KR20070027590A - 신규 시스-이미다졸린 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그의 제조 방법, 그것들을 함유하는 약제뿐만 아니라, 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 항증식 활성을 나타내고, 암 치료에 특히 유용할 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112006093199102-PCT00025
시스-이미다졸린

Description

신규 시스-이미다졸린 {NOVEL CIS-IMIDAZOLINES}
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 키랄 시스-이미다졸린에 관한 것이다. p53 은 암의 발달에 대한 보호에 있어서 중심적인 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. p53 은 세포 고유성 (integrity) 을 보호하고, 성장 억제 또는 세포자멸사의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포의 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 포함된 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 밀도 있게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 조절 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 에 결합하고, p53-조절 유전자를 트랜스활성화시키는 (transactivate) 능력을 억제시킬 수 있다. 또한, MDM2 은 p53 의 유비퀴틴-의존성 분해를 조정한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시켜서, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 조절 루프는 MDM2 및 p53 둘 다가 정상적인 증식 세포에서 낮은 수준으로 유지되고 있음을 보증한다. MDM2 는 또한 E2F 의 공동 인자로서, 세포 주기 조절에 있어서 중심적인 역할을 한다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 많은 암에서 이상조절 (dysregulate)되어 있 다. 예를 들어, p16INK4/p19ARF 좌에서 종종 생기는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 야생형 p53 으로 종양 세포에서의 MDM2-p53 상호작용을 억제시키면 p53 의 축적, 세포 주기 억제 및/또는 세포자멸사를 초래해야 할 것이다. 따라서, MDM2 안타고니스트는 단독 제제로서의 암 치료법 또는 광범위한 다른 항종양 치료법과 병용한 암 치료법에 대한 신규 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 상이한 거대분자 툴 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩티드) 을 사용함으로써 상기 전략의 실행가능성이 보여진다. MDM2 는 또한 p53 으로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하고, 사이클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화시키며, 이는 MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 것이라고 제안한다.
[Wells 등 J. Org . Chem ., 1972, 37, 2158-2161] 은 이미다졸린의 합성을 보고한다. [Hunter 등, Can . J. Chem ., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77] 은 이전에 화학발광에 대해 연구된 아마린 및 이소아마린 화합물의 제조를 보고한다 (McCapra 등 Photochem . and Photobiol . 1965, 4, 1111-1121). [Zupanc 등 Bull. Soc . Chem . & Tech . (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80] 은 EDTA 유도체의 제조에 있어서 출발 물질로서의 트리아릴 이미다졸린의 용도를 보고한다.
Matsumoto 의 EP 363 061 은 면역조정제로서 유용한 이미다졸린 유도체를 보고한다. 상기 화합물은 낮은 독성을 가진 것으로 지시되어 있었다. 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스, 홍반성 루푸스, 및 류머티즘 열의 치료 및/또는 예방이 포함되어 있었다. Choueiry 등의 WO 00/78725 는 치환된 아 미딘 화합물의 제조 방법을 보고하고, 및 이미다졸린-형 화합물이 감소된 글루코스 이용을 포함하여 당뇨병 또는 관련 질환의 치료에 유용할 수 있음을 지시한다.
2003 년 9 월 9 일에 발행된 US 6,617,346 B1 및 2004 년 5 월 11 일에 발행된 US 6,734,302 B2 는 관련 라세믹 시스-이미다졸린을 개시한다. US 6,734,302 B2 는 특히, 일반적으로 본 발명의 화합물의 키랄성 및 좁은 속 (genus) 을 제외하고는 현재 청구된 화합물을 포함하는 라세믹 화합물의 밀접하게 관련된 광범위한 속 (genus) 을 개시한다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 하나 이상의 화합물뿐만 아니라, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다 :
[화학식 I]
Figure 112006093199102-PCT00001
(식 중, X1, X2, Y1, Y2, 및 R 은 본원에서 기술된 바와 같음).
