MXPA06014806A

MXPA06014806A - Nuevas cis-imidazolinas.

Info

Publication number: MXPA06014806A
Application number: MXPA06014806A
Authority: MX
Inventors: Norman Kong; Emily Aijun Liu; Binh Thanh Vu; Gregory Jay Haley
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2007-02-12
Also published as: IL179730A0; AU2005254643A1; JP2008502620A; WO2005123691A1; TW200637828A; RU2007101275A; EP1758868A1; JP4809336B2; KR20070027590A; US7893278B2; BRPI0512237A; NZ551659A; US20050282803A1; CA2569598A1; AR049647A1; RU2408593C2; NO20070295L; KR100855929B1; SG148177A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula I) y a sales y esteres sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a un proceso para su obtencion, a medicamentos que los contienen asi como al uso de estos compuestos como agentes farmaceuticamente activos. Los compuestos presentan actividad antiproliferante y pueden ser especialmente utiles para el tratamiento del cancer.

Description

NUEVAS CIS-IMIDAZOLINAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a cis-imidazolinas quirales, que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por al p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2 , incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el DM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la REF.: 178081 regulación del ciclo celular. La proporción entre MD 2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar pl6INK4/pl9A F, por ejemplo, se ha pues-to de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales . La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos) . El MDM2 fija además el E2F a través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 puede tener efectos en las células mutantes de p53. Wells y col., J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161, describen síntesis de imidazolinas . Hunter y col., Can. J. Chem., 1972, vol. 50, pp . 669-77, describen la obtención de compuestos amarina e isoamarina que se han estudiado previamente por quimioluminiscencia' (McCapra y col., Photochem. and Photobiol . 1965, 4, 1111-1121). Zupanc y col., Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80, describen el uso de triaril-imidazolinas como materiales de partida para la obtención de derivados de EDTA. ?n el documento EP 363 061, de Matsu oto, se describen derivados de imidazolina que son útiles como inmunomoduladores. Se indica que estos compuestos tienen una toxicidad baja. Pueden destinarse al tratamiento y/o prevención de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico, eritematodes y fiebre reumática. En el documento WO 00/78725 de Choueiry y col. se describe un método para la obtención de compuestos amidina sustituidos y se indica que los compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes y de enfermedades afines que implican un desequilibrio en la disposición de la glucosa. En el documento US-6,617,346 Bl, publicado el 9 de setiembre de 2003 y en US-6,734,302 B2 , publicado el 11 de mayo de 2004, se describen cis-imidazolinas racémicas afines. Sobre todo en US-6, 734,302 B2 se describe un género amplio muy relacionado de compuestos racémicos que comprende en general los compuestos reivindicados en la presente invención, salvo por la quiralidad y el pequeño tamaño de los compuestos presentes . La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula I en la que Xi, X2, Yi, Y2, y R tienen los significados definidos en la presente solicitud así como las sales y los esteres farmacéuticamente aceptables y del mismo. La presente invención proporciona cis-imidazolinas quirales que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los basados en células se constata que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con los péptidos similares al p53 con una potencia que es aproximadamente 100 veces mayor que la de un péptido derivado de p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos demuestran tener actividad mecanística. La incubación de células cancerosas con p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase Gl y G2, traduciéndose en una potente actividad antiproliferante contra las células de p53 de tipo salvaje "in vitro" . A diferencia de ello, estas actividades no se observan en células cancerosas con la p53 mutante en concentraciones similares de compuesto. Por consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 está asociada probablemente con su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticancerosos potentes y selectivos. La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula I y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R significa un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre S, N y 0; y que está opcionalmente sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, cicloalquilo, -C(0)-R?, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NH2, alquilo inferior sustituido por -S02-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -C(0)-R?, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2 , -S02-alquilo inferior, =0, -CH2C(0)CH3, o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, N y O; Ri se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por NH2, o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, N y O; X y X2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, -CH20CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F; Yi e Y2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por -Cl,' -Br, -N02, -C=N, y -C=CH; y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R (tal como se indica en la fórmula I) , respectivamente . