NL1024261C

NL1024261C - Preparaten, die een indolinonverbinding bevatten.

Info

Publication number: NL1024261C
Application number: NL1024261A
Authority: NL
Inventors: Paolo Gatti; Narmada Shenoy; Cesar Medina; Chung-Sheng Qiao
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2002-09-10
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2010-04-06
Also published as: ZA200501897B; CA2498415C; EP1536783B1; SI1536783T1; GT200300193A; EP1536783B2; AR041193A1; CN1688304A; AU2003280108A1; EP1536783A2; KR20050059170A; NL1024261A1; DOP2003000708A; US20040229930A1; PA8581801A1; BR0314182A; JP2006503032A; PE20040989A1; TW200418836A; AU2003280108B2

Description

m ' .

5 10

Preparaten, die een indolinonverbinding bevatten

Terrein van de uitvinding 15 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op prepa raten van indolinonen, zoals pyrrool gesubstitueerde 2-indolinonen. De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen van de indolinonen. Ook worden methoden gege-20 ven voor het maken en gebruiken van de preparaten van de uitvinding.

Achtergrond van de uitvinding

De volgende beschrijving, van de achtergrond van de 25 uitvinding wordt gegeven teneinde de uitvinding beter te kunnen begrijpen, maar wordt niet geacht de stand der techniek bij de uitvinding te beschrijven.

Er zijn verscheidene methoden beschikbaar voor het toedienen van therapeutische middelen aan een patiënt. 30 Dergelijke methoden omvatten parenterale, orale, oculaire, nasale, uitwendige en transmucosale toediening.

Er bestaat in de techniek behoefte aan een stabiel uniform preparaat van indolinonen, dat gemakkelijk kan worden verwerkt tot doseervormen en nagenoeg vrij is van 35 de nadelen van in de stand der techniek beschreven preparaten. De uitvinding beoogt een stabiel indolinonpreparaat 1024261 * > 2 te geven, dat gemakkelijk tot een orale capsule of tablet kan worden gevormd.

Samenvatting van de uitvinding 5 Volgens een aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, welk preparaat 5-80 gew.% bevat aan een indolinon met formule I: 10 R7 R6 r3^*^A.n^0

L H

15 (I) waarin: 20 R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 25 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C (O) R14, -C (O) R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, 30 - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (O) 2R14, -S (0) 2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, 35 R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 1024261 > · 3 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of 5 R5 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)5- en -(CH2)6-; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be-10 staande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N(Rn) (CH2)„R12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, 15 -N+(0')R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl- 20 groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (O) R15, -NR13R14 en -C (0)NR13R14; 25 R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met 30 formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdun-ningsmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceu-35 tisch aanvaardbare desintegreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

1024261 * » 4

Volgens een tweede aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, welk preparaat 5-60 gew.% bevat aan een indolinon met formule I: 5 R7 R6 R3.''A,^VN'Si0

10 p4 H

(I) 15 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(C0)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C(0)NR8R9; 20 R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C (0) R15, aryl, heteroaryl en -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 25 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 30 halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 35 R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of 1024261 > * 5 R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)5- en -(CH2)6-/ met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C (0) R10 moet zijn, 5 R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be staande uit waterstof, alkyl en aryl,

Ri° -n(Ru) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, 10 R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0")R13R14, -N(0H)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of 15 R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl- groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16, is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, 20 -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of 25 farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdun-ningsmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aan-30 vaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare desintegreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen, met dien verstande, dat het preparaat geen oppervlak-teactieve stof en/of geen vloeiversterker bevat.

35 Volgens een derde aspect heeft de uitvinding betrek king op een vast preparaat, welk preparaat in wezen bestaat uit 5-60 gew.% indolinon met formule I: 1024261.

6 R7 R6

5 ?1 \jiL

r3X'y^sn''^'0

R4 H

(I) 10 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-15 cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C (O) R15, aryl, heteroaryl en 20 -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R20, (waarin 25 R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 30 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de 35 groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)5- en -(CH2)6_; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, 1024261 7 R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N(Rn) (CH2)„R12 of -NHCH2CH{OH)CH2Ri2/ is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof 5 en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0")R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl 10 en heteroaryl·, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, 15 R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en 20 n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdun-25 ningsmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare desintegreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

Volgens een vierde aspect heeft de uitvinding betrek-30 king op een vast preparaat, welk preparaat 5-60 gew.% bevat van het appelzuurzout van een indolinon met formule: 35 1024261.

8 R7 R8 κ3!»Λί^Λ\Ν'^νο

R4 H

(0 10 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-15 cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, ~(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl· en 20 -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin 25 R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 30 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R1D, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de 35 groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)5- en -(CH2)6_; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, 1024261 9 R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N(Rn) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof 5 en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0")R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl 10 en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, 15 R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en 20 n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farma-25 ceutisch aanvaardbare desintegreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

Volgens een vijfde aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, welk preparaat een indolinon-verbinding bevat met formule I: 30 35 1024261 10 R7 R®

*1 \JrL

R2N<ik-//'n r5

5 L ΓΤ H

r4 H

(I) 10 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali- cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C(0)NR8R9; 15 R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cy aan, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 20 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (O) 2R14, -S (0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 25 halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(O)RX0, 30 R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, — (CH2)5- en -(CH2)6~; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en 35 R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, 1024261 11 R10 -N(Rn) (CH2)nR12 of “NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

Ru is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, 5 -N+(0")R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-10 groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; 15 R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy- cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met 2Ö formule I, waarbij de stortdichtheid van dit preparaat ten minste ongeveer 0,50 kg/1 is.

Volgens een zesde aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, welk preparaat'een indolinon-25 verbinding bevat met formule I: R7 R6 i1 5

30 X X H

r3^Y^N^o

R4 H

(I) 35 waarin: 1 0 2 4 2.61 12 R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)XR16 en -C (0) NRSR9; 5 R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 10 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0Rh en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 15 halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 20 R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, — (CH2) 5— en -(CH2)$-; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en 25 R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N (R11) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof 30 en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NRl3R14, -N+(0")R13R14, -N(0H)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl 35 en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, 1024261 I t 13 R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C(0) R15, -NR13R14 en -C(0)NR13R14; 5 R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy- cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met 10 formule I en waarbij het preparaat in fijnverdeelde vorm verkeert en waarin niet meer dan 55 % van de deeltjes een grootte van minder dan 250 micron heeft.

Volgens een zevende aspect heeft de uitvinding be-15 trekking op een vast preparaat, welk preparaat een indo-linonverbinding bevat met formule I: R7 R6 20 r1 ς Ή,

Vv-^rR! r3'/Y^sn'^‘0 <4 π (I) 25 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 30 halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cy-35 aan, -NR13R14, -NR13C(O) R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 1024261 14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin 5 R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 10 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C (0) R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R5 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de 15 groep, bestaande uit -(CH2)4~, ~(CH2)5- en -(CH2)6_;

Met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, 20 R10 -N (R11) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0")R13R14, -N (OH) R13 en -NHC(0)R13; 25 R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be staande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, 30 R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy-35 cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of 1024261 4 i 15 farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I, waarbij het preparaat in fijnverdeelde vorm verkeert en waarbij de gemiddelde deeltjesgrootte tussen 106 en 205 5 micron ligt.

Volgens een achtste aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, welk vast preparaat het appelzuurzout bevat van een indolinonverbinding met formule I : 10 R7 R6

i1 lU

RS

15 b H

(0 20 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en 25 -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 30 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (O) 2R14, -S (0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl· is), 35 R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, 10 2 4 2 6 i 16 R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 5 R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(0¾) 5- en -(0¾) 6~; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en 10 R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N (Ru) (CH2) nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof 15 en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR^R14, -N+(0')R13R14, -N(0H)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl 20 en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, 25 R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (O) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en 30 n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, waarbij de stortdichtheid van het vaste preparaat ongeveer 2 tot ongeveer 8-maal groter is dan de stortdichtheid van het appelzuurzout van de indolinonverbinding zelf.

35 Volgens een negende aspect heeft de uitvinding be trekking op een vast preparaat, welk preparaat 15-40 gew.% bevat aan een indolinon met formule I: 1Ü24261 17 . R7 r6 R1 h R2. VS r5

Rv^N,—n R

5 Ί |T 1 h

14 H

(I) 10 waarin R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-15 cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C (O) R15, aryl, heteroaryl en 20 -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, -S (0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin 25 R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 30 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de 35 groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)s- en ~(CH2)6-; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, 1024261 18 R3 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N (R11) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof 5 en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+ (0')R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl 10 en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, 15 R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en 20 n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding met formule I en een farmaceutisch actieve drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdunnings-25 middelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare desintëgreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

Volgens een voorkeursuitvoering bevat het preparaat 30 van het negende aspect van de uitvinding mannitol als het verdunningsmiddel, polyvinylpyrrolidon als het bindmiddel, croscaramellosenatrium als het desintegreermiddel en mag-nesiumstearaat als het smeermiddel.

Volgens een voorkeursuitvoering is de verbinding met 35 formule I bij het negende aspect van de uitvinding: 1024261 19 < , __ Η 10 of een appelzuurzout daarvan.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van 15 het negende aspect van de uitvinding 40 gew.% aan een in-dolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramello-senatrium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van 20 het negende aspect van de uitvinding geen oppervlakteac-tieve stof en/of geen vloeiversterker.

Volgens een tiende aspect heeft de uitvinding betrekking op een vast preparaat, dat een indolinonverbinding bevat met formule I: 25 R7 R6 1’ OtL·

"Vv-ij 3 R

30 R4 H

(I) 35 1024261 20 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en 5 -C (0) NRaR9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 10 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (O) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R20, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), 15 R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)Rl°, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 20 alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-r -(CH2)5- en — (CH2) g—; 25 met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N(RU) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is.

30 R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+ (0") R13R14, -N(0H)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be-35 staande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of 1024261- 21 R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, 5 R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0)NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy-cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en 10 n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I, waarbij de stortdichtheid van het preparaat ten minste ongeveer 0,50 kg/1, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 15 0,60, 0, 61, 0, 62, 0, 63, 0,64, 0, 65, 0,66, 0,67, 0,69 of 0,7 kg/1 is.

Bij een voorkeursuitvoering heeft het preparaat van het tiende aspect van de uitvinding een verhouding van stampdichtheid tot stortdichtheid van ongeveer 1,10 tot 20 ongeveer 1,30, ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,25, of ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,20, of ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,15.

Bij een voorkeursuitvoering is de verbinding met formule I bij het tiende aspect van de uitvinding: 25

O

o 30

H

35 1024261 22 of een appelzuurzout daarvan.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van het tiende aspect van de uitvinding 15-40 % indolinonver-binding.

5 Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van het tiende aspect van de uitvinding 40 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramellosenatrium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat.

10 Volgens een elfde aspect heeft de uitvinding betrek king op een vast preparaat, dat een indolinonverbinding bevat met formule I: 15 KJ* R1 1 .

R2sJ\p__|7 Nl· R

' λ* H

20 (I) waarin: 25 R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C(0)NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 30 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, 35 - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (Ó) 2R14, -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(O)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), 1024261 23 R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13RH, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, 5 R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de 10 groep, bestaande uit -(CH2)4-, ~(CH2)5- en -{CH2)6_' met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, R0 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl, 15 R10 -N(RU) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2R12; is.

R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+ (Cf) R13R14, -N(0H)R13 en -NHC(0)R13; 20 R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be staande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen, 25 R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (O) R15, -NR13R14 en -C (O) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy- 30 cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I en 35 waarbij het preparaat in fijnverdeelde vorm verkeert en waarbij niet meer dan 55 % van de deeltjes een grootte 1024261 24 heeft van minder dan 250 micron of de gemiddelde deeltjesgrootte tussen 106 en 250 micron ligt.

.Bij een voorkeursuitvoering is de verbinding met formule I bij het elfde aspect van de uitvinding: 5

O

10

H

15 of een appelzuurzout daarvan.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van het elfde aspect van de uitvinding 15-40 % indolinonver-20 binding.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van het elfde aspect van de uitvinding 40 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 4 7,5 gew.% mannitol, 6 gew.% cr'oscaramellose natrium, 5 25 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat.

Bij een voorkeursuitvoering is de verbinding met formule I bij het negende aspect van de uitvinding: 30 35 1024261 25

5 V>/~TÖ , hrrO

"0H ^ X H 0 10 15 of mengsels daarvan.

Gedetailleerde beschrijving van de voorkeursuitvoeringen

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op paren-terale en orale preparaten, die een indolinon bevatten. In 20 het bijzonder helpen de preparaten de toediening van indo-linonen aan patiënten, die behandeling behoeven.

De indolinonen van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding kunnen worden verwerkt tot allerlei samenstellingen en preparaten, die hierin worden beschre-25 ven. De voorkeur verdienen de onderhavige indolinonprepa-raten in de vorm van een vast oraal preparaat.

Definities

De uitdrukking "indolinon" als hier gebruikt omvat 30 pyrrool gesubstitueerde 2-indolinonen, die, naast overigens eventueel gesubstitueerd te zijn aan zowel het pyr-rooldeel als het 2-indolinondeel van de verbinding, aan de pyrroolrest gesubstitueerd moeten zijn met de groep -C (O) R10, waarbij R10 -NR11 (CH2)„R12 of -NHCH2CH (OH) CH2R12 is, 35 waarbij Ru en R12 zijn als hierin gedefinieerd. Ook onder de uitvinding vallen farmacologisch actieve zouten, prome-dicijnen, derivaten en analogen van de indolinonen.

1024261 26

Tenzij anders vermeld hebben de volgende in de beschrijving en conclusies gebruikte uitdrukkingen de hieronder gegeven betekenissen: "Alkyl" heeft betrekking op een verzadigd alifatisch 5 koolwaterstofradicaal met inbegrip van rechtketenige en vertaktketenige groepen met 1 tot 20 koolstofatomen (en wanneer hier een genummerd traject, bijvoorbeeld "1-20" wordt genoemd, betekent dit, dat de groep, in dit geval de alkylgroep, 1 koolstofatoom, 2 koolstofatomen, 3 koolstof-10 atomen, enz. t/m 20 koolstofatomen kan bevatten). Alkyl- groepen, die 1 tot 4 koolstofatomen bevatten, worden als lagere alkylgroepen aangehaald. Wanneer deze lagere alkyl-groepen substituenten missen, worden zij aangehaald als ongesubstitueerde lagere alkylgroepen. Liever is een alky-15 lgroep een alkyl met middelbare grootte met 1 tot 10 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, enz. Liefst is dit een lagere alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl of 20 ter-butyl en dergelijke. De alkylgroep kan al of niet gesubstitueerd zijn. Wanneer zij is gesubstitueerd zijn de één of meer substituentgroepen bij voorkeur één of meer, liever 1 tot 3, zelfs nog liever een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit ha-25 logeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkoxy, aryl, eventueel gesubstitueerd met een of meer groepen, bij voorkeur 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, aryloxy, eventueel 30 gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 6-ledige heteroaryl met 1 tot 3 stikstoffen in de ring, waarbij de koolstoffen in de 35 ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere 1024261 27 alkyl of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 5-ledige heteroaryl met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit de groep, bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de koolstof- en de stikstofatomen in de groep eventueel zijn 5 gesubstitueerd met één of meer groepen, bijvoorkeur 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 5- of 6-ledige heteroalicycli-sche groep met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit de groep, 10 bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de koolstof- en stikstof (indien aanwezig) atomen in de groep eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- 15 of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, mercapto (ongesubstitueerde lagere alkyl)thio, arylthio, eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur een, twee of drie groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of on-20 gesubstitueerde lagere alkoxygroepen, cyaan, acyl, thioa-cyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0-, en -NR18R19, waarin R18 en R19 onafhankelijk zijn gekozen uit de 25 groep, bestaande uit waterstof, ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenmethyl, ongesubstitueerde (C3-C6)-cycloalkyl, ongesubstitueerde lagere alkenyl, ongesubstitueerde lagere alkynyl en aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur een, twee of drie 30 groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen.

Bij voorkeur is de alkylgroep gesubstitueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, 35 bestaande uit hydroxy, 5- of β-ledige heteroalicyclische groep met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit de groep, bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de kool- 1024261 28 stof- en stikstof- (indien aanwezig) in de groep eventueel zijn gesubstitueerd met een of meer groepen, bij voorkeur een, twee of drie groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn: halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- 5 of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 5-ledige hete-roaryl met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit de groep, bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de koolstof- en stikstofatomen in de groep eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer groepen, bij voorkeur een, twee 10 of drie groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 6-ledige heteroaryl met 1 tot 3 stikstofatomen in de ring, waarbij de koolstoffen in de ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer 15 groepen, bij voorkeur een, twee of drie groepen, die onafhankelijk van elkaar zijn halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, of -NR18R19, waarin R18 en R19 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en ongesub-20 stitueerde lagere alkyl. Met zelfs nog meer voorkeur is de alkylgroep gesubstitueerd met een of twee substituenten, die onafhankelijk van elkaar zijn: hydroxy, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dipropylamino, pyrrolidino, pi-peridino, morfolino, piperazino, 4-lagere alkylpiperazino, 25 fenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, oxazolyl, triazinyl en dergelijke.

"Cycloalkyl" heeft betrekking op een 3- tot 8-ledige geheel uit koolstof bestaande monocyclische ring, een geheel uit koolstof bestaande 5-ledige/6-ledige of 6-30 ledige/6-ledige gecondenseerde bicyclische ring of een multicyclische gecondenseerde ring (een "gecondenseerd" ringsysteem betekent, dat een ring in het systeem een naburig paar koolstofatomen deelt met een andere ring in het systeem) groep waarbij één of meer van de ringen één of 35 meer dubbele bindingen kunnen bevatten, maar geen van de ringen een volledig geconjugeerd pi-electronensysteem heeft.

1024261 29

Voorbeelden van cycloalkylgroepen zijn, zonder beperking, cyclopropaan, cyclobutaan, cyclopentaan, cyclopenteen, cyclohexaan, cyclohexadieen, adamantaan, cyclo-heptaan, cycloheptatrieen en dergelijke. Een cycloalkyl- .

5 groep kan al of niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd zijn de substituentgroepen bij voorkeur één of meer, liefst een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, halogeen, hydroxy, ongesubstitu-10 eerde lagere alkoxy, aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer, bij voorkeur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, ary-loxy, eventueel gesubstitueerd met één of meer, bij voor-15 keur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 6-ledige heteroaryl met 1 tot 3 stikstofatomen in de ring, waarbij de koolstoffen in de ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer, bij 20 voorkeur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 5-ledige heteroaryl met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit de groep, bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de koolstof- en 25 stikstofatomen uit de groep eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer, bij voorkeur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, 5- of β-ledige heteroalicyclische groep met 1 tot 3 hete-30 roatomen, gekozen uit de groep, bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de koolstof- en stikstof- (indien aanwezig)atomen in de groep eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer, bij voorkeur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar, halogeen, hydroxy, ongesubstitu-35 eerde lagere alkyl of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, mercapto, (ongesubstitueerde lagere alkyl)thio, aryl-thio, eventueel gesubstitueerd met één of meer, bij voor- 1024261 30 keur een of twee groepen, onafhankelijk van elkaar halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkyl- of ongesubstitueerde lagere alkoxygroepen, cyaan, acyl, thioacyl, 0-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-5 amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, waarbij R18C(0)0-, en -NR18R19 zijn als boven gedefinieerd.

"Alkenyl" heeft betrekking op een lagere alkylgroep, als hierin gedefinieerd, bestaande uit ten minste twee 10 koolstofatomen en ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding. Representatieve voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-en 3-butenyl en dergelijke.

"Alkynyl" heeft betrekking op een lagere alkylgroep, 15 als hierin gedefinieerd, bestaande uit ten minste twee koolstofatomen en ten minste een drievoudige koolstof-koolstofbinding. Representatieve voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-en 3-butynyl en dergelijke.

20 "Aryl" heeft betrekking op geheel koolstofmonocycli- sche of gecondenseerde ring polycyclische (dat wil zeggen ringen die naburige paren van koolstofatomen delen) groepen met 1 tot 12 koolstofatomen met een volledig geconjugeerd pi-electronensysteem. Voorbeelden van arylgroepen 25 zijn zonder beperking fenyl, naftalenyl en antracenyl. De arylgroep kan al of niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd zijn de substituentgroepen bij voorkeur één of meer, liever een, twee of drie, zelfs nog liever een of twee, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit 30 ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalklyl, halogeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkoxy, mercapto, (ongesubstitueerde lagere alkyl)thio, cyaan, acyl, thioacyl, o-carbamyl, N-carbamyl, o-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-35 sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- en -NR18R19, waarbij R18 en R19 zijn als boven gedefinieerd. Bij voorkeur is de arylgroep eventueel gesubstitueerd met een 1024261 31 of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, hydroxy, mercapto, cyaan, N-amido, mono- of dialkylamino, carboxy of N-sulfonamido.