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 키랄 시스-이미다졸린을 제공한다. 세포-없는 어세이 및 세포-기재 어세이에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유래 펩티드보다 대략 100 배 더 큰 잠재성을 가진 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 억제하는 것으로 보여진다. 세포-기재 어세이에서, 상기 화합물은 기계학적인 활성을 나타낸다. 암세포를 야생형 p53 과 함께 인큐베이션시키면, p53 단백질의 축적, p53-조절된 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 주기에서의 세포 주기 억제를 초래하여, 시험관 내에서 야생형 p53 세포에 대한 강력한 항증식 활성을 초래하는 것으로 보여진다. 반대로, 상기 활성은 상당한 화합물 농도에서 돌연변이 p53 이 있는 암세포에서는 관찰되지 않았다. 따라서, MDM2 안타고니스트의 활성은 그의 작용 메카니즘과 관련 있는 것 같다. 상기 화합물은 강력하고 선택적인 항암제일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다 :
[화학식 I]
Figure 112006093199102-PCT00002
[식 중,
R 은 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 저급 알킬, 시클로알킬, -C(O)-R1, 히드록시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, -SO2-저급 알킬로 치환된 저급 알킬, -C(O)-R1 로 치환된 저급 알킬, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -SO2-저급 알킬, =0, -CH2C(O)CH3, 또는 S, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 6-원 고리를 나타내고 ;
R1 은 수소, 저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 히드록시로 치환된 저급 알킬, NH2 로 치환된 저급 알킬, 또는 S, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6-원 포화 고리로부터 선택되고 ;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알콕시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
Y1 및 Y2 는 각각 -Cl, -Br, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학은 각각 S 및 R (화학식 I 에서 도식된 바와 같음) 임].
한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다 :
[화학식 I]
Figure 112006093199102-PCT00003
[식 중,
R 은 하나 이상의 헤테로 원자 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택됨) 를 함유하고, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =0, -CH2C(O)CH3, 및 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로 임의로 치환되는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고 ;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알콕시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
Y1 및 Y2 는 각각 -Cl, -Br, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학은 각각 S 및 R (화학식 I 에서 도식된 바와 같음) 임].
추가의 바람직한 화합물은 Y1 및 Y2 가 각각 -Cl 및 -Br 로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물이다.
추가의 바람직한 화합물은, R 이 저급 알킬, 시클로알킬, C(O)R1, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, -C(O)-R1 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =0, -CH2C(O)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐, 또는
C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C(O)CH3, -SO2CH3, -C(O), -OH, -CH2NH2, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2OH, -C(O)C(OH)CH2OH, -CH2C(OH)CH2OH, -C(O)N(CH2)2, -C(O)NH2, 및 -C(O)N(CH3)CH3, -N(CH3)CH3, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페리디닐인 화학식 I 의 화합물이다.
오르토 위치에 있는 X1 기가 저급 알콕시, -OCH2CF3 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되고, 파라 위치에 있는 X2 기가 저급 알콕시인 화학식 I 의 화합물이 또한 바람직하다.
오르토 위치에 있는 X1 기가 에톡시, 이소프로폭시, -OCH2CF3 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되고, 파라 위치에 있는 X2 기가 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I-A 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
[화학식 I-A]
Figure 112006093199102-PCT00004
[식 중,
R 은
C1-C4-알킬 ;
-C(0)-(C1-C4-알킬) ;
피롤리딘-1-일 ;
=0 ;
-CH2-C(O)-모르폴리노 ;
-CH2-C(O)-N(C1-C4-알킬)2 ;
-(CH2)n-SO2-(C1-C4-알킬) 로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐이고 ;
X1 은 -0-(C1-C4-알킬) 이고 ;
X2 는 수소 또는 -0-(C1-C4-알킬) 이고 ;
n 은 0, 1 또는 2 이고 ;
이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학은 각각 S 및 R 임].
R 이 피페라지닐 및 치환된 피페라지닐로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 화합물은 예를 들어 :
1-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 ;
4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 ;
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 ;
4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 ;
1-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 ;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 ;
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 ; 및
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논이다.
"유효량" 은 치료되는 대상의 질환의 증후를 예방, 완화 또는 개선시키기거나 또는 생존을 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 은 구체적인 측정 활성의 50% 를 억제시키는데 필요한 특정 화합물의 농도를 말한다. IC50 은 즉, 후술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄 또는 분지된 포화 지방족 탄화수소를 말한다.
"저급 알킬" 기는 C1-C6 알킬기를 말하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 함유하는 비-방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 1 가 환형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"알콕시" 는 -O-알킬을 말한다. "저급 알콕시" 는 -0-저급 알킬을 말한다.