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona por lo menos un compuesto elegido entre un compuesto de la fórmula I y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R se elige entre un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se elige entre S, N y O y que está opcionalmente sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por -NH2, N-alquilo inferior, S02CH3, =0, -CH2C(0)CH3 y anillos saturados de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre S, N y 0, Xx y X2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F, Yi y Y2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por -Cl, -Br, -N02, -C=N y -C=CH, y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R (tal como se indica en la fórmula I) , respectivamente . Otros compuestos, también preferidos, son los compuestos de la fórmula I en la que Yi y Y2 se eligen con independencia entre sí entre -Cl y -Br. Otros compuestos, también preferidos, son los compuestos de la fórmula I en la que R es piperazinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo inferior, cicloalquilo, C(0)R?, alq ilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por -NH2/ alquilo inferior sustituido por -C(0)R?, N-alquilo inferior, -S02CH3, =0 y -CH2C(0)CH3, o piperidinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo C1-C3, -alcoxi C1-C2, -C(0)CH3, -S02CH3, -C(0), -OH, -CH2NH2, -C(0)CH2NH2, -C(0)CH20H, -C (0) C (OH) CH20H, -CH2-C(0H)CH20H, -C(0)N(CH2)2, -C(0)NH2, y -C (O) N (CH3) CH3 , -N(CH3)-CH3, pirrolidinilo y piperidinilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I en la que el grupo Xx de la posición orto se elige entre alcoxi inferior, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F y el grupo X2 de la posición para es alcoxi inferior. Son también preferidos los compuestos en los que el grupo Xi de la posición orto se elige entre etoxi, isopropoxi, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F y el grupo X2 de la posición para se elige entre metoxi y etoxi . En otra modalidad preferida más de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I-A y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos I-A, en la que R es piperazinilo o piperidinilo, sustituidos por alquilo C1-C4; -C(0) - (alquilo C1-C4); pirrolidin-1-ilo,• =0; -CH2-C(0) -morfolino; -CH2-C(0) -N (alquilo Cl-C4)2; - (CH2)n-S02- (alquilo C1-C4); Xi es -O- (alquilo C1-C4); X2 eshidrógeno o -0- (alquilo C1-C4) ; n es 0 , 1 ó 2 ; y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R, respectivamente. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R se elige entre piperazinilo y piperazinilo sustituido. Los compuestos son por ejemplo: 1- {4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- ( 2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5 -dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona; 4- [ (4S, 5R) -4, 5 -bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; [(4S,5R)-4,5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperi-din-l-il) -metanona; 4- [ (4S,5R) -4, 5 -bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4,5-di-hidro- imidazol-1-carbonil] -piperazin-2 -ona; l-{4- [ (4S,5R) -4, 5 -bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihidro- imidazol-1-carbonil] -piperazin-1- il } -etanona; 2-{4- [ (4S,5R) -4, 5 -bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -l-morfolin-4-il-etanona; [ (4S,5R) -4, 5 -bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihi-dro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; y [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi- fenil) -4 , 5-dihidro- imidazol- 1-il] - (4 -metil-piperazin- 1-il) -metanona ; "Cantidad eficaz" significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroátomo" significa un átomo elegido entre N, O y S. La "IC50" significa la concentración de un compuesto concreto que se requiere para inhibir en un 50 % una actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, por los métodos que se describen a continuación. "Alquilo" indica un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada. Los grupos "alquilo inferior" indican grupos alquilo Cl-C6 e incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. En general, el grupo alquilo inferior es con preferencia alquilo C1-C4 y, con mayor preferencia, alquilo C1-C3. "Cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo cíclico monovalente, no aromático, total o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 8 átomos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Alcoxi" significa -O-alquilo. "Alcoxi inferior" significa -O-alquilo inferior. La expresión "que contiene por lo menos un heteroátomo" referida a los anillos de 5 ó 6 miembros definidos anteriormente indica que dichos anillos contienen uno o varios heteroátomos, con preferencia uno, dos o tres. "Esteres farmacéuticamente aceptables" significa un compuesto de la fórmula I esterificado convencionalmente, que tiene un grupo carboxilo, dichos esteres conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se descompone "in vivo" (en el organismo) , dando lugar al correspondiente ácido carboxílico activo. La información referente a los esteres y al uso de los esteres para la generación de compuestos farmacéuticamente activos se puede encontrar en el manual Design of Prodrugs, Bundgaard, H. (coord. ) (editorial Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design and Development (2a ed. 1996) en las pp. 152-191. "Sal farmacéuticamente aceptable" indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de bases inorgánicas u orgánicas idóneos no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de bases incluye las derivadas de amonio, potasio, sodio y de hidróxidos de amonio cuaternario, tales como el hidróxido de tetrametil-amonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener una sal del mismo es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y aplican para obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopía, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. 1995) en las pp . 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable" en la forma de vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable indica que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra un compuesto concreto. "Sustituido" significa que la sustitución puede ocurrir en una o en varias posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes de cada sitio de sustitución se eligen con independencia entre sí entre las opciones especificadas . "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad por lo menos de un compuesto designado, que inhibe de modo significativo la proliferación y/o impide la diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las líneas de células tumorales humanas . Los compuestos la presente invención presentan con ventaja, del modo que se ilustra, concentraciones IC50 de 0, 020 µM a 20 µM. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular de trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo el cáncer de mama, de colon, de pulmón y de próstata. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención significa una cantidad de un compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia del facultativo experto en la materia.

La cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de modo ya conocido en la técnica. Tal dosificación se ajustará a los requisitos individuales de cada caso particular, incluidos el o los compuestos específicos que se van a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar así como el paciente objeto del tratamiento. En general, para el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos que pesen aproximadamente 70 kg puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera adecuado. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en varias dosis, en el caso de la administración parenteral es posible efectuar una infusión continua. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción I. Esquema de Reacción 1 La síntesis comienza con la reacción de adición de un bencimidato 2 (obtenido a partir del benzonitrilo correspondiente, empleando cloruro de hidrógeno gaseoso en etanol, US-6,617,346 Bl) con una diamina 1, por ejemplo la meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etano-1, 2-diamina (obtenida con arreglo al procedimiento descrito por Jennerwein, M. y col., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. y Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40), en un disolvente, por ejemplo etanol. Se trata la imidazolina 3 con fosgeno en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, obteniéndose el cloruro de carbamoílo racémico 4. Se separan los enantiómeros del cloruro de carbamoílo rae 4 mediante cromatografía quiral. Puede utilizarse la fase estacionaria quiral R, R-Whelk-01, suministrada por Regis Technologies. La adición del enantiómero deseado 5A con grupos amina apropiados (indicados como grupo R) proporciona los compuestos de la fórmula I. Si se desea pueden obtenerse los compuestos racémicos de la fórmula I a partir del 6 rae utilizando grupos amina apropiados (indicados como grupo R) . Los enantiómeros de la fórmula I pueden separarse seguidamente por cromatografía quiral. Puede utilizarse la fase estacionaria quiral Diacel QuiralPak OD o AD. Se determina la estereoquímica absoluta del enantiómero activo de la fórmula I en base a la estructura cristalina de su complejo con el MDM2 humano (Vassilev y col., Science, 2004, 303, 844-848) . Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan para ayudar a comprender la presente invención, cuyo verdadero alcance se establece en las reivindicaciones anexas. Ejemplo 1 Se obtiene el cis-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol con arreglo al procedimiento descrito en US-6, 617,346 Bl . Ejemplo 2 Se obtiene el cis-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopro-poxi -4 -metoxi-fenil) -4, 5 -dihidro-lH-imidazol con arreglo al procedimiento descrito en US-6,617,346 Bl .

