JP2003512326A - カンナビノイド相似インドール誘導体 - Google Patents

カンナビノイド相似インドール誘導体

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JP2003512326A JP2001531387A JP2001531387A JP2003512326A JP 2003512326 A JP2003512326 A JP 2003512326A JP 2001531387 A JP2001531387 A JP 2001531387A JP 2001531387 A JP2001531387 A JP 2001531387A JP 2003512326 A JP2003512326 A JP 2003512326A
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マクリヤンニス アレキサンドロス
デング ホンフェン
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Abstract

(57)【要約】 カンナビノイドＣＢ１若しくはＣＢ２受容体サイトの一つに好ましい高い親和力を有する新規なカンナビノイド相似のインドール誘導体が提供される。かかる改良された受容体親和力により、これらのアナログは痛み、緑内障、てんかん化学療法に関連した悪心の治療のために、個人及び動物の薬剤として治療的に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、概ね、カンナビノイドアナログに係り、より詳細には、カンナビノ
イド受容体に高い結合親和力を示す新規な改良されたインドールカンナビノイド
アナログと、これらのアナログを採用した薬剤と、生理学的効果を提供するのに
治療的に有効な量のかかる薬剤を投与する方法に係る。
【０００２】
【従来の技術】
マリファナ由来のカンナビノイド、Δ9−テトラハイドロカンナビノール（Δ9 −ＴＨＣ）の如き従来のカンナビノイドは、体内の特異的なカンナビノイド受容
体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまで、二つのカンナビノイ
ド受容体が特定されている：ＣＢ１、哺乳類の脳及び末梢組織に於いて発見され
た中枢受容体、及び、ＣＢ２、末梢組織に於いてのみ発見された末梢受容体。こ
れらの受容体の一方若しくは双方に対するアゴニスト若しくはアンタゴニストで
ある化合物が種々の薬理学的効果を提供することが示されている。例えば、Pert
wee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Pharmacol.
Ther., (1997) 74:129 - 180及びDi Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DeP
etrocellis, L,, Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligand s with neuromodulatory action , Trends Neurosci. (1998) 21 :521 - 528を参
照されたい。
【０００３】 現在、ＣＢ１若しくはＣＢ２受容体の一つに対する高い親和力及び／又は代謝
安定性を有するカンナビノイドアナログの開発に対して多大な興味が注がれてい
る。そのようなアナログは、種々の病状に対して合理的な治療的アプローチを提
供し得る。カンナビノイド相似（cannabimimetic）アナログの一つのクラスは、
ＷＩＮ５５２１２−２｛（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３
−［（４−モルフォリニル）メチル］−ピルロロ［１，２，３−de］−１，４―
ベンゾキシアジン−６−yl］（１−ナフタ−レニル）メタノン｝（{(R)-(+)-[2,
3-dihydro-5-methyl-3-[(4-morpholinyl)methyl]-pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzo
xazin-6-yl](1-naptha-lenyl)methanone}）により表される、よく知られた、ア
ミノアルキルインドールの如きインドール誘導体を含む。この形式のアミノアル
キルインドールは、典型的には、インドール−１位にて炭素結合されたアルキル
ヘテロサイクリック置換基を有し、かかる置換基がそれらのカンナビノイド相似
活性に重要であると信じられている。これらの公知の物質は、ＣＢ１又はＣＢ２
受容体のうちの一方に対する優先的な活性化については、非選択的である。
【０００４】
【発明の概要】
アミノアルキルインドールは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対するアゴニストと