상기 정의된 5 내지 6-원 고리와 관련된 표현 "하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는" 은, 상기 고리가 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 통상적으로 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 에스테르화된 화합물을 말하는데, 이 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 생체 내에서 (유기체 내에서) 상응하는 활성 카르복실산으로 절단된다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도에 관한 정보는 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에서 이용가능하다. 또한, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109 ; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191] 을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 적합한 비-독성의 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 말한다. 샘플 산-부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산 유래의 것들을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드 유래의 것들을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한, 약학적 화학자에게 잘 공지된 기술이다. 예를 들어, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457] 를 참조한다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한" 은 특정 화합물이 투여되는 대상에 대해 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비-독성인 것을 의미한다.
"치환된" 은 치환이 달리 지시되지 않는 한 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 각 치환 위치에서의 치환체는 열거된 선택사항으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"치료적 유효량" 은 유의하게 인간 종양 세포주를 포함하여 인간 종양 세포의 증식을 억제시키고/거나 또는 분화를 방지하는 하나 이상의 지정 화합물의 양을 의미한다.
유리하게 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 약 0.020 uM 내지 약 20 uM 의 IC50 을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 암성 장애의 치료 또는 조절에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제제는 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 조절에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 대상의 질환의 증후를 예방, 완화 또는 개선시키거나 또는 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당기술분야 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 당분야에서 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 증상뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함하여, 각 특정 경우에서의 개별적인 요구사항에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 체중이 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여 시, 일일 투여량은, 상한이 지시되는 경우를 초과할 수 있더라도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이다. 일일 투여량은 일시 투여 또는 분리된 투여로서 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여를 위해서는, 연속 주입으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 도식 1 에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006093199102-PCT00005
합성은 에탄올과 같은 용매 중에서, 벤즈이미데이트 2 (에탄올 중 염화수소 기체를 사용하여 상응하는 벤조니트릴로부터 제조됨, US 6,617,346 B1) 와 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 ([Jennerwein, M. 등 Cancer Res . Clin . Oncol. 1988, 114, 347-58 ; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem . Ber. 1976, 109, 1-40] 에 의해 기술된 과정에 따라 제조됨) 과 같은 디아민 1 과의 커플링 반응으로 시작한다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 이미다졸린 3 을 포스겐으로 처리하면 라세믹 카르바모일 클로라이드 4 가 수득된다. 카르바모일 클로라이드 rac-4 의 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. Regis Technologies 로부터 구매가능한 키랄 고정상 R,R-Whelk-O1 이 사용될 수 있다. 목적하는 거울상이성질체 5A 와 적절한 아민기 (R 기로서 지시됨) 와의 커플링은 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
필요하다면, 화학식 I 의 라세믹 화합물은 적절한 아민기 (R 기로서 지시됨) 를 사용하여 rac-6 으로부터 제조될 수 있다. 다음, I 의 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 키랄 고정상 Diacel ChiralPak OD 또는 AD 가 사용될 수 있다.
I 의 활성 거울상이성질체의 절대 입체화학은 인간 MDM2 와 그의 복합체의 결정 구조를 바탕으로 결정된다 (Vassilev 등 Science, 2004, 303, 844-848).
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되며, 그의 진정한 범주는 첨부된 청구항에 나타나 있다.
실시예 1
Figure 112006093199102-PCT00006
시스 -4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다 졸 을 US 6,617,346 B1 에서 기술된 바와 같은 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2
Figure 112006093199102-PCT00007
시스 -4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 -(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 을 US 6,617,346 B1 에서 기술된 바와 같은 과정에 따라 제조하였다.
실시예 3
Figure 112006093199102-PCT00008
1-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐-피페라진-1-일}- 에타논
0℃ 로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중의 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (5.48 g, 12.03 mmol, 실시예 2) 의 용액에 트리에틸아민 (11.8 ㎖, 84.21 mmol) 및 포스겐 (30.53 ㎖, 60.15 mmol, 톨루엔 중 21% 용액) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 0℃ 에서 0.5 시간 동안 또는 박층크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트) 가 출발 물질을 남기지 않을 때까지 교반하였다. 용매 및 잉여의 시약을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 1 시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 1-아세틸피페라진 (1.619 g, 12.63 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 (또는 출발 물질이 박층크로마토그래피에 의해 보이지 않을 때까지) 교반하였다. 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 x 20 ㎖) 로 세척하고, 건조시키고 (무수 나트륨 술페이트), 진공 내에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을, 100% 에틸 아세테이트로, 다음 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-Sil™ 32-63 μm, 60 Å 실리카 겔) 에 의해 정제하여, rac-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 오렌지색 발포체 (~7.2 g) 로서 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 및 에틸 에테르 (6.721 g, 백색 고체) 로 재결정화하였다. 추가량의 rac-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 (201 mg, 황갈색) 을, 100% 에틸 아세테이트로, 다음 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-Sil™ 32-63 μm, 60 Å 실리카 겔) 에 의해 정제한 후, 모액으로부터 회수하였다. 총 수율 : 6.922 g (94%). C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 609.2030, 관찰된 값 609.2045.
