TW200418836A

TW200418836A - Formulations comprising an indolinone compound

Info

Publication number: TW200418836A
Application number: TW092124905A
Authority: TW
Inventors: Paolo Gatti
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2002-09-10
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2004-10-01
Also published as: US20040229930A1; CA2498415C; BR0314182A; NL1024261A1; AU2003280108B2; KR20050059170A; MXPA05002690A; EP1536783B2; CN1688304A; AU2003280108A1; MY136767A; ES2309363T3; ZA200501897B; EP1536783A2; GT200300193A; DE60322720D1; NO20051670L; PL375978A1; SI1536783T1; JP2006503032A

Description

200418836 玖、發明說明：本案對美國臨時申請案序號60/421，133，2002,9,1〇申請，在35 U.S.C· 119(e)下申請優先權，其揭示整個以引用方式併入本文。【發明所屬之技術領域】本發明提供啕哚酮之調配物如經p比洛取代之2_…嘴酉同本發明進一步涵蓋醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及叫丨嗓之類似物。本發明亦提供製造並使用本發明調配物之方法。【先前技術] 提供以下本發明背景之說明以助於了解本發明，但不视為對本發明說明或構成先行技藝。各種方法皆可將治療劑給與病人。該等方法包括腸胃外口服、眼晴、鼻子、局部及轉化黏液質給藥。此技為要穩定均勻吲嗓酮之調配物，其可容易地形成背J f形式且其實質上無先行技藝所揭示之調配物之缺點。本各明又目的為提供一種可容易形成口服膠囊或錠劑之穩定⑷嗓0¾調配物。【發明内容】在第-態樣中’本發明係關於—種固態調配物，其中調配物包含弘6〇°/。w/w式I之啕哚酮： /、

87946 (I) 200418836 其中： R選自氫、卣基、纪基、環，j：完基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、-(C〇)R15、-NR13rm、<CH2)rRi6 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR R14、-NR13C(0)R14、-C(〇)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、卣素、烷基、三函代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R 、-NR13R14、芳基、雜芳基、·NR13S(〇)2R14、 -s(〇）2nr13r14、-NR13C(0)R14、-NR13C(〇)〇Ri4及-S〇2R20(其中r2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及_NRnRM所組成之群； R5選自氫、烷基及-c(o)R1G所組成之群； R6選自氫、烷基及-c(o)R1G所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-c(〇)Rl^_c(〇)Rl0所組成之群；或 R及R可組合以形成選自_(CH2)4·、·（(：Η士·及所組成之群；但其限制條件為“、R6*R7中至少一個必須為 -C(0)Rl° ; 八 R及R可獨互選自氫、烷基及芳基所組成之群； R丨。為-N(Rn)(CH2)nRi2或-NHCH2CH(〇H)CH2Ri2 ;

Rl1選自氫及烷基所組成之群； 87946 -6- 200418836 -N(〇H)R13 及-nhc(〇)r!

Ri2選自所組成之群；環烷基、芳基 R及尺14可獨立選自氫、境基、氰基垸基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、#!基、絲基及芳氧基所組成之群； R16選自經基、尊|、NRl3R、_c(〇m^ 之群； =選自垸基、環垸基、芳基及雜芳基所組成之群； R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；及八谱藥上可接文載體包含1〇_86% w/w一或多種醫藥上可接受稀釋劑' 2.2〇% w/w—或多種醫藥上可接受黏合劑、 2-20% w/w—或多種醫藥上可接受分解劑及i_i〇% w/w一或多種醫藥上可接受潤滑劑。在第二態樣中，本發明係關於一種固態調配物，其中調配物包含5 - 60% w/w式I之μ丨噪酉同：

R1選自氫、画基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂 87946 200418836 環、羥基、烷氧基、-(C〇)R15、-NR13rI4、-(CH2)rRi6 及 -C(0)NR8R9所组成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-nr13r|4、-NR13C(0)Rm、_C(〇)Rl5、芳基、雜芳基及-s(o)2nr13r14所組成之群； R選自氫、i素、烷基、三代甲基、經基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、_NRns(〇)2Rl4、 •S(0)2NR13R14、-NR13C(〇)r14、NRnqowf 及 _s〇2r20(其中r2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及-NRnRi4所組成之群； R5選自氫、烷基及_c(o)R1G所組成之群； R6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； r7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)R17及-C(0)R10所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自_(CH2)4_、所組成之群；但其限制條件為R5、以或R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ;

Rl1選自氫及烷基所組成之群；

Rl2選自-NR13R14、-N+(〇-)R13R14、-N(OH)R13及-NHC(〇)R13 所組成之群； 200418836 R13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群； R16選自羥基、-C(0)R15、-NR13R14及-C(〇)NR13R14所組成之群； R 7選自燒基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； R2G為燒基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；及其醫藥上可接受載體包含1〇_86% w/w一或多種醫藥上可接受稀釋劑、2-2G% w/w-或多種醫藥上可接受黏合劑、 2 2〇/0 w/w—或多種醫藥上可接受分解劑及卜一或多種醫藥上可接受潤滑劑；但其限制條件為該調配物不包含界面活性劑及/或流動增強劑。一種固態調配物，其中調 _所組成：在第三態樣中，本發明係關於配物主要由5-60% w/w式I之p引嘴

-9- 、芳基、雜芳基、雜脂 87946 200418836 環、羥基、烷氧基、，（C〇)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R選自氫、函基、烷基、三函代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-nr13r14、-nr13c(〇)r14、-C(0)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R 5、-NR13R14、芳基、雜芳基、NR13S(0)2R14、 -s(o)2nr13r14、-nr13c(o)r14、-NRuc(〇)〇Rl4及_s〇2r20(其中R2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及_NRURU所組成之群； R5選自氫、烷基及-C(o)R1G所組成之群； R6選自氫、烷基及_c(o)R1G所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(o)Rl7&-C(〇)Rl0所組成之群；或 R及R可組合以形成基選自_(CH2)4·、_(ch2)5-及-(CH2)6· 所組成之群；但其限制條件為R5、R64R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R及R可獨立選自氫、燒基及芳基所組成之群，· R10為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2R12 ; R11選自氫及燒基所組成之群； R 選自-NR 3R14、-N+(CT)R13R14、-N(〇h)R1:^-NHC(0)R13 所組成之群； 87946 -10- 200418836 R13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群；

Rl6選自羥基、-C(〇)R15、-NR13R14及-c(o)nr13r14所級成之群； R17選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； r2g為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及!·獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；及其醫藥上可接受載體包含10-86% W/W—或多種醫藥上可接文稀釋劑、2-20% w/w一或多種醫藥上可接受黏合劑' 2 20% w/w_或多種醫藥上可接受分解劑及卜贈。一或多種醫藥上可接受潤滑劑。在第四心樣中’本發明係關於一種固態調配物，其中調配物包含5-60% w/wM之吲哚嗣之蘋果酸鹽：

R選自氫、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、基、燒氧基、.⑽)R15 …nr13r14、_(CH2)rRl6及 -C(0)NR8R9所組成之群； 87946 -11 - 200418836 R選自氫、函基、燒基、三_代甲基、經基、燒氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(〇)R14、-C(0)R15、芳基、雜芳基及-S(〇)2nr13r14所組成之群； R選自氫、鹵素、：):完基、三自代甲基、經基、貌氧基、 -C(0)R15、_NRnRi4、芳基、雜芳基、_nr13s(〇^r14、 -S(〇)2NR13R14、-NR13C(0)R14、-NR13C(〇)〇R14及.S〇2R20(其中r2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R選自氫、鹵素、燒基、經基、燒氧基及_NR13r14所組成之群； R5選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)R17及-C(0)R10所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4_、_(CH2)5j_(CH2)6- 所組成之群；但其限制條件為R5、“或R7中至少一個必須為-C(0)R1G ; RS&R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2R12 ; R11選自氫及垸基所組成之群； R12選自-NR13R14、-N+(CT)R13r14、-N(〇H)R13&-NHC(0)R13 所組成之群； R13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 · _· -12-

87946 200418836 R及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基；

Rl5選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群； R16選自羥基、-c(0)Ri、_nrh-c(〇)Nr 之群； κ所組成 R17選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之 D 20 ά l、朴，為燒基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為丨，2，3或4 ;及 /、醫藥上可接文載體包含1〇-86% w/w一或多種醫藥上可接受稀釋劑、2-2G% w/w—或多種醫藥上可接受黏合劑、 2-20% w/w—或多種醫藥上可接受分解劑及丨_1〇% w/w 一或多種醫藥上可接受潤滑劑。在第五怨樣中，本發明係關於一種固態調配物，其中調配物包含式I之吲哚酮化合物：

R選自氫、函基、燒基、環院基、芳基、雜芳基、雜脂 %、羥基、烷氧基' _(C〇)R15、_nr13r14、及 -C(0)NR8R9所組成之群； R選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NRUrM、-NRnc(〇)Rl4、4(〇)ιι15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； -13- 87946 200418836 R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、經基、垸氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、_nr13s(c〇2r14、 -S(〇）2NR13R14、-NR13C(0)R14、-NR13C(〇）0R14及 _S〇2R20(其中R2Q為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、鹵素、垸基 '經基、烷氧基及-NRi3rm所組成之群； R5選自氫、烷基及-c(0)R1G所組成之群； R6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R選自氫、燒基、芳基、雜芳基、_C(〇)R17及_c(〇)R10所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4_、_(CH2)5_&_(CH2)6· 所組成之群；但其限制條件為尺5、中至少一個必須為-C(0)R1(); R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2R12 ; R11選自氫及烷基所組成之群； R 選自-NR丨3R14、_n+(〇-)r13r14、所組成之群； -N(0H)Ri3 及·NHC(0)R13 R13及R14可獨立選自氣、燒基、氯基燒基、環垸基、芳基及雜方基所組成之群；或 R及R可組合以形成雜脂環或雜芳基；選自氫每基、烷氧基及芳氧基所組成之群； R16^ ^ ^ .C(〇)R- . .NR-Ri^.C(〇)NRl3RlV/f 87946 -14- 200418836 之群； R!7選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； R20為悦基、芳基、务燒基或雜芳基；及 η及r獨立為1 ’ 2 ’ 3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；其中該調配物之體密度至少為約〇·5〇公斤/升。在第5怨樣中，本發明係關於一種固態調配物，其中調配物包含式I之Θ丨嗓酮化合物： R7 R6

其中： R1選自氫、函基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-(C〇)R15、-NR13R14、.（CH2)rRl6 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R選自氫、iS基、烷基、三_代甲基、經基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(0)R14、_C(0)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(〇)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、_NRi3s(〇)2Rl4、 -S(0)2NR13R14、-NR13C(〇)RM、及-S〇2r20(其中R2Q為燒基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； -15 - 87946 200418836 R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及-NRnR14所組成之群； r5選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； r6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)R17及-C(0)R10所組成之群；或 r6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4·、-(CH2)5-及-(CH2)6- 所組成之群；但其限制條件為R5、R0或R7中至少一個必須為-C(〇)Ri〇; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Ru)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ; R選自氫及烷基所組成之群； R 選自-NR13R14、N+(〇-)R13R14、-N(〇H)R13&_NHC(〇）R13 所組成之群； R及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R及R可組合以形成雜脂環或雜芳基； ' 6選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群； R 選自每基、C(〇)R15、-nr13r14及-c(o)nr13r14所組成之群；_ R2Q選自力元基、環境基、#基及雜芳基所組成之群； R為燒基、芳基、芳垸基或雜芳基；及 η及I*獨立為丨，2, 3或4;或式I化合物之醫藥上活性鹽； 87946 -16- 200418836 其中該調配物呈微粒形式，且其中不超過55%粒子具有低於250微米之尺寸。在第七態樣中’本發明係關於一種固態調配物，其中調配物包含式I之吲哚酮化合物：

其中： R1選自氫、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(〇)R14、-C(0)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基…NR13S(0)2R14、 -S(0)2NRi3Ri4、-NRnC(0)R14、_皿丨3(：(0)01114及 _S〇2R20(其中尺2(>為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； r4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及_NRi3r14所組成之群； r5選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； r6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； 87946 -17- 200418836 R選自氲、坑基、芳基、雜芳基、_C(0)R17及_c(〇)R10所組成之群；或

R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4·、-(CH2)5_&-(CH2V 所組成之群；但其限制條件為R5、R6或R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Ru)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ;

Rl1選自氫及烷基所組成之群；選自-NRnR 所組成之群；、-N (〇 )R13R14、-n(OH)R13及.NHC(0)R13 R及R可獨選自氫、烷基、氰基烷基、環燒基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群；選自羥基、-C(0)R15、-NRBR14及弋（〇)nr13r14

所組成之群；

250微米之間。且其中平均粒子大小為106與

配物包含式I之吲哚酮化合物$ 岡於一種固態調配物，其中調之蘋果酸鹽： -18- 87946 200418836

R1選自氫、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、气C〇)R15、_NR13R14、_(CH2)rR16 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14 ' _NR13C(〇)R14 …C(〇)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、_NRl3s(〇)2Rl4、 -S(0)2NR13R14、-NR13C(〇)R14、-NR13C(0)0R14及.S〇2R20(其中R2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、自素、烷基、羥基、烷氧基及_NRnRl4所組成之群； R5選自氫、烷基及-C(o)r1g所組成之群； R6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、垸基、芳基、雜芳基、·c(〇)Rl7及_c(〇)Rl。所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自·γΗ2)4_、仰2)5及_(CH2)6. 所組成之群；但其限制條件為R5、R6哎y 乂 K中至少一個必須 -19- 87946 200418836 為-C(〇）R10 ; R及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(RM)(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2Ri2 ; RU選自氫及烷基所組成之群； R12選自-NR13R14、-N+(Cr)RnRl4、N(〇H)Rl3及 _NHC⑼r13 所組成之群； R13及RI4可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R及R可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所组成之群； R16選自羥基、-C(〇)Rb、-NRnRl4及<(〇)ΝΙιΠιι14所组之群； R17選自燒基、環燒基、芳基及雜芳基所組成之群； R20為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ; 其中該固態調配物之體密度高於十朵酮化合物本身之一果酸鹽之體密度約2至約8倍。 # 在第九態樣中’本發明係關於-種固態調配物，其配物包含15-40% w/w式I之吲哚g同·· ^ ^

其中： 87946 -20- 200418836 R1選自氫、画基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-(C〇）R15、-NR13R14、-(CH2)rR16 及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(〇)R14、-C(〇)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、-NRi3s(〇)2Ri4 _、 -S(0)2NRi3RM、-NRnC(0)Ri4、-NRi3c(0)0Ri4及 j〇2R2。(其中R為燒基、芳基、芳燒基、雜芳基及雜芳燒基）所組成之群； R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及_NR13R14所組成之群； R5選自氫、烷基及-C(o)r1g所組成之群； R6選自氫、烷基及-C(o)r1g所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)R17及-C(0)R10所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自_(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)6- 所組成之群；但其限制條件為R5、"或R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2R12 ; R11選自氫及统基所組成之群； R12選自-NR13R14、-N+(〇-)R13R14、-N(〇H)R13及-NHC(0)R13 87946 -21 - 200418836 所组成之群； R13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R選自氫、备基、坑氧基及芳氧基所組成之群； R 6選自輕基、-C(0)R15、-NR13R14 及-(：(0)舰131^4 所組成之群； R選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； R』為垸基、芳基、芳燒基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4;或式Π匕合物之醫藥上活性鹽；及其醫藥上可接受載體包含10-86% w/w—或多種醫藥上可接受稀釋劑、2-20% w/w—或多種醫藥上可接受黏合劑、 2-20% w/w一或多種醫藥上可接受分解劑及1-1〇% 一或多種醫藥上可接受潤滑劑。在較佳具體例中’本發明第九態樣之調配物包含甘露醇作為稀釋劑、聚乙烯吡咯烷酮作為黏合劑、交聯幾甲基纖維素鈉作為分解劑及硬脂酸鎂作為潤滑劑。在一較佳具體例中，本發明第九態樣之式以匕合物為··

或其蘋果酸鹽。 87946 -22- 200418836 在一較佳具體例中，尽务明第九態樣之調配物包含4〇% w/w式I之啕哚酮或其醫 W +上可接受鹽、47.5% w/w甘露醇、 6% w/w交聯羧甲基纖維丢供京鈉、5% w/w聚維酮及1.5% w/w硬脂酸鍰。在一較佳具體例中， ^ 本I明弟九態樣之調配物不包含界面活性劑及/或流動増強劑。在第十態樣中，本於明你、λ 、 &月係關於一種固態調配物，其包含式I之吲哚酮化合物： σ R7 R6

其中： R選自氫、函基、；)：完基、環燒基、芳基、雜芳基、雜脂裱、羥基、烷氧基、-(C〇)R15、-NR13r14…及 -C(0)NR8R9所組成之群； R選自氫、鹵基、烷基、三函代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(〇)R14、-C(0)R15、芳基、雜芳基及-s(o)2nr13r14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(〇）R15、-NR13R14、芳基、雜芳基…NRi3s(〇)2Rl4、 -S(〇）2NR13R14、-NR13C(〇)R14、-NR13C(0)0R14及-S02R20(其中R為燒基、芳基、芳燒基、雜芳基及雜芳燒基）所組成之群； 23- 87946 200418836 R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及_NRnRi4所組成之群； r5選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R6選自氫、燒基及-c(o)r1g所組成之群； R選自氫、燒基、芳基、雜芳基、_C(〇)R17及-C(0)R10所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4…-(ch2)5-及-(Ch2)6-