して作用し、ときとして、ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対するアンタゴニストとし
て作用することが見出された。本発明は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体のいずれかに
対して選択的な化合物を含む。更に、化合物の幾つかは、作動的（アゴニスティ
ック）若しくは拮抗的（アンタゴニスティック）特性を有する。
【０００５】 本発明の一つの局面は、幾つかの新規なアミノアルキルインドールカンナビノ
イドアナログと、それらの生理学的に許容可能な塩を含む。本発明の一つの実施
態様に於いては、炭素直鎖がインドール−１位へ導入された。また、かかる炭素
直鎖へ種々の異なる官能基が導入された。この実施例はＡの如く示される。
【化７】 ここで、Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位にあってよく、ニトロ基、ニ
トロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アザイド（Ｎ3
）基、シアノ基、イソチオシアノ基、及びフエニル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル
基、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基及びアザイド基からなる群から選択
され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、一つ若しくは二つの炭素原子に
よりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの
炭素原子によりインドール１位へ結合された複素環式環からなる群から選択され
、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
有する９−アントラセニル基からなる群から選択される。
【０００６】 この実施例のアナログは、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体に対する高
い結合親和力を示す。更に重要なことは、これらの化合物の幾つかは、化合物Ｗ
ＩＮ５５２１２−２に匹敵するカンナビノイド相似活性を示すだけでなく、ＣＢ
１若しくはＣＢ２受容体のうちの一つに対して驚くべきほど高い選択性を示す。
より詳細には、本発明のアナログは、よく知られたインドールカンナビノイドＷ
ＩＮ５５２１２−２と類似の又はそれよりも高い受容体結合親和力を示す。
【０００７】 本発明のもう一つの実施例は、Ｂに示されている。この実施例に於いては、新
規なカンナビノイド相似インドールアナログの機能性はインドール−３及び／又
はインドール−６位に於いて変更されている。
【化８】 ここで、Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位であってよく、ハロゲン基、
ヒドロキシ基、メトキシ基及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル基、アミ
ノ基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの炭素
原子によりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環からなる群から選択さ
れ、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
有する９−アントラセニル基からなる群から選択される。
【０００８】 この実施例のアナログは、高いＣＢ１及び／又はＣＢ２選択性を有する驚くべ
きほど強いカンナビノイド相似性の化合物である。
【０００９】 ＣＢ２選択的カンナビノイドは、ＣＢ２受容体を活性化することができ、これ
により、精神活性若しくはその他のＣＮＳ効果が殆どなく免疫系を調節するので
、これらのアナログは、治療剤として用いることができる。更に、ヨー化物及び
フッ化物含有のアナログの幾つかは、in vivoにてカンナビノイド受容体の分布
をイメージングするための潜在的な放射活性プローブである。アザイド基が修飾
されたアナログは、カンナビノイド受容体の結合ポケットを特性化するための優
良な親和性プローブである。
【００１０】 ここに開示されているアナログは、比較的容易に製造することができる。更に
、これらのアナログは、天然に生ずるカンナビノイドよりも良好な生理化学的特
性を有する。従って、ここに記載される新規なカンナビノイド相似インドール誘
導体及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、痛み、末梢の痛み、緑内障、てん
かん、癌の化学療法に関連する如き悪心、ＡＩＤＳ衰弱症候群、癌、多発性硬化
症、パーキンソン病、ハンチントン病、舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経