rac-1-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피 (Daicel ChiralPak OD, 1 : 1 에탄올 및 헥산으로 용출시킴) 에 의해 분리하였다. 칼럼에서 나오는 최초의 피크가 원하는 거울상이성질체인 1-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논이다. LR-MS (APCI) : 609.12 [(M+H)+].
실시예 4
Figure 112006093199102-PCT00009
4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온 을 실시예 3 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 2) 및 2-피페라지논으로부터 제조하였다. C30H31N4O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 581.1717, 관찰된 값 581.1709.
실시예 5
Figure 112006093199102-PCT00010
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메타논 을 실시예 3 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 2) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다. C35H41N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 635.2550, 관찰된 값 635.2558.
실시예 6
Figure 112006093199102-PCT00011
(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드
0℃ 로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖) 중의 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸 (5 g, 10.98 mmol, 실시예 2) 의 용액에 트리에틸아민 (3 ㎖, 21.96 ㎖) 및 포스겐 (8.7 ㎖, 16.47 mmol, 톨루엔 중 ~20% 용액) 을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 잉여량의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (~100 ㎖) 중에서 취하고, 용액을 실리카 겔 (~50g) 의 플러그를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage 시스템, KP-Sil™ 32-63 μm, 60 Å 실리카 겔, 헥산 중 5%, 10%, 20% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 에 의해 정제하여, rac -4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 백색 고체 (4.31 g, 76%) 로서 수득하였다.
rac-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히 드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드의 거울상이성질체를 R,R-Whelk-O1 구형 Kromasil 실리카 겔 (Regis Technologies 로부터 구매) 로 채워진 Modcol 스프링 칼럼 (50 mm x 70 cm) 및 Waters Delta Prep 4000 을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 용출 : 헥산 중 30% 메틸렌 클로라이드. 유속 : 85 ㎖/분. 로딩 규모 : ~2 g. 칼럼에서 나오는 최초의 피크가 원하는 거울상이성질체인 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드이다.
실시예 7
Figure 112006093199102-PCT00012
(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드 를 실시예 6 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸 (실시예 1) 및 포스겐으로부터 제조하였다.
실시예 8
Figure 112006093199102-PCT00013
4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
0℃ 로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (3 ㎖) 중의 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.211 mmol, 실시예 7) 의 용액에 트리에틸아민 (30 uL, 0.211 mmol) 및 2-피페라지논 (23 mg, 0.232 mmol) 을 각각 첨가하였다. 15 분 후, 박층크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 는 출발 물질을 남기지 않았다. 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 (12g) 내로 로딩하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (IntelliFlash 280 시스템을 사용하여 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올 및 0.1% 트리에틸아민으로 용출시킴) 에 의해 정제하여, 4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 백색 발포체 (69 mg) 로서 수득하였다. C30H31N4O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 581.1717, 관찰된 값 581.1717.
실시예 9
Figure 112006093199102-PCT00014
1-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 에타논 을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7) 및 1-아세틸피페라진으로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. C30H31N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 565.1768, 관찰된 값 565.1772.
실시예 10
Figure 112006093199102-PCT00015
2-(4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타 논을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 히드로클로라이드 (Oakwood Chemicals) 로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. C34H38N5O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 650.2296, 관찰된 값 650.2299.
실시예 11
Figure 112006093199102-PCT00016
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)피페라진-1-일]- 메타논
메틸 비닐 술폰 (1.8 ㎖, 20.1 mmol) 을 메탄올 (84 ㎖) 중의 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진 (1.50 g, 8 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 백색 고체로 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크 로마토그래피 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1-5% 메탄올로 용출시킴) 에 의해 고체를 정제하여, 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진을 백색 고체 (2.29 g, 95%) 로서 수득하였다.