所組成之群；但其限制條件為R5、R6或R7中至少一個必須為-C(〇)R10 ; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群；

Rl0為-N(Rn)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ; RU選自氫及烷基所組成之群；

Rl2選自-NR13R14、-N+(CT)R13R14、-N(OH)R13及-NHC(0)R13 所組成之群；

汉13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雖芳基所組成之群；或汉13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群；汉16選自羥基、-C(0)R15、-NR13R14及-C(0)NR13R14所組成 <群； R17選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； R2()為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 n及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽； -24- 200418836 其中該調配物之體密度至少為約〇·5〇公斤/升、0.55、 0.56、0·5 7、〇·5 8、0.59、〇.6〇、〇·61、0.62、0.63、0.64、〇·65、 0.66、0.67、〇·69 或〇·7 公斤/升。在一較佳具體例中，本發明第十態樣之調配物具有堆密度對體密度之比例為約1.10至約1.30、約1.10至約1·25、或約1.10至约1·2〇、或約1.1〇至約1；i5。在一較佳具體例中，本發明第十態樣之式〗化合物為：

或其蘋果酸鹽。在一較佳具體例中，本發明第十態樣之調配物包含 15-40%W哚酮化合物。在一較佳具體例中，本發明第十態樣之調配物包含40% 接f鹽、47.5% w/w甘露醇、 5 °/〇 w/w聚維酬及1 · 5 % w/w硬 w/w式I之W嗓酮或其醫藥上可接受鹽 6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5% wA 脂酸鎂。在第十一態樣中含式I之4哚酮化合物：本發明係關於一種固態調配物，其包

87946 (I) -25 - 200418836 其中：

Rl選自氫、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、_(C〇)R15、_NR13R14、-(CHARI6 及 •C(0)NR8R9所組成之群； 2 R選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、經基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(0)R14、-C(〇)R15、芳基、雜芳基及-S(〇)2nr13r14所組成之群；

R選自氣、1¾素、燒基、三函代甲基、經基、燒氧基、 -C(0)R15、_nrbr14、芳基、雜芳基、_nr13s(〇)2r14、 -S(〇)2NR13R14、-NR13C(0)R14、-NR13C(〇)〇R14及-so2R20(其中&2()為垸基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及-NRnRi4所組成之群；

r5選自氫、烷基及-c(o)R1G所組成之群； r6選自氫、烷基及-C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、燒基、芳基、雜芳基、_C(〇)r17&-C(〇)r10所組成之群；或 R及R可組合以形成基選自JCH2)4· ' _(CH2)5_及〆CH2)6_ 所組成之群；但其限制條件為R5、R6或R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R及R可獨互選自氫、烷基及芳基所組成之群； R 為-N(R )(CH2)nR12或-NHCH2CH(〇H)CH2Ri2 ; R 1選自氫及烷基所組成之群； 87946 -26- 200418836 R丨2選自 _nrI3ru、所組成之群； N+(〇 )Ri3Ri4、-N(〇H)R丨3及-NHC(0)R丨3 R 3及R14可獨立谐艰目氣、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R及R可組合以形^雜脂環或雜芳基； R 5選自氫、幾基、垸氧基及芳氧基所組成之群； R 選自禮基、'c(0)Rl5、-nr13r14及-C(〇)nr13r14所組成之群； R k自：k i w基、芳基及雜芳基所組成之群； R20為燒基、芳基、芳燒基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;咬式I化合物之醫藥上活性鹽；其中該調配物呈微粒形式，Η 1 士 y八且其中不超過55%粒子具有低於2 5 0被米之尺寸或平均赶子士 I么 ;扯于大小為106與250微米之間。在一較佳具體例中，本發明篦+ μ ^ Λ弟十一怨樣之式I化合物為：

在一較佳具體例中， 15-40%4卜朵S同化合物。或其蘋果酸鹽。本發明第十—態樣之調配物包▲ 在一較佳具體例中，本發明第十一蚱 40% w/w式I之W哚酮或其醫藥上可接a 无又鹽ι 樣之調配物包含、47.5% w/w甘露 87946 »27- 200418836 醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5〇/〇 w/w聚維酮及1.5% w/w硬脂酸鎖：。在一較佳具體例中，本發明第九態樣之式I化合物為：

或其混合物。 — 本發明係關於包含啕嗓酮之腸胃外及口服調配物。明確而言，調配物有助於吲哚酮對需要治療病人之給藥。本發明較佳具體例之咧哚酮可調配成任何本文所述之組合物及調配物。目前較佳調配物包含峭哚酮組合物於固態口服組合物内。本文所用之術語Μ丨哚酮π包括經吡咯取代之2-吲哚酮，除了視需要在化合物之吡咯及2-吲哚酮部分上取代以外，在吡咯部分上其亦需要用-C(0)R1G基取代，其中R10為 -NRn(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12，其中 R11 及Ri2如本文所定義。此外，本發明範圍亦涵蓋醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及#丨嗓之類似物。除非另予指明，說明書及申請專利範圍所用之下列術語具有以下意義： ”烷基”意指飽和脂肪族烴基，包括具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈基團（有關數目範圍；例如，本文所述” 1 _2〇，，意指基團，在此情況下，烷基可含有1個碳原子、2個碳原子、 -28- 87946 2〇〇418836 3個碳原子等，最多包括20個碳原子）。含有is *個碳原子之fe基稱為低碳烷基。當該低碳烷基缺少取代基時，其稱為未經取代低碳烷基。明確而言，烷基為具有1至1〇個碳原子之中間尺寸之烷基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、兴丁基、第二丁基、戊基等。最佳的是，燒基為具有1至4個碳原子之低碳烷基，例如，甲基、乙基、丙基、孓丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個，更佳為一或三個，仍更佳為一或二個取代基，獨立選自函基、羥基、未經取代低碳垸氧基、視需要經一或多個基圏，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為自基、羥基、未經取代低碳坑基或未經取代低殘J完氧基取代之芳基、視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為彘基、幾基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之芳氧基、環中具有1至3個氮原子，環中之碳視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為画基、經基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之6-員雜芳基、具有1至3個雜原子選自氮、氧及硫所組成之群，基團中碳與氮原子視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為鹵基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之5-員雜芳基、具有1至3個雜原子選自氮、氧及硫所組成之群，基團中碳與氮（若存在時）原子視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為鹵基、羥基、未經取代低碳炫基或未經 87946 -29- 200418836 取代低碳烷氧基取代之5-或6-員雜脂環基、硫醇基、（未經取代低碳燒基）硫基、視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為画基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之芳硫基、氰基、醯基、硫代醯基、0-胺甲醯基、N-胺甲醯基、0-硫代胺甲醯基、 N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、r18s(〇)-、R18S(0)2-、C(0)0R18、R18C(0)0-

及-NR18R19所組成之群，其中Ris及Ri9獨立選自氫、未經取代低碳烷基、三鹵代甲基、未經取代（C3-C6)環烷基、未經取代低碳晞基、未經取代低碳炔基、及視需要經一或多個基團’較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為鹵基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之芳基所組成之群。

較佳的是，烷基經一或二個取代基，獨立選自羥基、具有1至3個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之群，基團中碳及氮（若存在時）原子視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為自基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之5-或6_員雜脂環基、具有i 至3個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之群，基困中碳及氮原子視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為函基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳故氧基取代之5員雜芳基、在環中具有1至3個氮原子， 5哀中碳視需要經一或多個基團，較佳為一、二或三個基團，其互相獨立為函基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代 87946 -30- 200418836 低碳烷氧基取代之6-員雜芳基、或_NRl8Rl9(其中r|s及獨立選自氫、未經取代低碳烷基所組成之群）所組成之群。更佳的是，烷基經一或二個取代基，其互相獨立為羥基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、^各啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、4•低碳烷基六氫吡畊基、苯基、咪唑基、吡啶基、噠畊基、嘧啶基、啰唑基、三畊基等取代。

"環烷基π意指3至8員所有碳單環狀環、所有碳員/6_員或6-員/6-員融合雙環狀環或多環狀融合環（，，融合，，環系統意指系統中各環與系統中另一環分享鄰接碳原子對）基團，其中一或多個環含有一或多個雙鍵，但無一環具有完全共輛 pi-電子系統。

環坑基之不受限制之例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷 '環庚烷、環庚三埽等。環烷基可經取代或未經取代。當取代時，經取代基團較佳為一或多個，更佳為一或二個取代基，獨立選自未經取代低碳燒基、三代烷基、函基、羥基、未經取代低碳烷氧基、視需要經一或多個，較佳為一或二個基團，互相獨立為鹵基、經基、未經取代低碳统基或未經取代低碳垸氧基取代之芳基、視需要經一或多個基團，較佳為一或二個基團’其互相獨立為鹵基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之芳氧基、環中具有1至3個氮原子，環中之碳視需要經一或多個基團，較佳為一或二個基團，其互相獨立為自基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代 87946 -31 - 200418836

低碳:fe氧基取代之6-員雜芳基、具有1至3個雜原子選自氮、氧及硫所組成之群，基團中碳與氮原子視需要經一或多個基團，較佳為一或二個基團，其互相獨立為鹵基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之5_員雜方基、具有1至3個雜原子選自氮、氧及硫所組成之群，基團中被與氮（若存在時）原子視需要經一或多個基囷，較佳為一或一個基團，其互相獨立為自基、輕基、未經取代低碳燒基或未經取代低碳垸氧基取代之5 _或心員雜脂環基、硫醇基、（未經取代低碳烷基）硫基、視需要經一或多個基團，較佳為一或二個基團，其互相獨立為函基、羥基、未經取代低碳烷基或未經取代低碳烷氧基取代之芳硫基、氰基、酿基、硫代醯基、0_胺甲醯基、N-胺甲醯基、〇-硫代胺甲酸基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、R18S(0)-、R18S(C〇2-、、 R18c(o)o-及-NR18R19所組成之群，定義如前。

’·埽基”意指低碳烷基，如本文所定義，由至少二個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成。代表例包括但不限於乙缔、1-丙知r、2 -丙細、1-、2 -或3 -丁稀等。 π炔基π意指低碳烷基，如本文所定義，由至少二個碳原子及至少一個碳-碳三鍵所組成。代表例包括但不限於乙炔：、1-丙決、2 -丙炔：、1-、2 -或3-丁決等。方基”意指具有完全共輛p i -電子系統之1至1 2個碳原子之所有碳單環狀或融合環多環狀（即，分享鄰接碳原子對之環）基團。芳基之不焚限制之例為苯基、萘綿Γ基及慈締基。 87946 -32- 00418836 芳基可經取代或未經取代。當取代時’經取代基團較佳為一或多個，更佳為一、二或三個，仍更佳為一或二個獨立選自未經取代低碳烷基、三函代烷基、函基、羥基、未經取代低碳烷氧基、硫醇基、（未經取代低碳烷基）硫基、氰基、酿基、硫代縫基、0-胺甲酸基、N-胺甲酸基、〇-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、N-

磺醯胺基、S-磺醯胺基、R18S(〇)-、R18S(0)2-、-C(0)〇R18、 R18C(0)0-及-NR18R19所組成之群，而R18及R19定義如前。較佳的是，芳基視需要經一或二個取代基，獨立選自_基、未經取代低碳烷基、三||代烷基、羥基、硫醇基、氰基、 N-醯胺基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺醯胺基取代。

’’雜芳基”意指含有一、二或三個選自Ν、Ο或S之環雜原子之5至12個環原子而其餘環原子為C並具有完全共輛pi-電子系統之單環狀或融合環（即，分享鄰接原子對之環）基團。未經取代雜芳基之不受限制之例為p比洛、吱喃、p塞吩、咪嗤、呤唑、魂唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹琳、嘌呤及卡巴α坐。雜芳基可經取代或未經取代。當取代時，經取代基團較佳為一或多個，更佳為一、二或三個，仍更佳為一或二個獨立選自未經取代低碳烷基、三自代烷基、南基、 ^基、未經取代低碳燒氧基、硫醇基、（未經取代低碳燒基）石a基、氰基、酿基、硫代酿基、〇_胺甲酿基、胺甲酿基、硫代胺甲醯基、Ν-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、Ν-醯胺基、硝基' Ν-績驢胺基、S-績驢胺基、r18s(0)-、r18s(〇)2-、 -C(0)〇Ri8、Rl8c(〇)〇j_NRl8Rl9 所組成之群，而 r18 及 r19 87946 -33- 200418836 定義如前。較佳的是，雜芳基視需要經一或二個取代基，獨JL選自函基、未經取代低碳烷基、三函代烷基、羥基、硫醇基、氰基、N-醯胺基、單或二烷基胺基、羧基或沁磺醯胺基取代。

M雜脂環π意指在環中具有5至9個環原子之單環狀或融合裱基’其中一或二個環原子為選自Ν、〇或S(0)n(其中η為〇至2之整數）之雜原子而其餘環原子為c。環亦可具有一或多個雙鍵。然而，環不具有完全共輛Ρ“電子系統。未經取代雜脂環環之不受限制之例為吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎淋基、硫代嗎啉基、高六氫吡畊基等。雜脂環基可經取代或未經取代。當取代時，經取代基團較佳為一或多個，更佳為一、二或三個，仍更佳為一或二個獨立選自未經取代低碳烷基、三_代烷基、_基、羥基、未經取代低碳烷氧基、硫醇基、（未經取代低碳烷基）硫基、氰基、醯基、硫代醯基、0-胺甲醯基、Ν-胺甲醯基、〇-硫代胺甲酿基、Ν-硫代胺甲酿基、C-醯胺基、N-酿胺基、硝基、Ν-磺醯胺基、S_磺醯胺基、R18S(〇)-、R18S(0)2-、-C(0)0R18、 1118(：(0)〇-及以11181119所組成之群，而1^18及1^19定義如前。較佳的是，雜脂環基視需要經一或二個取代基，獨立選自齒基、未經取代低碳烷基、三_代烷基、羥基、硫醇基、氰基、N-酿胺基、單或二燒基胺基、幾基或N-績酿胺基取代。較佳的是’雜脂環基視需要經一或二個取代基，獨立選自鹵基、未經取代低碳烷基、三_代烷基、羥基、硫醇基、氰基、N-醯胺基、單或二烷基胺基、複基或N-績醯胺基取 87946 •34- 200418836 代。