5 "Heteroaryl" heeft betrekking op een monocyclische of gecondenseerde ring (dat wil zeggen ringen, die een naburig paar atomen delen) groep van 5 tot 12 ringatomen, die een, twee of drie ring heteroatomen bevatten, gekozen uit N, 0 of S, waarbij de overige ringatomen C zijn en daarbij 10 een volledig geconjugeerd pi-electronensysteem hebben. Voorbeelden van ongesubstitueerde heteroarylgroepen zijn zonder beperking, pyrrool, furan, thiofeen, imidazool, oxazool, thiazool, pyrazool, pyridine, pyrimidine, chino-line, isochinoline, purine en carbazool. De heteroaryl-15 groep kan al of niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd zijn de substituentgroepen bij voorkeur één of meer, liever een, twee of drie en zelfs nog liever een of twee, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, halo-20 geen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkoxy, mercapto (ongesubstitueerde lagere alkyl)thio, cyaan, acyl, thioa-cyl, O-carbamyl, N-carbamy;, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S (0) -, R18(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- en 25 -NR18R19, waarbij R18 en R19 zijn als boven gedefinieerd. Bij voorkeur is de heteroarylgroep eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, hydroxy, mercapto, cyaan, N-amido, mono- of di-30 . alkylamino, carboxy en N-sulfonamido.

"Heteroalicyclisch" heeft betrekking op een monocyclische of gecondenseerde ringgroep met in de een of meer ringen 5 tot 9 ringatomen, waarbij een of twee ringatomen heteroatomen zijn, gekozen uit N, O of S(0)n (waarbij n 35 een geheel getal is van 0 tot 2) , terwijl de overige ringatomen C zijn. De ringen kunnen ook een of meer dubbele bindingen hebben. De ringen bevatten echter geen volledig 1024261 32 geconjugeerd pi-electronensysteem. Voorbeelden van ongesubstitueerde heteroalicyclische groepen zijn zonder beperking pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, thiomorfolino, homopiperazino, en dergelijke. De heteroa-5 licyclische ring kan al of niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd zijn er bij voorkeur een of meer sub-stituentgroepen, liever een, twee of drie zelfs nog liever een of twee, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, ha-10 logeen, hydroxy, ongesubstitueerde lagere alkoxy, mercapto, (ongesubstitueerde lagere alkyl)thio, cyaan, acyl, thioacyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- en 15 -NR18R19, waarbij R18 en R19 zijn als boven gedefinieerd. Bij voorkeur is de heteroalicyclische groep eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, hydroxy, mercapto, cyaan, N-amido, mono- of 20 dialkylamino, carboxy of N-sulfonamido.

Bij voorkeur is de heteroalicyclische groep eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, hydroxy, mercapto, cyaan, N-amido, mono-25 of dialkylamino, carboxy of N-sulfonamide.

"Heteroring" of "heterocyclo" betekent een verzadigd cyclisch radicaal met 3 tot 8 ringatomen, waarin een of twee ringatomen heteroatomen zijn, gekozen uit N, 0 of S (O) n (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2), terwijl de 30 overige ringatomen C zijn, waarbij een of twee C-atomen eventueel kunnen worden vervangen door een carbonylgroep. De heterocyclische ring kan eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een, twee of drie substituenten, gekozen uit eventueel gesubstitueerde lagere alkyl (gesubsti-35 tueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit carboxy of ester), halogeenalkyl, cyaanalkyl, halogeen, nitro, cyaan, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkyla- 1024261 33 mino, dialkylamino, aralkyl, heteroaralkyl, -COR (waarbij R alkyl is) of -COOR (waarbij R waterstof of alkyl is) . Meer in het bijzonder omvat de uitdrukking heterocyclisch, maar is niet beperkt tot, tetrahydropyranyl, 2,2-dimethyl-5 1,3-dioxolan, piperidino, N-methylpiperidin-3-yl, pipera- zino, N-methylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-l-oxide, thiomorfolino-1,1-dioxide, 4-ethyloxycarbonylpiperazino, 3-oxopiperazino, 2-imidazolidon, 2-pyrrolidinon, 2-oxohomopiperazino, te-10 trahydropyrimidin-2-on en de derivaten daarvan. Bij voorkeur is de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit halogeen, ongesubstitueerde lagere alkyl, lagere alkyl, gesubstitueerd met carboxy, ester, hydroxy, mono- of di-15 alkylamino.

"Hydroxy" heeft betrekking op een -OH groep.

"Alkoxy" heeft betrekking op zowel een -0-(ongesubstitueerde alkyl) als een -0-(ongesubstitueerde cycloalkyl)groep. Representatieve voorbeelden zijn, maar 20 niet beperkt tot, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cy-clohexyloxy en dergelijke.

"Aryloxy" heeft betrekking op zowel een -0-aryl als een -O-heteroarylgroep als hierin gedefinieerd. Represen-25 tatieve voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, fenoxy, pyridinyloxy, furanyloxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, py-razinyloxy en dergelijke en derviaten daarvan.

"Mercapto" heeft betrekking op een -SH groep.

"Alkylthio" heeft betrekking op zowel een -S-30 (ongesubstitueerde alkyl) als een -S-(ongesubstitueerde cycloalkyl)groep. Representatieve voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, bijvoorbeeld methylthio, ethylthio, pro-pylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cy-clopentylthio, cyclohexylthio en dergelijke.

35 "Arylthio" heeft betrekking op zowel een -S-aryl als een -S-heteroarylgroep als hierin gedefinieerd. Representatieve voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, fenyl- i0?i2r1 34 thio, pyridinylthio, furanylthio, thienylthio, pyrimidi-nylthio en dergelijke en derivaten daarvan.

"Acyl" heeft betrekking op een -C(0)-R" groep, waarbij R" is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 5 ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenmethyl, ongesubstitueerde cycloaklkyl, aryl, eventueel gesubstitueerd met een of meer, bij voorkeur een, twee of drie substitu-enten, gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenmethyl, ongesubstitueerde 10 lagere alkoxy, halogeen en -NR18R19 groepen, heteroaryl (gebonden via een ringatoom), eventueel gesubstitueerd met een of meer, bij voorkeur een, twee of drie substituenten, gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, ongesubstitueerde lagere 15 alkyl, halogeen en -NR18R19 groepen en heteroalicyclisch (gebonden via een ringatoom) eventueel gesubstitueerd met een of meer, bij voorkeur een, twee of drie substituenten, gekozen uit de groep, bestaande uit ongesubstitueerde lagere alkyl, trihalogeenalkyl, ongesubstitueerde lagere al-20 koxy, halogeen en -NR18R19 groepen. Representatieve acyl-groepen zijn, maar niet beperkt tot, acetyl, trifluorace-tyl, benzoyl en dergelijke.

"Aldehyde" heeft betrekking op een acylgroep, waarin R" waterstof is.

25 "Thioacyl" heeft betrekking op een -C(S)-R" groep met R" als hierin gedefinieerd.

"Ester" heeft betrekking op een -C(0)0-R" groep, met R" als hierin gedefinieerd, met als uitzondering dat R" geen waterstof kan zijn.

30 "Acetyl" groep heeft betrekking op een -C(0)CH3 groep.

"Halogeen" groep heeft betrekking op fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur fluor of chloor.

"Trihalogeenmethyl" groep heeft betrekking op een -CX3 groep, waarin X een halogeengroep is als hierin gedefini-35 eerd.

"Trihalogeenmethaansulfonyl" groep heeft betrekking op een X3CS(=0)2- groep met X als boven gedefinieerd.

1024261 35 "Cyaan" heeft betrekking op een C=N groep.

"Methyleendioxy" heeft betrekking op een -0CH20-groep, waarin de twee zuurstofatomen aan naburige kool-stofatomen zijn gebonden.

5 "Ethyleendioxy" groep heeft betrekking op een -0CH2CH20-, waarbij de twee zuurstofatomen aan naburige koolstofatomen zijn gebonden.

"S-sulfonamido" heeft betrekking op een -S (0) 2NR18R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

10 "N-sulfonamido" heeft betrekking op een -NR18S (0) 2R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"O-carbamyl" groep heeft betrekking op een -0C (0) 2NR18R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"N-carbamyl" heeft betrekking op een R180C(0)R19 groep 15 met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"O-thiocarbamyl" heeft betrekking op een -0C (S) 2NR18R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"N-thiocarbamyl" heeft betrekking op een R18OC(S)R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

20 "Amino" heeft betrekking op een -NR1SR19 groep waarin R18 en R19 beide waterstof zijn.

"C-amido" heeft betrekking op een -C (0) NR18R19 groep met R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"N-amido" heeft betrekking op een R18C(0)NR19 groep met 25 R18 en R19 als hierin gedefinieerd.

"Nitro" heeft betrekking op een -N02 groep "Halogeenalkyl" betekent een ongesubstitueerde alkyl, bij voorkeur een ongesubstitueerde lagere alkyl als boven gesubstitueerd die is gesubstitueerd met één of meer zelf-30 de of verschillende halogeenatomen, bijvoorbeeld -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 en dergelijke.

"Aralkyl" betekent ongesubstitueerde alkyl, bij voorkeur ongesubstitueerde lagere alkyl als boven gedefinieerd, die is gesubstitueerd met een arylgroep als boven 35 gedefinieerd, bijvoorbeeld -CH2 fenyl, -(CH2)2 fenyl, -(CH2)3 fenyl, CH3CH(CH3)CH2 fenyl en dergelijke en derivaten daarvan.

1024261.

36 "Heteroaralkylgroep" betekent ongesubstitueerde alkyl, bij voorkeur ongesubstitueerde lagere alkyl als boven gedefinieerd, die is gesubstitueerd met een heteroa-rylgroep, bijvoorbeeld -CH2pyridinyl, — (CH2) 2 pyrimidinyl, 5 — (CH2) 3 imidazolyl en dergelijke en derivaten daarvan.

"Monoalkylamino" betekent een radicaal -NHR, waarin R een ongesubstitueerde alkyl- of ongesubstitueerde cyclo-alkylgroep is als boven gedefinieerd, bijvoorbeeld me-thylamino, (1-methylethyl)amino, cyclohexylamino en derge-10 lijke.

"Dialkylamino" betekent een radicaal -NRR, waarin elke R onafhankelijk een ongesubstitueerde alkyl- of ongesubstitueerde cycloalkylgroep is als boven gedefinieerd, bijvoorbeeld dimethylamino, diethylamino, (1-methylethyl) -15 ethylamino, cyclohexylmethylamino, cyclopentylmethylamino en dergelijke.

"Cyaanalkyl" betekent ongesubstitueerde alkyl, bij voorkeur ongesubstitueerde lagere alkyl als boven gedefinieerd, die is gesubstitueerd met een of twee cyaangroe-20 pen.

"Eventueel" betekent, dat het feit of de omstandigheid, die vervolgens worden beschreven, niet behoeven te gebeuren en dat de beschrijving gevallen inhoudt, waarin het geval of de omstandigheid optreedt en gevallen, waarin 25 dit niet gebeurt. Zo betekent bijvoorbeeld "heterocyclische groep, eventueel gesubstitueerd met een alkylgroep, dat de alkyl niet aanwezig behoeft te zijn en de beschrijving situaties inhoudt, waarbij de heterocyclische groep is gesubstitueerd met een alkylgroep en situaties, waarin 30 de heterocyclische groep niet is gesubstitueerd met de alkylgroep.

De uitdrukkingen "2-indolinon", "indolin-2-on" en "2-oxindool" worden soms hier onderling verwisselbaar gebruikt voor het aanduiden van een molecuul met de chemi-35 sche structuur: 1024261.

37 5 r^_CO=o \

H

10

De uitdrukking "pyrrool" heeft betrekking op een molecuul met de chemische structuur: 15 rm

H

20

De uitdrukkingen "pyrrool gesubstitueerd 2-indolinon" en "3-pyrrolidenyl-2-indolinon" worden hier onderling verwisselbaar gebruikt voor het aanduiden van een chemische 25 verbinding met de algemene structuur, getoond in formule (I) : R* R6 R1 H )—( rVSi—{Τ'**

30 λ* H

R N^O

R4 H

(I) 35 1024261 38

Verbindingen, die dezelfde molecuulformule hebben maar wisselen in de aard of volgorde van binding van hun atomen of het arrangement van hun atomen in de ruimte worden "isomeren" genoemd. Isomeren, die verschillen in het 5 arrangement van hun atomen in de ruimte worden "stereoiso-meren" genoemd. Stereoisomeren, die geen spiegelbeelden van elkaar zijn, worden "diastereomeren" genoemd en die, welke geen superimposabele spiegelbeelden van elkaar zijn, worden "enantiomeren" genoemd. Als een verbinding een 10 asymmetriecentrum heeft dat bijvoorbeeld is gebonden aan vier verschillende groepen, is een paar enantiomeren mogelijk. Een enantiomeer kan worden gekenmerkt door de absolute configuratie van zijn asymmetriecentrum en wordt beschreven met de R- en S-sequentieregels van Cahn en Prelog 15 of met de wijze, waarop het molecuul het vlak van gepolariseerd licht draait en worden aangeduid als rechtsdraai-end of linksdraaiend (dat wil zeggen respectievelijk als (+) of (-)-isomeren). Een chirale verbinding kan voorkomen als hetzij individueel enantiomeer, hetzij als een mengsel 20 daarvan. Een mengsel, dat gelijke hoeveelheden van de enantiomeren bevat, wordt een "racemisch mengsel" genoemd.

De verbindingen van de uitvinding kunnen één of meer asymmetriecentra bevatten en dergelijke verbindingen kunnen dan ook worden geproduceerd als individuele (R)- of 25 (S)-stereoisomeren of als mengsels daarvan. Indien bij voorbeeld een R substituent in een verbinding met formule (I) 2-hydroxyethyl is, is de koolstof, waaraan de hy-droxylgroep is gebonden een asymmetriecentrum en de verbinding met formule (I) kan dan ook bestaan als een (R)-30 of (S)-stereoisomeer. Tenzij anders aangegeven is de beschrijving of benaming van een bepaalde verbinding in de beschrijving en conclusies bedoeld voor het inhouden van zowel individuele enantiomeren als mengsels, racemisch of anders daarvan.

35 De methoden voor het bepalen van stereochemie en de scheiding van stereoisomeren zijn de in de techniek welbekend (zie discussie in Chapter 4 van "Advanced Organic 1024261 39

Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

De verbindingen met formule (I) kunnen het verschijnsel van tautomerie en structuur isomerie vertonen. Zo kun-5 nen de hierin beschreven verbindingen een E- of Z-configuratie aannemen om de dubbele binding, die de 2-indolinonrest verbindt met de pyrroolrest of zij kunnen een mengsel zijn van E en Z. De onderhavige uitvinding omvat allerlei tautomere en structuurisomere vormen en meng-10 seis daarvan die de mogelijkheid hebben tot het moduleren van RTK, CTK en/of STK activiteit en is niet beperkt tot een tautomere of structuur isomere vorm.

De verbindingen van de uitvinding alsmede de voorloper 2-oxindolen en aldehyden, kunnen gemakkelijk worden 15 bereid onder gebruik van in de chemische techniek welbekende methoden. De synthesen van de verbindingen van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding worden beschreven in U.S. volgnr. 10/076.140, ingediend 15 februari 2002, PCT Aanvrage nr. PCT/US02/04407 en gepubli-20 ceerde PCT aanvrage WO 01/60814 en U.S. volgnr. 10/281.985, ingediend 13 augustus 2002 onder inroeping van voorrang van U.S. volgnr. 60/312.353, ingediend 15 augustus 2001, die hier alle bij referentie worden opgenomen. Deskundigen zullen evenwel nog begrijpen, dat er ook ande-25 re synthetische routes voor het vormen van de verbindingen van de uitvinding beschikbaar zijn en dat het volgende slechts bij wijze van voorbeeld wordt geboden en niet als beperking.

1024^61 40 i ' JH 5-(5-Broom-2-oxo~i,2-dihydroindol-3-ylideen- ; ^YYUo methyl)-4-methyl~lH-pyrrool-2-carbonzuur- : < (3-pyrrolidin-l-ylpropyl) amide ' _ --:-~~---- a JO t 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- , ^YvOo ' methyl-4-methyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur (3- diethylaminopropyl)amido · 5- (5-Brooru-2-oxo-l, 2-dihydroindol-3-ylideen- ! ΒΓγτγ-^Jf^ U, methyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur (2-diethyl-

aminoethyl) amide I

5- (2-Oxo-6-fenyl-l,2-dihydroindol-3-rVVcF 0 ^ ylideenmethyl) -lH-pyrrool-2-carbonzuur . (2-diethylaminoethyl) amide 1024261 41 f-Ογ 5-(5-Broom-2~oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- , Βτ^Τ>=:£Γ 0 ^ methyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur (2-diethyl- ^ ' aminoethyl)methylamide ........

5- (2-Oxo-6-fenyl-l, 2-dihydroindol-3-° ylideenmethyl) -lH-pyrrool-2-carbonzuur (2~diethylaminoethyl)methylamide 3-Methyl-5- (2-oxo-l, 2-dihydroindol-3- ylideenmethyl) -lH-pyrrool-2-carbon2uur USl ' (3-die'thylaminopropyl) amide

H

_/ j, f ,· 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- ° ' methyl) -3-methyl-lH-pyrrool-2-carbonzuur

(3-diethylaminopropyl) amide K

Γ/ h 3-Methyl-5-(2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydroindol- 3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur 0 (3-diethylaminopropyl) amide C» h 0 4HC 5- (5-Methoxy-2-oxo-l, 2-dihydroindol-3- <VvOi 0 I’ ylideenmethyl) -3-methyl-lH-pyrrool-2-carbon- * ! zuur (3-diethylaminopropyl)amide [0 I 5-(6-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydroindol-3- ! i ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool-2- i carbonzuur (3-diethylaminopropyl)amide H } jr^Cl^O : 3-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-,' f^V%.,cr methyl).-4,5, 6, 7-tetrahydro-2H-isoindool-l- K carbonzuur (2-diethylaminoethyl) amide 3-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-, methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindool-l- i »k ' carbonzuur (3-diethylaminopropyl)amide h h r J f"i j__ 1024261 42 _ _t_ , 3’<ó~Broom~2-cxo-l,2-dihydroindol-3-yiideer;~ 1 methyl)-4,5, 6,7-tetrahydro-2H-isoindool-l-H l carbenzuur (B-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide- Ö r\ 3-(2-Oxo-6-pyridin-3-yl-l,2-dihydroindol- J[\jy 3-ylideenmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro~2H- isoindol-l~carbonzuur (2-diethylamino-^ ethyl) amide V ; 0™\-/ u "l 4-Benzoyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro- j indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool-'1 .

^ ° I 2-carbonzuur (3-diethylaminopropyl) amide f*~0 4-Benzoyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro-! . “ indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- >i o - 2-carbonzuur (3-morfolin-4-ylpropyl)amide 1 Γ Vcr u j ^ - ; _ /”\_jp 4-Benzoyl-3-methyl-5-(2-oxo~l,2-dihydro- ƒ( indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-2- carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide H j ! . - — \jJML_y p 4-Benzoyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro- | indol-3~ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- j O 2~carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl) amide i ! j-\J> ' W^Yy' h ΓΛ 4-Benzoyl-3-methyl-5- (2-oxo~6-fenyl-l, 2- j 1 dihydroindol-3-ylideenmethyl) -lH-pyrrool- i^>>Cr 0 2-carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)- h amide r 4-Benzoyl-5- (6-methoxy-2-oxo-l, 2-dihydro- ^ indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- > ° 2-carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide

U__—1_____I

1024261 43 Q-C f~\ 4-Benzoyl-5-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-' , < indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- : °lfYW ^ 2-carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide ^ _______ '“'""V/ (0 4-Benzoyl-5- (5-fluor-2-oxo-l, 2-dihydro- f •''V'Of! o I indol-S-ylideeraiethyD-S-methyl-lH-pyrrool- , 2-carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide p “yz u ' { 4-Acetyl-5-(S-broom^-oxo-l^-dihydro- an indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- .- TX; ° 2-carbonzuur (3-diethylaminopropyl) amide

H

p “W H r\ 4-Acetyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro-

Br indol-3-ylideenmethyl) -3-methyl-lH-pyrrool- - 0 2-carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide

H

! p ", 4-Ace.tyl~5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylideenmethyl) -3-methyl-lH-pyrrool-IjAjvj 2-carbonzuur (3-morfolin-4-ylpropyl)amide

I ”~™ ~Q

)-/ h , 4-Acetyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro- | indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- 0 2-carbonzuur (3-hydroxypropyl) amide ___ 1 h 4-Acetyl-5-(5-broom-2-oxo-l,2-dihydro- ‘ .