염화수소산 (42 ㎖, 168 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M) 을 1,4-디옥산 (42 ㎖) 중의 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 (2.29 g, 7.8 mmol) 의 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜, 1-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 비스히드로클로라이드를 백색 고체 (2.05 g) 로서 수득하였다.
(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 7) 를 실시예 8 에서 기술된 바와 같은 과정을 사용하여 메틸렌 클로라이드 중의 1-(2-메탄술포닐에틸)-피페라진 비스히드로클로라이드와 반응시켜, [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득하였다. C31H35N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 629.1751, 관찰된 값 629.1757.
실시예 12
Figure 112006093199102-PCT00017
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 -4,5-디히드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메타논 을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 6) 및 1-메틸피페라진으로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. C31H35N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산된 HR-MS (ES, m/z) 값 629.1751, 관찰된 값 629.1757.
실시예 13
Figure 112006093199102-PCT00018
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 6) 및 1-(2-메탄술포닐에틸)-피페라진 (실시예 11) 을 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS : 673.3 [(M+H)+].
실시예 14
Figure 112006093199102-PCT00019
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- N,N -디메틸-아세트아미드 를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 6) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Chemicals) 로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS : 652.3 [(M+H)+].
실시예 15
Figure 112006093199102-PCT00020
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 6) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 히드로클로라이드 (Oakwood Chemicals) 로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS : 694.3 [(M+H)+].
실시예 16
Figure 112006093199102-PCT00021
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 이소프로폭시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 에탄술포닐 -피페라진-1-일)- 메타논 을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 6) 및 1-에탄술포닐-피페라진 (1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 에탄술포닐 클로라이드로부터 제조됨) 으로부터 실시예 8 에서 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS : 659.2 [(M+H)+].
실시예 17
시험관 내 활성 어세이
본 화합물의, p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용의 억제 능력을 재조합 GST-태깅된 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 영역을 닮은 펩티드에 결합하는 ELISA (효소-결합된 면역 흡착 어세이) 에 의해 측정하였다 (Boettger 등, J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pgs. 744-756). 상기 펩티드를 스트렙타비딘-코팅된 웰에 결합하는 N-말단 바이오틴을 통해 96-웰 플레이트의 표면에 고정시켰다. MDM2 를 항-MDM2 마우스 단일클론 항체 (SMP-14, Santa Cruz Biotech) 의 존재 하에 각 웰에 첨가하였다. 결합되지 않은 MDM2 단백질의 제거 후, 퍼록시다제-결합된 2 차 항체 (항-마우스 IgG, Roche Molecular Biochemicals) 를 첨가하고, 펩티드-결합된 MDM2 의 양을 퍼록시다제 기질 (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs) 의 첨가에 의해 색채계산적으로 측정하였다.
테스트 플레이트를 스트렙타비딘 (PBS 중 5 mg/㎖) 으로 2 시간 동안 코팅시 키고, 이어서 PBS (인산염-완충 식염수) 로 세척하고, 4℃ 의 PBS 중에 2 mg/㎖ 소 혈청 알부민 (Sigma) 및 0.05% Tween 20 (Sigma) 을 함유하는 차단 완충액 150 ㎕ 로 밤새 차단시켜서 제조하였다. 바이오틴화된 펩티드 (1 uM) 를 차단 완충액 50 ㎕ 중에서 각 웰에 첨가하고, 1 시간 동안 인큐베이션시킨 후에 잘 세척하였다. 테스트 화합물을 개별의 96 웰 플레이트에서 희석시키고, MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 혼합물을 함유하는 화합물 인큐베이션 플레이트에 3 벌로 첨가하였다. 20 분 동안 인큐베이션시킨 후, 플레이트의 내용물을 테스트 플레이트에 옮기고, 추가의 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 2 차 항-마우스 IgG 항체를 이전의 테스트 플레이트에 첨가하고, PBS 중의 0.05% Tween 20 으로 3 회씩 세척하였다. 마지막으로, 퍼록시다제 기질을 각 웰에 첨가하고, 흡광도를 플레이트 판독기 (MR7000, Dynatech) 를 사용해 450 nm 에서 판독하였다. 테스트 화합물의 억제 활성을, 처리된 웰 대 (vs) 미처리 웰 중에서 결합된 MDM2 의 % 로서 측정하였고, IC50 을 계산하였다. 본 발명의 주제의 화합물에 적용하는 생물학적 활성을 나타내는 IC50 의 범위는 약 0.020 uM 내지 약 20 uM 이었다. 일부 실시예에 대한 구체적인 데이타는 하기와 같다 :
실시예 IC50 (uM)
4 0.604
5 0.071

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 :
    [화학식 I]
    Figure 112006093199102-PCT00022
    [식 중,
    R 은 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 저급 알킬, 시클로알킬, -C(O)-R1, 히드록시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, -SO2-저급 알킬로 치환된 저급 알킬, -C(O)-R1 로 치환된 저급 알킬, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -SO2-저급 알킬, =0, -CH2C(O)CH3, 또는 S, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 6-원 고리를 나타내고 ;