π雜環"或n雜環基'’意指具有3至8個環原子之飽和環狀基，其中一或二個環原子為選自N、〇或s(〇)n(其中II為0至2 之整數）之雜原子而其餘環原子為c，其中一或二個c原子可視需要被黢基代替。雜環狀環可視需要經一、二或三個取代基’選自經視需要取代低碳烷基（經1或2個獨立選自羧基或醋之取代基所取代）、i代烷基、氰基烷基、自基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基_、芳垸基、雜芳烷基、-COR(其中R為烷基）或-C〇〇R(其中r為氫或烷基）獨立取代。明確而言，術語雜環基包括但不限於四氫说喃基、2,2-二甲基-1，3-二唠茂烷、六氫吡啶基、N_ 甲基六氫吡啶-3-基、六氫吡畊基、N甲基吡咯啶冬基、弘吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-；1-氧化物、硫代嗎啉基-1，1-二氧化物、4-乙氧基羰基六氫吡畊基、3-氧基六氫吡畊基、2-咪唑酮、2-吡咯烷酮、2-氧基高六氫吡畊基、四氫嘧啶-2-酮，及其衍生物。較佳的是，雜環基視需要經一或二個取代基，獨立選自函基、未經取代低碳烷基、經羧基取代之低碳烷基、酯羥基、單或二烷基胺基取代。 π羥基π意指-OH基。 π燒氧基”意指-〇-(未經取代烷基）及-〇-(未經取代環烷基）基。代表例包括但不限於，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等0 87946 -35- 200418836 ”芳氧基”意指-〇-芳基及雜芳I，如本文所定義。代表例包括但不限於，苯氧基”㈣氧基、吱喃氧基、違吩氧基、嘧啶氧基、吡畊氧基等，及其衍生物。 ”硫醇基”意指-SH基。烷瓜基心札-s-(未經取代烷基）及(未經取代環烷基）基。代表例包括但不限於，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、m丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。 ”芳硫基”意指-S-芳基及-s-雜芳基，如本文所定義。代表例包括但不限^，苯硫基”比淀硫基、吱喃硫基”塞吩硫基、嘧啶硫基等，及其衍生物。，，醯基，’意指-C(0)-R”基，其中R，，係選自氫、未經取代低碳烷基、三画代甲基、未經取代環烷基、視需要經一或多個，較佳為一、二或三個取代基，選自未經取代低碳烷基、三鹵代甲基、未經取代低碳烷氧基、鹵基及_nrUr1 9基所組成之群取代之芳基、視需要經一或多個，較佳為一、二或三個取代基，選自未經取代低碳烷基、三_代甲基、未經取代低碳烷氧基、鹵基及-NR1419基所組成之群取代之雜芳基 (透過環原子鍵合）、及視需要經一或多個，較佳為一、二或三個取代基，選自未經取代低碳烷基、三函代甲基、未經取代低碳烷氧基、画基及-NR18RH基所組成之群取代之雜脂環基（透過環原子鍵合）所組成之群。代表例包括但不限於，乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。 ”醛”意指醯基，其中R”為氫。 87946 -36- 200418836 硫代酿基意指-C (S ) - R"基，而R ”如本文所定義。 •’酯•’意指-C(0)〇-R，，基，而除了 R”不是氫乙外，R”如本文所定義。 ’’乙醯基’’意指_c(〇）ch3基。 π鹵基π意指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。 π二鹵代甲基π意指-CX3基，其中X為鹵基，如本文所定義。 ’·三鹵代甲烷磺醯基”意指X3CS(=〇)2-基，其中X定義如前。 _ ”氰基”意指-CEN基。 ••亞甲二氧基，，意指-OCH2〇-基，其中二個氧原子鍵合至鄰接碳原子。乙締二氧基”意指-〇CH2CH2〇-基，其中二個氧原子鍵合至鄰接碳原子。 nS-磺醯胺基”意指-S(0)2NR18R19基，而如本文所定義。 ’’N-磺醯胺基”意指-NR18S(0)2R19基，而1118及R19如本文所定義。胺甲醯基”意指-OC(〇)NR18R19基，而RU及R19如本文所定義。 "N_胺甲醯基”意指R18〇C(〇)NR19-基，而R18及rB如本文所定義。 ”0-硫代胺甲醯基’’意指-〇c(s)nr18r19基，而R18及R19如本文所定義。 ΠΝ_硫代胺甲醯基"意指R18〇C(S)NR19-基，而R18及R19如本 -37- 87946 200418836 文所定義。 π醯胺基π意指-NR18r19基，而R18及R19如本文所定義。 πΟ醯胺基π意指-C(〇)NR18R19基，而R18及R19如本文所定義0 nN-醯胺基”意指r18c(0)NR19-基，而R18及R19如本文所定義。 π硝基’’意指-N02基。 π鹵代燒基”意指未經取代虎基，較佳為如前定義之未經取代低碳烷基，其係經一或多個相同或不同鹵原子如 -CH2Cn、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等取代。方:ί元基思指未經取代悦基’較佳為如前定義之未經取代低碳燒基，其係經上述定義之芳基如-CH2苯基、-(ch2)2 苯基、-(CH2)3苯基、ch3CH(CH3)CH2苯基等及其衍生物取代。 ”雜芳烷基”意指未經取代烷基，較佳為如前定義之未經取代低碳烷基，其係經雜芳基如-CH2吡啶基、-(Ch2)2喊咬基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物取代。 ”單烷胺基”意指-NHR基，其中R為如前定義之未經取代烷基或未經取代環烷基，如甲基胺基、（^甲基乙基）胺基、環己基胺基等。 ’’二烷基胺基”意指-NRR基，其中R各獨立為如前定義之未經取代烷基或未經取代環烷基，如二甲基胺基、二乙基胺基、（1-甲基乙基乙基胺基、環己基甲基胺基、環戊基甲基胺基等。 87946 -38- 2o〇418836 M氰基烷基”意指如前定義之未經取代烷基，較佳為未經取代低碳烷基，其係經1或2個氰基取代。 ’’視需要”或”視需要地"意指後述結果或情況會發生但不需要發生，及說明包括結果或情況發生之實例及其不會發生之實例。例如，，’視需要經烷基取代之雜環基，，意指燒基會存在但不需要存在，其說明包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基未經燒基取代之情況。術語”24丨哚酮”、”⑷哚-2-酮”及”2-氧4哚”在本文中有時交換使用意指具有以下化學結構之分子··

術語”吡咯”意指具有以下化學結構之分子：

術語”經吡咯取代2-W嗓目同”及吡咯烷基_2一丨嗓綱，，在本文中交換使用意指具有式（I)所示一般結構之化學化合

具有相同分子式但其原子黏合之性質或順序或其原子空 -39- 87946 418836 間之排列不同之化合物稱為，，異構物"。其原子空間之排列不同之異構物稱為”立體異構物”。互相並非鏡像之立體里構物稱為”非對映異構物"而互相非可添加鏡像之立體異構物％為，’對映異構物.，。當化合物具有非對稱中心、，例如，魏合至四個不同基團日寺，—對對映異構物成為可能。對映兴構物具有特性為其非對稱中心之絕對組態並由及 P:el〇g之R:與S-序列原理敘述，或以其中分子旋轉極化光之

平面並設計為右旋或左旋（即，分別作為（+)或（-)-異構物—）《方式。對掌性化合物可作為各個對映異構物或其混合物存在。含有對映異構物相等比例之混合物稱為，，外消旋混合物，，〇本發明义化合物可具有一或多種非對稱中心；該化合物因而可產生作為各個（R)_或（s)_立體異構物或其混合物。例如，若式⑴化合物内之R取代基為2_羥基乙基時，接附羥基之碳為非對稱中心因而式⑴化合物可存在作為（R)_4(s)_ 立體異構物。除非另予指明，說明書與申請專利範圍内之特定化合物之敘述與命名意圖包括各個對映異構物及其混合物、外消旋物或其他。立體化學之測定及立體異構物分離之方法為此技藝已知（參照"先進有機化學"第四章說明，弟四版，J· March，John Wiley and Sons，紐約，1992)。式（I)化合物可顯示互變異構性及結構異構性之現象。例如，本文所述之化合物可採用有關連接孓吲哚酮部分至吨嘻部分之雙鍵之£或2：組態，或其可為E與Z之混合物。本發明涵蓋任何互變異構或結構異構形式及其混合物，其具有 87946 -40- 200418836 能力已調節RTK、CTK及/或STK活性且不限於任何一種互 ’變異構或結構異構形式。本發明之化合物以及前驅體2-氧4哚及醛可使用化學技藝已知之技術容易地合成。本發明較佳具體例之化合物的合成揭示於美國專利序號1〇/〇76，140，2002,2,15申請、PCT 申請案PCT/US02/04407號及公告的PCT申請案W〇01/60814 號；及美國專利序號10/281,985, 2002,8，13申請，對美國專利序號60/312,353, 2001，8，15申請，·請求優先權；其皆以引例方式併入本文。然而，熟習此技藝者當可明白其他形成本發明之化合物之合成方法亦可行，以下提供實例且不受限制。 ^交佳Hh朵酮包括：