変性病、及び精神***病及びうつ病の如き精神障害を治療するため；内毒素性シ
ョック及び低血性ショックを防ぐ若しくは低減するため、食欲を調節するため；
妊孕性を低減するため；ツレット症候群の如き運動性機能に関連する疾病を防ぎ
若しくは低減するため；炎症を防ぎ若しくは低減するため；神経保護を提供する
ため及び記憶力増進のための生理学的効果を提供する潜在的に有用な物質である
ことを示している。
【００１１】 また、ここに記載されるカンナビノイド相似インドール誘導体は、カンナビノ
イド系を検査するために有用な物質を提供する。従って、本発明のもう一つの局
面は、生理学的な効果を提供する治療的に有効な量の本発明の化合物若しくはそ
れらの生理学的に許容可能な塩を個人又は動物へ投与することである。
【００１２】
【好ましい実施態様の説明】
ここに於いて、化合物の「治療的に有効な量」とは、個人若しくは動物へ投与
された際、その個人若しくは動物に於けるその化合物のレベルが、カンナビノイ
ド受容体の刺激の識別し得る増大若しくは低減を生ずるのに充分に高くなる量で
ある。カンナビノイド受容体刺激により生ずる生理学的効果は、鎮痛、化学療法
により生ずる悪心の低減、鎮静及び食欲増進を含む。その他の生理学的機能は、
緑内障患者に於ける眼内圧力の緩和及び免疫系の抑制を含む。典型的には、約１
０mg／日から約１０００mg／日が本発明の化合物に於ける可能な「治療的に有効
な量」である。
【００１３】 ここに於いて用いられている如く、「個人」とは、人間である。「動物」とは
、例えば犬、猫、馬の如き獣医学的動物及び牛、豚の如き家畜である。
【００１４】 本発明の化合物は、経口的、経直腸的を含む種々の公知の方法により、若しく
は非経口的経路（例えば経筋肉、経静脈、皮下、経鼻若しくは局所的）により投
与されてよい。投与される化合物の形態は、投与される経路により決定されるこ
ととなろう。そのような形態は、カプセル及びタブレット処方（経口及び経直腸
投与のため）、液体処方（経口、経静脈、経筋肉若しくは皮下投与のため）及び
ゆっくりと遊離するマイクロキャリア（経直腸、経筋肉若しくは経静脈投与のた
め）を含むが、これらに限定されない。またこれらの処方は、生理学的に許容可
能な運搬体及び任意のアジュバント、香料、着色剤及び保存剤を含んでいてよい
。許容可能な運搬体に生理学的に適したものは、例えば、生理食塩水、滅菌水、
リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液を含んでいてよい。活性成分の特定の投
与レベルは、例えば、特定の調製物の生物学的活性、治療される個人の年齢、体
重、性別及び全体的な健康状態を含む多くの要因によることとなろう。
【００１５】 本発明のカンナビノイドアナログは、概ね前記の構造式により記載される。以
下の例は、本発明がより完全に理解されるためのみに例示する目的で示される。
これらの例は、本発明の実際的な適用を如何なる場合も制限するものと解釈され
てはならない。調製されるカンナビノイド相似インドール誘導体は、概ね、以下
の構造式１及び２を参照して記載され、それらの生理学的に許容可能な塩を含ん
でいてよい。
【００１６】 構造式１の本発明のカンナビノイド相似インドール誘導体は、双方のラセミ体
と二つのエナンチオマーを含む。
【００１７】 構造式１
【化９】 Ｚは、インドール−６位にあり、Ｈ；ＮＯ2；ＮＨ2及びＮＣＳからなる群から
選択され、 Ｒ1は、一つの炭素原子によりインドール−１位へ結合されたヘテロ環式環で
あり、 Ｘは、水素であり、 Ｒ2は、Ｈ及びメチル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基であり、 Ｒ3は、フェニル基、ナフチル基、アダマンタニル基、ピレニル基、及びこれ
らの何れのうちの置換された基からなる群から選択される。
【００１８】 構造式１の本発明の物質が表１に列記されている。表１の物質の全てについて
のＲ1は、１−（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）メチル（1-(N-methyl-2-piper
idinyl)methyl）とした。表１の物質の全ては、一つのキラル中心を有し、表１
の物質の結合親和力は、それらのラセミ体サンプルを評価することによって得た
。
【００１９】
【表１】
【００２０】 構造式２
【化１０】 Ｚは、インドール−６位にあり、水素；ＮＯ2；ＮＨ2及びハロゲン基からなる
群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基；Ｈ；ＯＨ；ＯＣＯＣＨ3；ＯＴs；ＮＣＳ；ＯＡc及びＣＮ
からなる群から選択され、 Ｒ1は、最大長さが７つの炭素原子である飽和低級アルカンであり、 Ｒ2は、Ｈ及びメチル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基であり、 Ｒ3は、フェニル基、ナフチル基、及びこれらの何れかの置換された基からな
る群から選択される。