    R1 은 수소, 저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 히드록시로 치환된 저급 알킬, NH2 로 치환된 저급 알킬, 또는 S, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6-원 포화 고리로부터 선택되고 ;
    X1 및 X2 는 수소, 저급 알콕시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    Y1 및 Y2 는 각각 -Cl, -Br, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학은 각각 S 및 R 임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 이 하나 이상의 헤테로 원자 (여기서, 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택됨) 를 함유하고, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =0, -CH2C(O)CH3, 및 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고 ;
    X1 및 X2 가 수소, 저급 알콕시, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2F 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    Y1 및 Y2 가 각각 -Cl, -Br, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학이 각각 S 및 R 인 화합 물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 각각 -Cl 및 -Br 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R 이 저급 알킬, 시클로알킬, C(O)R1, 히드록시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, -C(O)-R1 로 치환된 저급 알킬, N(저급 알킬)2, -SO2CH3, =0, -CH2C(O)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐 (여기서, R1 은 수소, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨) ; 또는
    C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C(O)CH3, -SO2CH3, -C(O), -OH, -CH2NH2, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2OH, -C(O)C(OH)CH2OH, -CH2C(OH)CH2OH, -C(O)N(CH2)2, -C(O)NH2, 및 -C(O)N(CH3)CH3, -N(CH3)CH3, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 오르토 위치에 있는 X1 기가 저급 알콕시, -OCH2CF3 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되고, 파라 위치에 있는 X2 기가 저급 알콕시인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 오르토 위치에 있는 X1 기가 에톡시, 이소프로폭시, -OCH2CF3 및 -OCH2CH2F 로부터 선택되고, 파라 위치에 있는 X2 기가 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R 이 저급 알킬, 시클로알킬, C(O)R1, 히드록시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, -C(O)-R1 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =0, -CH2C(O)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페라지닐 (여기서, R1 은 수소, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨) ; 또는
    C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C(O)CH3, -SO2CH3, -C(O), -OH, -CH2NH2, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2OH, -C(O)C(OH)CH2OH, -CH2C(OH)CH2OH, -C(O)N(CH2)2, -C(O)NH2, 및 -C(O)N(CH3)CH3, -N(CH3)CH3, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-A 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 I-A]
    Figure 112006093199102-PCT00023
    [식 중,
    R 은
    C1-C4-알킬 ;
    -C(0)-(C1-C4-알킬) ;
    피롤리딘-1-일 ;
    =0 ;
    -CH2-C(O)-모르폴리노 ;
    -CH2-C(O)-N(C1-C4-알킬)2 ;
    -(CH2)n-SO2-(C1-C4-알킬) 로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐이고 ;
    X1 은 -0-(C1-C4-알킬) 이고 ;
    X2 는 수소 또는 -0-(C1-C4-알킬) 이고 ;
    n 은 0, 1 또는 2 이고 ;
    이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서의 절대 입체화학은 각각 S 및 R 임].
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 :
    1-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 ;
    4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 ;
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 ;
    4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 ;
    1-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 ;
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 ;
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 ; 또는
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 ;
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 ;
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 ;
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 ; 또는
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-일]-[4-에탄술포닐-피페라진-1-일]-메타논인 화합물.
  10. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물을, 종양 성장 억제를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 종양 성장 억제 방법.
  11. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 화학식 :
    (4S,5R)-4,5-비스-(클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 또는
    (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드의 화합물.
  13. 라세믹 카르바모일 클로라이드의 거울상이성질체를 분리하고, 그 후 목적하는 거울상이성질체를 적절한 R-아민기 (여기서, R, Y1, Y2, X1 및 X2 는 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐) 와 커플링하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 112006093199102-PCT00024
    .