' indol-3_ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- 0 2-carbonzuur (2-hydroxyethyl) amide o —f , 4-Acetyl-5-(5-broom-2-oxo-l, 2-dihydro- ' indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- r • o 2-carbonzuur (2-morfolin-4-ylethyl)amide ^ ' -p u 4-Acetyl-5-(5-broom-2~oxo-l,2-dihydro- ' indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- w 0 2-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amide

H

1024261 44 -P 4-Acetyl-5-(5-broom-2-ox0-l,2-dihydro- indol-3-ylideenmethyl)-3-methyl-lH-pyrrool- ο ^ΌΗ 2-carbonzuur [2-(4-hydroxyfenyl) ethyl] amide n'~\_ 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- )"1Γη ^ ’ methyl) -2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrool-3- ^Y’Yvci'' T carbonzuur (3-diethylaminopropyl) amide _ ' O 5-(5-Broom-2-oxo-l, 2~dihydroindol-3-ylideen- . methyl)-2-isopropyl-4“fenyl-lH-pyrrool-3-

BlV^vC$ τΓ carbonzuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amide ,j o 5-(5-Broom-2-oxo-l, 2-dihydroindol-3-ylideen- H ' methyl)-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrool-3~ carbonzuur (2-diethylaminoethyl) amide O ° 5-{5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- |-/'η ^ ; methyl)-2-isopropyl-4~fenyl-lH-pyrrool-3- I carbonzuur [3-(4-methylpiperazin-l-yl) - propyl] amide

H

j ---*· —- .; .............V' 1 " ' 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-, —methyl)-2-methyl-4-fenyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amide

H

r\ O

V-/ .—'N 5-[6-{2-Methoxyfenyl)-2-oxo-l, 2-dihydro- j , indol-3-ylideenmethyl]-2-methyl-4-fenyl- I r'trVJ^ lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-

CT* fj yl-ethyl) amide I

•^"o ! 1024261 45 I 5- (5-Broom-2-oxo-l, 2-dihydroindol-3-ylideen- « methyl)-2-methyl-4 ~fenyl-lH-pyrrool-3- carbonzuur (2-dimethylaminoethyl)amide

H

5- [6- (2-Methoxyfenyl) -2-oxo-l,2-dihydro-JXY : indol-3-ylideermiethyl}-2-methyl-4-fenyl- lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-dimethylamino-ethyl) amide -[ 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3~ylideen-methyl) -2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur ~ (2-dimethylaminoethyl)amide

β_ ... _:___ I

O u I

2, 4-Dimethy1-5-(2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro- i hf’-'' N-* ' indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3-carbon- j- ! 1 zuur (2-dimethylaminoethyl) amide 0 5-5-(Chloor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-Λ 1 ylideenmethyl) -2,4-dimethyl-lH-pyrrool-CIYV(0 ' ~~ 3-carbonzuur (2-dimethylaminoethyl) amide — 1 ~~ ; yJ^N 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- methyl) -2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl)amide 1 024^61.

46 ^ <Γ3

Xt S 5- (S-Broom^-oxo-liB-dihydroindol-S-ylideen- ^'vXj ' «··, methyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- \J carbonzuur (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl) amide , 5-(5-Broom“2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- ’ Br ^'‘N^N methyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- I . . carbonzuur {3-imidazol-l-ylpropyl)amide ' !........................I._ ' |------ --r ............ -

. 9 H

^ 5-[6-(2-Methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro- indol-3-ylideenme.thyl3 -2,4-dimethyl-lH-. pyrrool-3-carbonzuur (2-dimethylamino-u . ' ‘ ethyl)amide | 1 ö“ “ : ““ ’ i \_λ” 5- [6- (3-Methoxyfenyl) -2-oxo-l,2-dihydro-'N~ indol-3-ylideenmethyl]-2,4-dimèthyl-lH- fY^fj pyrrool-3-carbonzuur (2-dimethylamino- : Sr ethyl)amide

-O

rfv, 2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-5-fenyl-l,2-dihydro- indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3-carbon- zuur (2-diethylaminoethyl) amide 1

H

O Lj 2,4~Dimethyl-5- (2-oxo-5-fenyl-l, 2-dihydro-X indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3-carbon- ^ 2uur (2_Pyrr°lidin-l-ylethyl)amide

o H

y>N 2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-5-fenyl-l, 2-dihydro- indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3-carbon-w zuur (3- imida zol-1 -ylpropyl) amide

H

O LI

\_M

s, 2,4-Dimethyl-5-(2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro- indol-3-ylideenmethyl) -lH-pyrrool-3-carbon-' zuur (2-diethylaminoethyl) amide . ^ Ij 2,4-Dimethyl-5~ (2-oxo-6-fenyl-l, 2-dihydro-/jj^· H-, indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3-carbon- ργΟ-Ν ^ zuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amide 1 024261- 47

o H

2.4- Dimethyl-5- (2-oxo-6-fenyl-l, 2-dihydro-indol-3-ylideenmethyl) -lH-pyrrool-3-carbon- UJ zuur (3-imidazol-l-ylpropyl)amide o „ r ^ 5-[6- (3,5-Dichloorfenyl) -2-oxo-l,2-dihydro- ! i^VVo indol-3-ylideenmethyl]-2f 4-dimethyl-1H- | CIÏT^N pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl)- amide O N-/ 2.4- Dimethyl-5- (2-oxo-6-pyridin-3-yl-l, 2-dihydroindol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3- |i^'>«cr carbonzuur (2-diethylaminoethyl)amide fT-Tï o

VvNj'''"' 2,4-Dimethyl-5-(2-oxo-6-pyridin-3-yl-l,2- |

rXV ; dihydroindol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-3- I

>0^ carbonzuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amide ; ζΓ^ . - fj 1 2,4-Dimethyl-5- (2-oxo-6-pyridin-3-yl-l, 2- ; ' dihydroindol-3-ylideenmethyl) -IH-pyrrool-3-carbonzuur (3-dimethylaminopropyl)amide */ 8 2, 4-Dimethyl-5- (2-oxo-5-fenyl-l, 2-dihydro- indol-3-ylideenmethyl) -lH-pyrrool-3-carbonzuur (3-dimethylaminopropyl) amide

H

O Μ Υγ^~"ι 2, 4-Dimethyl-5- (2-oxo-5-fenyl-l,2-dihydro- rl f4 indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool- I^TVcf 3-carbonzuur (3-diethylaminopropyl) amide

H

O |_i ' 2,4-Dimethyl-5-(2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro-νΎ· AljY"' indol-3-ylideenmethyl)-lH-pyrrool-

XjTVcr 3-carbonzuur (3-diethylaminopropyl)amide

102426V

48 "o 0"|Ρ*] 0 3- [4- (3-Diethylaminopropylcarbamoyl) -3,5- j V dimethyl-lH-pyrrool-2-ylmethyleen]-2-oxo- ! V \ f*' 2,3-dihydro-lH-indool-4-carbonzuur (3- • ' ifJI N WS| fTv0 ^-------chloor-4-methoxyfenyl) amide ' ' rv ·.

O

Y 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- X* ^ ' methyl)-2,4-dimethyi-lH-pyrrool-3-carbon-

Bt* J N

zuur (3-diethylaminopropyl) amide

/ O H

γΛίι 5- (5-Broom-2~oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-

Br fW^ methyl)-2,4-diisopropyl-lH-pyrrool-3-carbon- · \ zuur (2-diethylaminoethyl) amide

H

"VAl 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- er t-j/" methyl)-2,4-diisopropyl-lH-pyrrool-3-carbon-' : ^ zuur (3-diethylaminopropyl) amide if 5-(5-Broom-2-oxo~l,2-dihydroindol-3-ylideen-BK|-··>w·|^(|j · 1 methyl) -2,4-diisopropyl-lH~pyrrool-3-carbon- zuur (3-pyrrolidin-l-ylpropyl) amide 0 V| η 5-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- methyl) -2, 4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-zuur (pyridin-4-ylmethyl) amide o OM·7 , , .

O-h''·' γ 5- [6- (4-Butylfenyl) -2-oxo-l,2-dihydroindol- ALH ; 3-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- ' fj£VcT carbonzuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amide

N H

o ................ ~ 5-[6-(5-Isopropyl-2-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideenmethyl)-2,4-di-o methyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrro- lidin-l-ylethyl) amide 1024261 4 9 4 *

O

O N-' 5-[6-(4-Ethylfenyl)-2-oxo-l,2-dihydroindol-; 3-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrool- I- ' 3-carbonzuur (2-pyrrolidiri-l-ylethyl) amide o

O

5-[6-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-in' indol-3-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl-lH- ι^Υ'νςρ pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-yl- ethyl) amide 0 5-[6-(3-Isopropylfenyl)-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylideenmethyl] -2, 4 -dimethyl -1H-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)amide .

< , · ' ” o 5-(5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3- γ/^.Η ylideenmethyl) -2,4-dimethyl-lH-pyrrool-

3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl) amide H

0 3-[4— (2-diethylaminoethylcarbamoyl)-3,5- , dimethyl-lH-pyrrool-2-ylmethyleen] -2-oxo-fff''. 2,-3-dihydro-lH~indol-6-carbonzuur ' j OH M ! --i O . ! 1 WN 5 (5-Dimethylsulfamoyl-2-oxo-l, 2-dihydro- :

Vf '“ 1'η<ίο1''3~ν1«ί®θ™®^.γ1)-2Λ4~ά^®^1-ΐΕ- κΛ" pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrrolidin-l-yl- ° ΤθΓ^/*° ethyl) amide · P JD- 5-[5-(3-Chloorfenylsulfamoyl)-2-oxo-l,2- 'ν-νγ dihydroindol-3-ylideenmethyl] -2,4-di- ^VV'Co'*'' methyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrro- \A·/) lidin-l’-ylethyl) amide 1024261 50 ΐι--:----- ~1 o ; 2,4-Dimethyl-5-[2-OXO-5-(pyridin-3-yl- 'W'"'1* sulfamoyl)-1,2-dihydroindol-3*-ylideen- n*'' methyl]-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrro- ° λΛ)"0 lidin-l-ylethyl) amide i 5- (5-D'imethylsulfamoyl-2-oxo-l, 2-dihydro- ! ' indol-3-ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-lH- j s 0 pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylamino- N ethyl)amide 0

I C)_ Q

’ /-¾ 5-[5-(3-Chloorfenylsulfamoyl)-2-oxo-l,2- NO jdihydroindol-3-ylideenmethyl] -2,4-dimethyl- lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylamino-Li^'n ethyl) amide £) 3-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-.

methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindool-l-BrT^T>o .carbonzuur (2-dimethylaminoethyl) amide ' n_/~0 2-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen- methyl)-5-methyl-lH-pyrrool-3-carbönzuur r-t\ (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amide

&τ^*Γ>=N

— ·

_y-U

0-yN 2- (5-Broom-2-oxo-l,.2-dihydroindol-3-ylideen- ! ' methyl)-5-methyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur ’ :

Br^^( N (2~diethylaminoethyl)amide | 1024261 51 <ï . 5- [5-Chloor~2-oxo-l,2-dihydro- V-/h ° indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-dimethyi-iH-pyrrdoi-3-carbóis-'lQ[/>=0 zuur (2-acetyIaitiinöethyl)aniide _H___ '__ i h 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro- 0 N ''Η» h,c Ύ indöl-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- " ° dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- fh CH* zuur (2-acetylaminoethyl) amide

H

0 n ch, 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2-di- ^ hydroindol-(3Z) -ylideenmethyl]- r-A\ lH-pyrrool-3-carbonzuur (2- U N CHj ΐΡγ^_οΗ acetylaminoethyl) amide \s^N ; ; _H__ . 5-[5-Broom-2-oxo-l,2-dihydro-' *>c\ indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4- | J[\ H dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- 8rYVv/ CHj zuur [3-(2-oxotetrahydropyri- j midin-l-yl) propyl] amide | 0 if] . 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro- i indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-

Jt i ï H

Jn-^ch, dimethyl-lH-pyrroQl-3-carbon- TXK zuur [3-(2-oxotetrahydropyri- H midin-l-yl)propyl]amide 5-[5-Fluor-2~oxo-l,2-dihydro-^vl· indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-β CH= zuur [3-(2-oxotetrahydropyri- [I I )=o midin-l-yl) propyl] amide ^ 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2-di- h,c 3^-ij'—hydroindol- (3Z) -ylideenmethyl] - lH-pyrrool-3-carbonzuur [3—(2— ^ oxotetrahydropyrimidin-l-yl)- propyl] amide j 5-[5-Cyaan-2-oxo-l,2-dihydro-η3ο indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-VVyl ’ zuur [3-(2-oxotetrahydropyri- μ midin-l-yl)propyl]amide 1024261 52 o acetaat-4- [2- (,{5- [5-

Cj Broom-2-oxo-l,2-dihydro.indal- (3Z) -yli/ieemethyi] -2,4-di- j «ννίΤ04 0 iseth.yl-lH-pyrcQQl-3-carbQayI}- j XX^0 ^üO}^t,5yU-2-QXQpIpecg,&m- i I _il'-ium . * J !

---—-—-n——---I

1024261 53 „ 9 . 2,4-Dimethyl-5-[2-051:0-1,2-dlhydtO- H^O j* I - Υ~ζ η a indol- (‘3Z')~ylideenmethyl] -IH-pyrrool- H CHa 3-carbonzuur (2-diethylaminoethyI)- amide ! _h__ □ Nr°Ha 5-.[5-0*1ο<μγ-2-©χο~1,2-dihydroindol- ' 3Z) -y L i deear.et.hy 1 ] -2,4 -dimethyl -IH-pyrrool-3-carbonzuur ί 2-diethyl-lTj^>=o aminoe-thy-Damid© _H________ hc 2,4.-Dimethyl-5-[2-oxa-l,2-dihydro- °VVh indol-i^-ylideenmethylJ-2,.4-di- " K CH= ffiethyl-&-pyrrool-3-carbonzuuj: {2-pyrroiidin-l-ylethyl). amide. !

H

hc ‘L ,-_rO 5-[5-Flijor-2-oxo-l,2-dihydroindol- (3Z) -ylideenmethylJ-2,4-dimethyl-K CH> lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-pyrroli- din-l-ylethyl) amide ------—-Λ----------^ , ^ - !

Hsc VN^.lO 5- [•5-Chloor-2-oxo-l, 2-dihydroindol- j )~{ H (32)-ylideenmethyl]-lH-pyrrool-3- | BYvC* CHj carbonzuur (2-pyrrolidin-l-ylethyl) - ! \^n ° amide ! _H __ ! ?Ηϊ 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2-dihydro- j a indol-(3Z)-ylideenmetfryl]-2,4~di-“ ί methyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur j QQ=° (2-dimethylaminoethyl)amide ! H_ ' Q CH f ..... " i h3c^\_n^ 3 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol- CH3 (3Z!-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl- 3 lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-di- methylaminoethyl) amide t024^61 54 o Jj^ 5-[5-Cyaan-2-oxQ-i,2-dibydro-

HaCV_y^ Ό indol-]3Z)-ylideenmethyl]- 2.4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur [3-(2-oxo-pyrroli- H din-l-yl)propyl]amide Γ"νη 5~[5-Broom-2-oxo-l,2-dihydro-' indoi-(3Z)-ylideenmethyl]-^/Xc 2r4-dimethyl-lH-pyrreol-3- 'γγ^ϋ CH> carbonzuur [2-(2-oxo-imidazo- lidin-l~yl) ethyl] amide j r^NH 5-[5-Chloor-2~Qxo-r;2~dihydro' — indol- (3Z) -ylideenmethyl] - r-<\_ 2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- carbonzuur [2-(2-oxo-imida-zolidin-l-yl) ethyl] amide f^NH 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro· t^c indol- (3Z)-ylideenmethyl]- ' r*t\ * 2,4-di®ethyl-!H-pyrrool-3- Ργ^Τ>=ο^ carbonzuur [2-(2-oxo-imida- zolidin-l-yl)ethyl]amide 2.4- Dimethyl-5-[2-oxo-l,2- ' v V /-^Ήο dihydro-indol-(3Z) -yli- deenmethyl]-lH-pyrrool-3- .

J N^CHj

Ipr^o” carbonzuur [2-(2-oxoimi- K dazolidin-l-yl)ethyl]amide : ^ 5-[5-Cyaan-2-oxo-ï,2-dihydro- indol-(3Z)-ylideenmethyl]- 2.4- dimethyl-lH-pyrrool-3- 'iQXj-o” carbonzuur [2- (2-oxo-imida- H zolidin-l-yl)ethyl]amide {4-[2-({5-[5-Broom-2-oxo-l,2-C o JXt? dihydroindol-(3Z)ylideenmethyl]- 1 2,4-dimethyl-lH-pyrrool“3-carbO' ch> nyl) amino) ethyl]piperazin-l-yl }- azijnzuurethylester {4-[2-({5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-Hjc 1 o dihydroindol- (3Z) -ylideenmethyl] - 2.4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbo- °YYVo* CHj ny]}ami no) ethyl]piperazin-l-yi ;· - tl azijnzuurethylester {4-[2-({5-[5-Fluor-2-oxo-l,2- é v J f° dihydroindol-(3Z) -ylideenmethyl]- “ 2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbo-

Fjfy>=o^ CM> nyljamino) ethyl]piperazin-l-yl)- azijnzuurethylester 1 n 9 A 9 « 1 55

HjC) {4-[2-({5-[5-Cyaan-2-oxo-l,2-hc dihydroindol-(3Z)-ylideen« "WHI methyl] -2,4-dimethyl-lH-pyrrool "^YY^S CHi 3-carbonyl}amino)ethyl]pipera- ]zin-l-yl}-azijnzuurethylester ._(_ -_/, ^ 5-[5-Fluor~2-oxo-l,2-dihydro- h,c ) /^NH indol- (3Z) -ylideenmethyl]-2, 4- .

H dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- I

Wlo" CH> zuur t2-(cyaaniriethylainino)- ethyl]amide | Y" 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2- h,c ^/·~ΚΜ dihydroindol- (3Z) -ylideen- ' methyl] -lH-pyrrool-3-carbon- j ’ zuur [2-(cyaanmethylamino) - if ethyl] amide Ö0 5-[5'-Broom-2~Qxq-l, 2-dihydro- j indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2, 4- ; J( X dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- ^ zuur [3-(2-oxoazepan-l-yl)- propyl] amide °« 5- [5-Chloor-2-oxo-l, 2-dihydro- j indol-(3Z) -ylideenmethyl] -2,4-r-<X dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- aYVUK CHj zuur [3~ (2-oxoazepan-l-yl.) - . propyl ] amide °* 5- [ 5-Fluor-2-oxó-1,2-dihydro- h,c . V ''-~/~ιΓγ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- " ^ rti^ R dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- 'j FVY>=o^ CHi zuur [3-(2-oxoazepan-l-yl)- ! propyl] amide ..· t 0 2,4-Dimethyl-5-(2-oxo-l,2-di- : : hydroindol- (32) -ylideenmethyl] lH-pyrrool-3-carbonzuur [3-(2-jTT>=oh oxoazepan-l-yl) propyl] amide H -i.

°4 5-[5-Cyaan-2-oxo-l, 2-dihydro- h,c indol- (3Z) -ylideenmethyl].-2,4- Y*1 H dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- γ^γΛ^0Η zuur [3-(2-oxoazepan-l-yl) - ' propyl] amide ; ο ch, 5- [5-Broom-2-oxo-l, 2-dihydro- ^CyY fj o indol- (32) -ylideenmethyl] -2,4- j _ dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- j I I )=o zuur (2-acetylaminoethyl)- ^ i " fi amide 1024261 56

Trifluoracetaat-4-[2-({5-[5-o i-J fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol- H.C L''-' (3Z) -ylideenmethyl]-2,4-dime-XfvO ^ ^ o thyl-lH-pyrrool-3-carbonyl)ami· j

^"h f'T'™ no) ethyl]-2-oxopiper.azinTl-ium .i' I

K U Trifluoracetaat-4-[2-({2,4-dl- ! 0 \,_J methyl-5-[2-oxo-l,2-dihydroin-i Χ-ΛίΓ'' dol-(3Z)-ylideenmethyl]-IH-pyr ; 1*· . o rool-3-carbonyl)amino)ethyl]- |i>r oh 2-oxopiperazin-l-ium ....................................'t'» ^l_nm Trifluoracetaat=4>*[2«({5-[5- CHS cyaan-2-oxo-l, 2-dihydroindpl- (32)-ylideenmgthyl]-2,4-dirne- ' CH3 f X thyl-M-pyrrool-3-carbbnyl},ami· no) ethyl] -2-oxopiperazin-l-ium -----.. —-r-. .... :.:-:-t— \\\ 5-[δ-ΒΓοοιη^-οχο-Ι,^-άίΙ-ιγΰ^- ο indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- Η,£νλ|< diroethyl-lH-pyrrool-3-carbon- jj' n-^cHj zuur [2-(2-gyaanethy laming)- Y] >=oH ethyl] amide H ; V 5-[5-Chioor-2-oxo-ï,2-dihydro-.

0 indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-ΓίΑ- chs zuur , [2- (2-cyaanethylamino) -

Y^T>=oH ethyl] amide J

H

* 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro- h \ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- h,cdimethyl-lH-pyrfool-3-carbon-H zuur [2-(2-cfaanethylamino)- FVX>=o^ CHS ethyl] amide

H

---—-—:-r- 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2-di- .

o h_y hydroindol-(3Z)-ylideenmethyl]- H=c, ' lH-pyrrool-3-carbonzuur [2- (2- oyaanethylamino) ethyl] amide // N L.H,

ιΤ'νΛ M

H.