Am 5-(5 ->臭-2-氧基-1，2 -二氫 4丨嗓- 3-基歸甲基）-4 -甲基-1H-P比洛-2-幾酸（3-吡咯啶-1-基丙基）醯胺 5-(5-溴·2 -氧基-1，2-二氫Η丨嗓- 3-基_甲基）-4 -甲基-1Η -峨哈-2 -羧酸（3-二乙基胺基丙基）醢胺 Η 5-(5 -溴-2-氧基-1，2-二氩Η丨嗓_3_ 基歸甲基）-1Η-ρ比哈-2-叛酸（2 -二乙基胺基乙基）醯胺 -41 · 87946 200418836 5-(2-氧基-6-苯基-1，2-二氫吲哚. -3-基烯甲基）-1 H-吡咯-2-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫 4 哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯-2-羧酸（2-二乙基胺基乙基）甲基酸胺 5-(2-氧基-6-苯基-1,2-二氫蚓哚— -3_基烯甲基）-1Η-吡咯-2-羧酸（2-二乙基胺基乙基）甲基臨胺咖0 H 3 -甲基-5 - (2 -氧基-1，2 -二氮4丨嗓 -3-基烯甲基）-1Η-吡咯-2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）酿胺 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫⑷哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 3-甲基-5-(2-氧基-6-苯基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯-2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 H 5-(5-甲氧基-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-吨咯 -2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 87946 -42- 200418836 5-(6-甲氧基-2-氧基-1,2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-吡洛 -2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 8,v〇C^&' LNr- 3-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-4,5,6,7-四氫-2H-異吲哚-1-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 9 fNl 3-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-4,5,6,7-四氫-2H-異4 哚-1-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 3-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）_4,5,6,7_四氫-2H-異吲嗓-1-叛酸（3-外1：洛淀-1 -基丙基）醯 ό 胺 α^} 3-(2 -乳基-6-口比淀-3-基-1，2-.一鼠吲哚-3-基烯甲基）-4,5,6,7-四氫 -2H-異啕哚-1-羧酸（2-二乙基胺基乙基）酸胺是“_ 4-表甲驢基-5-(5-溪-2 -乳基-1，2_ 二氫啕哚-3-基晞甲基）-3-甲基 -lH-ΐ7比p各-2-叛酸（3 -二乙基胺基丙基）醯胺畢Μ 4-苯甲醯基-5-(5-溴-2-氧基-1,2-二氫4哚-3-基烯甲基）-3-甲基 -1 Η -叶匕口各-2 -幾酸（3 -嗎口林-4 -基丙基）醯胺 87946 -43- 200418836 iryic? ° 4-苯甲醯基-3-甲基-5-(2-氧基 -1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1^1/ 外匕洛-2 -叛酸（3 - p比洛淀-1 -基丙基）醯胺 4-苯甲酿基-5-(5 -澳-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-3-甲基 -1H-吡咯-2-羧酸（3-口比咯啶-1-基丙基）醯胺 4-苯甲醯基-3-甲基-5-(2-氧基-6-苯基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯-2-羧酸（3-吡咯啶-1-基丙基）醯胺、。印。 4-苯甲醯基-5-(6-甲氧基-2-氧基 -1,2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-3-甲基-1H-外1：咯-2-羧酸（34比咯啶-1 -基丙基）醯胺 0XxC<?〇 4-苯甲醯基-5-(5-甲氧基-2-氧基 -1，2-二氩吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-lHw比咯-2-羧酸（3-吡咯啶-1- 基丙基）龜胺 F€cp、 4-苯甲醯基-5-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基 -11^吡咯-2-羧酸（3-吡咯啶-1-基丙基）si胺 4-乙醯基-5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 87946 -44- 200418836 4 -乙酿基-5-(5 -漠-2-氧基-1，2 -二氫叫丨哚-3-基晞甲基）-3-甲基-1H-口比洛-2 -竣酸（3 - ρ比略淀-1 -基丙基）醯胺 "txp ° 4 -乙驢基- 5- (5 ->臭-2-乳基-1，2 --一氫吲哚-3-基晞甲基）-3-甲基-1H-叶匕洛-2-叛酸（3-嗎17林-4-基丙基）Si 胺 0 方』一。H Βίχχγ^ ^ 4-乙醯基-5-(5-溴-2-氧基-1,2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（3-羥基-丙基）醯胺 4-乙醯基-5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H- 吡咯-2-羧酸（2-羥基-乙基）醯胺 0 iV h ^ 4-乙醯基-5-(5-溴-2·氧基-1，2-二氫啕哚-3-基晞甲基）-3-甲基-ΙΗ- BOf^、外匕洛-2 -叛酸（2 -嗎琳-4-基-乙基）醯胺 0 4-乙驢基- 5- (5 ->臭-2-氧基-1，2 -二氫啕哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-口比p各-2 -叛酸（2 - 口比p各淀-1 -基-乙基）酿胺 p 4-乙酿基- 5- (5 ->臭-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-3-甲基-1H-p比咯-2-叛酸[2-(4 -罗空基-苯基）-乙基]醯胺 -45- 87946 200418836 來': 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫州哚-3-基缔甲基）-2-異丙基-4-冬基-1Η_ 吡咯-3-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-2_異丙基-4-苯基-1Η- 外匕洛-3 -叛酸（3 - 口比洛咬-1 -基丙基）醯胺 5-(5-溴-2-氧基-1,2-二氫吲哚-3-基缔甲基）-2-異丙基-4 -苯基_1H_ 吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 Q^O- 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸[3-(4-甲基-六氩吡畊 -1-基）-丙基]酸胺 Η 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基晞甲基）_2_甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）醯胺 %’ jT Ν、 5-[6-(2-甲氧基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基]-2-甲 I 基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡 p各淀-1-基-乙基）酿胺 >」Ν— 5-(5 ->臭-2-氧基-1，2 -二氯 Μ丨嗓- 3-基烯甲基）-2-甲基-4-苯基-1Η-吡 3ίΧ5^ 咯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）醯胺 -46- 87946 200418836 5-[6-(2-甲氧基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氫⑼哚-3-基烯甲基]-2-甲基-4-苯基-1H-P比咯-3-羧酸（2-二 i 甲基胺基-乙基）醯胺 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫 4 哚-3-基烯甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）醯胺 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-苯基 -1，2-二氫啕哚-3-基晞甲基）-111-吡咯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）醯胺 c,xx5^v 5-(5-氯-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-2,4_二甲基-1H-吡咯 -3 -複酸（2-二甲基胺基-乙基）酿胺〇 H 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3- 基烯甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 'Λ •J* “ "xyO、5 5-(5->臭-2-氧基-1，2-二氮1[1?丨嗓-3-基烯甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3 -竣敗（2 - ρ比洛淀-1 -基-乙基）酿胺 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基婦甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧酸（3-咪唑-1-基丙基）醯胺 87946 -47- 200418836 5-[6-(2-甲氧基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氣 41^-3-基稀甲基]-2,4· 二甲基-1Η-吡咯-3-羧酸（2-二甲 1 基胺基-乙基）醯胺 5-[6-(3-甲氧基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）酿胺 H 2，4-二甲基·5-(2 -氧基-5-冬基 -1，2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-111-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 V>« 2,4-二甲基-5-(2-氧基-5-苯基 -1，2-二氩吲哚-3-基烯甲基）-111- 叶匕哈-3 -幾酸（2-外(：洛淀-1 -基-乙基）酿胺 °XX<^^CN H 2,4-二甲基-5-(2-氧基-5-苯基-1，2 -二氫蚓哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯 -3-羧酸（3-咪唑-1-基丙基）醯胺 v Irt 2,4-二甲基- 5- (2 -氧基-6-苯基 \ /^N >' 〇)ϋ -1，2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-111-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 2,4-二甲基- 5- (2 -氧基-6-苯基 -1，2-二氩吲哚-3-基烯甲基）-1只-叶匕洛-3 -竣酸（2 - ρ比洛淀-1 -基-乙基）醯胺 87946 •48- 200418836 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-苯基 -1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基）-111，吡咯-3-羧酸（3-咪唑-1-基丙基）醯胺 Λ#"0 CJ 5-[6-(3,5-二氣-苯基）-2-氧基-1,2-二氮p?|嗓-3-基細·甲基]-2,4 - 一^甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）S盛胺 Q C/ 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-被啶-3-基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）驢胺 >^rN° 〜〇<ϊ、H 〇τΆ 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-吡啶-3-基-1，2-二氫蚓哚-3-基晞甲基）-1Η:比咯-3-羧酸（2-^:咯啶-1-基-乙基）S&胺，妒 c/f 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-说啶-3-基-1，2-二氩4哚-3-基烯甲基）-1Η-说咯-3-羧酸（3-二甲基胺基-丙基）縫胺 Η 2,4-二甲基- 5_(2-氧基-5-冬基 -1，2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-111-吡咯-3-羧酸（3-二甲基胺基-丙基）酿胺 °€^、： Η 2,4-二甲基- 5- (2 -氧基-5-苯基 -1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1Η-吡咯-3-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 -49- 87946 200418836 2,4-二甲基-5-(2-氧基-6-苯基 -1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-1^1， p比洛-3 -叛酸（3 -二乙基胺基丙基）醯胺 3-[4-(3-二乙基胺基-丙基胺甲醯基）-3,5-二甲基-lH-p比咯-2-基亞甲基]-2_氧基-2,3-二氫-1H-4哚 - -4-羧酸（3-氯-4-甲氧基-苯基）醯胺 V>H ax^'N: 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧酸（3·二乙基胺基丙基）醯胺 5-(5 ->臭-2-氧基-1，2 -二鼠丨嗓- 3-基烯甲基）-2,4-二異丙基-1H-吡 erOp^^ H 咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺 <>a 8r Αλγ\ - 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-2,4-二異丙基-1H-外匕 Η 咯-3-羧酸（3-二乙基胺基丙基）醯胺 3fX5皆》υ 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基晞甲基）-2,4-二異丙基-1H-外匕咯-3-羧酸（3-吡咯啶-1-基丙基）醯胺 ^•o 5-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫1丨哚-3-基烯甲基）-2,4-二異丙基-1Η^比咯-3-羧酸（吡啶-4-基甲基）醯胺 -50- 87946 200418836 5-[6-(4-丁基-笨基）-2-氧基-1，2-二氫W哚-3-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-说咯啶-1-基-乙基）酿胺 >Λγν° 5-[6-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）-2 -氧基-1,2 -二氯4丨嗓-3-基缔甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2^比咯啶-1-基-乙基）醯胺 ο ^ 5-[6-(4 -乙基-苯基）-2-乳基-1，2_ 二氫吲哚_3_基晞甲基]-2,4-二甲 ^°r 基-lH-p比咯-3-羧酸（2-说咯啶-1- 基-乙基）酿胺 Ο Ρ 5-[6-(2,4-二甲氧基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氫啕哚-3-基晞甲基]_2,4_ 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡咯 I 咬-1-基-乙基）酸胺〇 0 5-[6-(3-異丙基-苯基）-2-氧基 -1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-p比咯乂> 淀-1-基-乙基）酿胺 ο F r^CH 5-(5 -氣-2-氧基-1，2 -二氮丨嗓- 3-基烯甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯 Op -3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺〇 C^y OH只 3-[4-(2-二乙基胺基乙基胺甲酿基）-3,5-二甲基-1H -叶匕洛-2-基亞甲基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-啕哚 -6-羧酸 -51 - 87946 200418836 〇 5-(5-二甲基胺磺醯基-2-氧基 -1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基）-2,4二二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡咯淀-1-基-乙基）酿胺 a 5-[5-(3-氯-苯基胺磺醯基）-2-氧基-1，2-二氫4哚-3-基烯甲 c, 基]-2,4-二甲基-lH^比咯-3-羧酸 (2 -口比口各淀-1-基-乙基）si：胺 0 ^ 2,4-二甲基-5-[2-氧基-5-(吡啶-3-基胺磺醯基）-1，2-二氫啕哚-3-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡咯淀-1-基-乙基）酿胺 5-(5-二甲基胺績酿基-2-乳基 -1，2-二氫啕哚-3-基晞甲基）-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）酿胺 6 >>^N〇 5-[5-(3 -氯-苯基胺續酸基）-2-氧基-1，2-二氫吲哚-3-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基胺基乙基）酿胺 W、 3-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫4丨哚-3-基烯甲基）-4,5,6,7-四氫-2H-異吲嗓-1-叛酸（2 -二甲基胺基-乙基）- 醯胺 j、 2-(5->臭-2-氧基-1，2 -二氮-丨嗓-3_ 基烯甲基）-5-甲基-lHw比咯-3-羧 Cc>〇酸（2-批咯啶-1-基-乙基）-醯胺 87946 -52- 200418836 Η」 l Br A. 2-(5-溴-2-氧基-1，2-二氫-Ml 哚-3-基烯甲基）-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基-乙基）-醯胺 , 0 N CK αχχβ^Ηι Η 5-[5-氣-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-叶匕洛-3-叛酸（2 -乙酿基胺基-乙基）si胺 q °Η3 >t：rl 5-[5 -氣-2-氧基-1，2-二鼠-17?丨嗓 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基_1H- ¥“Η3 吡咯-3-羧酸（2-乙醯基胺基·乙基）-醯胺 0 S ch3 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫-啕哚-(3Z)-基締甲基]-1H-吡咯-3-羧酸（2-乙醯基胺基-乙基）-醯胺 h3c 1 BrO^c：1 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫丨哚 -(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基-1H-外匕ρ各-3-叛酸[3_(2_氧基-四氮-口密淀-1-基）-丙基]-酿胺 h3c l αχχ2^：3 5-[5-氯-2-氧基-1,2-二氫丨哚 -(3Ζ)_基晞甲基]-2,4-二甲基-1Η_ 吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-四氫-嘧淀-1-基）-丙基]-酿胺 FOp 5-[5-氟-2-氧基-1,2-二氫^丨哚 _(3Z)_基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-口比洛-3-叛酸[3-(2-氧基-四氫-口密淀-1-基）-丙基]-疏胺 87946 -53 - 200418836 H^CV>N^Nib 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫-啕哚-(3Ζ)-基晞甲基]-ΙΗ-口比咯-3二叛酸[3-(2-氧基-四氫密淀-1-基）-丙基]-S盛胺 Η 5-[5 -氣基-2-乳基-1，2-«一鼠-4丨。木 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基-1Η-口比洛-3-致酸[3-(2-氧基-四氫-口密淀-1-基）-丙基]-酿胺。〜b θό^Ά Η 三氟-醋酸4-[2-({5-[5-溴-2-氧基 -1，2-二氫^丨哚-(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-2-氧基-六氫吡畊-1-鑕； 87946 54- 200418836 。、/\^CH3 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二-氫哚-(3Z)-基烯甲基]-1Η-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）-醯胺 Ο rCH3 5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫〃?丨哚 -(3Ζ)-基烯f基]-2,4-二甲基 -lH^比咯-3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）-驢胺 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫-啕哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4- Cc^> 3 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡 11 各淀-1-基乙基）-酿胺 FX5c^‘ 5-[5 -氣-2-氧基-1，2-二鼠弓丨口朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1Η - ρ比洛-3 -叛酸（2 - π比咯淀-1 - 基乙基）-酸胺 H3C^!LN 〜N〇 H 5-[5 -氯-2-氧基-1，2-二鼠丨嗓 -(3Ζ)-基烯甲基]-1Η-吡咯-3-羧酸（2-p》lsp各淀-1-基乙基）-酿胺 Γ3 Ο Ν^/-^μι 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫丨哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4- 署，二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2·二甲基胺基乙基）-醯胺 5-[5_氟-2-氧基-1,2-二氫^丨哚 -(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基 F -1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基胺基乙基）-酿胺 87946 -55 - 200418836 5-[5-氰基-2-氧基-1，2-二氩哚-(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -lHw比咯-3-羧酸〇(2-氧基4比 p各淀-1 *基）-丙基]-酿胺 Γ^ΝΗ χ^ΝΗ〇 wCHi Η 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -ΙΗ-说咯-3-羧酸[2-(2-氧基-咪 σ坐淀-1-基）-乙基]-酸胺 Γ"νΗ CW〇K CH3 5-[5 -氯-2-氧基-1，2-二氣-嗓 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氧基-咪峻淀-1-基）-乙基]-驢胺 ΝΗ 5-[5-氟-2·氧基-1,2-二氫4丨哚 -(3Z)-基烯〒基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氧基-咪 σ坐淀-1-基）-乙基]-臨胺 ΝΗ op" 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1,2-二氫-啕哚-(3Ζ)-基婦甲基]-1Η-巧匕洛-3-叛酸[2-(2-氧基-咪也淀 -1-基）-乙基]-酿胺 r^NH Η 5-[5-氣基-2-氧基-1，2-二鼠弓1 哚-(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基 -1Η-ρ比咯-3-羧酸[2-(2-氧基-咪吐淀-1-基）-乙基]-酿胺 "Λ 〇〇Ί。 {4-[2-({5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3-羰基卜胺基）-乙基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸乙酉旨 87946 -56- 200418836 H，C 。〇1。 Cl^CHi Η {4-[2-({5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫嗓-(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸乙酉旨 V〉 h3c。乂〜0)。〇 ^：> ΗΧ： Η {4-[2-({5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸乙酯 {4-[2-({5-[5-氰基-2-氧基-1，2-二氫哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4 -二甲基-lH-p比咯-3-羰基卜胺基）-乙基]-κ氮？比呼-1-基}-醋酸乙酯 0 ,ΝΗ 广Ν入CH, €〇=°Η 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫4丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(氰基甲基 -胺基）-乙基]-臨胺 0 ΝΗ % 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫丨哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2-(氰基甲基-胺基）-乙基]-驢胺 0 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫^丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-氮呼-1-基）-丙基]-醯胺 87946 -57- 200418836 c,xjFCHi 5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-氮呼-1-基）-丙基]-酸胺 W " 5-[5 -氣-2-氧基-1，2-二鼠-丨口朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-氮呼-1-基）-丙基]-醒胺 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二. 氫-啕哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-氮呼 -1-基）-丙基]-酸胺 H 5·[5_氣基-2-氧基-1，2-二氮丨哚-(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[3-(2-氧基-氮呼-1-基）-丙基]-縫胺 o ^s/CH3 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1^1-吡咯-3-羧酸（2-乙醯胺基- 乙基）-醯胺。b ^Γ ；Λ. 三氟-醋酸4-[2-({5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫-4丨哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H^比咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-2 -乳基-7T氮吡畊-1-鑕； 87946 -58- 200418836 Q δ 三氟-醋酸4-[2-({2,4-二甲基 -5-[2-氧基-1，2-二氫丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-lH-p比咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-2-氧基-六氫口比呼-1 -鎖，卜Η 三氟-酷酸4-[2-({5-[5-丧基- 2-氧基-1，2-二氫哚-(3Z)-基缔甲基]-2,4-二甲基-ΙΗ-^：咯-3-羰基卜胺基）-乙基]-2-氧基-六氫说0井-1 -鑌； N 。 eW〇H CH3 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫4丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氰基-乙基胺基）-乙基]-酿胺。J c"ap % 5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫^丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氰基-乙基胺基）-乙基]-醯胺。d w CHs 5-[5 -氣-2-氧基-1，2 -二鼠引17朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氰基-乙基胺基）-乙基]-酿胺。J //Ν^ΌΗ, α>〇Η Η 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫4丨哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-氰基-乙基胺基）-乙基]-酿胺 87946 -59- 200418836 \\\ 5-[5-氰基-2-氧基-1，2-二氫〇 Η 哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1 Η-吡咯-3-羧酸[2-(2-氰基-乙基胺基）-乙基]-酿胺 c 0 3 三氟-醋酸4-[2-( {5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-4咯-3-羰基}-胺基）-乙基]-2 -氧基-7T氮叶匕。井-1 -鎮； 87946 60- 200418836 〇 r N 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H_吡咯-3-羧酸[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 %〜CT axx^ 5-[5 -鼠-2-乳基-1，2 - —《氣丨％ -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1Η-吡咯-3-羧酸[2-(4-甲基-六氮口比0井-1-基）-乙基]-酿胺 0 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -ΙΗ-ρ比咯-3-羧酸[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 0 广 n'CH3 ap^CH3 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺。； 2,4-二甲基-5-[2-氧基 _1，2_二氫-啕哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2_(3,5_二甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫4丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(3,5-二甲基-7T風卩比1:7井-1-基）-乙基]-越:胺。，:H H3>/s〜n』c、 5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氩^丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(3,5-二甲基鼠^比17井-1-基）-乙基]-酿胺 87946 -61 - 200418836 Γ Ο f ΝΗ 〜〇CH] 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫-Ml哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-口比咯-3-羧酸[2-(3,5-二甲基-六氫吡畊-卜基）-乙基]-醯胺 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫丨哚-(3Z)-基烯甲基]-1H- 吡咯-3-羧酸[3-(4-甲基-六氩吡 p井-1-基）-丙基]-酿胺 V_N、CH3 "α^Η' 5-[5 -氣-2-氧基-1，2 -二里ι-ρ弓丨嗓 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -lH-p比咯-3-羧酸[3-(4-甲基-六鼠口比喷-1-基）-丙基]-酿胺 0 y，Ν〆 \ 5-[5 -氯-2-乳基-1，2-二鼠-丨口朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 ΩΌ#〇： -1H-吡咯-3-羧酸[3-(4-甲基-六氩吡畊-1-基）-丙基]-醯胺分〆o' 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 BrO#c：I -lH-p比咯-3-羧酸[3-(4-甲基-六鼠p比p井-1 -基）-丙基]-酿胺 o yN^ 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫-啕哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2-(4-芊基-六氫吡哨*-1-基）-乙基]-酷胺 ^fO 0 H·^/ hcv_>N〜 5-[5 -氣-2-氧基-1，2 -二氮引p朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[2-(4-苄基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 -62- 87946 200418836 〇 5-[5 -鼠-2-乳基-1，2-^鼠-⑼。衣 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1 Η-吡咯-3-羧酸[2-(4-苄基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-醯胺 ο N^y 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 3Oc^ -lH-p比咯-3-羧酸[2-(4-芊基-六氣p比1^井-l -基）-乙基]-龜胺 ^N〜cn0 α^' 5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1 Η-ρ比洛-3-幾酸（3-p比洛淀-1 基-2-嗣）-酿胺。/n 三氟醋酸4-[2-({5-[5-氯-2-氧基-1，2-二氫丨哚-(3Z)-基烯甲基}-胺基）-乙基]-2 -氧基-穴鼠吡畊-1-鑕； H^irN^ axxp 5-[5 -氣-2-氧基-1，2-二鼠丨口朵 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸（3-吡咯啶-1 基-2-酮）-醯胺 ^r"° 5-[5·氟-2-氧基-1，2-二氫-啕哚 -(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基 -1114比咯-3-羧酸（3 4比咯啶-1 基-2-嗣）-酿胺 c#l。 5-[2-氧基-1，2-二氫-4丨哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-lHw比口各-3 -幾酸（3 - ρ比洛淀-1基-2 -酮）-醯胺 -63 - 87946 200418836 入 ch3 5-[5-氣-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 CF3co2H Η -lH-p比略-3-致酸（2-#b症-2 -基乙基）-酿胺入 CH 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫^引哚 -(3Z)-基埽甲基]-2,4-二甲基 FXX^H CF3C〇2H Η -1H-吡咯-3-羧酸（2-吡啶-2-基乙基）-醯胺三氟醋酸鹽 CC^ : 5-[2-氧基-1，2-二氫-啕哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡啶-2-基乙基）- Η 醯胺鹽酸鹽 ^QC^o CF3C〇2H , 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫β丨哚 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -lH-p比哈-3-叛酸（2-外匕淀-2-基乙基）-醯胺三氟醋酸鹽、h3 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 wCH3 -1Η:比咯-3-羧酸（2-乙基胺基乙基）-酸胺 5-[5 -鼠-2-氧基-1，2-二氮-4丨ρ朵 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 W 3 -1Η-吡咯-3-羧酸（2-胺基乙基）-醯胺〜P 5-[5 -鼠-2-乳基-1，2 -二氮弓丨嗓 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1仏说咯-3-羧酸（2-二乙基以-乳基胺基乙基）-酿胺 -64- 87946 200418836

Fxxp CH3 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫4丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1«^比咯-3-羧酸（2-乙基_^羥基-胺基乙基）-醯胺 Ι\ H OH Fx#CHi 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基-2-技基乙基）-酸胺 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫^丨哚 -(3Z)-基埽甲基]-2,4-二甲基 -1Η - p比p各-3 -棱酸[2 -乙基- 2- (2- 羥基乙基）胺基乙基]-醯胺〇 N NCo^CHi H 5-[5-氣基-2-氧基-1，2-二氫-p?| 哚-(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸（2-N-乙醯基胺基乙基）-酿胺》^〜N/〇h wCHj 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫^丨哚 -(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸[2-(2-羥基乙基胺基）乙基]- 醯胺 ncy^〇1ch^ U^-n^0 cf3co2h 5-[5-氣基-2-氧基-1，2-二氮丨哚-(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸（2-吡啶-2-基乙基）-醯胺三氟醋酸鹽 βό^Ηι 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫-吲哚 -(3Z)-基烯甲基]-1H-吡咯-3-羧酸（3 -p比淀-2-酮丙基）-酸胺三氟醋酸鹽 -65 - 87946 200418836 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫-Η| 哚 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1 Η-吡咯-3-羧酸（3-二乙基胺基-2-羥基-丙基）-醯胺 5-[5-氟-2-氧基-1,2-二氫^丨哚 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1Η-吡咯-3-羧酸（2-羥基-3-嗎 p林-4-基-丙基）-縫胺 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫4丨哚-(3Ζ)-基晞甲基]-1Η-ρ比洛-3 -複酸（2 -輕基-3 -嗎淋-4 - 基-丙基）-酸胺 5-[5 -氯-2-氣基-1，2-二氮-17?丨口朵 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1Η-吡咯-3-羧酸（2-羥基-3-嗎 ρ林-4-基-丙基）-驢胺 ^χο 5-[5-溴-2_氧基-1，2-二氫-吲哚 -(3Ζ)-基晞甲基]-2,4-二甲基 -1Η·吡咯-3-羧酸（2-羥基-3-嗎淋-4-基-丙基）-酿胺 Η 2,4-二甲基-5-[2-氧基-1，2-二氫哚-(3Ζ)-基烯甲基]-1Η-吡咯-3-羧酸（2-羥基-3-[1，2,3] 三哇-1-基-丙基）-si胺 5-[5-氟-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基晞甲基]-2,4-二甲基 -1Η -卩比洛-3 -竣酸（2 -务基-3 -[1，2,3]***-1-基-丙基）-醯胺 -66- 87946 200418836 5-[5 -鼠-2-氧基-1，2 - —氮- Μ丨。木 -(3Ζ)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -lHw比咯-3-羧酸（2-羥基 -3-[1，2,3]***-1-基-丙基）-醯胺 5-[5-溴-2-氧基-1，2-二氫哚 -(3Z)-基烯甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸（2-羥基 -3-[1，2,3]***-1-基-丙基）-醯胺矿° 5-{(Z)-[4-(3-氯苯基）-2-氧基 -1，2-二氫_3H-H丨哚-3-基烯]甲基} - N - (2 -乡至基-3 - p比哈淀-1 -基丙基）2,4-二甲基-1H-吡咯-3- 羧醯胺 HO-/ 0>〇 (3Z)_3-{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-氧基-N-苯基-2,3-二氮- ΙΗ-β丨嗓-5-複驢月安 υ HO-/ Qj>〇 (3Ζ)-3_{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-¾基丙基]胺基}談基）-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基]亞甲基} - N -甲基-2 -氧基-2，3 -二鼠- ΙΗ-沔丨口来-5-幾酿月安 87946 -67- 200418836