【００２１】 表２に於いて構造式１の本発明の物質が列記されている。Ｒ1は、その位置に
於いて炭素鎖内の炭素原子の数を列記している。
【００２２】
【表２】
【表２】
【００２３】 上記の物質は概ね以下の如く調製される。Ａ．表２に於いて列記された物質の全体的な調製方法 表２に列記された物質は、スキーム１に於いて示される方法により調製すること
ができる。 スキーム１
【化１１】
【００２４】 Ｚ＝ＮＯ2のとき、その構造は、スキーム２に於いて概略が示されている方法
を用いて表２に於いて列記されている如き種々の置換体へ変換することができる
。 スキーム２
【化１２】
【００２５】 スキーム１に於いて用いられている商業的に入手可能でないＲ３−ＣＯＣｌは
、スキーム３により調製することができる。 スキーム３
【化１３】
【００２６】 塩酸がインドール３−位へ結合された後、それらに於けるニトロ基が、更に、
スキーム４に概略の示されている方法により、アミノ基、ヨード基、アザイド基
及びイソチオシアネート基へ変換される。 スキーム４
【化１４】
【００２７】Ｂ．表１に列記された物質の全体的な調製方法 これらの物質は、スキーム１に於けるインドール１−位のアルキル化のためのア
セトキシルアルキルハライドの代わりに塩化Ｎ−メチル−２−ピペリジンメチル
（N-methyl-2-piperidinemethyl chloride）を用いることにより、表２に列記さ
れた化合物と同様の態様にて調製することができる。
【００２８】 特定のアナログの例は以下の如く調製された：
【００２９】 ３−アシル−１Ｈ−インドール（3-Acyl-1H-indole）． １７．５mLのエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍの溶液を、０
℃にて５０mLのエチルエーテル中のインドール（５．８５g、５０mmol）の溶液
へ攪拌しながら滴下により添加した。添加の後、反応混合物を、室温まで温め、
２時間攪拌した。その後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、そこへ、５０mLの
エチルエーテル中の塩化アシル（５０mmol）の溶液を激しく攪拌しながらゆっく
りと添加した。その結果による反応混合物は、室温まで温められ、更に１時間攪
拌され、３７５ｍLの塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加した。３０分間
激しく攪拌した後、白色の固体が形成され、それをろ過した。ろ過物は、続いて
エチルエーテルにより洗浄され、エチルアセテート：ヘキサンにより再結晶化し
、生成物を得た。
【００３０】 ２−メチル−３−アシル−１Ｈ−インドール（2-methyl-3-acyl-1H-indole）
． 前述の方法をインドールの代わりに２−メチルインドールを用いて繰り返した
。
【００３１】 １−アルキル−２−メチル−３−アシル−１Ｈ−インドール（1-Alkyl-2-meth
yl-3-acyl-1H-indole）． ２mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリウム（４８mg、鉱物
油中６０％）の１．２mmolのサスペンションヘ、２−メチル−３−アシル−１Ｈ
−インドール（０．４mmol）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、臭化アル
キル（０．６mmol）を滴下により添加した。これによる混合物を、６５℃まで加
熱し、３時間攪拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。残部をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテルエチルアセテート、５：１、ｖ
／ｖ）により分離し、生成物を得た。
【００３２】 前記の調製方法の概略及び特定の調製方法の例についての開示を理解する当業
者は、上記に列記されたアナログを得るべく開示されている方法を如何に修正す
るかを理解できるであろう。
【００３３】 前記の物質は、ＣＢ２受容体結合親和力について及びＣＢ１受容体親和力につ
いて検査した（ＣＢ２受容体に対する選択性を決定した）。ここに於いて用いら
れている如き、「結合親和力」は、受容体の全数Ｂmaxの５０％を占有するのに
必要なアナログの濃度であるＩＣ50値により示される。ＩＣ50値が低ければ結合
親和力が高いこととなる。ここに用いられている如く、アナログは、もし一つの
受容体に対して他方の受容体に比して高い結合親和力を有している場合「結合選
択性」を有しているといえる。例えば、或るカンナビノイドアナログのＩＣ50が
ＣＢ１に対して０．１nMであり、ＣＢ２に対して１０nMである場合、ＣＢ１受容
体に対して１００倍の高い選択性を有することとなる。結合親和力（Ｋi）は、
ナノモル（nM）で表わされ、上記の表１及び表２に於いて列記されている。
【００３４】 ＣＢ１受容体に対する結合を調べるために、ラットの前脳膜からドッド等（P.