"ft 5-[5-Cyaan-2-oxo-l,2-dihydro- , o indol- (32) -ylideenmethyl] -2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-‘VvTzuur t2- (2-cyaanethylamino)'- ethyl] amide

H

1 024261.

57 lp iIrifluor0ceta^t~4-[2-({5-[5- ' - o fchloor-2-oxo-l, 2-dihydroindol- ;(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-dlme-°YyC^ CHi r £ )thyl-lH-pyrrool-3-carbonyl}ami- ^Ί)·° 0H po)ethyl]-2-oxopiperazin-l-ium ! 1 024^61 58 o (^'n'c^ 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro- indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- ' FVV)=o zuur [2-(4-methylpiperazin-l- yl) ethyl] amide o S- [5-Chloor-2-oxo-lf 2-dihydro- indol-(3Z) -ylideenmethyl]-2,4-^n'ïh, dimethyl-lH-pyrr.ool-3-carbon- ‘ CI'Y'',T)=oH zuur [2-(4-methylpiperazin-l~ L''iÏ3 yl) ethyl] amide o |^-n'ch> 5-[5-Broom-2-oxo-lr2-dihydro- h>c_indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-' ΒΓΎ^Τ>=αΗ tuur t2~(4-methylpiperazin-l- yl) ethyl] amide o 2,4-Dimethyl-5- [2-oxo~l,2-di- hydroindol-(3Z)-ylideenmethyl]-jjr'n ch, lH-pyrrool-3-carbonzuur [2--(4-“ methylpiperazin)-1-yl)ethyl]-^ h amide .'2,4-Dimethyl-5«[2-oxo-l,2”di- - ^ JtHc hydroindol-(3Z)-ylideenmethyl]- Τχ N CHi lH-pyrrool-3-carbonzuur [2- <Τ*>Λ ^ CHl (3,5-dimethylpip'erazin-l-yl)- V I )=0 ^n ethyl] amide fH= 5- [5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro- v ,Λ indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4- Ύ\ K ^ CH“ dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- FWs= H 2uur f2-(X 5-dimethylpiperazin- ° 1-yl)ethyl]amide f1» 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro- HC^J^ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- Y\ H 0Hl dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- /l N CHg CIW\- H zuur I2- (3» 5-dimethylpiperazin- 1-yl) ethyl] amide · j™3 5-[5-Broom-2-oxo-l/2-dihydro- h,c.^X indol- (32) -ylideenmethyl] -2 ,.4—' dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-BrYYy0 -uur [2- (3, 5-dimethylpiperazin- 1-yl) ethyl] amide 1024201 59

------ I

0 4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2- V-zN'Ch, -Jihydroindol- (3Z) -ylideen- /T^ki-^chj nethyl]-lH-pyrrool-3-carbon- (PT)=oH zuur [3-(4-methylpiperazin- h 1-yl)propyl]amide -—--'· «-«—-—H- 5- [5-Fluor-2-oxo-l, 2-dihy-. ' ' CHj ;iroindol-(3Z)-ylideenmethyl]· p .,2, 4-dimethyl-lH-pyrrool-3- (f TV° carbonzuur [3- (4-methylpipe- H tazin-l-yl)propyl]amide -:-ί----—^-. , „^-1-*“ o 3- [5-Chloor-2-oxo-l,2-dihy- CHj . droin$?l-{3Z)-ylideenmethyl]-' 12., 4-dimethyl-lH-pyrrool-3~ YYVo carbonzuur [3- (4-methylpipe- h razin-l-yl)propyl]amide ! 0 5-1[5'-Broom-2-oxo-l, 2-dihy- W'1'0*» bb:oindol-(3Z)-ylideenmethyl]-·.

>/1^ 2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-

Br // N CMj 'v]i^|)=oH ' ; * carbonzuur [3- (4-methylpipe- ‘ razin-l-yl) propyl] amide /-•TO ’/4”Dimethyl=5-'[2-'Oxo-l,2= HC « iihydroindol- (3Z) -ylideen- i:nethyl] -lH-pyrrool-3-carbon-j0Q=oH zuur [2-(4-benzylpiperazm- * L‘-yl) ethyl] amide ,-=, 3- [5-Fluor-2-oxo-l, 2-dihy- 1 o iroindol- (3Z) -ylideenmethyl]- 2.4- dimethyl-lH-pyrrool-3- f carbonzuur [2-(4-benzylpipe- razin-l-yl)ethyl]amide ---;----------‘ ‘ --—-1 5-[5-Chloor-2-oxo-l, 2-dihy- [ o 0 iroindol-(3Z)-ylideenmethyl] - :2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- γν# CHs carbonzuur [2-(4-benzylpipe- razin-l-yl) ethyl] amide “ - , j 5- [ 5-Brpom-2-oxo-1,2-dihy-H,c droindol-(3Z)-ylideenmethyl]- 2.4- dimethyl-lH-pyrrool-3- ΒΥγ1οΗ C11j carbonzuur [2- (4-benzylpipe- , H razin-l-yl)ethyl]amide ---------->-—--—--— k rr 1024261 60 jHl 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro-Hc^Jt indol- (3Z)-ylideenmethyl]-2,4- ’X\ 8 dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- N CMj zuur (3-pyrrolidin-l-yl-2-on)-amide _____ π—.....— ,,, ....... .-- -________ 1 ..9 Trifluoracetaat-4-[2-({5-[5- 'HC i_ chloor-2-oxo-l,2-dihydroindol- * (3Z) -ylideenmethyl]-2,4-dime- '

Jj N OHg σ'ΥΛ!γ>=οΜ cf co h thyl-lH-pyrrool-3-carbonyl}ami-5 V no)ethyl]-2-oxopiperazin-l-ium o O 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro- indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-r^N^CH, dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-

Yy^o zuur (3-pyrrolidin-l-yl-2-on}~ Ιχ·ί5μ amide o 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro- indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4-' /7 h CH3 ^ dimethyl-lH-pyrrool-3-earbon- YY>0 zuur (3-pyrrolidin-l-yl-2-on) - amide HC H O 5-[2~oxo~l,2-dihydro-indol~(3Z)- f\ h ^ ylideenmethyl]-2,4-dimethyl-lH- // K CHa pyrrool-3-carbonzuur (3-pyrroli- |l C din-l-yl-2-on)amide

’ H

O ^ 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro- i η3ο^Λν^Λν^ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- ^n^-ch3 dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- αγγ>=0Η cf co H zuur (2-pyridin-2-ylethyl)- 8 2 amide o |^|| 5- [5-Fluor-2-oxo-l, 2-dihydro- indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-FYY>0H cf3C02h zuur (2-pyridin-2-ylethyl) - amide tuifiuoracetaat o 5-[2-oxo-l,2-dihydro~indol-(3Z) - ylideenmethyl] -2,4-dimethyl-lH-^n-^ch, pyrrool-3-carbonzuur (2-pyridin- [j^T>=oH 2-ylethyl) amide hydrochloride

H

o r^jj 5-f5-Broom-2-oxo~l,2-dihydro~ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4-Br h ^CHs dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- TTVo CF.CO,H zuur (2-pyridin-2-ylethyl)- i 2 ; ' h amide trifluoracetaat 1024261 61 o ”5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-di- '

HsCV_/~K hydroindol- (3Z) -ylideen- P methyl] -2,4-dlmethyl-lH- TV^>=oH pyrrool-3-carbonzuur (2- ^ h ethylaminoethyl)amide hc 'i r-*/NH* 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-di-

JtTh hydroindol-{3Z)-ylideen- c - J/ ^CHi methyl]-2,4-dimethyl-lH- I \ >=o pyrrool-3-carbonzuur (2- h ammoethyl) amide ^ 5- {5-Fluor-2-oxo-1,2-dihy- ‘ ! droindol- (3Z) -ylideenmethyl] -° 2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- F Jl N W-Mg j ‘]PY^)=0H carbonzuur (2-diethyl-N-oxo- : i h aminoethyl) amide j *?H 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihy- j m=cv>-n'—droindol- (3Z) -ylideenmethyl ]-ί-ζ10Η, 2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3- FïYV=oH * carbonzuur (2-ethyl-N-hy- _____droxy aminoethyl) amide__ o r 5-[5-Fluor-2-oxo-1,2-di- Γ hydroindol- (3Z)-ylideen- : p .°H methyl] -lH-pyrrpol-3-car- YYVoH bonzuur {2-diethylamino-2- _h__hydroxyethyl) amide_ Γ 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydro-.

O N

h,cindol- (3Z) -ylideenmethyl] -2, 4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon-VYVo» . ’ zuur [2-ethyl-2-(2-hydroxy- ; _h__ethyl) aminoethyl ] amide_ 0 » 5-[5-Cyaan-2-oxo-l,2-dihydro-1 ; h,cv/-N" ' q~ indol-(3Z)-ylideenmethyl]-2,4- ΓΛ\, H dimethyl-lH-pyrrool-3-carbon- "WO CHa zuur (2-N-acetylaminoethyl)- amide I_i_,_L_:_i 1024261 62 hc *1 5-[5-Fluor~2-oxo-l,2-di- .· OH hydroindol-(3Z)-ylideen- .

methyl]-lH-pyrrool-3-car- j XX>=o bon zuur [2-(2-hydroxy- h ethylamino)ethyl] amide 77" ' 5- [5-Cyaan-2-oxo-l‘, 2-di- 7- n hydroindol- (3Z) -ylideen- NC γΛΑοη, methyl]-lH-pyrrool-3-car- cf,co8h bonzuur. (2-pyridin-2-yl- _:_ _ ethylamide trifluoracetaat hc o J> 5-[5-Broom-2-oxo-1,2-di- "Wh O hydroindol- (3Z) -ylideen- b,YyC" methyl] -IH-pyrrool-3-carbon- ^''jj zuur (3-pyrrolidin-l-yl-2-on-

I-—--propyl)amide trifluoracetaat J

1024^61 63 H>cs_w^ ^ 5- (5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-

Xm CHj 3-ylideenmethyl) -2,4-dimethyl- fj N . QHj CHj

Fyv( H lH-pyrrool-3-carbonzuur (3-di- l| I )=o ^"n ethylamino-2-hydroxypropyl)amide ---—--— -:-.-- :-. : :—-4—,—

HjC^X 5-[5-Fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol- ‘XljoTOo (3Z)-3-ylideenmethyl]-2,4-dimethyl- Fï/Vv" CH> lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-hydroxy- 3-morfolin-4-ylpropyl)amide 1 -----=-1-:-:-^-:-1- j ^Jl. 2,4-Dimethyl-5- [2-oxo-l,2-dihydro- ' XTO> indol-(3Z)-ylideenmethyl]-IH-pyr- H rool-3-carbonzuur (2-hydroxy-3- V-p 0 morfolin-4-ylpropyl)amide H]C I ^ 5- [5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro-

Xx ':OkTOo indol- (3Z) -ylideenmethyl] -2, 4-di-

Ij N CH^ j M methyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur\2- I I )=0 hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl) amide ----------------j-:----1 1 5-[5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol- ! .ίχΟΐίΓίΟ {3Z) ylideenmethyl] -2,4-dimethyl- j S'YV\-^ 3 lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-hydroxy-j 3-morfolin-4-ylpropyl) amide i - --1-L.-u—^ 2,4-Dimethyl-5-[2-oxo-l,2-dihydro- : J[\ ^"^οίΓΌ - indol-(3Z) ylideenmethyl]-lH-pyr-^ CH] rool-3-carbonzuur (2-hydroxy-3- [1,2, 3] triazol-l-yl-propyl) amide -—---:-. ..... : .-1-- 5-[5-Fluor-2-oxo-l, 2-dihydroindol- .

(3Z)-ylideenmethyl]-2, 4-dimethyl- ; FY’Vv ^ ^ lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-hydroxy-!

V-jv 0 3-[l,2,3]triazol-l-ylpropyl)amide I

--------- I·— .j ^ 5-[5-Chloor-2-oxo-l,2-dihydroindol- H>Cy~^ Pf (3Z) -ylideenmethyl] -2, 4-dimethyl- c -8 0Hj lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-hydroxy- 3-[l,2,3]triazol-l-ylpropyl)amide mc £ 5-[5-Broom-2-oxo-l,2-dihydroindol- j (3Z)-ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-erS' CMa lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-hydroxy- 3- [1,2,3] triazol-l-ylpropyl) amide

H t I

1024261 . 64 0 η ?Η γλ 5-{(Ζ)-[4-(3-chloorfenyl)-2- rj^V° oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3- Y A[\~~ ylideen]methyl}-N-(2-hydroxy-3- ΐΡγ^_οΗ pyrrolidin-l-ylpropyl)-2,4-di- methyl-lH-pyrrool-3-carboxamide \ ) (3Z)-3-{[4-({[3-(diethyiamino)- J2-hydroxyρropyl]amino}carbonyl)- 5-methyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-yl]methyleen}-2-oxo-N-fenyl-2,3-0 dihydro^-lH-indool-S-carboxamide ; .

.....

_]_ y (3Z)-3-{ [ 4-(Π 3-(diethyiamino)- ^ 2-hydroxypropyl]amino}carbonyl)- 5-methyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2-

Jyl]methyleen}-N-methyl-2-oxo-2,3-0 dihydro-lH-indool-5-carboxamide n (3Z)-3-{ [4- ({[3- (diethyiamino)-\ 2-hydroxypropyl]amino}carbonyl) - M0“y 5-methyl-3-fenyl-lH-pyrrool-2- h/ yl]methyleen}-N-(2-hydroxyethyl) yy0 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- j o 1;^' carboxamide ;

M

____. .n a . ^ N-[3-(diethyiamino)-2-hydroxy- •t propyl]'-4-(4-fluorfenyl) -2-me- f **>-/ thyl-5-{(Z)-[5-(morfolin-4-yl- ξ \ Ht/ carbonyl) -2-oxo-l,2-dihydro-3H- indol-3-ylideen]methyl}-lH-Λ Jl pyrrool-3-carboxamide 1~JC*

O

. ^ (3Z)—3— ï[4-({[3-(diethyiamino)- '-y 2-hydroxypropyl]amino)carbonyl)- f ho 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH- Υ\ H|) pyrrool-2-yl]methyleen}-N-iso- propyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-carboxamide 1 k^A n _ Η_ 1024261 ! 65 \ ) (3Z) -3-{ [4-({ [3- (diethylami.no) - αJ 2 -hydroxypropyl ] amino} carbonyl) - 3-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl- j 0 lH-pyrrool-2-yl]methyleen}-2- | oxo-N-fenyl-2,3-dihydro-lH- ; indool-5-carboxamide

_ I

1024261 •66 y (3Z)-3-{[4-({[3-(diethylamino)- 2- hydroxypropyl]amino}carbonyl) - 3- (2,4-difluorfenyl)-5-methyl-

JlH-pyrrool-2-yl]methyleen)-N-0 (2-hydroxyethyl)-2-OXO-2,3- dihydro-1H-indool-5-ca rboxami de _i_____ ! y (3Z)-3-{[3-(4-(cyaanfenyl)-4- j ({[3-(diethylamino)-2-hydroxy- j hoV propyl]amino}carbonyl)-5-methyl- i~\ hJ lH-pyrrool-2-yl]methyleen}-N,N- dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-o Jl'fj' indool-5-carboxamide 1 _____ \ 4-(4-cyaanfenyl)-N-[3-(diethyl- amino)-2-hydroxypropyl]-2-me-. \ ho-/ thyl-5-{(Z)-[5-(morfolin-4-yl- ; , V\ Hy carbonyl) -2-oxo-l,2-dihydro- ’

Sta=(_)^o 3H-indol-3-ylideen] methyl} -1H- _U __.......

y (3Z)-3-{[3-(4-chloorfenyl)-4- "l ({[3-(diethylamino)-2-hydroxy- α H0-/ propyl]amino}carbonyl)-5-methyl- hi/ lH-pyrrool-2-yl]methyleen)-2- y/50 oxo-N-fenyl-2,3-dihydro-lH-in- ao iiir— dool-5-carboxamide

AyL

* UV

__ H___.__ v (3z)-3-{[3-(4-chloorfenyl)-4- ^ ' ({[3-(diethylamino)-2-hydroxy- propyl ] amino} carbonyl) -5-methyl-

JlH-pyrrool-2-yl]methyleen)-N- ; o isoproplyl-2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-carboxamide : ' ___ 5 [ (Z) - (5-fluor-2-oxo-l, 2-di-q /"n-n hydro-3H-indol~3-ylideen)me- oh thyl] -N- [2-hydroxy-3- (2H-tetra- ir"' azol-2-yl) propyl] -2,4-dimethyl- T 1>=o lH-pyrrool-3-carboxamide

" _L_:_I

<024261 ! 67 nssn ' 5 [ (Z) - (5-Chloor-2-oxo-l,-2-di- o hydro-3H-indol-3-ylideen)me- thyl]-N-[2-hydroxy-3- (2H-tetra- azol-2-yl)propyl] -2,4-di»ethyl-lH-pyrrool-3-carboxamidO η 1024261 68 N-[2-hydroxy-3-(2H-tetraazol-2-yl)propyl]-2,4-dimethyl-5- fyj '°n {(Z)-[2-oxo-5-(trifluormethoxy)- ; "VvC" l,2-dihydro-3H-indol-3-ylideen]- methyl) “lH~pyrrool-3-carbaxand.de . 5[(Z)-(5-Fluor-2-oxo-l,2-di-hydro-3H-indol-3-ylideen)me- : Y-/h °H .thyl] -N- [2-hydroxy-3- (ΙΗ-tetra- , i azol-l-yl) propyl] -2,4-dimethyl- ; T XX° : lH-pyrrool-3-carboxamide _ H___;_j_ ' f> i 5[(Z)-(5-Chloor-2-oxo-l,2-di-' c V /—( hydro-3H-indol-3-ylideen)me- ! 0M thyl] -N- [2-hydroxy-3- (lH-tetra- 01 azol-l-yl)propyl] -2,4-dimethyl- IX-./0 lH-pyrrool-3-carboxamide H : i^. N-[2-hydroxy-3-(lH-tetraazol- Q N'"^ 1-yl) propyl]-2,4-dimethyl-5- φ V-Xh oh { (Z)-[2-oxo-5- (trifluormethoxy) - "ΤX/XjjX- . l,2-dihydro-3H-indol-3-ylideen]- XX)=o methyl} -lH-pyrrool-3-carboxamide _......... .