Ejemplo 3 l-{4- [ (4S,5R) -4, 5-bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il) -etanona A una solución del cis-4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (5.48 g, 12.03 mmoles, ejemplo 2) en cloruro de metileno (100 ml) enfriada a 0°C se le añaden sucesivamente la trietilamina (11.8 ml, 84.21 mmoles) y fosgeno (30.53 ml, 60.15 mmoles, solución al 21% en tolueno) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C en atmósfera de argón durante 0.5 h o hasta que la cromatografía de capa fina (gel de sílice, 100% acetato de etilo) indica que no queda material de partida sin reaccionar. Se eliminan el disolvente y el exceso de reactivos a presión reducida y se seca el residuo con vacío durante 1 h. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno (100 ml) , después se le añade una solución de 1-acetilpiperazina (1,619 g, 12,63 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a temperatura ambiente (o hasta que por cromatografía de capa fina ya no se detecta la presencia de materiales de partida) . Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) . Se extrae el producto con cloruro de metileno (2 x 50 ml) . Se lavan las fases orgánicas con salmuera (1 x 20 ml) , se secan (sulfato sódico anhidro) y se concentran con vacío. Por purificación del residuo en bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil™ 32-63 µm, gel de sílice de 60 Á) eluyendo con acetato de etilo del 100%, después con metanol al 5% en acetato de etilo se obtiene la rac-1- {4- [4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona en forma de espuma anaranjada (-7.2 g) . Se recristaliza en cloruro de metileno y éter de etilo (6.721 g, sólidos blancos). Se recupera una cantidad adicional de rac-1- {4- [4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona (201 mg, color marrón) de las aguas madres después de la purificación por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil™ 32-63 µm, gel de sílice de 60 Á) eluyendo con acetato de etilo al 100 % y después con metanol al 5 % en acetato de etilo. Rendimiento total: 6.922 g (94%). EM-HR (ES, m/z) calculado de C32H35N404C12 [(M+H)+] = 609.2030, hallado = 609.2045.

Se separan los enantiómeros de la rac-1- {4- [4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi- fenil) -4 , 5-dihidro-imi-dazol-1-carbonil] -piperazin-l-il} -etanona por cromatografía quiral (Daicel QuiralPak OD, eluyendo con una mezcla 1:1 de etanol y hexanos) . El primer pico del material que sale de la columna es el enantiómero deseado, la 1- {4- [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2- isopropoxi-4 -metoxi- fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il} -etanona. EM-LR (APCI) : 609.12 [ (M+H)+] . Ejemplo 4 Se obtiene la 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi -4 -metoxi-fenil) -4, 5 -dihidro-imidazol -1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cis-4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo 2) y 2-piperazinona de manera similar a la descrita en el ejemplo 3. EM-HR (ES, /z) calculado de C30H3?N4O4Cl2 [(M+H)+] = 581.1717, hallado = 581.1709.

Ejemplo 5 Se obtiene la [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2 - (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-pi-rrolidin- 1-il-piperidin- 1-il) -metanona a partir del cis-4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihi-dro-lH-imidazol (ejemplo 2) y de la 4- (1-pirrolidinil) iperidina de manera similar a la descrita en el ejemplo 3. EM-HR (ES, m/z) calculado de C35H41 403C12 [ (M+H) +] = 635.2550, hallado = 635.2558. Ejemplo 6 Cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopro-poxi-4 -metoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol- 1-carbonilo A una solución de cis-4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5 -dihidro- imidazol (5 g, 10.98 mmoles, ejemplo 2) en cloruro de metileno (50 ml) enfriada a 0°C se le añade la trietilamina (3 ml, 21.96 ml) y fosgeno (8.7 ml, 16.47 mmoles, solución -20% en tolueno), respectivamente. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min, después se eliminan el exceso de reactivos y el disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo en cloruro de metileno (-100 ml) y se filtra la solución a través de un cartucho de gel de sílice (-50 g) . Se lava el gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil™ 32-63 µm, gel de sílice de 60 Á, eluyendo con acetato de etilo al 5%, 10%, 20% en hexanos) , de este modo se obtiene el cloruro de rac-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro- imidazol- 1-carbonilo en forma de sólidos blancos (4.31 g, 76%). Los enantiómeros del cloruro de rac-4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5 -dihidro- imidazol-1-carbonilo se separan por cromatografía quiral empleando una columna Waters Delta Prep 4000 and Modcol spring (50 mm x 70cm) con un relleno de gel de sílice R,R-Whelk-01 spherical Kromasil (suministrado por Regis Technologies). Eluyente: cloruro de metileno al 30% en hexano. Caudal: 85 ml/min. Escala de carga: -2 g. El primer pico de material que sale de la columna es el enantiómero deseado, el cloruro de (4S,5R) 4, 5-bis- (4-cloro- fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi- fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo . Ejemplo 7 Quiral Se obtiene el cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fe-nil) -2- (2 -etoxi -fenil) -4, 5 -dihidro- imidazol -1-carbonilo a partir del 4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4 , 5-di-hidro- imidazol (ejemplo 1) y fosgeno de manera similar a la descrita en el ejemplo 6. Ejemplo 8 Quiral 4- [(4S,5R) -4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2 -ona A una solución de cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4, 5 -dihidro-imidazol-1-carbonilo (100 mg, 0.211 mmoles, ejemplo 7) en cloruro de metileno (3 ml) enfriada a 0 °C se le añade trietilamina (30 µl, 0.211 mmoles) y 2-piperazinona (23 mg, 0.232 mmoles), respectivamente. Pasados 15 min, la cromatografía de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexanos) indica que ya no queda material de partida. Se carga la mezcla reaccionante en una columna de gel de sílice flash (12 g) . Por purificación por cromatografía de columna flash (eluyendo con metanol al 5% y trietilamina al 0.1% en acetato de etilo empleando un sistema Intelliflash 280) se obtiene la 4- [ (4S, 5R) -4 , 5-bis-(4 -cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4 , 5 -dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona en forma de espuma blanca (69 mg) . EM-HR (ES, m/z) calculado de C3oH3?N404Cl2 [ (M+H) +] = 581.1717, hallado = 581.1717 Ejemplo 9 Quiral Se obtiene la l-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-(2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il)-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ej emplo 7 ) y de 1 -acetilpiperazina de manera similar a la descrita en el ej emplo 8 . EM-HR (ES , m/z) calculado de C3oH31N403Cl2 [ (M+H) +] = 565 . 1768 , hallado = 565 . 1772 . Ejemplo 10 Quiral Se obtiene la 2-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il} -l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S,5R)-4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imida-zol-1-carbonilo (ejemplo 7) y de clorhidrato de la 1-morfo-lin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood Chemicals) de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-HR (ES, m/z) calculado de C34H38N504Cl2 [ (M+H) +] = 650.2296, hallado = 650.2299.