R. Dodd et al, A Rapid Method for Preparing Synaptosomes: Comparison wit h Alternative Procedures, Brain Res., 107 - 118 (1981).）の方法により膜
を調製した。ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する新規なアナログの結合は、デ
バン等及びキャラランボス等の文献（W. A. Devane et al, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in a Rat Brain , Mol. Pharmaco
l., 34, 605 - 613 (1988)及びA. Charalambous et al, 5'-azido Δ 8 -THC: A N ovel Photoaffinity Label for the Cannabinoid Receptor , J. Med. Chem., 35
, 3076 - 3079 (1992)）に記載されている方法に、以下の変更をして、評価した
。上記の文献は、ここに於いて参考文献として組み入れられている。
【００３５】 予め−８０℃にて凍結された膜を氷上にて融解した。攪拌された、そのサスペ
ンションへ、３倍の体積のＴＭＥ（２５mM Ｔris−ＨＣlバッファ、５mM Ｍg
Ｃl2及び１mMＥＤＴＡ、pH７．４）を加えた。そのサスペンションを３０分間４
℃にてインキュベートした。インキュベーションの終りに於いて膜をペレット状
にし、ＴＭＥにより３回洗浄した。
【００３６】 続いて、かかる処理された膜を以下に記載される結合アッセイに用いた。約３
０μgの膜をシラン化された９６−ウェルのマイクロプレートに於いて、０．１
％の実質的に脂肪酸フリーの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．８nM ［3Ｈ］
ＣＰ−５５，９４０及び種々の濃度の被検査物質を含むＴＭＥと共に１時間２
００℃にてインキュベートした。サンプルは、パッカード フィルターメート
１９６（Packard Filtermate）及びワットマンＧＦ／Ｃフィルタープレートを用
いて、ろ過し、０．５％ＢＳＡを含む洗浄バッファ（ＴＭＥ）により洗浄した。
放射活性は、乾燥したフィルタープレートへ直接添加されたMicroScint ２０シ
ンチュレーションカクテルを用いて検出し、フィルタープレートは、パッカード
インストルメンツTop−Countを用いてカウントした。非特異的な結合は、１００
nM ＣＰ−５５，９４０を用いて評価した。二重の決定を実行した３つの独立の
実験から収集されたデータを、バッファと１００nM ＣＰ−５５，９４０を用い
て決定される［3Ｈ］ ＣＰ−５５，９４０に対する１００％と０％の特異的結
合の間に於いて正規化した。正規化されたデータは、４パラメーターロジスティ
ック方程式を用いて解析し、ＩＣ50値を得た。少なくとも二つの、二重に実行さ
れた独立の実験からのデータを、チェン等（Cheng et al, Relationship Betwee n the Inhibition Constant (K i ) and the concentration of Inhibitor which causes 50% Inhibition (IC 50 ) of an Enzymatic Reaction , Biochem. Pharmaco
l., 22, 3099-3102, (1973) ここに於いて、参照文献として組み込まれている
。）の仮定を用いて、Ｋi値へ返還されるＩＣ50を計算するために用いた。
【００３７】 ＣＢ２受容体の結合を調べるために、ドッド等（P. R. Dodd et al, A Rapid
Method for Preparing Synaptosomes: Comparison with Alternative Procedure
s, Brain Res., 226, 107 - 118 (1981) ここに於いて、参照文献として組み込
まれている。）の方法により凍結されたマウスの脾臓から膜を調製した。吸着に
よる受容体の損失を最小にするべく、全体に亙って、シラン化された遠心チュー
ブを用いた。ＣＢ２結合アッセイは、ＣＢ１結合アッセイと同様の方法により行
なった。結合親和力（Ｋi）も、ナノモル（nM）により表わした。
【００３８】 本発明の物質の生理学的及び治療的利点は、以下の文献を追加的に参照するこ
とにより理解することができる。これらの開示はここに於いて参照として組み込
まれている。Arnone M., Maruani J., Chaperon P, et al, Selective inhibiti on of sucrose and ethanol intake by SR141716, an antagonist of central c annabinoid CB1 receptors , Psychopharmacal, (1997) 132, 104-106. Colombo
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and J, Keane M, Keane PE, Soubrie P: SR 141716, A CB1 cannabinoid recept or antagonist, selectively reduces sweet food intake in marmoset. Behav.