_f N-{3-[ (2R,6S)-2,6-dimethylmor- o __( folin-4-yl]-2-hydroxypropyl}- V-Xpi oh 5-[(Z)~(5-fluor-2-oxo-l,2-di- hydro-3H-indol-3-ylideen) methyl] · ΥΥΧ 2,4 -dimethyl-lH-pyrrool-3-carbox· j H amide 1 J 5[(Z)-(5-Chloor-2-oxo-l,2-di- 0 P hydro-3H-indol-3-ylideen)me- B oh ' thyl]-N-{3-[ (2R, 6S)-2,6-dimethyl- c fvX morfolin-4-yl]-2-hydroxypropyl}- |fX>=oH 2,4-dimethyl-lH~pyrrool-3-carbox-! j h amide ._ t / N-{3-[ (2R, 6S)-2,6-dimethylmor-f- 1 /'o folin-4-yl]-2-hydroxypropyl}- [ f yJ^XoH 2,4-dimethyl-5-{ (Z) - [2-oxo-5- 1 XF /"XX °H (trifluormethoxy)-1,2-dihydro-’ °YV>=0" 3H-indol-3-ylideen] methyl}- ; lH-pyrrool-3-carboxamide_ o 5{(Z)-(5-Fluor-2-oxo-l,2-di-

Xn'' hydro-3H-indol-3-ylideen)me- yJX<~~X " thyl] -N- [ (2R) -2-hydroxy~3- °H0 (3-methyl-2,5-dioxoimidazoli-

FyVv0® - din-l-yl) propyl] -2,4-dimethyl- lH-pyrrool-3-carboxamide 1024261 69 o 5f(Z)-(5-Chloor-2-oxo-l,2-di- /"Ψ' hydro-3H~indol-3-ylideen)me- V^~Ü^Óhö thyl]-N-[ (2R)-2-hydroxy-3-(3- ° methyi-2,5-dioxoimidazolidin-

Vv( I! l-yl)propyl]-2, 4-dimethyl-lH- pyrrool-3-carboxamide o N-[(2R)-2-hydroxy-3-(3-niethyï- [ 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)pro-F AX' j pyl]-2,4-dimethyl-5-{ (Z) — [2— 0H° oxo-5- (trifluormethoxy) -1,2-di- °Ύ^Γ>=ο^ hydro-3H~indol-3-ylideen]methyl}- lH-pyrrool-3-carboxamide " 5[(Z)-(5-Fluor-2-oxo-1,2-di- |7“ .

hydro-3H-indol-3-ylideen)me- \ thyl] -N- [ (2S) -2-hydroxy-3- (3- ' i ΥΥΥ methyl-2,5-dioxoimidazolidin- l-yl)propyl]-2,4-dimethyl-lH-i - _____ pyrrool-3-carboxamide__ o N-[(2 S)-2-hydroxy-3-(3-methyl- ! J'Y' 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)pro- f ^ r pyl] -2, 4-dimethyl-5-{ (Z) - [2- F^F °H oxo-5-(trifluormethoxy)-1,2-di- °yÏVV0F' hydro-3H-indol-3-ylideen] methyl}-.

lH-pyrrool-3-carboxamide ί o 5 [ (Z)-(δ-ΟΐΙοοΓ-Σ-οχο-Ι,Ζ-άϊ-Η- ΚΎ hydro-3H-indol-3-ylideen)me- thyl]-N-[(2S)-2-hydroxy-3-(3- 1 OMo methyl-2,5-dioxoimidazolidin- i l-yl)propyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carboxamide 0 N- [3-(1,1-dioxidothiomorfolin- 4-yl) -2-hydroxypropyl] -2,4-di-X|X-h oh methyl-5- [ (Z) — (2-oxo-l,2-di- (ΡγΑ_0 hydro-3H-indol-3-ylideen)me- thyl]-lH-pyrrool-3-carboxamide o N-[3- (1,1-dioxidothiomorfolin- ; ) . 4-yl)-2-hydroxypropyl]-5-[(Z)- ; | R’ ' °H (5-fluor-2-oxo-l,2-dihydro-3H- ' ; ‘indol-3-ylideen)methyl]-2,4- ' B dimethyl-lH-pyrroo.l-3-carbox- . ' i amide γΐ 5[(Z)-(5-Chloor-2-oxo-l,2-di- hydro-3H-indol-3-ylideen)me-" thyl]-N-[3-(1,1-dioxidothio- 'LYjj morfolin-4-yl) -2-hydroxypropyl] - 2, 4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbox-amide , 1024261 70 l 5[(Z)-(5-Broom-2-oxo-l,2-dihydró-' | 3H-indol-3-ylideen) methyl ] -N- [3-OH o (1, l-dioxidothiomorfolin-4-yl) - 2-hydroxypropyl] -2,4-dimethyl-lH-_pvrrool-3~carboxamide_ ,i 1 024261 71 ff 5[(Z)-[5-Fluor-2-oxo-l,2-di- Υτ/'fl'^Y^N'^] hydro-3H-indol-3-ylideen) methyl] -|| °H N“ [ (2S) -2-hydroxy-3-morfolin- FVrY\=0 4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-lH-pyr- rool-3-carboxaruide

H

O 5[(Z)-(5-Fluor-2-oxo-l,2-di- hydro-3H~indol-3-ylideen)methyl]-|| °H N- [ (2R)-2-hydroxy-3~mor£olin- ΡγΥ>0 4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-lH-pyr- W-^-n rool-3-carboxamide

H

| 5[(Z)-(5-Chloór-2-oxo-l,2-di-

hydro-3H-indol-3-ylideen) methyl] -Λ °H N-[ (2R)-2-hydroxy-3-morfolin- . I

CIV:n|A=d 4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-lH-pyr- rool-3-carboxamide yS 51 (Z) - (5-Chloor-2-oxo-l,2-di- _JÏX^ ^ hydro-3H-indol-3-ylideen)methyl]- h1-[ (2S)-2-hydroxy-3-morfolin-j^jk,*=0 4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-lH-pyr- N rool-3-carboxamide Ν'Λ_ . 5-(5(Z)-Fluor-2-oxo-l,2-dihydrb2 o ^NV indol-3-ylideen) methyl] -2,4-dime- V-/~N oh thyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur [2- ITV--H hydroxy-3- ([1,2, 3]triazool[4,5~b]- FYVVoH pyridin-3-yloxy) propyl] amide _h_._;__ N--K. 5-(5 (Z)-Chloor-2-oxo-l,2-dihydro- 0 /-o^ indol-3-ylideenmethyl)-2,4-dime- V-/~N c>h thyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur [2- hydroxy-3-([1,2,3] triazool [4,5-b]-αγνΛ_0Η pyridin-3-yloxy) propyl] amide _Η__;_ 1024261 72

Als hier gebruikt heeft de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar zout" betrekking op de zouten die het biologisch effect en de eigenschappen van de moederverbinding hebben behouden. Dergelijke zouten zijn: 5 (i) een zuuradditiezout, dat wordt verkregen door re actie van de vrije base van de moederverbinding met anorganische zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, fosforzuur, zwavelzuur en perchloorzuur en dergelijke, of met organische zuren, zoals azijnzuur, oxaal-10 zuur, (D) of (L) appelzuur, maleinezuur, methaansulfon-zuur, ethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, salicylzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, barnsteenzuur of malonzuur en dergelijke, bij voorkeur zoutzuur of (L)-appelzuur, zoals het L-appelzuurzout van 5- (5-fluor-2-oxo-l,2- 15 dihydroindool-3-ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl)amide, of (2) zouten, die zijn gevormd door, wanneer er een zuurproton in de moederverbinding aanwezig is, dit hetzij te vervangen door een metaalion, bijvoorbeeld een alkalii-20 on, een aardalkaliion of een aluminiumion, hetzij dit te coördineren met een organische base, zoals ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine en dergelijke.

Als hier gebruikt omvat de uitdrukking "promedicijn" 25 alle verbindingen, die bij toediening aan een biologisch systeem, worden omgezet in het actieve indolinon, wat als gebruik bij de uitvinding wordt beschouwd, als resultaat van één of meer spontane chemische reacties, door enzyme gekatalyseerde reacties, metabolische reacties, en derge-30 lijke. Een "promedicijn" heeft ook betrekking op een middel, dat in vivo in het moedermedicijn wordt omgezet. Pro-medicijnen zijn vaak bruikbaar, omdat zij in sommige situaties gemakkelijker toe te dienen kunnen zijn dan het moe-dermedicijn. Zij kunnen bijvoorbeeld biobeschikbaar zijn 35 voor orale toediening, terwijl daarentegen het moedermedici jn dit niet is. Het promedicijn kan ook beter in farmaceutische preparaten oplosbaar zijn dan het moedermedi- 1024261 t t 73 cijn. Een voorbeeld van een moedermedicijn is, zonder beperking, een verbinding van de onderhavige uitvinding, die wordt toegediend als een ester (het "promedicijn") teneinde transmissie door een celmembraan te vergemakkelijken, 5 wanneer oplosbaarheid in water schadelijk is voor mobiliteit, maar die dan, eenmaal binnen in de cel, waar oplosbaarheid in water gunstig is, metabolisch wordt gehydroly-seerd tot het carbonzuur, de actieve zelfstandigheid. Een ander voorbeeld van een promedicijn zou een kort polypep-10 tide kunnen zijn, dat aan een carboxylgroep is gebonden, waarbij metabolische verwijdering van de polypeptidegroep de actieve verbinding vrijmaakt,

Samenstelling 15 Volgens een aspect van het preparaat van de uitvin ding wordt een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een indolinon in het preparaat van de uitvinding gebruikt.

Als hier gebruikt heeft "een farmaceutisch aanvaardbare drager" betrekking op een drager of verdunningsmid-20 del, dat geen afbreuk doet aan de biologische activiteit en/of eigenschappen van de toegediende verbinding, en daarbij toediening vergemakkelijkt door bijvoorbeeld de verbinding te stabiliseren of op te lossen. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare dragers zijn, zonder beperking, 25 één of meer farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmidde-len, één of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, één of meer farmaceutisch aanvaardbare desintegreermidde-len en één of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

30 De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" of "far maceutisch" als hier gebruikt heeft betrekking op oplossingen of componenten van het preparaat, die niet voorkomen dat de therapeutische verbinding een therapeutisch effect uitoefent en geen onaanvaardbare nadelige neveneffec-35 ten veroorzaken. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare reagentia worden gegeven in The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial 1024261 74

Convention, Inc., Rockville, MD 1990 en FDA Inactive Ingredient Guide 1990, 1996 issued by the Division of Drug Information Resources (beide hierbij opgenomen bij referentie, met inbegrip van alle tekeningen). Onaanvaardbare 5 neveneffecten variëren voor verschillende ziekten. In het algemeen geldt, dat hoe ernstiger de ziekte is, hoe meer toxische effecten zullen worden getolereerd. Onaanvaardbare neveneffecten voor verschillende ziekten zijn in de techniek bekend.

10 Hoewel alle permutaties van specifieke componenten van de preparaten van de uitvinding geacht worden onder de omvang van de onderhavige uitvinding te vallen, verdienen de volgende combinaties van één of meer specifieke farmaceutisch aanvaardbare dragers en specifieke indolinonen 15 bij een aspect van de uitvinding de voorkeur.

Een aspect van de uitvinding is een preparaat, dat geschikt is voor orale toediening, welk preparaat vast is en waarbij de farmaceutische drager één of meer farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, één of meer farma-20 ceutisch aanvaardbare bindmiddelen, één of meer farmaceutisch aanvaardbare desintegreermiddelen en één of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen bevat.

Bij een aspect van het preparaat van de uitvinding is het preparaat geschikt voor orale of parenterale toedie-25 ning. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat een in-dolinon met formule I en farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan.

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare dragers zijn, zonder beperking, voorverstijfseld zetmeel, lactose, mono-30 hydraat of watervrije lactose, mannitol, microkristallijne cellulose en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen zijn, zonder beperking, polyvinylpyrrolidon (povidon), hy-35 doxylpropylcellulose, carboxymethylcellulose (CMC), hy-droxypropylmethylcellulose (HPMC), zetmeel en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

1024261 lb

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare desintegreermid-delen zijn, zonder beperking, natriumzetmeelglycolaat, crosscarmellose, crospovidon, natriumcarboxymethylcellulo-se, calciumcarboxymethylcellulose, zetmeel en dergelijke 5 en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen zijn zonder beperking, magnesiumstearaat, stearinezuur, natriumstearylfumaraat, PEG (3000-10.000), glycerylbehe-naat en dergelijke en geschikte combinaties van twee of 10 meer daarvan.

Volgens een ander aspect omvat de drager verder farmaceutisch aanvaardbare vloeiversterkers. Deze omvatten zonder beperking colloïdaal siliciumdioxide, talk en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. 15 Volgens een ander aspect van de uitvinding bevat het preparaat permeabiliteit en penetratieversterkers. Deze omvatten ionogene verbindingen (bijvoorbeeld 3,5- dijoodsalicylaatnatrium)dimethylsulfoxide en verwante verbindingen (bijvoorbeeld decylmethylsulfoxide)azon en ver-20 wante verbindingen (bijvoorbeeld N-alkyl-dihydro-1,4- oxazepine-5,7-dionen), oplosmiddelen en verwante verbindingen (bijvoorbeeld ethanol, dimethylaceetamide, dime- thylformamide) vetalcoholen, vetzuren en enzymen (bijvoorbeeld zure fosfatase en papine). Deze en andere voorbeel-25 den van permeabiliteit en penetratieversterkers kan men vinden in Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, K.A. Walters and J. Hadgraft, Eds. (Dekker, New York, 1993) .

Volgens een ander aspect van het preparaat van de 30 uitvinding, dat voor orale toediening is geschikt, wordt de indolinon opgelost door combinatie met een oplossing van een mol eguivalent zuur. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat de indolinon met formule I of farmaceutisch actieve zouten, promedicijnen, derivaten en analogen 35 daarvan.

De uitdrukking "opgelost" als hier gebruikt heeft betrekking op het oplossen van een stof in een vloeistof 1024261 76 en/of adsorptie van vloeistofmoleculen op het oppervlak van de stof ter bevordering van dergelijk oplossen. Volgens een aspect heeft "opgelost" betrekking op hydratatie van een stof in water.

5 De uitdrukking "molequivalent" als hier gebruikt heeft betrekking op gelijke molaire hoeveelheden van een proefstof vergeleken bij een referentiestof.

De uitdrukking "zure oplossing" als hier gebruikt heeft betrekking op een zure oplossing, met name een met 10 een lagere pH dan 7, die met een basische oplossing kan reageren. Bij voorkeur is het zuur in de zure oplossing gekozen uit de groep, bestaande uit zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, melkzuur, appelzuur, maleïnezuur, barnsteen-zuur, azijnzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, 15 fosforzuur, malonzuur en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

Volgens een ander aspect van het preparaat van de uitvinding, dat voor orale toediening geschikt is, omvat de farmaceutisch aanvaardbare drager verder een of meer 20 buffers. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat de indolinon met formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan.

De uitdrukking "buffer" als hier gebruikt heeft betrekking op een stof, bij voorkeur in een oplossing, die 25 een kwaliteitsverandering weerstaat. Bij voorkeur is een buffer een oplossing, die bestand is tegen een pH-verandering, zoals een stof en een oplossing, die zowel zuren als basen kan neutraliseren en dan ook de oorspronkelijke aciditeit of basiciteit van een oplossing hand-30 haaft. Geschikte buffers zijn acetaat, citraat, fosfaat-buffer, ascorbinaat, zoutzuurbuffer, Tris-HCl buffer, na-triumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, gluta-maat, glycine, Trisbasebuffers en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Liefst is de buffer 35 natriumfosfaatbuffer.

Bij een uitvoering is de buffer pH drie pH eenheden lager dan pKb van de ioniseerbare, gesubstitueerde indo- 1024261

f I

77 linon. Bij voorkeur heeft de buffer een molariteit (dit wil zeggen molaire concentratie, gemeten in molen per liter (M)) tussen 0,01 M en 0,1 M.

De uitdrukking "pKb" als hier gebruikt heeft betrek-5 king op de negatieve logarithme van de basiciteitconstan-te, waarbij de basiciteitconstante het product is van de concentratie van de hydroxylionen en concentratie van het bijbehorende zuur, gedeeld door de concentratie van de base (de basiciteitconstante wordt soms ook aangehaald als 10 de evenwichtsconstante).

Omdat de preparaten een therapeutisch effect bleken te hebben met de hierin beschreven componenten, kunnen preparaten van de onderhavige uitvinding ook "in wezen bestaan uit" of "bestaan uit" deze componenten.

15 Volgens een ander aspect van het voor orale toedie ning geschikte preparaat van de uitvinding bevat de farmaceutisch aanvaardbare drager geen farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stoffen. Dat wil zeggen het preparaat is bereid zonder één of meer oppervlakteactieve stof-20 fen.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stof' als hier gebruikt met betrekking tot preparaten heeft betrekking op een verbinding, dat hydrofobe verbindingen in waterige oplossingen kan oplossen. Ge-25 schikte oppervlakteactieve stoffen zijn niet ionogene oppervlakteactieve stoffen, anionogene oppervlakteactieve stoffen en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare niet ionogene oppervlakteactieve stoffen zijn, maar niet 30 beperkt tot, polyoxyethyleensorbitanvetzuuresters (bijvoorbeeld POLYSORBATE 80® en dergelijke), glycerylmo-nooleaat, sorbitanmonooleaat, lecithine, polyvinylalcohol, ethyleenoxidecopolymeren (zoals PLURONIC® (een polyether), TETRONIC® (BASF) en dergelijke), polyolresten, sorbitanes-35 ters en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Bij voorkeur worden geëthoxyleerde ricinusoliën, zoals CREMOPHOR EL® gebruikt voor de samenstel- 1024261 I f 78 ling van hydrofobe farmaceutische middelen, zoals de ioni-seerbare, gesubstitueerde indolinonen, die voor gebruik bij de onderhavige uitvinding in aanmerking komen. De uitdrukking "geëthoxyleerde ricinusolie" als hier gebruikt 5 heeft betrekking op ricinusolie, die is gemodificeerd met ten minste een zuurstofbevattende rest. In het bijzonder heeft de uitdrukking betrekking op ricinusolie met ten minste een ethoxylrest.

Verder omvat de uitdrukking "farmaceutisch aanvaard-10 bare oppervlakteactieve stof' farmaceutisch aanvaardbare nietionogene oppervlakteactieve stoffen, zoals copolymeren van ethyleenglycol en propyleenglycol (bijvoorbeeld, po-lyoxyethyleenpolypropyleenglycolen (zoals POLOXAMER® 68 (BASF Corp.)) of een monovetzuurester van polyoxyethyleen 15 (20) sorbitanmonooleaat (TWEEN® 80) polyoxyethyleen (20) sorbitanmonostearaat (TWEEN® 60), polyoxyethyleen (20) sorbitanmonopalmitaat (TWEEN® 40), polyoxyethyleen (20) sorbitanmonolauraat (TWEEN® 20) en dergelijke), polyoxy-ethyleenricinusoliederivaten (zoals polyoxyethyleenglyce-20 rol-triricinoleaat, polyoxyl 35-ricinusolie (CREMOPHOR® EL, BASF Corp.) en dergelijke), polyoxyethyleenglycerol-oxystearaat (zoals CREMOPHOR® RH 40 (polyethyleenglycol 40 gehydrogeneerde ricinusolie), CREMOPHOR® RH 60 (polyethyleenglycol 60 gehydrogeneerde ricinusolie), BASF Corp.) en 25 dergelijke), farmaceutisch aanvaardbare anionogene opper vlakteactieve stoffen, bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat (SLS) en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

Volgens een ander aspect van het voor orale toedie-30 ning geschikte preparaat van de uitvinding bevat de farmaceutisch aanvaardbare drager verder een of meer farmaceutisch aanvaardbare conserveermiddelen. Een voorkeursuitvoering van dit aspect omvat de indolinon met formule I en farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, deriva-35 ten en analogen daarvan.

Bij voorkeur is elk van de één of meer farmaceutisch aanvaardbare conserveermiddelen gekozen uit de groep, be- ί 0 2 4 2 61 * 4 79 staande uit benzylalcohol, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, fenol en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

Volgens een nog ander aspect van het preparaat van de 5 uitvinding, dat voor orale toediening geschikt is, bevat de farmaceutisch aanvaardbare drager verder één of meer antioxidanten. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat de indolinon met formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan. 10 De uitdrukking "antioxidant" als hier gebruikt heeft betrekking op een stof, die oxidatie of door bijvoorbeeld zuurstof of peroxidatie bevorderde reacties remt. Geschikte antioxidanten zijn natriummetabisulfiet, EDTA, natrium-ascorbinaat, ascorbinezuur, ascorbinezuurpalmitaat, ben-15 zylalcohol, α-tocoferol en dergelijke en geschikte combi naties van twee of meer daarvan. De antioxidant is bij voorkeur a-tocoferol.

Volgens een aspect van het voor orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding bevat de farmaceutisch 20 aanvaardbare drager één of meer polyoxykoolwaterstofver- bindingen. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat de indolinon met formule I of farmaceutisch actieve zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan.

Bij voorkeursuitvoeringen van dit aspect van het voor 25 orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding, worden de één of meer polyoxykoolwaterstofverbindingen onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit: in water oplosbare koolhydraten, in water oplosbare koolhydraatde-rivaten, polypeptiden, in water oplosbare polymeren, in 30 water oplosbare, gemengde oxyalkyleenpolymeren en de poly-mere vorm van ethyleenglycol. Bij voorkeur zijn de één of meer polyoxykoolwaterstofverbindingen poly(ethyleenglycol) (PEG) of PEG-derivaten. Liever kan PEG in molecuulgewicht variëren van ongeveer 1000 dalton tot ongeveer 20.000 dal-35 ton.

Volgens een andere uitvoering bevat de samenstelling verder één of meer polyoxykoolwaterstofverbindingen, geko- 1024261 t 80 zen uit de groep, bestaande uit polyethyleenglycol 3350, polyethyleenglycol 1000 en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan, hoewel eerder opgesomde polyoxykoolwaterstofverbindingen in sommige gevallen ook 5 kunnen worden gebruikt. Bij voorkeur zijn de één of meer polyoxykoolwaterstofverbindingen polyethyleenglycolen van meer dan 1000 dalton.

Volgens een ander aspect van het voor orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding bevat de farma-10 ceutisch aanvaardbare drager één of meer polygeglycoli-seerde lipiden. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat een indolinon met formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan.

De uitdrukking "polygeglycoliseerde lipiden" als hier 15 gebruikt heeft betrekking op mengsels van monoglyceriden, diglyceriden of triglyceriden en polyethyleenglycolmonoes-ters en diesters, gevormd door de partiële alcoholyse van plantaardige olie onder gebruik van PEG van 200 g/mol tot 2000 g/mol of door de verestering van vetzuren onder ge- 20 bruik van PEG 200 g/mol tot 2000 g/mol en glycerolen. Bij voorkeur omvatten deze GELUCIRE® 35/10, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 46/07, GELUCIRE® 50/13, GELUCIRE® 53/10 en LA-BRASOL®.