(3Z)-3-{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基]亞甲基}·Ν-(2-羥基乙基）-2-氧基 -2,3-二氩-1H-，哚-5-羧醯胺 N-[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]-4-(4-氟苯基）-2-甲基 -5-{(Z)-[5-(嗎啉-4-基羰基）-2-氧基-1，2 -二氮- 丨嗓-3-基烯]甲基}-1Η^比咯-3-羧醯胺 (3Z)-3-{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-3-(4-氟苯基）-5-甲基-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-異丙基 -2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-

羧醯胺_ (3Z)-3-{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-3-(2,4-二氟苯基）-5-甲基 -1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-氧基-N·苯基_2,3-二氫_1H-啕哚

-5-羧醯胺_ (3Z)-3-{[4-({[3-(二乙基胺基）-2-每基丙基]胺基}談基）-3-(2,4-二氟苯基）-5-甲基 -1Η - ρ比洛-2 -基]亞甲基}-N-(2-羥基乙基）-2-氧基-2,3-二氩 -1Η - Η卜朵-5 -叛酿胺 87946 -68- 200418836

(3Z)-3-{[3-(4-氰基苯基）-4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-5-甲基 -1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N，N-二甲基-2-氧基-2,3-二氫-1H- 〇0

4丨嗓-5-叛醯胺_ 4-(4-¾基木基）-N-[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]-2-甲基 -5-{(Z)-[5-(嗎啉-4-基羰基）-2-氧基-1，2-二氫-3H-啕哚-3-基晞]甲基}-1Η-吡咯-3-羧醯胺 (3Z)-3-{[3-(4-氯苯基）4-({[3-(二乙基胺基）-2-羥基丙基]胺基}羰基）-5-甲基 -1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-氧基-N-苯基-2,3_二氫-1H-吲哚

-5-羧醯胺 _ (3Z)-3-{[3-(4-氯苯基）-4-({[3-(二乙基胺基）-2-¾ 基丙基]胺基}羰基）-5-甲基 -lH-p比洛-2-基]亞1f7基丨-N -異丙基-2-氧基-2,3-二氫-1H-4

口朵-5 -叛酿月安_ 5-[(Z)-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫 -3H-啕哚-3-基烯）甲基]-N-[2-羥基-3-(2H-四唑-2-基）丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺 87946 -69- 200418836 0 厂Ν、Ν 5-[(Ζ)-(5 -氯-2-氧基-1，2->一氮 -3Η-4 嗓-3-基烯）甲基]-Ν-[2-羥基-3-(2Η-四唑-2-基）丙基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-羧醯胺 Ν' Ν-[2-羥基-3-(2Η-四唑-2-基）丙基]-2,4-二甲基-5-{(Ζ)-[2-氧基 -5-(三氣甲氧基）-1，2-二氫-3Η-4哚-3-基烯]甲基}-1Η4ΐ：咯 -3-羧醯胺 ο 5-[(ΖΗ5-氟-2-氧基-1，2-二氫 -3Η-♦朵-3-基烯）甲基]-Ν-[2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基）丙 χ»=〇Η 基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-羧醯胺 ν，ν、〇 XC^“ 5-ΚΖΗ5-氯-2-氧基-1，2-二氫 -3H-ih朵-3-基晞）甲基]-Ν-[2-羥基-3-(1Η-四唑-卜基）丙基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3-羧醯胺 0. Ν-[2-羥基-3_(1Η-四唑-1-基）丙基]-2,4-二甲基-5-{(Ζ)-[2-氧基 -5-(三氟甲氧基）-1，2-二氩- 3Η-吲哚-3-基烯]甲基} - ΙΗ-口比咯 -3-羧醯胺 87946 -70- 200418836 N-{3-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉 -4 -基]-2-無基丙基}-5-[(2)-(5-氟-2-氧基-1,2-二氫-3H-W哚 -3-基烯）甲基]-2,4-二甲基-1H- 吡咯-3-羧醯胺 5-[(Z)-(5-氯-2-氧基-1，2-二氫 •3H-W嗓-3-基烯）甲基]-N-{3-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎淋-4-基]-2 -基丙基}-2,4· 二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺 N-{3-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉 -4 -基]-2 -經基丙基}-2,4 -二甲基-5-{(Z)_[2-氧基-5-(三氟甲氧基）-1，2-二氫-3H-峋哚-3-基烯]甲基}-1Η-吡咯-3-羧醯胺 0 5-[(Z)-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫 -3H-啕哚-3-基烯）甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(3-甲基 -2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺。一’ 5-[(Z)-(5-氯-2-氧基-1，2-二氫 -3H-吲哚-3-基烯）甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(3-甲基 -2,5-二氧基咪唑啶-1-基）丙基]-2,4-二甲基-ΙΗ-说咯-3-羧醯胺

87946 -71 - 200418836 N-[(2R)-2-羥基-3-(3-甲基-2,5-二氧基咪唑啶-l-基）丙基l·2,4-二甲基-5-{(Z)-[2-氧基-5-(三氟甲氧基）-l，2-二氫-3H-吲哚 -3-基烯]甲基卜1H-吡咯-3-羧醯胺 ο 5-[(ZH5-氟-2-氧基-1，2-二氫 -3H4丨哚-3-基烯）甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(3-甲基 ---ti_. -2,5-二氧基咪唑啶-1-基）丙基]-2,4-二甲基-111-^比洛-3-複醯胺 N-[(2S)-2-羥基-3-(3-甲基-2,5-二氧基咪唑啶-1-基）丙基]-2,4-二甲基-5-{(Z)-[2-氧基-5_(三氟甲氧基）-1，2-二氫-3H-啕哚 -3-基烯]甲基}-1Η^比咯-3-羧醯胺〇 5-[(ZH5-氯-2-氧基-1，2-二氫 -3H-W哚-3_基晞）甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(3-甲基 -2，5 -二氧基味嗤淀-1 -基）丙基]-2,4-二甲基-1H:比咯-3-羧醯胺 87946 -72- 200418836 Ν - [ 3 - (1，1 -二氧基硫代嗎啉-4 -基）-2-¾基丙基]-2,4-«一甲基 -5-{(Ζ)-[2-氧基-1，2-二氫-3H-蜊哚-3-基烯]甲基卜1H-吡咯 -3-羧醯胺 N-[3-(l，l-二氧基硫代嗎啉-4-基）-2-羥基丙基]-5-[(ZH5-氟 -2-氧基-1，2-二氫-3H4丨哚-3-基烯）甲基]-2,4-二甲基-1H-吡洛-3 -叛驢胺 Xcp 5-[(Z)-(5 -氯-2-氧基-1，2-二氫 -3H-W哚-3-基烯）甲基]-N-[3-( 1，1 _二氧基硫代嗎啉 -4-基）-2-羥基丙基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3-羧醯胺 Η 5-[(Z)-(5 -溴-2-氧基-1，2 -二氮 -3H-W嗓-3-基烯）甲基]-N-[3-(1，1 -二氧基硫代嗎啉 -4 -基）-2-每基丙基]-2，4 -二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺 χ^° 5-[(Z)-(5 -氟-2-氧基-1，2 -二氫 -3H-吲哚-3·基烯）甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3 -叛驢胺 87946 -73- 200418836 5-[(Ζ)-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫 -3H-W哚-3-基烯）甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧醯胺勢 5-[(Z)-(5-氯-2-氧基-1，2-二氫 -3H-4哚-3-基烯）甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧醯胺 χ4=。 5-[(Z)-(5 -氯-2-氧基-1，2 -二氫 -3H-4丨哚-3-基烯）甲基]-N-[(2S)-2_ 羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3 -叛驢胺 ν-ν νΛΝ-Γ〇/Ν^ Η 5-(5-〇-氟1-2-氧基-1，2-二氫-喇哚-3-基烯甲基）-2,4-二甲基 _1H-吡咯-3_叛醯胺[2-經基 -3-([1，2,3]***基[4,5-b]吡啶 -3-基氧基）-丙基]-醯胺〇 αΧΧ>〇Η Η 5-(5-(Z) -鼠-2-氧基-1，2-二氮_ 喇哚-3-基烯甲基）-2,4-二甲基 -1H -口比洛_3_叛酿胺[2 -經基 -3-([1，2,3]***基[4,5-b> 比啶 -3-基氧基）-丙基]-醯胺本文所用之術語”醫藥上可接受鹽”意指可保持母體化合物之生物效率及特性之鹽。該等鹽包括： 87946 -74- 200418836 U)鉍加成鹽，其係藉母體化合物之游離鹼與無機酸如鹽酸、氫氣酸、硝酸、磷酸、硫酸及全氯酸等之反應，或與有機酸如醋酸、草酸、（D)或（L)蘋果酸、順丁烯一酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥拍酸或丙二酸等，較佳為鹽酸或 (L)-蘋果酸如5-(5-氟-2-氧基_丨，2_二氫啕哚基烯甲、基）-2,4-二甲基_1H-吡咯·3_羧酸（2_二乙基胺基乙基），酸胺之L-韻果酸鹽之反應獲得；或 ⑺當母體化合物内存在之酸部分由金屬離子如驗金屬ι 離子、鹼土離子或鋁離子代替；或與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、Ν-甲基還原葡糖胺等配位所形成之鹽。本文所用之術語”前藥，，包括任何化合物，當給藥至生物 …先争其由於自發性化學反應、酶催化反應、新陳代謝反應等 < 結果，轉化成本發明所用之活性啕哚酮。”前藥” 4 -種在活體内轉化成母藥之劑。通常使用前藥，因為了車:母藥更容易給藥。例如，其可藉口服生物可行性而無| 母藥Μ藥在醫藥組合物内亦較母藥更優的溶解性。前藥义不又限制 < 例為本發明之化合物，其作為酯（，，前藥”）給藥 :利轉移過細胞膜，其中水溶性損害移動性，但一旦在水· 4 f生有利 < 細胞内側時，其被新陳代謝方式水解成羧酸，· ^性貫體。前藥之另-例可為鍵合至幾基之短聚肽，其中聚狀基之新陳代謝移除釋放活性化合物。在本發明調配物之一態樣中，治療上有效量之吲哚酮用 87946 -75- 200418836 於本發明調配物中。本文所用之術語M醫藥上可接受載體π意指不會消除生物活性及/或給藥化合物之特性而便利於藉由例如穩定或溶解化化合物之給藥之載體或稀釋劑。適當醫藥上可接受載體包括但不限於一或多種醫藥上可接受稀釋劑、一或多種醫藥上可接受黏合劑、一或多種醫藥上可接受分解劑、一或多種醫藥上可接受潤滑劑。

本文所用之術語f’醫藥上可接受’f或π醫藥上π意指不會妨礙治療化合物運用治療功效且不會造成無法接受的不利副作用之調配物之溶液或成分。醫藥上可接受試劑之例敘述於 The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD 1990 and FDA Inactive Ingredient Guide 1990，1996 由

Division of Drug Information Resources刊印（二者皆以引用方式併入本文，包括任何附圖）。無法接受的副作用端視不同疾病而異。通常，疾病越嚴重，容忍毒性越多。各種疾病之無法接受的副作用為此技藝已知。雖然本發明調配物内特定成份之所有置換涵蓋於本發明之範圍内，惟下列一或多種特定醫藥上可接受載體與特定吲嗓酮之組合在本發明之一態樣中較佳。本發明之一態樣為適合口服之調配物，該調配物為固體，而醫藥上可接受載體為一或多種醫藥上可接受稀釋劑、一或多種醫藥上可接受黏合劑、一或多種醫藥上可接受分解劑及一或多種醫藥上可接受潤滑劑。 87946 -76- 200418836 在本發明調配物 < 一態樣中，調配物適合於口服或腸胃外給藥。此態樣之較佳具體例具有式〗之吲哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。適當醫藥上可接受稀釋劑包括但不限於預膠化殿粉、乳糖、單水合物或無水乳糖、甘露醇、微晶纖維素等，及其二種或以上之適當組合。、適田亩藥上可接文黏合劑包括但不限於聚乙烯吡洛燒酮， (聚維酮）、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素（CMC)、羥基丙

基曱基纖維素（HPMC)、澱粉等，及其二種或以上之適當組 I 合0 適當醫藥上可接受分解劑包括但不限於澱粉乙醇酸鈉、叉聯羧甲基纖維素、克洛帕維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉等，及其二種或以上之適當組合。

適當醫藥上可接受潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸基反丁烯二酸鈉、PEG(3,000_10,000)、山荼酸甘油等，及其二種或以上之適當組合。在一態樣中’載體進一步包括醫藥上可接受流動增強劑。其包括但不限於膠態二氧化矽、滑石等，及其二種或以上之適當組合。在本發明另一態樣中，調配物進一步包括滲透性及滲透增強劑。其包括離子性化合物（如3,5-二碘水楊酸鈉）二甲基亞石風及相關化合物（如癸基T基亞颯）偶氮酮，及相關化合物 (如N-燒基-二氫-丨，^^氮雜呼-5,7-二酮）、溶劑、及相關化合物（如乙醇、二甲基乙醯胺、二T基甲醯胺）脂肪醇、脂肪 87946 -77- 200418836 酸及酶類（如酸性磷酸酶及papin)。此等及其他滲透性及滲透增強劑之例可發現於醫藥皮膚滲透強化（pharmaceutical

Skm Penetration Enhancement), K. A. Walters and J. Hadgraft, Eds· (Dekker，紐約，1993)。在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，啕哚酮係藉〃莫耳㊣里酸性溶液組合而增溶。此態樣之較佳具體例 -、有弋之？丨呆酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。蝴、、斤用之術浯增落’’意指物質於流體内之溶解及/或流 ^刀子在物貝表面上之吸附以助於該溶解。在—態樣中， π增溶’’意指物質於水中之水合。 +又所用之術語”莫耳當量類似莫耳量之試驗物質- 二二用之：語”酸性溶液"意指通常具有阳低於7j ㈣㈣反應之酸性溶液。較佳的是，酸性溶液内：琥拍酸、醋酸、甲二：二果故、順丁晞二0 並- 甲乂石買鉍、、磷酸、丙二酸等一一種或以上之適當組合。在適於口服之本發明 ▲ 受載體進一步包括Μ配物《另1樣中，醫藥上; 具有式:緩衝劑。此態樣之較佳Μ 似物。_，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及; 又所用之術語，，緩衝劑，，意指改變之物質。較伟、/合履内可抗拒品質的疋，緩衝劑為-種可抗拒pH改變之溶 87946

-78- ’设’如於溶液中可中和酸與鹼而可保持溶液之最初酸度與驗度之物質。適當緩衝劑包括醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽是衝劑、抗壞血酸鹽、鹽酸緩衝劑、Tris-HCl緩衝劑、磷酸灰酸鈉、氫氧化鈉、穀氨酸鹽、甘氨酸、Tris鹼緩衝劑及其二種或以上之適當組合。緩衝劑最好是磷酸鈉緩衝劑。在一具體例中，緩衝劑pH為3個pH單元，低於可離子化代4 %酿I之pKb。較佳的是，緩衝劑具有莫耳度（即，莫耳濃度，以每升莫耳（M)測定）在〇〇1 Μ與〇·ι M之間。、本文所用之術語”pKb”意指鹼度常數之負對數，鹼度常數為匕基離子之濃度與共軛酸之濃度除以鹼之濃度之產物 (驗度常數有時亦稱為平衡常數）。因為凋配物與本文所述之成份顯示有治療功效，所以本發明之調配物亦可”主要由此等”或”由此等”成分所組成。在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，醫藥上可接受載體不包含任何醫藥上可接受界面活性劑。換言之，調配物係在界面活性劑或諸界面活性劑不存在下製備。立本文所用有關調配物之術語”醫藥上可接受界面活性劑，思指可落解疏水性化合物成為水溶液之化合物。適當界面活性劑包括非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑等，及其二種或以上之適當組合。f藥上可接受非離子界面活性劑之例包括但不限於聚氧乙蹄山梨醇脂肪酸 POLYSORBAT請⑧等）、單油酸甘油醋、單油酸山梨酵酉旨、即磷脂、聚乙烯醇、氧化乙烯共聚物（如Plur〇n^tm@ 87946 -79- 200418836 醚）、TETR〇NICtm(BASF)等）、多元醇部分、山梨醇酯等，及其二種或以上之適當組合。較佳的是，乙氧化蓖麻油如 CREMOPHOR EL⑧用作疏水性醫藥劑之調配物如用於本發明之可離子化取代吲哚酮。本文所用之術語’’乙氧化蓖麻油” 意指用至少一個含氧部分改良之蓖麻油。明確而言，此術語意指包含至少一個乙氧基部份之蓖麻油。