Ejemplo 11 Quiral [(4S,5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona Se añade la metil-vinil-sulfona (1.8 ml, 20.1 mmoles) a una solución de 1- (tert-butiloxicarbonil) piperazina (1.50 g, 8 mmoles) en metanol (84 ml) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra, obteniéndose un sólido blanco. Se purifica el sólido por cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyendo con metanol al 1-5% en cloruro de metileno) , de este modo se obtiene la l-tert-butiloxicarbonil-4- (2-metanosulfoniletil) -piperazina en forma de sólido blanco (2.29 g, 95%). Se añade ácido clorhídrico (42 ml, 168 mmoles, 4 M en 1,4 -dioxano) a la solución enfriada de la 1-tert-butiloxicar-bonil-4- (2-metanosulfoniletil) iperazina (2.29 g, 7.8 mmoles) en 1,4-dioxano (42 ml) . Se agita la mezcla a temperatura am-biente durante una noche, después se concentra, obteniéndose el diclorhidrato de la 1- (2-metanosulfoniletil) piperazina en forma de sólido blanco (2.05 g) . Se hace reaccionar el cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbo-nilo (ejemplo 7) con el diclorhidrato de la 1- (2-meta-nosulfoniletil) -piperazina en cloruro de metileno aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, de este modo se obtiene la [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado de C3?H35N404SCl2 [(M+H)+] = 629.1751, hallado = 629.1757. Ejemplo 12 Se obtiene la [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-me-til-piperazin-1-il) -metanona a partir de cloruro de (4S,5R)-4, 5-bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi- fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 6) y 1-metilpiperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-HR (ES, m/z) calculado de C31H35N404SC12 [ (M+H) +] = 629.1751, hallado = 629.1757.

Ejemplo 13 Se obtiene la [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 6) y de 1- (2-metanosulfoniletil) -piperazina (ejemplo 11) de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-LR: 673.3 [(M+H)+] . Ejemplo 14 Se obtiene la 2-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il} -N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S,5R)-4,5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 6) y N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood Chemicals) de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-LR: 652.3 [(M+H)+] . Ejemplo 15 Se obtiene la 2-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- ( 2- isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 6) y del clorhidrato de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood Chemicals) de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-LR: 694.3 [ (M+H) +] .