Volgens een nog verder aspect van het voor orale toe-25 diening geschikte preparaat van de uitvinding bevat de farmaceutisch aanvaardbare drager één of meer farmaceutisch aanvaardbare granuleermiddelen. Een voorkeursuitvoering van dit aspect bevat een indolinon met formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, deriva-30 ten en analogen daarvan. Geschikte granuleermiddelen zijn, zonder beperking, microkristallijne cellulose, zetmeel, calciumcarbonaat, pectine, crospovidon, polyplasdon en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

35 Volgens een verder aspect geeft de onderhavige uit vinding farmaceutisch aanvaardbare samenstellingen, die een indolinon bevatten. Farmaceutisch aanvaardbare samen- -i fi 9 a 9 a 1 t, 81 stellingen van de onderhavige uitvinding worden gekozen uit de groep, bestaande uit het voor orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding, een harde gelatine-capsule, gevuld met het voor orale toediening geschikte 5 preparaat van de uitvinding, het voor orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding gemengd met een granu-leermiddel ter vorming van een droge vaste samenstelling, die wordt verwerkt in een capsule of wordt geperst onder vorming van een tablet. Bij voorkeursuitvoeringen is het 10 voor orale toediening geschikte preparaat van de uitvinding ingekapseld in een harde gelatinecapsule.

De capsulegrootten, die men bij de uitvoering van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding kan gebruiken, zijn capsules die in grootte gaan van maat 0,00 15 tot 4.

Bij een verder aspect heeft de uitvinding betrekking op een methode voor het bereiden van een preparaat voor orale toediening, waarbij men aan een zoutoplossing, die in situ is gevormd, een mengsel toevoegt van een molequi-20 valent van een zuuroplossing met een ioniseerbaar gesubstitueerd indolinon en/of één of meer buffers. Bij een voorkeursuitvoering worden de één of meer buffers aan de zoutoplossing toegevoegd.

Bij een voorkeursuitvoering van de methode voor het 25 bereiden van een preparaat, wordt de zure oplossing gekozen uit de groep, bestaande uit zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, melkzuur, appelzuur, maleïnezuur, malonzuur en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan.

30 Bij een andere voorkeursuitvoering van de methode voor het bereiden van een preparaat omvat de methode ook het steriliseren van het preparaat. Bij voorkeur geschiedt het steriliseren door gamma-stralen, autoclaveren of asep-tische bereiding.

35 Bij voorkeursuitvoeringen bevatten de preparaten van de uitvinding een appelzuurzout van een indolinonverbin-ding, bij voorkeur het L-appelzuurzout van een indolinon- 1024261 t 82 verbinding en liever het L-appelzuurzout van 5-(5-fluor-2-oxo-1,2-dihydroindool-3-ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl)amide.

Bij voorkeursuitvoeringen heeft het preparaat van de 5 uitvinding een stortdichtheid van ten minste ongeveer 0,5 kg/1, liever van ten minste ongeveer 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0, 60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,69 of 0,7 kg/1.

Bij andere voorkeursuitvoeringen is de stortdichtheid 10 van het vaste preparaat, dat een indolinon met formule I bevat, ongeveer 0,6 kg/1 tot ongeveer 0,7 kg/1 of ongeveer 0,5 kg/1 tot ongeveer 0,7 kg/1.

Bij nog andere voorkeursuitvoeringen is de stortdichtheid van het vaste preparaat, dat een indolinon met 15 formule I bevat, groter dan ongeveer 0,5 kg/1.

Bij voorkeursuitvoeringen is de klopdichtheid van een vast preparaat, dat een indolinon met formule I bevat, ongeveer 0,6 kg/1 tot ongeveer 0,7 kg/1 of ongeveer 0,5 kg/1 tot ongeveer 0,7 kg/1.

20 Bij andere voorkeursuitvoeringen is de stortdichtheid van een vast preparaat, dat een indolinon met formule I bevat, meer dan ongeveer 0,5 kg/1.

In het algemeen is stortdichtheid het gewicht van een volume eenheid materiaal. Stortdichtheid is ook bekend als 25 "schijnbare dichtheid". Stortdichtheid wordt met name uitgedrukt als een gewicht:volumeverhouding, bijvoorbeeld kilogram per liter (kg/1) of gram per kubieke centimeter (g/cm3) . Stortdichtheid van een stof kan worden gemeten met methoden, die in de techniek wel bekend zijn, door het 30 gewicht en het volume van het materiaal te meten. Zie de voorbeeldensectie van deze aanvrage voor voorbeelden van methoden voor het meten van stortdichtheid.

"Klopdichtheid" wordt ook gebruikt voor het vaststellen van de eigenschappen van de preparaten van de uitvin-35 ding. Klopdichtheid kan worden gemeten met methoden, die in de techniek welbekend zijn en apparaten voor het meten van klopdichtheid zijn in de handel verkrijgbaar. Kortom 1024261 * 83 wordt het materiaal onderworpen aan reeks "kloppen", die veroorzaken, dat het materiaal wordt verdicht of in volume verkleind. De dichtheid (gewicht/volume) van het "geklopte" materiaal is de klopdichtheid. Met name wordt het 5 kloppen uitgevoerd tot de klopdichtheidsmeting is gestabiliseerd. Zoals bijvoorbeeld getoond in de vergelijkende voorbeeldensectie van deze aanvrage werd materiaal 500 maal geklopt, waarna volume werd gemeten (volumemeting nr. 1) . Het materiaal werd toen nog een zodanig aantal malen 10 extra geklopt, dat het totale aantal kloppen 1250 was en toen werd er een tweede volumemeting (nr. 2) uitgevoerd. Als meting nr. 1 en meting nr. 2 met meer dan 2 ml verschilden, werd het materiaal nog 1250 maal geklopt.

Bij andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van 15 klopdichtheid tot stortdichtheid van het preparaat ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,30. Bij nog andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van klopdichtheid tot stortdichtheid ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,30. Bij andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van klopdichtheid 20 tot stortdichtheid ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,33. Bij andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van klop dichtheid tot stortdichtheid ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,25. Bij andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van klopdichtheid tot stortdichtheid ongeveer 1,10 tot on-25 geveer 1,20. Bij andere voorkeursuitvoeringen is de verhouding van klopdichtheid tot stortdichtheid ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,15.

Bij een andere voorkeursuitvoering bevat het preparaat een indolinonverbinding met formule I, waarbij niet 30 meer dan 55 % van de deeltjes een grootte heeft van minder dan 250 micron. In nog een andere uitvoering bevat het preparaat een indolinonverbinding met formule I, waarin de gemiddelde deeltjesgrootte van de deeltjes in het preparaat gaat van ongeveer 106-250 micron. Bij nog andere 35 voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat een indolinonverbinding met formule I, waarbij de gemiddelde deeltjesgrootte in het preparaat gaat van ongeveer 150-250 micron 1024261 i » 84 of gaat van ongeveer 250-350 micron. Bij een andere uitvoering bevat het preparaat een indolinonverbinding met formule I, waarbij niet meer dan ongeveer 55 % van de deeltjes van het preparaat een grootte heeft van ongeveer 5 106 en ongeveer 250 micron. Bij andere uitvoeringen bevat het preparaat een indolinonverbinding met formule I, waarbij niet meer dan ongeveer 50 % of ongeveer 45 % of ongeveer 40 % of ongeveer 35 % of ongeveer 30 % van de deeltjes van het preparaat een grootte heeft tussen ongeveer 10 106 en ongeveer 250 micron. Bij nog andere voorkeursuit voeringen bevatten de preparaten met de bovengenoemde deeltjesgrootten het appelzuurzout van de verbinding met formule I. Bij nog andere voorkeursuitvoeringen bevatten de preparaten met de bovengenoemde deeltjesgrootten 15-50 15 gew.% appelzuurzout van een verbinding met formule I, bij voorkeur 35-45 gew.% appelzuur van een verbinding met formule I, bij voorkeur 15-40 gew.% appelzuur van een verbinding met formule I. Bij nog andere voorkeursuitvoeringen bevatten de preparaten met de bovengenoemde deeltjesgroot-20 ten een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en 1,5 gew.% magnesiumstearaat.

Bij een voorkeursuitvoering bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 5-60 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aan-25 vaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 5-55 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 10-60 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 15-50 gew.% indolinon met formule I of een farmaceu-30 tisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 35-45 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 39-43 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 10-40 gew.% indolinon met formule I of een farma-35 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 20-50 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 38-42 gew.% indolinon 1024261 I .

85 met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 38-41 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 39-41 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 10-45 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur 15-40 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en liefst 40 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aan-10 vaardbaar zout daarvan.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de onderhavige uitvinding: 10-86 gew.% verdunningsmid-del, bij voorkeur 10-80 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 20-86 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 30-80 15 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 10-25 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 25-50 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 34-60 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 34-77 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 45-65 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 39-80 gew.% verdunnings-20 middel, bij voorkeur 45-49 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 46-50 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 45-48 gew.% verdunningsmiddel, bij voorkeur 46-48 gew.% verdunningsmiddel, liefst 47,5 gew.% verdunningsmiddel.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat 25 van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding: 2-20 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 2-10 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 5-20 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 5-10 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 3-6 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 3-8 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 4-6 gew.% 30 bindmiddel, bij voorkeur 5-10 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 4-8 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 5-9 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 4-7 gew.% bindmiddel, bij voorkeur 5-7 gew.% bindmiddel, liefst 5 gew.% bindmiddel.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat 35 van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 2-20 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 2-10 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 5-20 gew.% desintegreer- 1024261 I < 86 middel, bij voorkeur 5-10 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 4-8 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 5-8 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 3-7 gew.% desintegreermiddel, bij voorkeur 3-6 gew.% desintegreermiddel, 5 bij voorkeur 4-6 gew.% desintegreermiddel, liefst 6 gew.% desintegreermiddel.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 1-10 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 0,1-2,5 gew.% smeer-10 middel, bij voorkeur 1-5 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 0,5-2 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1-2 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1-1,5 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1- 2,5 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1,3-1,7 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1,4-1,8 gew.% smeermiddel, bij voor-15 keur 1,3-1,6 gew.% smeermiddel, bij voorkeur 1,4-1,6 gew.% smeermiddel, liefst 1,5 gew.% smeermiddel.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 15-60 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch 20 aanvaardbaar zout daarvan, 25-75 gew.% mannitol, 4-8 gew.% croscaramellosenatrium, 4-6 gew.% povidon en 0,5-2 gew.% magnesiumstearaat.

Bij nog andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uit-25 vinding 30-50 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,35-60 gew.% mannitol, 5-8 gew.% croscaramellosenatrium, 4-6 gew.% povidon en 1-2 gew.% magnesiumstearaat.

Bij een voorkeursuitvoering van de uitvinding, die de 30 meeste voorkeur verdient, bevat het preparaat van de voor-keursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 40 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramellosenatrium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat. 35 Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 10-16 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch 1024261

i I

87 aanvaardbaar zout daarvan, 65-80 gew.% mannitol, 5-10 gew.% croscaramellosenatrium, 4-8 gew.% povidon en 1-2 gew.% magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat 5 van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 15,2 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 72,7 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramellosenatrium, 5,1 gew.% povidon en 1 gew.% magnesiumstearaat .

10 Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 38- 42 gew.% indolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 45-49 gew.% mannitol, 4-8 gew.% croscaramellosenatrium, 3-7 gew.% povidon en 1,3-1,7 gew.% 15 -magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 39- 43 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 46-50 gew.% mannitol, 5-9 gew.% 20 croscaramellosenatrium, 4-8 gew.% povidon en 1,4-1,8 gew.% magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 38- 41 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zout daarvan, 45-48 gew.% mannitol, 4-7 gew.% croscaramellosenatrium, 3-6 gew.% povidon en 1,3-1,6 gew.% magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 30 39-43 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 46-50 gew.% mannitol, 5-9 gew.% croscaramellosenatrium, 4-8 gew.% povidon en 1,4-1,8 gew.% magensiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat 35 van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 39- 41 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 46-48 gew.% mannitol, 5-7 gew.% 1024261

i I

88 croscaramellosenatrium, 4-6 gew.% povidon en 1,4-1,6 gew.% magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 5 39-43 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 46-50 gew.% mannitol, 5-9 gew.% croscaramellosenatrium, 4-8 gew.% povidon en 0,8-1,5 gew.% magnesiumstearaat.

Bij andere voorkeursuitvoeringen bevat het preparaat 10 van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding 39-43 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 46-50 gew.% mannitol, 5-9 gew.% croscaramellosenatrium, 4-8 gew.% povidon en 0,8-1,2 gew.% magnesiumstearaat.

15 Eventueel is de stortdichtheid van een vast prepa raat, dat een indolinon met formule I bevat, ongeveer 2 tot ongeveer 8 maal groter dan de stortdichtheid van een indolinon met formule I zelf.

Bij andere voorkeursuitvoeringen is de stortdichtheid 20 van het vaste preparaat, dat een appelzuurzout bevat van een indolinon met formule I, ongeveer 2 tot ongeveer 8 maal meer dan de stortdichtheid van het appelzuurzout van de indolinon met formule I zelf. Bij uitvoeringen, die nog meer voorkeur verdienen, is de stortdichtheid van het pre-25 paraat ongeveer 3 tot ongeveer 8 maal, of ongeveer 4 tot ongeveer 8 maal, of ongeveer 5 tot ongeveer 8 maal, of ongeveer 6 tot ongeveer 8 maal meer dan de stortdichtheid van de indolinon met formule I (of het appelzuurzout daarvan) zelf.

30 Bij andere uitvoeringsvormen is de stortdichtheid van een vast preparaat, dat een appelzuurzout van een indolinon met formule I bevat, ten minste ongeveer tweemaal meer dan de stortdichtheid van het appelzure zout van de indolinon met formule I zelf. Bij uitvoeringen, die nog 35 meer voorkeur verdienen, is de stortdichtheid van het preparaat ten minste ongeveer driemaal, of ten minste ongeveer viermaal meer dan de stortdichtheid van de indolinon 1024261 I t 89 met formule I (of het appelzuurzout daarvan) zelf. Bij een uitvoering, die nog meer voorkeur verdient, is de stort-dichtheid van het preparaat ten minste ongeveer 5 maal meer dan de stortdichtheid van de indolinon met formule I 5 (of het appelzuurzout daarvan) zelf. Bij de uitvoeringen, die de meeste voorkeur verdienen, is de stortdichtheid van het preparaat ten minste ongeveer zesmaal of ten minste ongeveer zevenmaal meer dan de stortdichtheid van de indolinon met formule I (of het appelzuurzout daarvan) zelf.

10 Bij een uitvoering van de onderhavige uitvinding, die de meeste voorkeur verdient, bevat de samenstelling geen rulheidsversterker (bijvoorbeeld colloïdaal siliciumdioxi-de, talk en dergelijke), of een oppervlakteactieve stof (bijvoorbeeld een ethyleenoxidecopolymeer, zoals PLURONIC® 15 F68 en dergelijke).

Behandelmethoden

Bij voorkeursuitvoeringen van de uitvinding zijn de preparaten effectief voor het behandelen of voorkomen van 20 een abnormale toestand bij een patiënt, die dergelijke behandeling behoeft. De patiënt behoort bij voorkeur tot de mammalia en is nog liever een mens.

De uitdrukking "voorkoming" als hier gebruikt heeft betrekking op toediening aan een patiënt voordat de abnor-25 male toestand zich bij de patiënt manifesteert.

De uitdrukking "behandeling" als hier gebruikt heeft betrekking op de methode van de uitvinding, die een therapeutisch effect heeft en ten minste gedeeltelijk de abnormale toestand in het organisme (bijvoorbeeld de patiënt 30 verlicht of vermindert.

De uitdrukking "therapeutisch effect" als hier gebruikt heeft betrekking op het tegengaan van de abnormale toestand. De uitdrukking "therapeutisch effect" heeft ook betrekking op de remming van factoren, die de abnormale 35 toestand veroorzaken of daartoe bijdragen. Een therapeutisch effect verlicht eniger mate één of meer symptomen van de abnormale toestand.

1 0 2 4 2 u i

« I

90

De uitdrukking "mammalia" als hier gebruikt heeft bij voorkeur betrekking op de organismen van de klasse, bekend als "mammalia" zoals muizen, ratten, konijnen, marmotten, geiten, schapen, paarden, koeien, honden, katten, apen, 5 mensapen, mensen en dergelijke meer in het bijzonder honden, katten, apen, mensapen en dergelijke en vooral mensen.

De uitdrukking "abnormale toestand" heeft betrekking op een functie in de cellen of weefsels van een patiënt, 10 die afwijkt van normale functies bij de patiënt. Een abnormale toestand kan betrekking hebben op celproliferatie (bijvoorbeeld een celproliferatiestoring zijn) als hierin beschreven.

De uitdrukking "celproliferatiestoring" als hier ge-15 bruikt heeft betrekking op een storing, waarbij een overmatige celproliferatie van één of meer subgroepen van cellen in een multicellulair organisme optreedt en leidt tot schade (bijvoorbeeld onaangenaamheden of kortere levensverwachting) aan het multicellulaire organisme. De over-20 maat celproliferatie kan worden bepaald door vergelijking met de algemene proliferatie en/of door vergelijking bij een bepaalde patiënt (bijvoorbeeld op een eerder tijdstip in het leven van de patiënt). Hypercelproliferatie-stoornissen kunnen optreden bij verschillende typen dieren 25 en mensen en produceren verschillende fysieke manifesta ties, afhankelijk van de getroffen cellen. Hypercelproli-feratiestoornissen zijn, zonder beperking kankers, bloed-vatproliferatiestoornissen, fibrotische stoornissen, anti-immuunstoornissen en dergelijke. Celproliferatiestoornis-30 sen die geschikt zijn voor behandeling volgens de onderha vige uitvinding zijn, zonder beperking, kankers (bijvoorbeeld erythroblastoom, glioblastoom, meningioom, astrocy-toom, melanoom, myoblastoom, borstkankers, maagkankers, eierstokkankers, nierkankers, hepatischekankers, pancreas-35 kankers, blaaskankers, thyroidekankers, prostaatkankers, colorectaalkankers, vaste tumorkankers, dikkedarmkanker, hersenkanker, bloedkanker, beenderkankers, leverkanker, 1024261 * > 91 bloedkanker, maagkanker, longkanker, sarcoom van Kaposi, niet kleincellige longkanker, huidkanker en dergelijke).

Gelet op de behandeling van abnormale toestanden, die geheel of gedeeltelijk zijn veroorzaakt door celprolifera-5 tiestoornis, heeft een therapeutisch effect betrekking op één of meer van de volgende punten: (a) vermindering tu- morgrootte, (b) remming (bijvoorbeeld vertraging of stopping) van tumormetastase, (c) remming van tumorgroei en (d) eniger mate verlichting van één of meer symptomen, die 10 met de abnormale toestand vergezeld gaan.

Aldus heeft de onderhavige uitvinding betrekking op methoden voor het voorkomen of behandelen van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft, waarbij men aan de patiënt oraal een preparaat toedient 15 van een indolinon, een bindmiddel, een desintegreermiddel, een smeermiddel en een verdunningsmiddel. Bij voorkeur is het indolinon en indolinon met formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten, promedicijnen, derivaten en analogen daarvan. Bij een voorkeursuitvoering mist het preparaat 20 een oppervlakteactieve stof.

Bij voorkeursuitvoeringen van een methode ter voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft met een oraal preparaat, wordt het indolinon gesolubiliseerd door combinatie met 25 een molequivalent van een zure oplossing. Bij voorkeur is de zure oplossing gekozen uit de groep, bestaand uit zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, melkzuur, appelzuur, maleï-nezuur, barnsteenzuur, azijnzuur, methaansulfonzuur, ben-zeensulfonzuur, fosforzuur en dergelijke en geschikte com-30 binaties van twee of meer daarvan.

Bij nog andere voorkeursuitvoeringen van een methode ter voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft met een oraal preparaat, worden er aan het preparaat één of meer po-35 lyoxykoolwaterstofverbindingen toegevoegd. De één of meer polyoxykoolwaterstofverbindingen worden gekozen uit de groep, bestaande uit polyethyleenglycol 300, polyethyleen- 102420 i 1 > 92 glycol 400, propyleenglycol, glycerol en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Bij voorkeur is een van de polyoxykoolwaterstofverbindingen polyethy-leenglycol 300.

5 Bij andere voorkeursuitvoeringen van een methode ter voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft met een oraal preparaat, wordt er aan het preparaat een buffer toegevoegd. De buffer pH is drie pH eenheden lager dan de pkb van het io-10 niseerbare, gesubstitueerde indolinon. Bij voorkeur heeft de buffer een molariteit tussen 0,01 M en 0,1 M en is gekozen uit de groep, bestaande uit acetaat, citraat, fos-forzuurbuffer, ascorbinaat, zoutzuurbuffer, Tris-HCl buffer en dergelijke en geschikte combinaties van twee of 15 meer daarvan. Eventueel wordt de buffer gekozen uit de groep, bestaande uit natriumfosfaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, glutamaat, glycine, Tris basebuffers en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Bij voorkeur is de buffer natriumfosfaatbuffer.

20 Bij andere voorkeursuitvoeringen van een methode ter voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft met een oraal preparaat bevat het preparaat ook een farmaceutisch aanvaarbaar conserveermiddel. Bij voorkeur wordt het conserveermiddel 25 gekozen uit de groep, bestaande uit benzylalcohol, methyl-paraben, ethylparaben, fenol en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan. Liefst is het conserveermiddel benzylalcohol.