此外，術語”醫藥上可接受界面活性劑’’包括醫藥上可接受非離子界面活性劑如乙二醇與丙二醇之共聚物（例如，聚氧乙烯聚丙二醇（如POLOXAMER® 68(BASF公司））或聚氧乙烯（20)山梨醇單油酸酯（TWEEN® 80)、聚氧乙烯（20)山梨醇單硬脂酸酯（TWEEN⑧60)、聚氧乙烯（20)山梨醇單棕搁酸酯（TWEEN⑧40)、聚氧乙烯（20)山梨醇單月桂酸酯 (TWEEN® 20)等之單脂肪酸酯）；聚氧乙晞蓖麻油衍生物（如聚氧乙烯甘油醇-三蓖麻醇酸酯、聚氧基35蓖麻油 (CREMOPHOR® EL，BASF公司）等）；聚氧乙稀甘油醇氧硬脂酸酯（如CREMOPHOR® RH 40(聚乙二醇40氫化蓖麻油）、CREMOPHOR® RH 60(聚乙二醇60氩化蓖麻油），BASF公司）等）；及其類似物）；醫藥上可接受陰離子界面活性劑硫酸月桂鈉（SLS);及其類似物；及其二種或以上之適當組合。在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，醫藥上可接受載體進一步包括一或多種醫藥上可接受防腐劑。此態樣之較佳具體例具有式I之啕哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。較佳的是，一或多種醫藥上可接受防腐劑各選自苄基 87946 -80- 200418836 醇，苯甲酸甲醋、祕r酸乙醋、對幾苯甲酸丙酿、苯驗等所組成之群，及其二種或以上之適當組人。在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，醫藥上可接受載體進一步包括一或多種抗氧化劑。此態樣之較佳具體例具有式I之吲哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物類似物。本文所用之術語”抗氧化劑，，意指可抑制由例如氧或過氧化物促成之氧化或反應之物質。適當抗氧化劑包括偏亞硫酸氫鈉、EDTA、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸標搁酸鹽、芊基醇、α-生育酚等，及其二種或以上之適當组合。抗乳化劑最好是-生育盼。在適於口服之本發明調配物之一態樣中，醫藥上可接受載ϋ包括-或多種聚氧烴基化合物。此態樣之較佳具體: 八有式I之；I木酮’及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。在適於口服之本發明調配物之此態樣的較佳具體例中，、或多種水虱基化合物係獨立選自下列所組成之群：水 /合丨生又水化口⑼、水落性碳水化合物衍生物、聚肽、水溶性聚合物、水溶性混合氧伸燒聚合物及乙二醇之聚合形戈幸乂 4勺疋4多種聚氧烴基化合物為聚（乙二醇）(PEG) 或PEG衍生物。更佳的e 的疋，PEG可以分子量為約looo道爾頓至約20,000道爾頓而不同。在另具例中，組合物進一步包括一或多種聚氧烴基化口物選自聚乙二醇335〇、聚乙二醇1000等所組成之群， 87946 -81 - 200418836 及其二種或以上之適當組合，雖然前示之聚氧烴基化合物亦可用於某些情況下。較佳的是，一或多種聚氧烴基化合物為大於1000道爾頓之聚乙二醇。在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，醫藥上可接受載體包括一或多種聚乙醇酸類脂物。此態樣之較佳具體例具有式I之吲哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。本文所用之術語π聚乙醇酸類脂物π意指單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯與由植物油使用PEG為200克/莫耳至2,000 克/莫耳之局部醇解或脂肪酸使用PEG為200克/莫耳至2,000 克/莫耳與甘油醇之酯化形成之聚乙二醇單酯及二酯之混合物。較佳的是，其包括GELUCIRE® 35/10、GELUCIRE® 44/14、GELUCIRE® 46/07、GELUCIRE® 50/13、GELUCIRE® 53/10及 LABRASOL® 〇在適於口服之本發明調配物之另一態樣中，醫藥上可接受載體包括一或多種醫藥上可接受成粒劑。此態樣之較佳具體例具有式I之吲哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。適當成粒劑包括但不限於微晶纖維素、澱粉、碳酸鈣、果膠、克洛帕維酮、聚乙晞吡咯烷酮等，及其二種或以上之適當組合。在另一態樣中，本發明提供含有吲哚酮之醫藥上可接受組合物。本發明之較佳醫藥上可接受組合物係選自包含適於口服之本發明調配物、填充適於口服之本發明調配物之硬明膠膠囊之群，適於口服之本發明調配物與成粒劑摻合 -82-

87946 200418836 加工成膠囊或擠壓以形成錠劑。在服 < 本發明調配物被包膠於硬明膠以形成乾固態組合物，較佳具體例中，適於口膠囊内。具體例之膠囊尺寸為具有尺寸〇〇可用於實施本發明較佳至尺寸4之膠囊。在另一態樣中，本菸 Φ，勺扛益协人 ^ 挺供一種製備口服用調配物之方法，包括猎摻合莫耳告旦 . 里·、性；谷液與可離子取代卜朵酉同及/ 或一或多種緩衝劑力畎地形成之鹽溶液。在一較佳具體例中，-或多種緩衝劑加入鹽溶液内。在製備碉配物方法夕ώ α 、較佳具體例中，酸性溶液係選自鹽酸石瓜酸、甲酸、乳酸、蘋果酸、順丁缔二酸、丙二酸等所組成之群，及其二種或以上之適當組合。、，在製備調配物方法之另一較佳具體例中，該方法亦包括消毒調配物。消毒最好由r照射、熱壓或無菌加工完成。在較佳具體例中，本發明調配物包括射酮化合物之頻果酸鹽’較佳為4嗓g同化合物之果酸鹽，更佳為5<5_ 氟-2-氧基-1，2-二氫吲哚基烯甲基）_2，‘二甲基_1H•吡咯 -3-羧酸（2-二乙基胺基乙基）醯胺之L-蘋果酸鹽。在較佳具體例中，本發明調配物具有體密度至少為约〇.5 公斤/升，較佳為至少約〇.55、0 56、0 57、〇 58、〇 59、〇 6〇、 0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69 或 0.7 公斤 /升0 在另一較佳具體例中，包含式I之吲哚酮之固態調配物的體密度為約0.6公斤/升至約0.7公斤/升或0.5公斤/升至約0.7 87946 -83- 公斤/升。在另較佳具體例中，包含式I之4丨嗓酮之固態調配物的體密度為大於約〇·5公斤/升。在較佳具體例中，包含式〗之4丨哚酮之固態調配物的堆密度為約0.6公斤/升至約〇·7公斤/升或〇·5公斤/升至約〇.7公斤 /升。在另一較佳具體例中，包含式J之啕哚酮之固態調配物的堆金度為大於約〇 · 5公斤/升。

通常，體密度為物質之單位體積之重量。體密度亦已知為’’表觀密度"。體密度通常以重：體積比表示，例如，公斤/升或克/平万公分。物質之體密度可藉此技藝已知技術，藉測定物質之重量與體積測定。參照本案對體密度之測定之典型技術之實例部分。

使用堆密度”以評定本發明調配物之特性。堆密度可 j技蟄已知之技術敎，及測定堆密度之裝置可市售。 5义，物質受到一系列’，堆積，，，其使物少。，，堆積的”物質之密度(重量/體積)為堆密施堆積，直到堆密度測定穩定為止。例如，如此案之比 =份所示，物質被堆積次，敎體積（體積測定#r 後ί二加次數堆積物質’使得全部堆積數目w :=:Γ定(#2)。若物叫^ 物貝被堆積附加1250次。 .在另外較佳具體例中，堆密度對體密度比 87946 -84- 200418836 、’力1 · 10至約1.3 0。在其他較佳具體例中，堆密度對體密度比為約1.10至約1.33。在其他較佳具體例中，堆密度對體密度比為约1 · 1 〇至約1.25。在其他較佳具體例中，堆密度對體密度比為約1 · 10至約1 ·20。在其他較佳具體例中，堆密度對體密度比為約1.10至約1.15。

在另一較佳具體例中，調配物包括式I之蚓哚酮化合物，其中不超過55%粒子具有低於250微米尺寸。在另一具體例中’碉配物包括式I之叫嗓酮化合物，其中調配物之粒子之平均粒子大小範圍為約106-250微米。在另一較佳具體例中，調配物包括式I之吲嗓酮化合物，其中調配物之粒子之平均粒子大小範圍為約150-250微米或範圍為約250-350微米。在另一具體例中，調配物包括式I之吲嗓酮化合物，其中不超過55%調配物之粒子具有尺寸約1〇6與約250微米之間。在其他具體例中，調配物包括式I之啕哚酮化合物，其中不超過50%或約45%或約40%或約35%或約30%調配物之粒子具有尺寸約106與約250微米之間。在其他較佳具體例中，具有上述粒子尺寸之調配物包括式〗化合物之蘋果酸鹽。在其他較佳具體例中，具有上述粒子尺寸之調配物包括15-50% w/w式I化合物之蘋果酸鹽；較佳為35_45% w/w式 I化合物之蘋果酸鹽；較佳為15-40% w/w式I化合物之蘋果酸鹽。在其他較佳具體例中，具有上述粒子尺寸之調配物包括式I之化合物，或其醫藥上可接受鹽，及1.5 % w/w硬脂酸鎂。在一較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 87946 -85- 200418836 5-60% w/w式I之W哚酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是， 5-55% w/w式I之W哚酮’或其醫藥上可接受鹽；較佳的是， 10-60% w/w式I之4丨嗓酮’或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，15-50% w/w式I之4嗓酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，35-45% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，39-43% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受睡· 較佳的是，10-40% w/w式I之啕哚酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，20-50% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，38-42% w/w式I之⑼嗓嗣，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，38-41% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，39-41% w/w式I之4丨嗓酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，10-45% w/w式I之吲噪酮，或其醫藥上可接受鹽；較佳的是，15-40% w/w式I之啕嗓嗣，或其醫藥上可接受鹽；最佳的是，40% w/w式I之吲嗓酮，或其醫藥上可接受鹽。在其他較佳具體例中，本發明之調配物包含10-86% w/w 稀釋劑；較佳為10-80% w/w稀釋劑；較佳為20-86% w/w稀釋劑；較佳為30-80% w/w稀釋劑；較佳為10-25% w/w稀釋劑；較佳為25-50% w/w稀釋劑；較佳為34-60% w/w稀釋劑；較佳為34-77% w/w稀釋劑；較佳為45-65% w/w稀釋劑；較佳為39-80% w/w稀釋劑；較佳為45-49% w/w稀釋劑；較佳為46-50% w/w稀釋劑；較佳為45-48% w/w稀釋劑；較佳為 46-48% w/w稀釋劑；最佳為47.5% w/w稀釋劑。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 -86- 87946 200418836 2-20% w/w黏合劑；較佳為2-10% w/w黏合劑；較佳為5-20% w/w黏合劑；較佳為5-10% w/w黏合劑；較佳為3-6% w/w黏合劑；較佳為3-8% w/w黏合劑；較佳為4-6% w/w黏合劑；較佳為5-10% w/w黏合劑；較佳為4-8% w/w黏合劑；較佳為 5-9% w/w黏合劑；較佳為4-7% w/w黏合劑；較佳為5-7% w/w 黏合劑；最佳為5% w/w黏合劑。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 2-20% w/w分解劑；較佳為2-10% w/w分解劑；較佳為5-20% w/w分解劑；較佳為5-10% w/w分解劑；較佳為4-8% w/w分解劑；較佳為5-8% w/w分解劑；較佳為3-7% w/w分解劑；較佳為3-6% w/w分解劑；較佳為4-6% w/w分解劑；最佳為 6% w/w分解劑。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 1-10% w/w潤滑劑；較佳為0.1-2.5% w/w潤滑劑；較佳為1-5% w/w潤滑劑；較佳為0.5-2% w/w潤滑劑；較佳為U% w/w 潤滑劑；較佳為1-1.5% w/w潤滑劑；較佳為1-2 5%w/w潤滑劑；較佳為1.3-1.7%w/w潤滑劑；較佳為14-18%〜~潤滑劑；較佳為1.3-1.6%w/w潤滑劑；較佳為丨·心16%w/_滑劑；最佳為1.5% w/w潤滑劑。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例.之調配物包含 15-60% w/w式I之啕哚酮，或其醫藥上可接受鹽、25_75% w/w甘露醇、4-8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、4_6% w/w聚維酮及0.5-2% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 -87- 87946 200418836 30-50% 哚酮，或其醫藥上可接受鹽、35-6〇% W/W甘露醇、5-8% W/W交聯羧甲基纖維素鈉、4_6% w/w聚維酿1及1 - 2% w/w硬脂酸鎂。在本發明之最佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含40% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、47 5% w/w甘露醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5% w/w聚維酮及1.5% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 10-16% w/w式I之十朵酮’或其醫藥上可接受鹽、65-8〇% W/w甘露醇、5-10% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、4_8%评~聚維酮及1 -2% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 15.2% w/w式I之4哚酮，或其醫藥上可接受鹽、72 7% w/w 甘露醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素納、5.1%评~聚維酮及 1 % w/w硬脂酸鍰。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 38- 42% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、45·49% w/w甘露醇、4-8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、3_7〇/〇 w/w聚維酮及1.3-1.7% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 39- 43% w/w式I之啕哚酮，或其醫藥上可接受鹽、46_5〇% w/w甘露醇、5-9% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、4·8%〜~聚維嗣及1.4-1.8% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 -88- 87946 200418836 38- 41% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、45_48% w/w甘露醇、4-7% w/w交聯羧甲基纖維素納、3_6% w/w聚維酮及1.3-1.6% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 39- 43% w/w式I之蚓哚酮，或其醫藥上可接受鹽、46·5〇% w/w甘露醇、5-9% w/w交聯叛甲基纖維素鈉、心8% w/w聚維酮及1.4-1.8% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中，本發明較佳具體例之調配物包含 39-41% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、46_48% w/w甘露醇、5-7% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、4_6% w/w聚維酮及1.4-1.6% w/w硬脂酸鎂。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 39-43% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、46_5〇% w/w甘露醇、5-9% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、心8%〜~聚維嗣及0.8 -1.5 % w/w硬脂酸鍰。在其他較佳具體例中’本發明較佳具體例之調配物包含 39-43% w/w式I之吲哚酮，或其醫藥上可接受鹽、46_5〇% w/w甘露醇、5-9% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、4_8% w/w聚維酮及0.8-1.2% w/w硬脂酸鎂。或者，含有式IΜ卜木酮之固怨調配物之體密度大於式14丨嗓酮本身之體密度約2至約8倍。在其他較佳具體例中，含有式Ϊ吲哚酮之蘋果酸鹽之固態調配物之體密度大於式嗓酉同之蘋果酸鹽本身之體密度約2至約8倍。在更佳具體例中’碉配物之體岔度大於式丨嗓酮（或其蘋果酸鹽）本身之 -89- 87946 200418836 體密度約3至約8倍，或約4至約8倍，或約5至約8倍，或约6 至約8倍。在其他較佳具體例中，含有式I吲哚酮之蘋果酸鹽之固態調配物之體密度大於式ί吲哚酮之蘋果酸鹽本身之體密度至少約2倍。在更佳具體例中，調配物之體密度大於式I钏 Ρ衣嗣（或其蘋果酸鹽）本身之體密度至少約3倍，或至少約4 仏。在另更佳具體例中，調配物之體密度大於式〗⑼哚酮（或其蘋果酸鹽）本身之體密度至少約5倍。在最佳具體例中，凋配物义體密度大於式哚酮（或其蘋果酸鹽）本身之體密度土少約6倍，或至少約7倍。 ” ^本發明之最佳具體例中，調配物不包括流動增強劑（如膠態二氧化矽、滑石等)或界面活性劑(例如，氧化乙烯共聚物如 PLURONIC™ F68 等）。治療方法在本^明〈較佳具體例中，調配物可有效治療或預防需要d員’口療〈病患之反常狀況。病患較佳為哺乳動物佳為人類。文

本又所用〈預防意指在病患反常狀況本身將調配物給藥至病患。 A 本又所用〈術語”治療，，意指具有治療功效且緩或消除器官（如症φ、局部、㈠届患）反常狀況之本發明方法。本文所用之術+五丨丨、、Α w b燎功效”意指反常狀況之抑制