Ejemplo 16 Se obtiene la [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-eta-nosulfonil-piperazin-1-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi- fe-nil) - , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 6) y 1-etano-sulfonil-piperazina (obtenida a partir de la 1-tert-butiloxicarbonil-piperazina y de cloruro de etanosulfonilo) de manera similar a la descrita en el ejemplo 8. EM-LR: 659.2 [(M+H)+] . Ejemplo 17 Ensayo de actividad "in vitro" La capacidad de los compuestos de inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 se determina mediante un ensayo ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) en el que el MDM2 marcado con GST recombinante se fija sobre un péptido que se parece a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Bóttger y col., J. Mol. Bio. 1997, vol. 269, pp. 744-756) . Se inmoviliza este péptido sobre la superficie de una placa de 96 hoyos mediante biotina N-terminal que se fija sobre los hoyos recubiertos con estreptavidina. Se añade el MDM2 a cada hoy en presencia de anticuerpo monoclonal de ratón anti-MDM2 (SMP-14, Santa Cruz Biotech). Se elimina la proteína MDM2 no fijada, se añade un anticuerpo secundario unido a la peroxidasa (IgG anti-ratón, Roche Molecular Biochemicals) y se determina por colorimetría la cantidad de MDM2 fijada al péptido mediante la adición de un sustrato peroxidasa (MTB Microwell Peroxidase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs) . Se preparan las placas de ensayo recubriéndolas con estreptavidina (5 mg/ml en PBS) durante 2 horas, después se lava con PBS (solución salina tamponada con fosfato) y se bloquea durante una noche con 150 µl de tampón de bloqueo que contiene 2 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma) y Tween 20 al 0.05% (Sigma) en PBS a 4°C. Se añade péptido biotinilado (1 µM) a cada hoyo en 50 µl de tampón de bloqueo y se lava a fondo después de 1 h de incubación. Se diluyen los compuestos a ensayar en una placa separada de 96 hoyos y se añaden por triplicado a una placa de incubación de compuestos que contiene una mezcla de la proteína MDM2 y anticuerpo anti-MDM2. Después de 20 min de incubación se transfiere el contenido de la placa a la placa de ensayo y se incuba durante 1 hora más . Se añade el anticuerpo secundario IgG anti-ratón a la placa de ensayo, realizando antes y después un lavado triple con Tween al 0,05 % en PBS. Finalmente se añade el sustrato de peroxidasa a cada hoyo y se lee la absorpción empleando un aparato lector de placas (MR7000, Dynatech) a 450 nm. Se mide la actividad inhibidora de los compuestos ensayados en forma de porcentaje del MDM2 fijado en los hoyos tratados frente a los hoyos no tratados y se calcula la IC50. Los valores IC50 que indican actividad biológica, que son aplicables a los compuestos sujeto de esta invención, se sitúan entre 0.020 µM y 20 µM. Los datos específicos de los compuestos de algunos ejemplos son los siguientes: Ejemplo IC50 (µM) 4 0.604 5 0.071 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R significa un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre S, N y 0; y que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo inferior, cicloalquilo, -C(0)-R?, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NH2, alquilo inferior sustituido por -S02-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -C(0)-R1; -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2, -S02-alquilo inferior, =0, -CH2C(0)CH3, o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, N y 0; Ri se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por NH2, o un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, N y O; Xx y X2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F; Yi e Y2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por -Cl, -Br, -N02, -C=N, y -C=CH; y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R respectivamente, con la condición de que el compuesto de la fórmula I no es 4- [4 , 5-bis- (4-clorofenil) - 2- (2-isopropoxi-4-metoxifenil) -4 , 5-dihidroimidazol-l-carbonil] -piperazina-2-ona.