Bij andere voorkeursuitvoeringen van een methode ter 30 voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft met een oraal preparaat, bevat het preparaat ook een antioxidant. Bij voorkeur wordt de antioxidant gekozen uit de groep, bestaande uit natriummetabisulfiet, EDTA, ascorbinezuur, benzylalco-35 hol en dergelijke en geschikte combinaties van twee of meer daarvan en is bij voorkeur benzylalcohol.

1024201 93

Bij nog andere voorkeursuitvoeringen van een methode ter voorkoming of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft, met een oraal preparaat, behoort de patiënt tot de mammalia en is bij 5 voorkeur een mens.

Verder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op methoden voor het voorkomen of behandeling van een abnormale toestand bij een patiënt, die behandeling behoeft, waarbij men oraal aan de patiënt een preparaat toedient 10 van een ioniseerbaar, gesubstitueerd indolinon, een of meer farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stoffen en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oliën.

Andere aspecten en voordelen van de uitvinding blijken er de volgende beschrijving van de voorkeursuitvoerin-15 gen en uit de conclusies.

Dosering

Verbindingen, combinaties en farmaceutische samenstellingen en preparaten, die voor gebruik bij de uitvin-20 ding geschikt zijn, zijn samenstellingen, waarin de actieve bestanddelen zich bevinden in een hoeveelheid, die voldoende is voor het bereiken van het beoogde doel, dat wil zeggen modulatie van proteïnekinase (PK) activiteit of de behandeling of voorkoming van een met PK-verwante stoor-25 nis.

De bovengenoemde met proteïnekinase verwante stoornis wordt gekozen uit de groep, bestaande uit een met EGFR verwante stoornis, een met PDGFR verwante stoornis, een met IGFR verwante stoornis en een met fik verwante stoor-30 nis.

De bovengenoemde proteïnekinase verwante stoornis is een kanker, gekozen uit de groep, bestaande uit squameuze celcarcinoom, sarcomen, zoals sarcoom van Kaposi, astrocytoma, glioblastoma, longkanker, blaaskanker, colorec-35 taalkanker, gastrointestinaal kanker, hoofd- en nekkanker, melanoom, eierstokkanker, prostaatkanker, borstkanker, 1 0 242 81

1 I

94 kleincellige longkanker, leukemie en glioom bij een nader aspect van de onderhavige uitvinding.

De bovengenoemde met proteïnekinase verwante stoornis wordt gekozen uit de groep, bestaande uit diabetes, een 5 hyperproliferatiestoornis, ziekte van von Hippel-Lindau, restenosis, fibrosis, psoriasis, osteoarthritis, reumatoi-de-arthritis en ontstekingsstoornis, mastocytosis en angiogenesis bij nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding.

10 Nog meer stoornissen, die kunnen worden behandeld of voorkomen onder gebruik van de verbindingen van de uitvinding, zijn immunologische stoornissen, zoals autoimmuun-ziekte (AIDS) en cardiovasculairstoornissen, zoals atherosclerosis.

15 Meer in het bijzonder betekent een therapeutisch ef fectieve hoeveelheid een hoeveelheid verbinding, die effectief is voor het voorkomen, verlichten of matigen van symptomen van ziekte of het verlengen van de overlevingskansen van de te behandelen patiënt.

20 Bepaling van een therapeutisch effectieve hoeveelheid ligt wel binnen het vermogen van de deskundigen, speciaal in het licht van de hierin gegeven gedetailleerde beschrijving.

Voor elke verbinding, die bij de methoden van de uit- 25 vinding wordt gebruikt, kan de therapeutisch effectieve hoeveelheid of dosis aanvankelijk worden geschat uit cel-cultuurbepalingen. Daarna kan de dosis worden geformuleerd voor gebruik in diermodellen ter verkrijging van een per-culatieconcentratietraject, dat de IC50 inhoudt als bepaald 30 bij celcultuur (dat wil zeggen concentratie van de proef-verbinding, waarmee een half maximale remming van de PK activiteit wordt bereikt). Een dergelijke informatie kan dan worden gebruikt voor het nauwkeuriger bepalen van nuttige doses bij de mens.

35 Toxiciteit en therapeutisch effect van de hierin be schreven verbindingen kunnen met standaard farmaceutische procedures worden bepaald bij celcultures of proefdieren, 1024261

1 I

95 bijvoorbeeld door bepaling van de IC50 en de LD50 (die beide elders hierin worden besproken) voor een betrokken verbinding. De uit deze celcultuurbepalingen en dierstudies verkregen gegevens kunnen worden gebruikt voor het formu-5 leren van een doseringsreeks voor gebruik bij mensen. De dosering kan wisselen, afhankelijk van de gebruikte do-seervorm en de toegepaste toedieningsweg. De exacte dosis kan door de individuele arts, gelet op de conditie van de patiënt worden gekozen. (Zie bijvoorbeeld Fingl, et al., 10 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", CH.

lp. 1) .

Therapeutische verbindingen moeten potenter zijn bij het remmen van receptortyrosinekinaseactiviteit dan bij het uitoefenen van een cytotoxisch effect. Een maat voor 15 het effect en de celtoxiciteit van een verbinding kan worden verkregen door bepaling van de therapeutische index, dat wil zeggen IC50/LD50. IC50, de ter verkrijging van 50 % remming vereiste dosis, kan worden gemeten onder gebruik van standaardmethoden, zoals die hierin zijn beschreven. 20 LD50, de dosis die tot 50 % toxiciteit leidt, kan ook even eens met standaardmethoden worden gemeten (Mossman, 1983, J. Immunol. Methods, 65:55-63), door meting van de afgegeven hoeveelheid LDH (Korzeniewski and Callewaert, 1983, J. Immunol. Methods, 115:61), of door meting van de lethale 25 dosis bij diermodellen. Verbindingen met een grote therapeutische index verdienen de voorkeur. Aldus vereist bij een aspect van de uitvinding een voorkeursdosis van de verbindingen, middelen, combinaties en farmaceutische preparaten, die voor gebruik bij de uitvinding in aanmerking 30 komen, dat de therapeutische index van elke actieve component groter is dan 2, bij voorkeur ten minste 10 en liever ten minste 50 is.

Dosishoeveelheid en interval kunnen individueel worden ingesteld op het verkrijgen van plasmaspiegels van de 35 actieve species, die voldoende zijn voor het handhaven van de kinase modulerende effecten. De plasmaspiegels worden aangehaald als minimaal effectieve concentraties (MECs).

1024261 96

De MEC zal voor elke verbinding variëren, maar kan worden geschat uit in vitro gegevens, dat wil zeggen de concentratie, die nodig is voor het bereiken van 50-90 % remming van een kinase, kan worden vastgesteld onder gebruik van 5 de hierin beschreven bepalingen. Doses, die nodig zijn voor het bereiken van de MEC hangen af van de individuele kenmerken en toedieningsweg. HPLC bepalingen of biobepa-lingen kunnen voor het vaststellen van plasmaconcentraties worden gebruikt.

10 Dosis intervallen kunnen ook worden vastgesteld onder gebruik van de MEC. Verbindingen moeten worden toegediend onder gebruik van een voorschrift, dat plasmaspiegels boven de MEC handhaaft gedurende 10-90 % van de tijd, bij voorkeur tussen 30 en 90 % en liefst tussen 50 en 90 %.

15 In geval van lokale toediening of selectieve opne ming, kan de effectieve lokale concentratie van het geneesmiddel niet in verband worden gebracht met plasmaconcentraties en kunnen er andere in de techniek bekende procedures worden gebruikt voor het vaststellen van correcte 20 dosishoeveelheid en interval.

De toegediende hoeveelheid van een preparaat hangt natuurlijk af van de te behandelen patiënt, de ernst van de aandoening, de toedieningswijze, het oordeel van de voorschrijvende arts, enz.

25 In het algemeen heeft een "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betrekking op de hoeveelheid van een middel of zijn metaboliet, die effectief is voor het voorkomen, verlichten, verminderen of matigen van symptomen van ziekte en/of de ongewenste neveneffecten, die zijn toe te 30 schrijven aan behandeling van de ziekte met een ander middel of zijn metaboliet of ter verlenging van het leven van de behandelde patiënt. In het bijzonder heeft met betrekking tot de behandeling van kanker, een therapeutisch effectieve hoeveelheid betrekking op de hoeveelheid, die als 35 effect heeft: (1) vermindering van de grootte (of bij voorkeur verwijdering) van de tumor, (2) remming (dat wil zeggen vertraging in zekere mate, bij voorkeur stopping) I 024-261

1 I

97 van tumormetastase (3) enige remming (dat wil zeggen enige vertraging, bij voorkeur stopping) van tumorgroei en/of (4) enige verlichting (of bij voorkeur verwijdering) van één of meer symptomen, die met de kanker vergezeld gaan en 5 één of meer ongewenste neveneffecten, die zijn toe te schrijven aan de behandeling van de kanker met een ander middel of zijn metaboliet. Niet beperkende voorbeelden van therapeutisch effectieve hoeveelheden van bepaalde middelen en verbindingen, die voor gebruik bij de onderhavige 10 uitvinding in aanmerking komen, worden onder nader be schreven.

In aanvulling op de boven gegeven algemene definitie wordt met een "therapeutisch effectieve hoeveelheid" van een middel een hoeveelheid bedoeld, die op een of andere 15 wijze en volgens één of ander behandelvoorschrift wordt toegediend, als tegenwoordig wordt erkend in de medische techniek of als naar buiten kan komen als resultaat van toekomstige ontwikkelingen met betrekking tot het gebruik van deze middelen.

20 Een "behandelvoorschrift" heeft betrekking op speci fieke hoeveelheden van het ioniseerbare, gesubstitueerde indolinon, dat voor gebruik bij de onderhavige uitvinding in aanmerking komt, die op gezette tijden op een gezette wijze over een vastgestelde periode worden toegediend.

25 Met betrekking tot "gezette tijden" van toediening binnen een behandelvoorschrift, betekent "achtereenvolgende dagen" achtereenvolgende kalenderdagen dat wil zeggen maandag, dinsdag, woensdag, enz. "Afwisselende" dagen betekent kalenderdagen met andere kalenderdagen daartussen, 30 bijvoorbeeld zonder beperking, maandag, woensdag, zaterdag, enz.

Verder heeft met betrekking tot een "therapeutisch effectieve hoeveelheid" van een ioniseerbaar gesubstitueerd indolinon, de uitdrukking betrekking op een hoeveel-35 heid van de verbinding, die voldoende is voor het remmen van de groei, grootte en vascularisatie, dat wil zeggen angiogenese en/of vasculogenese van tumoren tijdens "her- 1024261

< I

98 stel" perioden, dat wil zeggen de perioden bij een behan-delvoorschrift, waarin er aan een patiënt geen ander che-motherapeutisch middel wordt toegediend.

De verbindingen van de voorkeursuitvoeringen van de 5 onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in doses gaande van ongeveer 1 mg/m2 tot ongeveer 3000 mg/m2. Bij een huidige voorkeursuitvoering ligt de dosis tussen ongeveer 50 mg/m2 en ongeveer 2400 mg/m2. Bij een andere voorkeursuitvoering bedragen de therapeutisch effectieve hoe-10 veelheden van een indolinonsamenstelling ongeveer 50 tot ongeveer 800 mg/m2. Natuurlijk hangt de dosis af van een aantal factoren, waaronder specifieke factoren van de patiënt, bijvoorbeeld gewicht, dosisvoorschrift (bijvoorbeeld frequentie, toedieningsweg, effect van voeding, 15 enz.) .

Bij een huidige voorkeursuitvoering wordt de indolin-onpreparaatdosis toegediend tijdens rustperioden, waarin er geen ander middel aan een patiënt wordt toegediend.

20 Tabletten

Methoden voor het maken van tabletten zijn in de techniek bekend. De drie basismethoden voor het vervaardigen van samengeperste tabletten of capsules zijn de natte granuleermethode, de droge granuleermethode en de directe 25 samenpersing (tabletten). (Ansel et al., "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" 1995, Williams and Wilkins, dat hier bij referentie in zijn geheel wordt opgenomen) .

Natte granulering is een uitgebreid gebruikte methode 30 voor de productie van samengeperste tabletten of capsules. De stappen, die bij de vervaardiging van tabletten of capsules met deze methode nodig zijn, kunnen als volgt worden gescheiden: (1) afweging en menging van de bestanddelen (2) bereiding van de natte granulering (3) zeving van de 35 natte massa tot persstukjes of granules, (4) droging (5) droge zeving (6) smering en menging en (7) tablettering door samenpersing of inkapseling. Bij het afwegen en men- 1 024ÜQ1.

99 gen worden het actieve bestanddeel en eventueel in het preparaat nodig vulmiddel en desintegreermiddel afgewogen en grondig gemengd. De totale hoeveelheid desintegreermiddel wordt niet altijd aan het medicijn-verdunnings-5 middelmengsel toegevoegd, maar er wordt een deel gereserveerd voor latere toevoeging met het smeermiddel aan de toebereide granulering van het medicijn. Granulering wordt bereikt door toevoeging van een vloeibaar bindmiddel of een kleefmiddel aan het poedermengsel, de natte massa door 10 een zeef van de gewenste maaswijdte te leiden, de granulering te drogen en daarna te leiden door een tweede zeef van kleinere maaswijdte teneinde de grootte van de granules verder te verminderen. In het algemeen wordt de natte granulering door een zeefgaas geperst. Nadat al het mate-15 riaal in granules is omgezet, wordt de granulering gelijkmatig uitgespreid op grote stukken papier en gedroogd. Na droging wordt er in het algemeen een droog smeermiddel zodanig aan de granulering toegevoegd, dat elke granule met smeermiddel wordt bedekt. De samenstelling wordt dan tot 20 tabletten geperst of ingekapseld.

Bij de droge granuleermethode wordt de granulering niet gevormd door bevochtiging of toevoeging van een bindmiddel aan het gepoederde medicijnmengsel, maar door samenpersing van grote massa's van het mengsel en daaropvol-25 gende vergruizeling en klassificering van deze stukjes in kleinere granules. Bij deze methode moet hetzij het actieve bestanddeel, het verdunningsmiddel cohesie-eigenschappen hebben opdat de grote massa's worden gevormd. Na het afwegen en mengen van de bestanddelen wordt 30 het poeder verwerkt of geperst tot grote platte tabletten of persstukken. Stukken worden met de hand of met een molen verbrokkeld en door een zeef van gewenste maaswijdte geleid voor klassificering. Er wordt smeermiddel toegevoegd en de tabletten worden vervaardigd door samenpersing 35 of het medicijnmengsel wordt ingekapseld.

Verpakking 1 G242 C ; 100

De preparaten kunnen desgewenst worden aangeboden in een verpakking of doseerorgaan, zoals een door F DA goedgekeurde kit, die één of meer doseereenheidsvormen kan bevatten, die het actieve bestanddeel bevatten. De verpak-5 king kan bijvoorbeeld bestaan uit metaal of plastic folie, zoals een blaarverpakking. De verpakking of het doseerorgaan kan worden vergezeld door instructies voor toediening. De verpakking of het doseerorgaan kan ook worden vergezeld door een met de houder geassocieerde vermelding 10 in een vorm, die is voorgeschreven door de overheid, die de vervaardiging, het gebruik of de verkoop van geneesmiddelen regelt, welke vermelding de goedkeuring weergeeft van de overheid van de vorm van de preparaten voor menselijke of veterinaire toediening. Een dergelijke vermelding 15 kan bijvoorbeeld een etiket zijn, dat is goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration voor het voorschrijven van geneesmiddelen of van een goedgekeurd producttoe-voegsel. Preparaten van een verbinding van de uitvinding, die zijn verwerkt in een verenigbare farmaceutische drager 20 kunnen ook worden bereid, in een passende houder worden gebracht en geëtiketeerd voor behandeling van een geïndiceerde aandoening. Geschikte aandoeningen, die op het etiket zijn aangegeven kunnen behandeling inhouden van een tumor, remming van angiogenese, behandeling van fibrosis, 25 diabetes en dergelijke.

Synthesevoorbeelden

De verbindingen van de onderhavige uitvinding alsmede de voorlopers, 2-oxindolen en aldehyden, kunnen gemakke-30 lijk worden gesynthetiseerd onder gebruik van in de chemische techniek welbekende methoden. De syntheses van de verbindingen van de voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding worden beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage volgnr. 10/76.140, ingediend 15 februari 35 2002, PCT aanvragenr, PCT/US02/04407 en gepubliceerde PCT

aanvrage WO 01/60814 en Amerikaanse octrooiaanvrage volgnr. 10/281.985, ingediend 13 augustus 2002, waarbij de 1024261 101 voorrang wordt ingeroepen van de Amerikaanse octrooiaanvrage volgnr. 60/312.353, ingediend 15 augustus 2001, die alle hier bij referentie worden opgenomen. Deskundigen in de techniek zullen begrijpen, dat andere synthesewegen 5 voor het vormen van de verbindingen van de uitvinding beschikbaar zijn en dat het volgende slechts bij wijze van voorbeeld en niet ter beperking wordt aangeboden.

Preparaatvoorbeelden 10 In het algemeen worden de preparaten van de voor keursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding bereid door combinatie van het actieve farmaceutische bestanddeel (APB) met één of meer farmaceutisch aanvaardbare verdun-ningsmiddelen, één of meer farmaceutisch aanvaardbare 15 bindmiddelen, één of meer farmaceutisch aanvaardbare des-integreermiddelen en één of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

Methode voor het maken van een gegranuleerde samenstelling 20 1. Meng alle bestanddelen met uitzondering van magnesi- umstearaat en 50 % croscarmellosenatrium in een geschikte sterk schuivende granuleerinrichting.

2. Granuleer onder gebruik van gezuiverd water als gra-nuleervloeistof.

25 3. Droog granules in een granuleerinrichting met zwevend bed.

4. Maal gedroogde granules met een oscillerende zeef tot passende granulegrootte.

5. Meng de gezeefde granules met het overige croscarmel-30 losenatrium (50 %) in een passende grootte.

6. Voeg magnesiumstearaat toe en meng.

35 1024261 * t 102

Voorbeeld 1_

Samenstelling van 5-(5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-ylideen-methyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylamino-

Ethyl)amide harde gelatinecapsules_

Naam Concentra- Hoeveelheid Hoeveelheid Hoeveelheid

Bestanddeel tie in gra- in 50 mg in 75 mg in 200 mg nulering Capsule Capsule Capsule (gew.%) (mg) (mg) (mg) APB__65,0__50,0__75,0_ 200,0_

Mannitol 23,5 18,1__27,2__72,4_

Croscara- 6,0 4,6 6,9 18,4 mellose-

Natrium6_____

Povidon 5,0 3,8 5,7 15,2 (K—2 5)____

Magnesium- 0,5 0,38 0,57 1,52

Stearaat

Capsule -_Maat 1_Maat 3_Maat 0_

In voorbeeld 1 werd de vrije basevorm van de verbinding gebruikt. De stortdichtheid van de gegranuleerde sa-5 menstelling van het preparaat, die werd gebruikt voor het maken van een 50 mg capsule was 0,44 kg/1 en de klopdicht-heid was 0,60 kg/1. De stortdichtheid van de gegranuleerde samenstelling van het preparaat, die werd gebruikt voor het maken van een 75 mg capsule was 0,46 kg/1 en de klop-10 dichtheid was 0,63 kg/1. De verhouding van klopdichtheid tot stortdichtheid was voor beide preparaten 1,36 kg/1.

1024261 103

Voorbeeld 2_

Ethyl)amide L-malaat harde gelatinecapsules_

Naam/kwaliteit be- Concentratie in gra- Hoeveelheid in 50 mg standdeel__nulering (gew.%)__capsules (mg)_ APB__75,0__66,8Q0C_

Mannitol 13,5 12,024_

Croscaramellose- 6,0 5,344

Natrium6___

Povidon (K-25) 5,0 4,453

Magnesiumstearaat__0^5__1,445_

Capsule__-_Maat 3_

Voorbeeld 3_

Ethyl)amide L-malaat harde gelatinecapsules_

Naam/kwali- Concentra- Hoeveelheid Hoeveelheid Hoeveelheid teit tie in gra- in 25 mg in 50 mg in 100 mg

Bestanddeel nulering Capsule Capsule Capsule __(gew.%)__(mg)__(mg)__(mg)_ APB3__4M)__33,4006__66,800° 133, 6b_

Mannitol__47,5__39, 663__79,326 158,652

Croscara- 6,0 5,010 10,020 20,04 mellose-

Natrium®

Povidon 5,0 4,175 8,350 16,700 (K-25)_____

Magnesium- 1,5 1,252 2,504 5,008

Stearaat __

Capsule_ - Maat 3 Maat 1 Maat 0 a Hoeveelheid droge stof, die nodig is als de lading wordt ingesteld op het hebben van 100 % geëtiketteerde 5 1024261 104 sterkte voor capsules. Passende bijstelling wordt uitgevoerd voor de hoeveelheid mannitol teneinde voor elke sterkte hetzelfde vulgewicht te houden. b Hoeveelheid equivalent met 100 mg vrije base.