”治療功效”亦咅指坱士、4 J 、 M h k成或促成反常狀況之因素之抑剖燎功效釋放一或多 ®反常狀況之症狀至某種程度。 87946 -90. 本文所用之術語”哺乳動物"較佳意指已知為，，哺乳類”之器官，例如，鼠、大鼠、兔、天竺鼠、山羊、綿羊、馬、牛、狗、貓、猴、猿、人類等；更佳為狗、貓'猴、猿、人類等；最佳為人類。術語’’反常狀況"意指病患之細胞或組織之功能自該病患之正常功此偏離。反常狀況係關於本文所述之細胞增殖（例如細胞增殖病）。本文所用之術語’’細胞增殖病”意指一種疾病，其中多細胞機體内之一或多種細胞子集之過量細胞增殖發生導致傷害（如不舒適或減少的壽命預期）多細胞機體。過量細胞增殖可藉參照一般人口及/或參照特定病患（例如，在病患壽命之較早點）決足。高增殖細胞病發生於不同種類動物及人類中，並產生不同物理表現，端視感染細胞而定。高增殖細胞病包括但不限於癌症、血管增殖病、纖維變性的病、自體免疫病等。適合根據本發明治療之細胞增殖病包括但不限於癌症（如母紅血球瘤、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、星細胞瘤、黑色瘤、肌母細胞瘤、胸腔癌、腸癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、膀胱癌、甲狀腺癌、***癌、結腸直細癌、固態腫瘤癌、大腸癌、腦癌、血癌、骨癌、肝癌、腎癌、胃癌、肺癌、卡波西氏瘤、非小細胞肺癌、皮膚癌等、非小細胞肺癌等）。參考全部或局部由細胞增殖病造成之反常狀況之治療，治療功效意指下列之一或多種；（a)降低腫瘤大小；（b)抑制（如減緩或停止）腫瘤轉移；（c)抑制腫瘤生長；及（d)舒解 87946 -91 - 200418836 一或多種與反常狀況相關之症狀至某種程度。因此，本發明提供一種預防或治療需要治療病患之反常狀況之方法，包括將含有吲哚酮、黏合劑、分解劑、潤滑劑及稀釋劑之調配物口服至該病患。較佳的是，⑼哚酮為式I之4哚酮，及醫藥上活性鹽、前藥、衍生物及其類似物。在一較佳具體例中，調配物缺少界面活性劑。 . 在一種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀，況之方法之較佳具體例中，吲哚酮係藉與莫耳當量酸性溶液組合溶解。較佳的是，酸性溶液係選自鹽酸、硫酸、甲$ 酸、乳酸、蘋果酸、順丁埽二酸、琥轴酸、醋酸、甲烷磺酸、苯績酸、磷酸等所組成之群，及其二或多種之適當組合。在一種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀況之方法之其他較佳具體例中，一或多種聚經基碳基化合物加入調配物中。一或多種聚羥基碳基化合物係選自聚乙二醇300、聚乙二醇_、丙二酵、甘油等所組成之群，及 =二或多種之適當組合。-或多種聚經基碳基化合物最好^ 是聚乙二醇3〇〇。在-種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀況之方法之其他較佳具體例中，緩衝劑加入調配物中。缓. 衝劑PH為三個pH單元’低於該可離子化取代十来嗣之 Pkb。緩衝劑最好具有莫耳濃度為〇.〇1%與〇1河之間，並選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、鱗酸緩衝劑、抗壞血酸鹽、鹽酸緩衝劑、THs-HC1緩衝劑等所組成之群，及其二或多種之適當 87946 -92- 200418836 、、且a。或者’緩衝劑係選自鱗酸納、磷酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、穀氨酸鹽、甘氨酸、Tris鹼緩衝劑等，及其二種或以上之適當組合。緩衝劑最好是磷酸鈉緩衝劑。在一種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀况之方法之其他較佳具體例中，調配物亦包含醫藥上可接雙防腐劑。防腐劑較佳選自芊基醇、甲基對羥苯甲酸酯' . 乙基對羥苯甲酸酯、苯酚等所组成之群，及其二種或以上. 之適當組合。防腐劑最好是苄基醇。、在：種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀| α =方法〈其他較佳具體例中，調配物亦包含抗氧化劑。杬：化劑較佳選自偏亞硫酸氫鈉、edta、抗壞血酸、芊基醇寺’及其二種或以上之適當組合，較佳是爷基醇。、、在Γ種用口服調配物預防或治療需要治療病患之反常狀〈万法〈其他較佳具體例中，病患為哺乳動物，較佳為

、/夕，本發明亦提供預防或治療需要治療病患之反常 …法，包括將含有可離子化取代軸樂上可接受界面活性剞及十夕 ^ 或多種醫藥上可接受油類之配物口服至該病患。、貢足下較佳具體例及申請專利本發明之其他特性及優點由以範圍之說明當可更加明白。劑量 87946 -93- 200418836 f7蛋白激酶（PK)活性之調節或ρκ相關疾病之治療或預防。乂上參考的蛋白激酶相關疾病係選自EGFR相關疾病、 PDGFR相關疾病、I(}FR相關疾病及陶目關疾病所組成之群。、在本發明之另一態樣中，Μ上參考的蛋白激酶相關疾病為癌症’ it自鱗片狀細胞瘤、肉瘤如卡波西氏瘤、星細胞 2神經膠母細胞瘤、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腸胃癌、頭頸癌、黑色瘤、即巢癌、***癌、胸腔癌、小細胞肺癌、血癌及神經膠瘤所組成之群。在本發明之另-態樣中，以上參考的蛋白激酶相關疾病係選自糖尿病、高增殖病、林導氏（觸HippeUind叫病、再^窄、纖維變性、牛皮癖、骨關節炎、風濕性關節炎、發炎病、著色性蓴麻疹及血管生成所組成之群。可使用本發明化合物治療或預防之其他疾病為免疫病如自身免疫病（AIDS)及心血管病如動脈硬化。

^確而言’㈣上有效量意指可有效預防、減緩或舒解屄届症狀或延長治療對象殘存之化合物量。治療”效量之決定完全在熟習此技藝者之能力範圍内，尤其是根據本文所提供之詳細揭示。發明方法所用之任何化合物，治療上有效量或劑模刑可自田胞培月7刀析坪估。然後’可調配劑量供動物春：俾可達成循環漠度範圍，其包括IC5。，如細胞培 2内測定(即’達成PK活性之半最大抑制之試驗化合物之 /辰度）。該資料可用以更精確地決定人體内可用劑量。 87946 -94- 200418836 本文所述化合物之毒性及治療效率可在細胞培養物或實驗動物内藉標準醫藥程序測定，例如，藉測定IC5G及LD5G(容後再述）供對象化合物。自此等細胞培養分析及動物研究所得之數據可用於調配人體使用之劑量範圍。此劑量端視所用劑量形式及給藥途徑而定。實際劑量可由醫生根據病患狀況選擇。（參照，例如，Fingl等人，1975，於"治療之藥理基礎”，Ch. 1 P.1)。治療化合物應在抑制受體酪氨酸激酶活性方面較運用細胞毒功效方面更有潛力。化合物之效率及細胞毒性之測定可藉測定治療指數；即，IC5〇/LD5〇獲得。IC5〇，達到50%抑制所需之劑量，可使用本文所述之標準技術測定。LD50，達到50%毒性之劑量，亦可使用標準技術測定（Mossman， 1983, J. Immunol. Methods, 65 : 55-63)，藉測定釋放之 LDH 之量(Korzeniewski and Callewaert, 1983， J. Immunol, Methods, 64 : 313; Decker and Lohmann-Matthes，1988，L Immunol Methods, 115 : 61)，或藉測定動物模型中之致命劑量。以具有大治療指數之化合物較佳。因此，在本發明之一態樣中，本發明所用之化合物、劑、組合及醫藥組合物之較佳劑量需要各主要成份之治療指數為大於2，較佳為至少10，更佳為至少50。可個別調整劑量與間隔以提供足以保持激酶調節功效之活性種類之等離子體準位。此等等離子體準位稱為最低有效濃度（MECs)。MEC對各化合物改變但可自活體外數據評估；例如，達到激酶之50-90%抑制率所需之濃度可使用本 •95-

87946 200418836 文所述之分析確定。達給藥途徑而定。生物分析端視個別特性及度。物刀析樣⑶可用以測定等離子體濃劑量間隔亦可使用MFrv*、επ + 值測疋。化合物應使用保持子體準位在MEC以上1〇_9()%Β+η ^ 抒寺離刈/〇時間，較佳為3…9〇%且 50-90%之間之方式給予。冯在局部給藥或選擇性攝取之情況下，藥物之有效局部濃度可ΐ等離子濃度無關，而可使用此技藝已知之其他程序以決足正確劑量與間隔。、給藥之組合物量端視治療對象、痛苦之嚴重性、給藥方式、開處方醫生之判斷等而定。通常，”治療上有效量"意指該劑或其代謝物之量可有效預防、緩和、降低或舒料狀症切因於用另叫或其代謝物之疾病、冶療之不宜副作用，或可有效延長欲治療病患之殘存。特定而言’參照癌症之治纟，治療上有效量意指具有以下效果之量⑴減少腫瘤之尺寸（較佳為消除）·’（2)抑制（即，減緩至某種程度，最好是停止）腫瘤轉移； (3)抑制（即，減緩至某種程度，最好是停止）腫瘤生長至種程度；及/或⑷舒解（最好是消除）_或多種與癌症相關之症狀及/或一或多種歸因於用另一劑或其代謝物之癌症治療之不宜副作用至某種程度。本發明所用之治療上有效量之特定劑及化合物進一步說明如下。除了上述-般定義以外，•，治療上有效量,，劑意指以任何方式及目前醫藥技藝公認或有關此等劑使用之未來發展結 -96-

87946 200418836 果會發生之任何治療方式給藥之任何量。 /治療方式”意指特定量之本發明所用之可離子化取代< 在設疋時間以設定方式給藥-段時間。當關於在治療方式内之”設定時間,，給藥 1目！曰麼曰；即，星期-、星期二、星期三等。，，交：二思扣日曆日及其間之其 ’’ w馬日，例如，不限於，星期一、星期三、星期六等。至/、月此外，關於丨丨治瘃卜古斗田”、可離子化取代μ酮，該

片〜忍指足以抑制+為 I ㈣生長、大小及血管化之化合在”恢復”期間腫_夕A其山上化與成及/或脈管生成，即，當其他化子>«療w未被給藥至病患時之治療期間。、本發明較佳具體例之化合物可以劑量範圍為約！毫克/平方米至約3000毫克/平方米认衣、·、口柒在一較佳具體例中，劑量為約50¾克/平方米盘約 ”、·.）2400¾克/平方米之間。在另一較佳具體例中，吲噪@同組人妝、、、口燎上有效量為約50至約800毫克/平方米。當然，碑彳吾n -I里％視各種因素而定，包括病患特定因素，如體重、劑量太彳式（例如，頻率、給藥途徑、食物效率）等。在一較佳具體例中，告並田其他劑未被給藥至病患時之休息期間"㈣酮組合物劑量被給藥。製造鍵劑之方法為& μ ’、、匕技藝已知。製備壓縮錠劑或膠囊之三種基本方法為濕成粒 , 卜古乾成粒法及直接壓縮法（錠劑）。 (Ansel等人，”藥劑形式血， ^ 物輸送系統，，1995，Williams and

WllkmS，其全部以引用方式併入）。 87946 -97- 200418836 成粒法為生產壓縮錠劑或膠囊之廣泛使用方此劑或膠囊所需之步驟分離如τ:⑴㈣並料成 =、4成杠（3)師選潮濕質塊成為丸粒或顆粒⑷乾燥 "'選⑹濕潤並摻合及⑺藉壓縮或包膠壓片。在秤重並 ^王t成份及任何填充料中，徹底秤重並混合調配物内二〈刀“。分散劑之全部量並非-直加入藥物-稀釋劑物内’而-部份保留供較後加入潤滑劑至製備的藥物 '粒°成粒係藉加人液態黏合劑或黏著劑至粉狀混合物、將濕質塊通過具有所欲篩孔大小之篩、乾燥成粒然後通過 =有較小篩孔大小之第二篩以進一步減少顆粒之尺寸。通吊，濕成粒透過篩擠壓。在所有物質皆轉化成顆粒後，成 ^作用均勾散佈在大片紙張上並乾燥。在乾燥後，乾潤滑喇L ¥加入成粒，使得各顆粒覆蓋有潤滑劑。然後，調配物壓成錠劑或包膠。在乾成粒法中，成粒作用未藉濕化或加入黏合劑至粉狀一 -物内形成而藉壓縮混合物之大質塊，隨後壓碎並將此等片材I成較小顆粒形成。藉此方法，主成分或稀釋劑應具有黏聚性供大質塊形成。在秤重並混合後，粉末被 t入或壓縮成大平錠劑或丸粒。丸塊用首或用磨機弄破並通過具有所欲篩孔大小之篩供上料。加入潤滑劑，錠劑藉壓縮製備或包膠藥物混合物。包裝必要時’組合物可呈現於包裝或分配裝置如FDA核准的工具其可包含一或多種含有主成分之單元劑量形式。包 87946 -98- 200418836 裝裝置例如可包含金屬或塑膠箔如透明塑料罩。包裝或分配裝置可伴隨用法說明。包裝或分配裝置亦可伴隨一與容器相關而由管理醫藥之製造、使用或銷售之政府機關規定之形式之通知，該通知為組合物之形式或人類或獸醫給藥之政府機關核准之反映。該通知可為，例如，由美國食品及樂物管理局核准供規定藥物之標籤或經核准產物***. 物。亦可製備包含本發明化合物調配於可相容醫藥載體内. 惑組合物、放入適當容器内並貼上標蕺供指示病況之治療。標籤上指示之適當病況可包括腫瘤之治療、血管生成$ 之抑制、纖維變性、糖尿病等之治療。【實施方式】合成例

本發明之化合物以及前驅體2_氧吲哚及醛可使用化學技藝已知之技術容易地合成。本發明較佳具體例化合物之合成揭示於美國申請案序號10/076，140，2〇〇2,2，15申請，pcT 申凊案PCT/US02/04407號及公告的pct申請案w〇 01/60814 · 號；及美國申請案序號1〇/281，985, 2002,8，13申請，對美國申凊案序號60/3 12,353，2001，8,15申請請求申請優先權；其皆以引用方式併入本文。然而，熟習此技藝者可明白其他形成本發明化合物之合成途徑亦可行，以下以實例方式提. 供且不受限制。 . i周配例通常’本發明較佳具體例之調配物係藉組合主醫藥成分 (API)與一或多種醫藥上可接受稀釋劑、一或多種醫藥上可 -99- 87946 200418836 接受黏合劑、一或多種醫藥上可接受分解劑及一或多種醫藥上可接受潤滑劑製備。製造粒狀組合物之方法 1. 除了硬脂酸鎂及50%交聯羧甲基纖維素鈉以外混合所有成分於高剪力成粒器内。 2. 使用純水作為成粒流體成粒。 3. 乾燥流體床成粒器内之顆粒。

4. 用擺動篩研磨乾燥的顆粒成為適當顆粒大小。 5. 摻合篩選過顆粒與適當大小的其餘交聯羧甲基纖維素鈉 (50%) ° 6.加入硬脂酸鎂並掺合。實例1 5-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫^丨嗓-3-基烯甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-羧酸(2-二乙基胺基-乙基)-醯胺硬明膠膠囊之組合物成份名稱成粒之濃度 (%w/w) 50毫克膠囊之量(毫克） 75毫克膠囊之量(毫克） 200毫克膠囊之量(毫克） API 65.0 50.0 75.0 200.0 甘露醇 23.5 18.1 27.2 72.4 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 4.6 6.9 18.4 聚維酮(K-25) 5.0 3.8 5.7 15.2 硬脂酸鎂 0.5 0.38 0.57 1.52 膠囊麵尺寸1 尺寸3 尺寸0

在實例1中，使用化合物之游離鹼形式。用以製造50毫克膠囊之調配物粒狀組合物之體密度為0.44公斤/升而堆密度 87946 -100- 200418836 為0.60公斤/升。用以製造75毫克膠囊之調配物粒狀組合物之體密度為0.46公斤/升而堆密度為0·63公斤/升。二調配物之堆密度對體密度之比為1.36公斤/升。實例2 5-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫4丨嗓-3-基烯甲基)-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基胺基-乙基)-醯胺L-蘋果酸鹽硬明膠膠囊之組合物成份名稱/等級成粒之濃度(％ w/w) 50毫克膠囊之量(毫克） API 75.0 66.800c 甘露醇 13.5 12.024 交聯羧甲基纖維素鈉e 6.0 5.344 聚維酮(K-25) 5.0 4.453 硬脂酸鎂 0.5 1.445 膠囊 • 尺寸3 實例3 5-(5_氣-2-氧基-1，2-二鼠-7?丨嗓-3-基稀甲基)-2,4_二甲基-111^比洛-3-羧酸(2-二乙基胺基-乙基)-醯胺L-蘋果酸鹽硬明膠膠囊之組合物成份名稱/等級成粒之濃度 (%w/w) 25毫克膠囊之量(毫克） 50毫克膠囊之量(毫克） 100毫克膠囊之量(毫克） ΑΡΓ 40.0 33.400d 66.800° 133.6b 甘露醇 47.5 39.663 79.326 158.652 交聯羧甲基纖維素鈉e 6.0 5.010 10.020 20.04 聚維酮(K-25) 5.0 4.175 8.350 16.700 硬脂酸鎂 1.5 L252 2.504 5.008 膠囊爾尺寸3 尺寸1 尺寸0 87946

-101 - 200418836 a分批所需之藥物量調整成具有100%標示強度供膠囊用。對甘露醇量做適當調整以對各強度保持相同填充重量。 b相等於100毫克游離鹼之量。 e相等於50毫克游離驗之量。 d相等於25毫克游離鹼之量。 "半粒内半粒外。

L-蘋果酸鹽5-(5-氟-2-氧基-1，2-二氫-啕哚-3-基烯甲基）-2,4-二甲基-lH^比咯-3-羧酸（2-二乙基胺基-乙基）-醯胺本身之體密度測定為約0.11+/-0.1之間。調配物批之體密度 (不同於下述比較例之分批）測定為約0.68公斤/升供50毫克膠囊，而堆密度為約0.81公斤/升。關於25毫克膠囊，體密度為約0.64公斤/升，而堆密度為約0.8公斤/升。因此，調配物之體密度對L-蘋果酸鹽之密度對50毫克膠囊為約 0.68/0· 11 =6.81 而對 25毫克膠囊為約0.64/0· 11 =5.81。實例4