  14. 제 11 항에 있어서, MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료를 위한 약학적 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서, MDM2 단백질과 p53 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료를 위한 약학적 조성물.
  16. 제 11 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약학적 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 약학적 조성물.
  18. MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  19. MDM2 단백질과 p53 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 암의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 고형 종양의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  22. MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  23. MDM2 단백질과 p53 펩티드와의 상호작용을 바탕으로 한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 암 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 고형 종양 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 앞서 기술된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI314552B (en) 2005-03-16 2009-09-11 Hoffmann La Roche Novel cis-2,4,5-triaryl-imidazolines,their use as anti-cancer medicaments and their manufacture process
CN101316823B (zh) 2005-12-01 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物
BRPI0710477A2 (pt) * 2006-01-18 2011-08-16 Hoffmann La Roche cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2
AU2007332493A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazothiazole derivatives
PT2118123E (pt) 2007-01-31 2016-02-10 Harvard College Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações
ES2430067T3 (es) 2007-03-28 2013-11-18 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
US7625895B2 (en) * 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
ES2349665T3 (es) * 2007-05-21 2011-01-10 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Poliuretanos termoplásticos rígidos y alifáticos.
WO2009096905A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Agency For Science, Technology And Research Method for treating fibrosis and cancer with imidazolium and imidazolinium compounds
EP2271338A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Agency Science Tech & Res METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL ILLNESSES WITH IMIDAZOLIUM AND IMIDAZOLIUM COMPOUNDS
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
DK2380892T3 (da) 2009-01-16 2014-06-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazothiazolderivat med prolinringstruktur
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US8889863B2 (en) 2010-07-16 2014-11-18 Vanderbilt University Stereoselective methods, catalysts and intermediates for the synthesis of (−)-Nutlin-3 and related compounds
WO2012021874A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with thioether linkers
ES2685175T3 (es) 2010-09-30 2018-10-05 St. Jude Children's Research Hospital Imidazoles sustituidos con arilo
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
BR112014009418A2 (pt) 2011-10-18 2017-04-18 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos
AU2013221432B2 (en) 2012-02-15 2018-01-18 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2819688A4 (en) 2012-02-15 2015-10-28 Aileron Therapeutics Inc TRIAZOL AND THIOETHER-COUPLED PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
JP6526563B2 (ja) 2012-11-01 2019-06-05 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2970383B1 (en) 2013-03-15 2021-04-21 Board of Regents, The University of Texas System Method of treating fibrosis
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6688224B2 (ja) * 2014-01-28 2020-04-28 バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング Ｍｄｍ２を阻害する手段の投与による関節における変形性関節症の処置
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
CA2961258A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
EP3197477A4 (en) 2014-09-24 2018-07-04 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CN107614003A (zh) 2015-03-20 2018-01-19 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其用途
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
CN114377137A (zh) 2016-03-15 2022-04-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合
JP7158023B2 (ja) 2016-03-15 2022-10-21 オリソン ヘノミクス エセ． アー． 固形腫瘍の治療における使用のための、ｌｓｄ１阻害剤の組合せ
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
CA3033850C (en) 2017-06-16 2020-02-11 Unity Biotechnology, Inc. Synthesis method for producing enantiomerically pure cis-imidazoline compounds for pharmaceutical use
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
JP7204391B2 (ja) * 2018-09-18 2023-01-16 株式会社東芝 酸性ガス吸収剤、酸性ガスの除去方法及び酸性ガス除去装置
KR102622992B1 (ko) * 2021-03-29 2024-01-10 주식회사 퓨전바이오텍 이미다졸린 유도체 및 이의 중간체 제조방법
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441498A (en) * 1943-07-15 1948-05-11 Astra Apotekarnes Kem Fab Alkyl glycinanilides
JPH02101065A (ja) 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
DE4203547A1 (de) 1992-02-07 1993-08-12 Knoll Ag Verfahren zur racemattrennung von verapamil
GB2351082A (en) 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines
US6653501B2 (en) 2001-06-27 2003-11-25 Napro Biotherapeutics, Inc. Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes
MXPA04005906A (es) * 2001-12-18 2004-09-13 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5-trifenil-.imidazolinas y uso de la misma para tratamiento de tumores.
PL370909A1 (en) * 2001-12-18 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
AU2005243465B2 (en) 2004-05-18 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel CIS-imidazolines

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