5 c Hoeveelheid equivalent met 50 mg vrije base.

d Hoeveelheid equivalent met 25 mg vrije base.

e Half intragranulair, half extragranulair.

De stortdichtheid van het L-appelzuurzout van 5—(5— 10 fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylideenmethyl)-2,4- dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylamino-ethyl)-amide zelf werd als tussen ongeveer 0,11 +/- 0,1 gemeten. De stortdichtheid van een preparaatlading (anders dan de onder in het vergelijkende voorbeeld besproken ladingen) 15 werd gemeten als ongeveer 0,68 kg/1 voor de 50 mg capsule en de klopdichtheid was ongeveer 0,81 kg/1. Voor de 25 mg capsules was de stortdichtheid ongeveer 0,64 kg/1 en de klopdichtheid was ongeveer 0,8 kg/1. De verhouding van de stortdichtheid van het preparaat tot de dichtheid van het 20 L-appelzuurzout is ongeveer 0,68/0,11 = 6,81 voor de 50 mg capsules en 0,64/0,11 = 5,81 voor de 25 mg capsules.

1024261 105

Voorbeeld 4

Samenstelling van SU011248 L-appelzuurzout medicijnpro-duct: 12,5 mg harde gelatinecapsules_

Naam/kwaliteit _12,5 mg capsule__

Bestanddeel Concentratie in gra- Hoeveelheid in 12,5 _Nulering (gew.%)_mg capsule (mg)_

Preparaatcode__J-010398-AC__J-010398-AC-Q0_ SU011248 L-appelzuur 15,2 16,70b zout3 _________

Mannitol NF_ 72,7 80,00

Croscarmellose- 6,0 6,60

Natrium NF____

Povidon (K-25) USP__5^__5, 60_

Magnesiumstearaat NF 1,0__1,10_

Totaal vulgewicht__100__110,0_

Capsule - Zweeds oranje,

Maat 4 5 a Hoeveelheid droge stof, die nodig is als de lading wordt ingesteld op het hebben van 100 % geëtiketteerde sterkte voor capsules. Passende bijstelling wordt uitgevoerd voor de hoeveelheid mannitol teneinde voor elke sterkte hetzelfde vulgewicht te houden.

10 b , Hoeveelheid equivalent met 12,5 mg vrije base.

De stortdichtheid van dit preparaat was ongeveer 0,67 kg/1 en de klopdichtheid was 0,77 kg/1. De grootteverde-ling van de deeltjes was als volgt: 15 __

Deeltjesgrootte (pm) _Percentage_ >1000__0,26_ 1000-710__6,50_ 710-500__5^1_ 500-250__19,0 _ 250-106__54,0_ <106_ 15,2 1024261 > >· 106

Voorbeeld 5: Preparaat van 5-[(Z)-(5-fluor-2-oxo-l,2- dihydro-3H-indol-3-ylideen)methyl]-N-[2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl]-2,5-dimethyl-lH-pyrrool-3-carboxamide 5-[(Z)-(5-fluor-2-oxo-l,2-dihydro-3H-indol-3-5 ylideen)methyl]-N-[2-hydroxy-3-morfolin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carboxamide wordt verwerkt als het appelzuurzout. De verbinding wordt verwerkt op dezelfde wijze als boven beschreven in de sectie getiteld "Methode voor het maken van een granulair preparaat" en in voor-10 beelden 1-4. De verbinding wordt verwerkt als hetzij het (R) isomeer, hetzij (S) isomeer, hetzij als mengsel van beide isomeren.

De stortdichtheid van het appelzuurzout van deze verbinding werd bepaald op ongeveer 0,05-0,07 kg/1.

15

Vergelijkingsvoorbeeld

Er werd een capsule ontwikkeld, die een preparaat bevat van 75 gew.% appelzuurzout van 5-(5-fluor-2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-20 carbonzuur (2-diethylamino-ethyl)-amide. Zie onderstaande tabel 1. Tijdens de productie van de capsule onder gebruik van deze hoeveelheid APB, werden er echter overmatige kleefproblemen ondervonden tijdens het afvullen van de capsule. De kleefproblemen traden op in de trechter, de 25 vul koppen en andere bewegende delen van de capsule vulma-chine. De kleefproblemen noopten tot het verscheidene malen stoppen van het capsulevulproces teneinde machineonderdelen te reinigen.

Er werd een verbeterd preparaat ontwikkeld als ge-30 toond in onderstaande tabel 1. Het nieuwe preparaat bevat 40 gew.% 5-(5-fluor-2-oxo~l,2-dihydro-indol-3- ylideenmethyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrrool-3-carbonzuur (2-diethylaminoethyl)-amide-L-appelzuur en 1,5 gew.% magnesi-umsteareaat. Het verbeterde preparaat vertoonde niet de 35 kleefproblemen, die werden waargenomen met het 75 gew.% preparaat.

1024261 107

Tabel 1: Vergelijking van het 75 gew.% preparaat met het 40 gew.% preparaat*__

Naam/kwaliteit concentratie Naain/kwaliteit concentratie

Bestanddeel_(gew.%) Bestanddeel_(gew.%) APB 75,00 APB 40,00

Mannitol 13,50 Mannitol 47,50

Natriumcroscarmellose 3,00 Natriumcroscarmellose 3,00 (in) (in)

Povidon K25 (in) 5,00 Povidon K25 (in) 5,00

Natriumcroscarmellose 3,00 Natriumcroscarmellose 3,00 (uit) (uit)

Magnesiumstearaat (uit) 0,50 Magnesiumstearaat (uit) 1,50 *De vermindering aan APB werd gecompenseerd door verhoging 5 van de hoeveelheid mannitol.

Procedures voor het granuleren en mengen

Er werden drie ladingen geproduceerd: twee onder gebruik van 150 g APB en een onder gebruik van 200 g APB.

10 Voor natte granulering werd een sterk schuivende gra- nuleerinrichting (Key international KG 5), voorzien van een 3 1 kom gebruikt. De 200 g APB lading (500 g droog mengsel) vulde ongeveer 45 % van het komvolume.

Het APB en de intragranulaire excipienten (volgorde 15 van toevoeging: mannitol, povidon en croscaramellosenatri-um) werden gedurende ongeveer 2 min. gemengd in een sterk schuivende granuleerinrichting onder gebruik van een pro-pellersnelheid van ongeveer 300 toeren per minuut en een hakkersnelheid van ongeveer 4000 toeren per minuut. Het 20 resterende watergehalte (RWG) van het droge mengsel werd gemeten aan een representatief monster en uitgedrukt als % massaverlies na droging van het monster (proef uitgevoerd onder gebruik van een thermobalans met droogtemperatuur 110°C tot constant monstergewicht is bereikt).

25 Er werd door een trechter water aan het mengsel toe gevoegd, de propellersnelheid was ongeveer 400 toeren per 1024261 108 minuut en de hakkersnelheid was ongeveer 5000-6000 toeren per minuut. Er werd water toegevoegd en het materiaal werd gekneed tot de granules nat, maar niet kleverig waren. De gewone deskundige is in staat tot het vaststellen van het 5 punt, waarop de granules nat, maar niet kleverig zijn. De toegevoegde hoeveelheden water en de granuleertijden zijn samengevat in de volgende tabel.

Tabel 2: Details van het granuleerprooes__

Hoeveelheid Droog meng- Hoeveelheid % water (in Granuleer-APB (g) sel R.W.G. water geheel pre- Tijd paraat) _ 150 1,65 % 90 over- 24,0 6'30" ' bevochtigd 150__1,57 %__70__18,7__8_|_ 200_ 1,41 % 92,2_ 18,4_ 8’_ 10

Het droogproces werd uitgevoerd op een Uni-Glatt droger met zwevend bed met inlaatluchttemperatuur van 60°C, tot een uitlaatluchttemperatuur van 40°C was bereikt. De R.W.G. beoordeling werd uitgevoerd en het droogproces werd 15 gestopt, indien er een waarde gelijk aan of minder dan die van het droge mengsel, waarvan werd uitgegaan, was bereikt .

De droogprocessen voor de tweede en de derde lading werden uitgevoerd met flap op 25-30 % en vereisten respec-20 tievelijk 19 en 22 minuten. De R.W.G. waarden bij het einde van het proces waren onder de vereiste grens.

Het droogproces werd gestopt toen het R.W.G. onder 2,5 % lag. Droge granules werden door de molen geklassifi-ceerd (fluidair granulmill junior), voorzien van 1 mm zeef 25 (ronde gaten) en het proces werd uitgevoerd met een maal-snelheid van 1500 toeren per minuut. Bij het einde van het proces werd het R.W.G. geregistreerd en de waarden lagen binnen de voorgestelde grenzen.

Voor elke granulering werden de stortdichtheid en 30 klopdichtheid en deeltjesgrootteverdeling geregistreerd en 1024261 109 voor de bepaling van deeltjesgrootteverdeling werd Sonic Sieve Sifting uitrusting gebruikt. Zie onder voor representatieve waarden voor klopdichtheid en deeltjesgrootteverdeling.

5 De granules van de ladingen, die niet overbevochtigd waren, werden gecombineerd en er werd een uiteindelijk mengsel van 746,3 g verkregen. R.W.G. en dichtheidsmetin-gen en deeltjesgrootteverdelingsproef werden uitgevoerd aan hetzelfde mengsel. Zie onder voor gegevens.

10

Procedures voor het vullen van capsules Met de hand

Onder gebruik van bovengenoemd uiteindelijk mengsel 15 werden capsules van 25, 50 en 100 mg (berekend op basis van vrije base) vervaardigd.

De capsules werden met de hand onder gebruik van een volumetrische vulkop afgevuld vanuit een Zanasi AZ5 machine. Alvorens het inkapselen begon werden twintig dosisge-20 wichten geregistreerd teneinde de juiste afstelling van de vulkop te beoordelen.

Tijdens het afvullen werd het dosisgewicht van tijd tot tijd gecontroleerd teneinde een zo groot mogelijke uniformiteit te garanderen. Capsules en gereedschap waren 25 van maat 3 voor 25 mg (berekend op basis van vrije base), van maat 1 voor 50 mg en van maat 0 voor 100 mg.

Automatisch

Een automatische vulmachine werd ter vervaardiging 30 van 50 mg capsules uitgerust met maat 3 matrijzen op het voedingssysteem en met maat 1 houders op de capsuleschijf. De bedrijfssnelheid was ongeveer 3000 capsules/uur en de instelling van de vier stampsystemen was op 20 mm (laagste druk) .

35 1024261 110

Resultaten en discussie Granulering

De volgende tabellen vermelden de dichtheden en deel-5 tjesgrootteverdelingen voor de twee ladingen, die zijn gebruikt voor het bereiden van het uiteindelijke mengsel.

Tabel 3; Dichtheid van granuleringen_

Lading 2204-007 2204-014 Uiteindelijk ___ Mengsel

Stortdichtheid 0,61 0,62 0,63 (g/ml)____

Klopdichtheid 0,73 0,75 0,77 (g/ml)____ 10 Tabel 4: Deeltjesgrootteverdeling voor granuleringen_

Lading 2204-007 2204-014 Uiteindelijk ___Mengsel__

Ze ei'va at % % % _blijven liggen blijven liggen blijven liggen 20__(M7__0,19__0^38__ 40__17,57__11,59__11,30_ 60__33, 62__20,23__23,17_ 80__20,51__21,75__19,94_ 100_ V31__12,92__10,83_ 200__13,49__24, 69__19,28_

Fijne deeltjes 7,22 8,64 10,64

De twee granuleringsladingen vertoonden goede dichtheid en waren zeer rul.

15 Bepaling van klopdichtheid, stortdichtheid en deeltjes-grootteverdeling

De bepalingen voor klopdichtheid en stortdichtheid zijn als volgt uitgevoerd: (a) een 250 ml glazen cilinder wordt gevuld met prepa-20 raatkorrels tot het merkteken 100-200 ml volume.

1024261

Ill (b) De massa van de cilinder wordt geregistreerd en de stortdichtheid wordt bepaald door berekening van de verhouding van de massa van de preparaatkorrels tot het volume van de preparaatkorrels.

5 (c) De cilinder wordt dan in een klopinrichting gezet en het volume wordt geregistreerd na 10, 500 en 1250 kloppen.

(d) De verhouding tussen de massa van de preparaatgranu-les en het volume na 1250 kloppen is de klopdichtheid.

(e) indien het volumeverschil na 500 en 1250 kloppen gro-10 ter is dan 2 ml worden er nog 1250 kloppen uitgevoerd alvorens het volume opnieuw wordt afgelezen en wordt de klopdichtheid berekend.

De deeltjesgrootteverdeling wordt bepaald door gebruik van zeven (1000, 710, 500, 250 en 106 micron) en een 15 zeefinrichting, die vibreert gedurende een bepaalde periode (bijvoorbeeld 3 minuten).

Capsulevulling

Het uiteindelijk verkregen mengsel werd gebruikt voor 20 het met de hand afvullen van 25 capsules van 25 mg (berekend op basis van vrije base) onder gebruik van een vulkop van een Zanasi AZ5 capsule vulmachine, uitgerust met een maat 3 doseerder. Het theoretische vulgewicht was 83,3 mg, het gemiddelde gewicht van lege maat 3 hulzen was 48,7 mg 25 en het gemiddelde gevulde capsulegewicht was 131,0 mg.

Eerst werden er 550 capsules van 25 mg (granulesla-ding 2204-014) afgevuld. Bij deze capsules was het gemiddelde gewicht van lege hulzen 48,7 mg en het gemiddelde gewicht van de capsules was 130,1 mg. Er werden 80 capsu-30 les van 50 mg (vulgewicht 166,6 mg, granuleslading 2204-014) bereid onder gebruik van maat 1 hulzen met een gemiddeld gewicht van 74,4 mg en het gemiddelde gewicht van gevulde capsules was 241,2 mg. Er werden 50 capsules van 100 mg (vulgewicht 333,2 mg, granuleslading 2204-014) bereid 35 onder gebruik van maat 0 hulzen met een gemiddeld gewicht van 95,4 mg en het gemiddelde gewicht van gevulde capsules was 428,0 mg.

! 1024261 112

De resultaten van de automatische capsulevulproef (granules van lading 2204-014) waren gunstig, zelfs indien de gebruikte matrijzen (de kleinst beschikbare) het beoogde vulgewicht overtroffen.

5 Het was mogelijk een minimum vulgewicht te verkrijgen van ongeveer 181,5 mg (theoretisch 166,6 mg voor 50 mg dosis) en de verkregen uniformiteit van gewicht was uitstekend (gemiddeld gewicht ten opzichte van standaardafwijking (CV) <1,0 %) wees op zeer goede rulheid van het meng-10 sel. Bij andere voorkeursuitvoeringen kan de CV ongeveer 1 tot ongeveer 6 %, ongeveer 6-4 %, bij voorkeur ongeveer 2 tot ongeveer 4 % bedragen, liever ongeveer 1 tot ongeveer 3 % en liefst minder dan 1 %. Er werden ongeveer 3500 capsules geproduceerd.

15 1024261

Claims

1. Vast preparaat, welk preparaat 15-40 gew.% bevat aan een indolinon met formule I: 15 R7 R6 ï ü^L

20 H (I) 25 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR15 en -C (0) NR8R9;

30 R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cyaan, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S (0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 35 halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14, 1024261 4 > -S (0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14,

2. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het verdun-ningsmiddel mannitol is, het bindmiddel polyvinylpyrroli-don, het desintegreermiddel croscaramellosenatrium en het 10 smeermiddel magnesiumstearaat is.

3. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met formule I is: o > 20 0 25 of een appelzuurzout daarvan.

4. Preparaat volgens conclusie 1, welk preparaat 40 gew.% indolinon met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramellosenatrium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesi- 30 umstearaat bevat.

5 R10 -N(RU) (CH2)nR12 Of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is. R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N*(0~)R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13;

5 Ri 1 V"\( . r!JwTna«5 A* H (!) 10 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 15 halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C (0) NR8R9; R2 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cy-20 aan, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (0) 2R14,

25 -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C (0) 0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 30 alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of 35 R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, — (CH2) 5— en -(CH2)6-; 1024261 4 -v ' \ met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl,

5 R10 -N(RU) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2Ri2; is. Rn is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl, R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0')R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13;

5. Vast preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat geen oppervlakteactieve stof en/of geen rulheidsversterker bevat.

5 R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R6 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 10 alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4~, -(CH2)5_ en -(CH2)6-; met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C(0)R10 moet zijn,

15 R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be staande uit waterstof, alkyl en aryl, R10 -N(RU) (CH2)nR12 of -NHCH2CH(OH)CH2R12; is. R11 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof en alkyl,

20 R12 is gekozen uit de groep, bestaande uit -NR13R14, -N+(0")R13R14, -N(OH)R13 en -NHC(0)R13; R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of

25 R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl- groep kunnen vormen, R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy,

30 -C (O) R15, -NR13R14 en -C (O) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of 35 farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I en 1024261 een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor van 10-86 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare verdun-ningsmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare bindmiddelen, 2-20 gew.% een of meer farmaceu-5 tisch aanvaardbare desintegreermiddelen en 1-10 gew.% een of meer farmaceutisch aanvaardbare smeermiddelen.

5 10

6. Vast preparaat van een indolinonverbinding met 35 formule 1024261 R7 Re 5 f 6 r3XTA‘n^0 R4 H (I) 10 waarin: R1 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 15 halogeen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroali-cyclisch, hydroxy, alkoxy, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 en -C(0)NR8R9; R2 is gekozen uit de grbep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, cy-20 aan, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(0)R15, aryl, heteroaryl en -S(0)2NR13R14 R3 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, trihalogeenmethyl, hydroxy, alkoxy, - (CO) R15, -NR13R14, aryl, heteroaryl, -NR13S (O) 2R14,

25 -S(0)2NR13R14, -NR13C(0)R14, -NR13C(0)0R14 en -S02R2°, (waarin R20 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl is), R4 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, hydroxy, alkoxy en -NR13R14, R5 Is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, 30 alkyl en -C(0)R10, £ R is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en -C(0)R10, R7 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)R17 en -C(0)R10, of 35 R6 en R7 samen een groep kunnen vormen, gekozen uit de groep, bestaande uit -(CH2)4-, -(CH2)5- en -(CH2)6-; 1024261 met dien verstande, dat ten minste een van R5, R6 en R7 -C (O) R10 moet zijn, R8 en R9 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, alkyl en aryl,

7. Preparaat volgens conclusie 6 met een verhouding 30 van klopdichtheid tot stortdichtheid van ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,30, ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,25 of ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,20 of ongeveer 1,10 tot ongeveer 1,15.

8. Preparaat volgens conclusie 6, waarin de verbinding is: 35 1024261 1 k o 5 Η 10 of een appelzuurzout daarvan.

9. Preparaat volgens conclusie 6, dat 15-40 % indo- linonverbinding bevat.

10 R13 en R14 onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, be staande uit waterstof, alkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, aryl en heteroaryl, of R13 en R14 samen een heteroalicyclische of heteroaryl-groep kunnen vormen,

15 R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy- 20 cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I, 25 welk preparaat in fijnverdeelde vorm verkeert en waarin niet meer dan 55 % van de deeltjes een grootte heeft van minder dan 250 micron of de gemiddelde deeltjesgrootte tussen 106 en 250 micron ligt.

10. Preparaat volgens conclusie 6, dat 40 gew.% indo-linon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramellosena- 20 trium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat bevat .

15 R15 is gekozen uit de groep, bestaande uit waterstof, hydroxy, alkoxy en aryloxy, R16 is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, -C (0) R15, -NR13R14 en -C (0) NR13R14; R17 is gekozen uit de groep, bestaande uit alkyl, cy- 20 cloalkyl, aryl en heteroaryl; R20 alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl is en n en r onafhankelijk 1, 2, 3 of 4 zijn, of farmaceutisch actieve zouten van de verbinding met formule I, 25 waarbij de stortdichtheid van het preparaat ten minste ongeveer 0,50 kg/1, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,69 of 0,7 kg/1 is.

11. Vast preparaat, dat een indolinonverbinding bevat met formule I: 25 30 35 1024261 « v - ». R7 R6

12. Preparaat volgens conclusie 11, waarin de verbin- 30 ding is: 35 1024261 A* * o 5 s'j^^ __ Η 10 of een appelzuurzout daarvan.

13. Preparaat volgens conclusie 11, dat 15-40 % indo-15 linonverbinding bevat.

14. Preparaat volgens conclusie 11, wat 40 gew.% in-dolinon met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 47,5 gew.% mannitol, 6 gew.% croscaramello-senatrium, 5 gew.% povidon en 1,5 gew.% magnesiumstearaat 20 bevat.

15. Preparaat volgens conclusie 1,.waarin de verbinding is, 25 O /-\ O / Y V-/|H OH V-Y H OH VrC8 Η , H 30 35 of mengsels daarvan. 1024261