2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se elige entre un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo, el heteroátomo se elige entre S, N y 0 y que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por -NH2, N-alquilo inferior, -S02CH3, =0, -CH2C(0)CH3, y anillos saturados de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre S, N y 0; Xx y X2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F; Yi e Y2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por -Cl, -Br, -N02, -C=N, y -C=CH, y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R, respectivamente.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Yi e Y2 se eligen con independencia entre sí entre -Cl y -Br.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R es piperazinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo inferior, cicloalquilo, C(0)-R?, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NH2, alquilo inferior sustituido por -C(0)R?, N (alquilo inferior) 2, -S02CH3, =0, -CH2C(0)CH3; y en el que Rx se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, -NH2, -N-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por NH2 ; o piperidinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo C1-C3, -alcoxi C1-C2, -C(0)CH3, -S02CH3, -C(0), -OH, -CH2NH2, -C(0)CH2NH2, -C(0)CH20H, -C (O) C (OH) CH20H, -CH2-C(OH) CH2OH, -C(0)N(CH2)2, -C(0)NH2, y -C (O) N (CH3) CH3 , -N(CH3)-CH3, pirrolidinilo y piperidinilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo X de la posición orto se elige entre alcoxi inferior, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F y el grupo X2 de la posición para es alcoxi inferior.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo Xx de la posición orto se elige entre etoxi, isopropoxi, -0CH2CF3 y -0CH2CH2F y el grupo X2 de la posición para se elige entre metoxi y etoxi.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R es piperazinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo inferior, cicloalquilo, C(0)-Rlf hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NH2, alquilo inferior sustituido por -C(0)-R?, N-alquilo inferior, -S02CH3, =0 y -CH2C(0)CH3, en el que Rx se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, -NH2, -N-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por NH2 ; o piperidinilo sustituido por lo menos por un grupo elegido entre alquilo C1-C3, -alcoxi C1-C2, -C(0)CH3, -S02CH3, -C(0), -OH, -CH2NH2/ -C(0)CH2NH2, -C(0)CH2OH, -C (O) C (OH) CH2OH, -CH2-C(OH)CH2OH, -C(0)N(CH2)2, -C(0)NH2, y -C (O) N (CH3) CH3, -N(CH3)-CH3, pirrolidinilo y piperidinilo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula I-A y sales farmacéuticamente aceptables del mismo I-A, caracterizado porque R es piperazinilo o piperidinilo, sustituidos por alquilo C1-C4; -C (O) - (alquilo C1-C4); pirrolidin-1-ilo; =0; -CH2-C(0) -morfolino; -CH2-C(0) -N(alquil? Cl-C4)2; - (CH2)n-S02- (alquilo C1-C4); Xx es -O- (alquilo C1-C4); X2 eshidrógeno o -O- (alquilo C1-C4) ; n es 0, 1 ó 2; y la estereoquímica absoluta de la posición 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R, respectivamente, con la condición de que el compuesto de la fórmula I-A no es 4- [ (4S, 5R) -4 , 5-Bis (4-clorofenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidroimidazol-1-carbonil] -piperazin-2 -ona.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: l-{4- [(4S,5R) -4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il} -etanona; [(4S,5R)-4, 5-bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidro- imidazol- 1-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin- 1- il ) metanona; 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4, 5-di-hidro- imidazol-1-carbonil] -piperazin-2 -ona; l-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il} -etanona; 2-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1 -carbonil] -piperazin-l-il} -1-morfolin-4-il-etanona; [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4 -cloro- fenil) -2- (2 -etoxi-fenil) -4, 5-dihi-dro-imidazol-1-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona; o [(4S,5R)-4,5-bis- ( -cloro-fenil) -2- (2 -isopropoxi-4 -metoxifenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona; [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona; 2- {4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -meto-xi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il} -N,N-dimetil-acetamida; 2- {4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4 -cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4 -metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il} -1-morfolin-4-il-etanona; o [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fe-nil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-etanosulfonil-piperazin-1-il) -metanona.

10. Un método para inhibir el crecimiento tumoral, caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables .

12. Un compuesto de la fórmula: cloruro de (4S,5R)- 4 , 5-bis- (cloro-fenil) -2- (2-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo o cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo.

13. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en separar los enantiómeros del cloruro de carbamoílo racémico y después hacer reaccionar el enantiómero deseado con un grupo R-amina apropiado, teniendo R Yi/ 2í Xi y X2 los significados definidos en la reivindicación 1.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar al p53.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con el péptido p53.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para el tratamiento del cáncer.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para el tratamiento de tumores sólidos.

18. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con péptido similar al p53.

19. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con el péptido p53.

20. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento del cáncer.

21. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.

22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar al p53.

23. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con el péptido p53.

24. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer.

25. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de tumores sólidos.