxy-4-fluorbenzyl-2-(3-chloor-4-ethoxyfenyl)-2-methylpropylether bevatte. De hoeveelheden 3-fenoxytolueen en 4-ethoxyneofylalcohol, gevormd door splitsing van de etherbinding waren elk minder dan 0,1%. De hoeveelheid 3-fenoxybenzyl-2-(4-ethoxyfenyl)- 2-methylpropylether, waarschijnlijk gevormd door het vervangen van een fluoratoom met een waterstofatoom, was slechts minder dan 0,5%.
2. 15 De opbrengst aan olieachtig product was 45,1 g (95,0%). Het olieachtige product had een brekingsindex η2ο·0 van 1,5635, terwijl de gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C25H27F03 waren: C (%) H (%) F (%) berekend 76,12 6,90 4,82 20 gevonden 75,95 6,98 4,69
3. 25 Werkwijze voor het bereiden van 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxyfenyl)-2-methylpropylethers met algemene formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X, en X2 telkens een waterstofatoom of fluoratoom voorstellen, met het kenmerk, dat a. een 2-halogeen-1-alkoxybenzeenverbinding met algemene formule (5), waarin ten minste één van de substituenten V, en Y2 een chlooratoom of broomatoom en de andere substituent een waterstofatoom, 30 chlooratoom of broomatoom voorstelt, en R een alkylgroep met 1—4 koolstofatomen voorstelt, met een methallylhalogenide in aanwezigheid van een zure katalysator bij -20°C tot 50°C wordt omgezet, en b. het verkregen 3-halogeen-4-alkoxyneofylhalogenide met algemene formule (1), waarbij Y1 en Y2 evenals R de hierboven vermelde betekenis hebben en X een halogeenatoom voorstelt, met een 3-fenoxybenzylalcohol met algemene formule (2), waarbij X., en X2 de hierboven vermelde betekenis 35 hebben, in aanwezigheid van een base in een 3-fenoxybenzyl-2-(4-alkoxy-3-halogeenfenyl)-2- methylpropylether met algemene formule (3), waarbij Y1f Y2, R, X1 en X2 de hierboven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet, en dat het verkregen product aan een hydrerende dehalogenering wordt onderworpen. Hierbij 1 blad tekening