Pharmacol. (1998) 9: 179-181. Brotchie JM: Adjuncts to dopamine replace ment a pragmatic approach to reducing the problem of dyskinesia in Parki nson's disease . Mov. Disord. (1998) 13: 871-876. Terranova J-P, Storme J
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165-172. Hampson AL Grimaldi M. Axpirod J. Wink D: Cannabidiol and (-) Δ 9 -tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc. Natl Ac
ad Sci. USA (1998) 9S: 8268-8273. Buckley NE, McCoy Kl, Mpzey E et al: I mmunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cann abinoid CB2 receptor. Eur. J. Pharmacol (2000) 396: 141-149. Morgan Dr:
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【００３９】 前記の表の結果から理解されるように、化合物の幾つか例えば、例のうちＡＭ
１２９５、ＡＭ１２８８及びＡＭ６９４などは、ＣＢ１受容体に対し高い選択性
を示す。その他の化合物、例えば、ＡＭ２２３０、ＡＭ１２８９、及びＡＭ１２
３７は、ＣＢ２受容体に対し高い選択性を示す。ここに記載される本発明のアナ
ログ及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、治療的に有効な量にて投与される
と、痛み、末梢の痛み、緑内障、てんかん、癌の化学療法に関連する如き悪心、
ＡＩＤＳ衰弱症候群、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、舞
踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病、精神***病及びうつ病の如き精神
障害を治療するため；内毒素性ショック及び低血性ショックを防ぐ若しくは低減
するため、食欲を調節するため；妊孕性を低減するため；ツレット症候群の如き
運動性機能に関連する疾病を防ぎ若しくは低減するため；炎症を防ぎ若しくは低
減するため；神経保護を提供するため及び記憶力増進のための生理学的効果を提
供する高いポテンシャルを有している。かくして、本発明のもう一つの局面は、
本発明の化合物若しくはそれらの生理学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を
個人若しくは動物へ投与し、生理学的効果を得ることである。
【００４０】 更に、ヨー化物及びフッ化物を含有する化合物の幾つか、例えば、ＡＭ６９４
及びＡＭ１２３０は、カンナビノイド受容体の分布をin vivoにてイメージング
するために用いることのできる潜在的な放射活性プローブである。更に、アザイ
ド含有の化合物、例えばＡＭ２２１２、ＡＭ２２１３及びＡＭ１２２４は、カン
ナビノイド受容体の結合ポケットを特徴付けするための親和性プローブとして有
用である。
【００４１】 当業者は、ここに開示される本発明の特定の実施例と等価なものを理解するこ
とができ、通常行なわれる実験程度により確認することができるであろう。その
ような等価なものは本発明の範囲により包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 25/02 １０１ 25/02 １０１ １０３ １０３ 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC10 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC21 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA21 ZA22 ZA33 ZA43 ZA71 ZB13 ZB26 ZB35 ZC21 ZC42 4C204 BB01 BB09 CB03 DB16 EB03 FB03 FB13 FB16 FB17 FB25 GB01 GB24 GB32

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位にあってよく、ニトロソ基、アミノ基
    、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アザイド基、シアノ基、及びフエニ
    ル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル
    基、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基及びアザイド基からなる群から選択
    され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、一つ若しくは二つの炭素原子に
    よりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの
    炭素原子によりインドール１位へ結合された複素環式環からなる群から選択され
    、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、Ｚがインドール−６位にあり、Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2 及びハロゲン基からなる群から選択される化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物であって、ＹがＣ＝Ｏである化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１の化合物であって、Ｒ１が最大長さが７炭素原子であるアルカンであ
    る化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物であって、Ｒ2がＨ及びＣＨ3からなる群から選択される化合
    物。
  6. 【請求項６】 個人若しくは動物に於けるカンナビノイド受容体を刺激する方法であって、個
    人若しくは動物へ治療的に有効な量の 【化２】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位にあってよく、ニトロ基、ニトロソ基
    、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アザイド（Ｎ3）基、シ
    アノ基、イソチオシアノ基、及びフエニル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル
    基、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基及びアザイド基からなる群から選択
    され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、一つ若しくは二つの炭素原子に
    よりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの
    炭素原子によりインドール１位へ結合された複素環式環からなる群から選択され
    、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物 を投与することを含む方法。
  7. 【請求項７】 【化３】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位であってよく、ハロゲン基、ヒドロキ
    シ基、メトキシ基及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル基、アミ
    ノ基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの炭素
    原子によりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環からなる群から選択さ
    れ、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７の化合物であって、Ｚがインドール−６位にあり、Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2 、Ｎ3及びＮＣＳからなる群から選択される化合物。