SU01 1248 L-蘋果酸鹽藥品之組合物：12.5毫克硬明膠膠囊成份名稱/等級 12.5毫克膠囊成粒之濃度(％ w/w) 12.5毫克膠囊之量(毫克) 調配物編碼 J-010398-AC J-010398-AC-00 SU011248L-蘋果酸鹽3 15.2 16.70b 甘露醇NF 72.7 80.00 交聯羧甲基纖維素鈉NF 6.0 6.60 聚維酮(K-25)USP 5.1 5.60 硬脂酸鎂NF 1.0 1.10 87946 -102- 200418836

a分批所需之藥物量調整成具有丨00%標示強度。對甘露醇量做適當調整以對各強度保持相同填充重量。 b相等於12.5毫克游離驗之量。此調配物肢體密度為約〇·67公斤/升，而堆密度為約〇 77 公斤/升。粒子之大小分布如下：粒子大小(微米）百分比 >1000 0.26 1000-710 6.50 710-500 -——----_5 · 1 500-250 ~ ~~~—-- 1QQ 250-106 -——__ <106 15.2 — ------- Γ缔）甲

基1-Ν-「2-疫基-3-嗎4 -4-某而莘ι_2,4-二醯胺之調配物 5-[(ΖΗ5-氟-2-氧基二氫_3Η_啕哚_3_基埽）曱基]-Ν-[2-經基-3-嗎4·4_基丙基]_2,4_二甲基_ιη•吨略冬叛 SI胺調配成順丁缔二酸鹽。化合物以如上料標題為"製= 粒狀組合物之方法，，之段落及實例卜4内相同方式調配。化合物調配成（R)異構物、（3)異構物或二異構物之混合物。此化合物之順丁烯二酸鹽測定具有體密度為約〇.〇5_〇〇7 公斤/升。 ^ 87946 -103· 200418836 比較例發展包含75% w/w 5-(5-氟-2-氧基]，2•二氫—丨哚基烯甲基）-2,4-二甲基·1Η-吡咯羧酸（2_二乙基胺基-乙基）_醯胺之蘋果酸鹽之調配物之膠囊。參照下表丨。然而，在使用此1 API之膠囊生產期間，在膠囊填充過程時，可看到過度膠黏問越。膠黏問題發生於漏斗、填充頭及膠囊填充機器. 之其他移動零件。膠黏問題必須停止膠囊填充過程若干次· 以清潔機器零件。發展一種改良調配物，如下表丨所示。新穎調配物包含4〇% | w/w 5-(5-氟-2-氧基-二氫哚_3_基烯甲基）_2,4_二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸（2-二乙基胺基-乙基 >醯胺L•韻果酸鹽及 1.5% w/w硬脂酸鎂。經改良調配物不會顯示用75%賈~調配物所看到之膠黏問題。成份名稱/等級濃度(％ w/w) API 40.00 甘露醇 47.50 交聯羧甲基纖維素鈉(入） 3.00 聚維酮Κ25ί入） 5.00 交聯羧甲基纖維素鈉(出） 3.00 1.50 表1 · 75% w/w與40% w/w調配物之比較成份名稱/等級濃度(％ w/w) API 75.00 甘露醇 13.50 交聯羧甲基纖維素鈉(入） 3.00 聚維酮K25(入） 5.00 交聯羧甲基纖維素鈉(出） 3.00 硬脂酸鎂(出） 0.50 ---— 以增加甘露醇量來補償API之減少。 87946 -104- 200418836 成粒與摻合程序製造三種分批物：二種使用150克API而一種使用200克 API 〇關於濕成粒，使用設有3升碗狀物之高剪力成粒器（Key international KG 5)。200克API分批物（500克乾混合物）填充約45%碗狀物體積。 API及粒内賦形劑（加入順序：甘露醇、聚維酮及交聯羧甲基纖維素鈉）使用推進器速度為約300 rpm及切碎機速度為約4,000 rpm混合於高剪力成粒器内歷約2分鐘。在代表性樣品上測定乾混合物之殘餘水含量（L.O.D.)且當樣品乾燥 (使用乾燥溫度1 l〇°C之熱平衡進行實驗，直到到達樣品恆重為止）時，表示為質塊之％損失。透過漏斗將水加入混合物内；推進器速度為約400 rpm及切碎機速度為約5,000-6,000 rpm。加入水並捏揉物質，直到顆粒潮濕但不膠黏為止。一般熟習此技藝者可確定顆粒潮濕但不膠黏之點。加入之水量及成粒時間概述於下表。表2 :成粒過程之細節 ΑΠ量(克）乾混合物L.O.D. 水量水％(在整個調配物）成粒時間 150 1.65% 90過濕 24.0 6丨30'丨 150 1.57% 70 18.7 8, 200 1.41% 92.2 18.4 8, 在入口空氣溫度為60°C之Uni-Glatt流體床乾燥機上進行乾燥過程，直到出口空氣溫度為40°C為止。完成L.O.D.評 87946

-105 - t，若獲得等於或低於起始乾混合物之值時，停止乾燥過程〇 =第—與第二分批物之乾燥過程用活板在25_鄕下進行且刀別持續19與22分鐘。在過程結束時之L Q D•值在所需限度以下。當L.O.D.在2.5%以下時，停止乾燥過程。、t透過。又有1毫米篩（圓孔）之磨機（fluids gnnUim⑴ JUni〇r)製成尺寸；以磨機速度為150〇rpm進行過程。在過程結束時，紀錄L.O.D·且其值在建議限度内。對於各成粒作用，紀錄體密度與堆密度及粒子大小分布’關於粒子大小分布測定，使用Sonic Sieve Sifting設備。以下參照堆密度及粒子大小分布之代表性值。組合未過濕分批物之顆粒而得746.3克最後摻合物。在最後換合物上貫施L 〇 D·及密度測定與粒子大小分布試驗。參照以下數據。

膠囊填充裎序使用上述最後摻合物，製備25、5〇及1〇〇毫克（以游離鹼為基礎计算）之膠囊。使用體積填充頭自Zanasi AZ5機用手填充膠囊。在開始包膠以則’先紀綠二十種劑量重量以評估填充頭之正確設定。在填充期間’定期檢查劑量重量以確保盡可能之均勻性。膠囊與工具作業對25毫克為尺寸3(以游離驗為基礎計算）、對50毫克為尺寸1而對1〇〇毫克為尺寸〇。 87946 -106- 200418836 自動作業自動填充機在進料系統上設置尺寸3模具及在膠囊圓盤上設置尺寸1夾具以製備50毫克膠囊。操作速度為約3000膠囊/小時；四種填塞系統之設定為在20毫米下（最低壓力）。結果與討論成粒下表記錄用以製備最後摻合物之二種分批物之密度及粒子大小分布值。表3 :成粒之密度值分批物 2204-007 2204-014 最後混合物體密度(克/毫升） 0.61 0.62 0.63 堆密度(克/毫升） 0.73 0.75 0.77 表4 :成粒之粒子大小分佈值分批物 2204-007 2204-014 最後混合物篩孔 %保持率 %保持率 %保持率 20 0.47 0.19 0.38 40 17.57 11.59 11.30 60 33.62 20.23 23.17 80 20.51 21.75 19.94 100 7.31 12.92 10.83 200 13.49 24.69 19.28 細粒 7.22 8.64 10.64 二種成粒分批物顯示良好密度及流動。 -107- 87946 垄度、體密度g二粒子大，j、分布刺定— 堆密度及體密度測定如下： U) 250笔升玻璃圓筒填充有調配物顆粒至1〇〇-2〇〇毫升體積記號。 (b) 記錄圓筒之質塊而體密度係藉計算調配物顆粒之質塊對调配物顆粒之體積之比測定。 (c) 然後，將圓筒放入穿刺裝置内並在1〇 ; 500及1250次穿刺後紀錄體積。 (d) 在1250次穿刺後調配物顆粒之質塊與其體積間之比為堆密度。 .(e)若在5〇〇及1250次穿刺後體積之差異高於2毫升時，在碩取體積前再實施另外12 5 0次穿刺並計算堆密度。粒子大小分布係使用蒒（1〇〇〇、710、500、250、1〇6微米）及震動一段特定期間（如3分鐘）之篩選裝置測定。 1囊填充所得最後混合物係使用設置尺寸3定量加料器之Zanasi AZ5膠囊填充機之填充頭用以人工填充25個25毫克之膠囊 (以游離驗為基礎計算）。理論填充重量為83.3克；空尺寸3 外设之平均重f為48.7¾克及填充過膠囊平均重量為Hi 〇毫克。首先，填充550個25毫克之膠囊（顆粒分批物22〇4-〇14)。對於此等膠囊，空外殼之平均重量為48.7毫克；填充過膠囊平均重量為130.1毫克。使用具有平均重量為74 ·4毫克之尺寸1外殼製備8個50毫克之膠囊（填充重量為166·6毫克，顆粒 87946 · 108 - 200418836 分批物2204-014)，填充過膠囊平均重量為241.2毫克。使用具有平均重量為95.4毫克之尺寸〇外殼製備50個100毫克之膠囊（填充重量為33 3.2毫克，顆粒分批物2204-014);填充過膠囊平均重量為428.0毫克。自動膠囊填充（顆粒分批物2204-014)試驗之結果受肯走’即使所用模具（最小可行性）上射目標填充重量亦然。可得最低填充重量為約181 ·5毫克（對50毫克劑量理論值為166.6毫克）而所得重量之均勻性優異（平均重量相對標準偏差（CV)< 1 ·〇%) ’顯示極佳混合物之流動性。在其他較佳具體例中，CV可為約1至約6% ;自約6-4% ;較佳為約2至 4% ;更佳為約1至約3% ;最佳為<1 %。製成約3500個膠囊。 87946 109-

Claims

200418836 拾、申請專利範圍： 1 · 一種固態調配物，該調配物包含1 5-40% w/w式I之Μ丨嗓酮：

其中： R1選自氫、自基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(0)R14、-C(0)R15、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13R14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、·NRi3s(〇)2Ri4、 -s(o)2nr13r14、-NR13C(0)R14、-NR13C(0)0R14及-so2r20 (其中r2G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、自素、燒基、經基、燒氧基及-NR13RM所組成之群； R5選自氫、垸基及-C(0)R1G所組成之群； R6選自氫、垸基及- C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、坑基、芳基、雜芳基、4(0)1^17及-(:(0)1110 87946 所組成之群；或 R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4- -(CH2)6-所組成之君羊一個必須為-C(0)R10 但其限制條件為R5、、-(CH2)5-及 R6或R7中至少 R及R可獨互選自4、烷基及芳基所組成之群; R 為 N(R )(CH2)nRi2或·NHCH2CH(〇H)CH2Ru; R11選自氫及烷基所組成之群； -N+CCORUrM、_n(〇h)r13 及 1燒基、氰基烷基、環烷基、芳或 Ri2 選自 _nr13r14、 -NHC(0)R13所組成之群； R13及R14可獨立選自氫基及雜芳基所組成之群； R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、絲、燒氧基及芳氧基所組成之群； R 選自！基、-qcoRb、_nri3ri4及_c(〇)nr13r14所組成之群； \選自fe基、環4完基、芳基及雜芳基所組成之群； r2G為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；及其醫藥上可接受載體，包含10-86% w/w一或多種醫藥上可接受稀釋劑、2-20% w/w—或多種醫藥上可接受黏合劑、2-20% w/w—或多種醫藥上可接受分解劑及卜ι〇% W/w—或多種醫藥上可接受潤滑劑。如申請專利範圍第1項之調配物，其中該稀釋劑為甘露 200418836 醇、該黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮、該分解劑為交聯羧甲基纖維素鈉及該潤滑劑為硬脂酸鍰。 3.如申請專利範圍第1項之調配物，其中式I之化合物為：

或其蘋果酸鹽。 4·如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物包含4〇% w/w式I之蚓哚酮或其醫藥上可接受鹽、47.5% w/w甘露醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5% w/w聚維酮及1.5% w/w硬脂酸鎂。 5·如申請專利範圍第1項之固態調配物，其限制條件為該調配物不包含界面活性劑及/或流動增強劑。 6 · —種固態調配物，其包含式I之Μ丨嗓酮化合物·· R7 R6

其中： R1選自氫、、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂 Rl4、-(CH2)rR16及環、羥基、烷氧基、_(C〇)R15、、 87946 200418836 -c(o)nr8r9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基…NR13R14、，NR13C(〇)Rl4 …c(〇)ri5、芳基、雜芳基及-S(0)2NR13Ri4所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基 '三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R 5、-NR13RU、芳基、雜芳基、_NRl3s(〇)2Rl4、 -s(〇）2nr13r14、-NRi3C(〇)Rl4、nr13C(〇)〇r14及·s〇2r20 (其中R G為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R4選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及-NRnRl4所組成之群； R5選自氫、烷基及/(COR1%斤組成之群； R6選自氫、烷基及/(COR1。所組成之群； R選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)R17及-C(〇)R10 所組成之群；或 R及R7可組合以形成基選自-(CH2)4_、·（(：Η2)5-及 -(CH2)6-所組成之群；但其限制條件為“、R0或R7中至少一個必須為-C(〇)R10 ; R及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R 為-N(Ru)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ; r11選自氫及烷基所組成之群； R 選自-NR13R14 ' _N+(〇-)R13Ri4、_N(0H)Rn 及 •NHC(〇)R13所組成之群； R13及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳 87946 -4- 200418836 基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基· R15選自氫、經基、境氧基；乳丞及方虱基所組成之群； R16選自羥基、-C(〇)R15、_NR13D14” NR R丨 4及-C(〇)nri3r14所組成之群； R選自燒基、環燒基、芳基及雜芳基所組成之群； R20為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；其中該調配物之體密度至少為約〇·5〇公斤/升、〇 55、 0.57 ^0.58 ^0.59 ^0.60 ^0.61, 〇.62. 〇.63. 〇,64. 0.65、〇·66、〇·67、0.69 或 0.7 公斤 /升。如申請專利範圍第6項之調配物，其中該調配物之堆密度 ^體密度之比例為约hl〇至約U0、約11〇至約125、或、’勺1,10至約丨·20、或約1.10至約1.15。如申請專利範圍第6項之調配物，其中該化合物為··

或其蘋果酸鹽。士口由、主 10. 12甲請專利範園第6項之調配物，其中該調配物包含 ΐ5·4〇%喇哚酮化合物。 4口由、主、 σ甲請專利範圍第6項之調配物，其中該調配物包含40% 87946 200418836 w/w式I之4哚酮或其醫藥上可接受鹽、47.5% w/w甘露醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5% w/w聚維酮及1.5% w/w硬脂酸鍰。 11. 一種固態調配物’其包含式I之Η丨嗓g同化合物： R7 R6

其中： R1選自氫、鹵基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16及 -C(0)NR8R9所組成之群； R2選自氫、鹵基、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(0)R14、-C(〇)R15、芳基、雜芳基及-s(o)2nr13r14所組成之群； R3選自氫、鹵素、烷基、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、 -C(0)R15、-NR13R14、芳基、雜芳基、_nr13s(〇)2r14、 -S(〇）2NR13R14、-NR13C(0)R14、-Nr13c(〇)〇r14 及 _s〇2r20 (其中r2g為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基）所組成之群； R選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基及-NRnRl4所組成之群； R5選自氫、烷基及-C(0)RiG所組成之群； 87946 -6- 200418836 R6選自氫、烷基及_C(0)R1G所組成之群； R7選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)R17及-C(0)R10 所組成之群，或 R6及R7可組合以形成基選自-(CH2)4-、-(CH2)5-及 _(CH2)6·所組成之群；但其限制條件為R5、R6或R7中至少一個必須為-C(0)R10 ; R8及R9可獨立選自氫、烷基及芳基所組成之群； R10為-N(Ru)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12 ; R11選自氫及烷基所組成之群； R12 選自-NR13R14、·ν+((Τ)Κ13κ14、·ν(〇η)Ι113 及 -NHC(0)R13所組成之群； R及R14可獨立選自氫、烷基、氰基烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群；或 R13及R14可組合以形成雜脂環或雜芳基； R15選自氫、羥基、烷氧基及芳氧基所組成之群； R16選自輕基、-C(0)R15、-NWV4及弋⑼NRnRM所組成之群； R17選自烷基、環烷基、芳基及雜芳基所組成之群； R為燒基、芳基、芳燒基或雜芳基；及 η及r獨立為1，2，3或4 ;或式I化合物之醫藥上活性鹽；其中該調配物呈微粒形式，且其中不超過55%粒子具有低於250微米之尺寸或平均粒子大小為1〇6與25〇微米之間。 87946 200418836 以如申請專利範圍第1丨項之調配物，其中該化合物為：

或其蘋果酸鹽。 13.如申請專利範圍第i 1項之調配物，其中該調配物包含 1 5-40% 4丨噪綱化合物。 14·如申請專利範圍第1丨項之調配物，其中該調配物包含4〇0/〇 w/w式I之4噪酮或其醫藥上可接受鹽、47.5% w/w甘露醇、6% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、5% w/w聚維酮及15〇/〇 w/w硬脂酸鍰。 15.如申請專利範圍第1項之調配物，其中該化合物為：

或其混合物。 87946 200418836 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R7 R6

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