  9. 【請求項９】 請求項７の化合物であって、Ｒ1がＣＨ2であり、Ｘがヘテロ環式構造である化
    合物。
  10. 【請求項１０】 請求項７の化合物であって、ＹがＣ＝Ｏである化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項７の化合物であって、Ｒ2がＨ及びＣＨ3からなる群から選択される化合
    物。
  12. 【請求項１２】 個人若しくは動物に於けるカンナビノイド受容体を刺激する方法であって、個
    人若しくは動物へ治療的に有効な量の 【化４】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位であってよく、ハロゲン基、ヒドロキ
    シ基、メトキシ基及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル基、アミ
    ノ基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの炭素
    原子によりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環からなる群から選択さ
    れ、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物 を投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 薬剤であって、受容的に有効な量の 【化５】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位にあってよく、ニトロ基、ニトロソ基
    、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アザイド（Ｎ3）基、シ
    アノ基、イソチオシアノ基、及びフエニル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル
    基、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基及びアザイド基からなる群から選択
    され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、一つ若しくは二つの炭素原子に
    よりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの
    炭素原子によりインドール１位へ結合された複素環式環からなる群から選択され
    、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物 を含む薬剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１３の薬剤であって、 Ｚが、４−、５−、６−、若しくは７−位にあり、ハロゲン基、ヒドロキシ基
    、メトキシ基、及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｘがハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル基
    、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基からなる群から選択され、 Ｒ1が、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、一つ若しくは二つの炭素原
    子によりインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、及び１若しくは２の炭素
    原子によりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環からなる群から選択さ
    れ、 Ｒ2がＨ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙがカルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から選
    択され、 Ｒ3がフェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして、
    ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
    アミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ基
    及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有する
    フェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基
    、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級ア
    ルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択され
    た二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基にし
    て、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
    キルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シア
    ノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有
    する９−アントラセニル基からなる群から選択される薬剤。
  15. 【請求項１５】 【化６】 で表される構造式にして、 Ｚは、４−、５−、６−若しくは７−位にあってよく、ニトロ基、ニトロソ基
    、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アザイド（Ｎ3）基、シ
    アノ基、イソチオシアノ基、及びフエニル基からなる群から選択され、 Ｘは、ハロゲン基、水素基、ヒドロキシ基、低級アルカノエート基、ホルミル
    基、アミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基及びアザイド基からなる群から選択
    され、 Ｒ1は、最大長さが７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素直鎖、最大長さ
    が７炭素原子である飽和若しくは不飽和炭素分岐鎖、１若しくは２炭素原子によ
    りインドール−１位へ結合された環式脂肪族環、一つ若しくは二つの炭素原子に
    よりインドール−１位へ結合された二環式脂肪族環、及び、一つ若しくは二つの
    炭素原子によりインドール１位へ結合された複素環式環からなる群から選択され
    、 Ｒ2は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択され、 Ｙは、カルボニル基及びＣＨ＝ＣＨ（シス若しくはトランス）からなる群から
    選択され、 Ｒ3は、フェニル基；ナフチル基；９−アントラセニル基；フェニル基にして
    、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シアノ
    基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を有す
    るフェニル基；ナフチル基にして、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級
    アルキル基、アザイド基、シアノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択さ
    れた二つを越えない置換基を有するナフチル基；及び、９−アントラセニル基に
    して、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
    ルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、低級アルキル基、アザイド基、シ
    アノ基及びイソチオシアノ基からなる群から選択された二つを越えない置換基を
    有する９−アントラセニル基からなる群から選択される 構造式又はそれらの生理学的に許容可能な塩の化合物。
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