MXPA06010785A

MXPA06010785A - Composicion farmaceutica de liberacion controlada y metodo para producir la misma.

Info

Publication number: MXPA06010785A
Application number: MXPA06010785A
Authority: MX
Inventors: Takashi Yoshitake; Mitsuru Mizuno; Kenji Moroshima; Shigeru Aoki
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2007-03-28
Also published as: ZA200607603B; US20120003311A9; BRPI0509135A; EP1728512A1; CN1938026A; NO20064874L; RU2006134052A; RU2337687C2; CA2557791A1; US20070110806A1; WO2005092336A1; MY139427A; JPWO2005092336A1; NZ549838A; AU2005225283A1; KR20060134124A; IL177087A; US20080095839A1; IL177087A0; TW200602085A

Abstract

Es un objetivo de la presente invencion, en el caso de una composicion farmaceutica de liberacion controlada, particularmente una composicion farmaceutica de liberacion pulsada, que contiene una sustancia fisiologicamente activa inestable en acido, proporcionar una composicion farmaceutica que tiene poca variacion en el tiempo de retardo de disolucion y alta confiabilidad de las caracteristicas de disolucion. La presente invencion divulga una composicion farmaceutica de liberacion controlada que comprende: 1) un nucleo que contienen una sustancia fisiologicamente activa inestable en acido y un desintegrante; y 2) un recubrimiento de control de liberacion que cubre el nucleo, y que contiene un polimero insoluble en agua, un polimero enterico y una cera hidrofobica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y MÉTODO PARA PRODUCIR LA MISMA Campo Técnico La presente invención se relaciona a una composición farmacéutica de liberación controlada, y más particularmente se relaciona a una composición farmacéutica de liberación pulsada, la cual es un tipo de la composición farmacéutica de liberación controlada, que contiene un inhibidor de secreción de ácido gástrico que es una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido. Técnica Antecedente Hasta ahora, cuando se prepara una . composición farmacéutica sólida, oralmente administrada de una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, la composición farmacéutica en general se ha hecho para ser la composición farmacéutica entérica " de tal manera que la sustancia fisiológicamente activa se disolverá en los intestinos a un pH neutro a alcalino, con la descomposición en el estómago que es prevenida. Además, un aditivo alcalino se ha adicionado adicionalmente como sea apropiado, para asegurar la estabilidad de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido. Un compuesto basado en bencimidazol que tiene una acción inhibitoria de la bomba de protones y fuertemente suprime la secreción del ácido gástrico es, por ejemplo, bien conocido como una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido. Específicamente, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y así sucesivamente, se utilizan como composiciones farmacéuticas entéricas, con un aditivo alcalino que es adicionado como sea requerido. Como es comparado con un antagonista del receptor H2 de histamina, estas composiciones farmacéuticas entéricas tienen una acción más potente y sostenida, y por consiguiente generalmente se administran una vez al dia. Sin embargo, dependiendo de las condiciones del paciente, hay casos donde es deseable hacer el compuesto basado en bencimidazol que tiene acción inhibitoria de la bomba de protones en una liberación más sostenida suficiente para mantener la concentración del mismo en la sangre, produciendo de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada con una excelente eficacia terapéutica para suprimir la secreción de ácido gástrico o los similares, durante la noche cuando se toma en la mañana, es decir, con una eficacia terapéutica de tiempo de noche mejorada. Cuando se produce una composición farmacéutica de liberación controlada con una duración de beneficio médico más larga, que puede ser seleccionada de acuerdo con los síntomas del paciente, es difícil obtener una liberación sostenida si el núcleo que contiene el compuesto basado en bencimidazol se recubre con solamente una base entérica.

Además, si el núcleo que contiene el compuesto basado en bencimidazol es recubierto con solamente un polimero insoluble en agua, pueden haber posibilidades de que el compuesto basado en bencimidazol se descomponga en el ácido gástrico. Como otra estrategia para alcanzar la liberación sostenida, se han reportado intentos para hacer una liberación gradual del compuesto basado en bencimidazol al formar una matriz con un alcohol superior o un éster de ácido graso (ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Abierta el Público No. WO 00/74654), pero existen problemas de que el compuesto basado en bencimidazol se puede descomponer mediante el ácido gástrico en el estómago. Además, se ha divulgado una composición farmacéutica de liberación sostenida en la cual una película de control de liberación se proporciona en el interior de un recubrimiento entérico de una composición farmacéutica que contiene omeprazol (ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Abierta al Público No. WO 99/32091) . Sin embargo, una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se descompone gradualmente bajo condiciones acidicas o neutras, y por consiguiente hay demandas por una composición farmacéutica de liberación pulsada que permita que una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido sea liberada de una manera pulsada alrededor del intestino delgado al intestino grueso donde el pH es neutro a alcalino, antes que la composición farmacéutica de liberación sostenida para la cual la sustancia fisiológicamente activa se disuelve gradualmente en tracto gastrointestinal y por lo tanto está propensa a descomponerse. Aquí, en el caso de una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, es importante asegurar la confiabilidad de la disolución. Después de que es tomada, una composición farmacéutica de liberación controlada pasa a través de la cavidad oral, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso y el colon en este orden mientras que en algún grado se mantiene la forma de una tableta, granulos, granulos finos o los similares. El tiempo tomado para pasar a través del tracto alimentario varia de acuerdo con las diferencias individuales entre la gente y el tipo y la cantidad de alimento comido, y se dice que es de 0 a 2 horas, pero hay poca variación para el intestino delgado, con el tiempo tomado que pasa a través del intestino delgado conocido que generalmente es de aproximadamente 3 horas. Sin embargo, el pH en el tracto alimentario varía de aproximadamente 1 a 8, con diferencias individuales entre la gente que son grandes y el control siendo difícil, y por consiguiente en una composición farmacéutica de liberación controlada, es deseable diseñar la composición farmacéutica para hacer la variación en la disolución con el pH en el tracto gastrointestinal ligero. Específicamente, el pH en el tracto alimentario se dice que es de aproximadamente 6.8 en la parte superior del intestino delgado y aproximadamente 7.4 en el intestino grueso, y si el tiempo de una composición farmacéutica que es tomado para que se lleve a cabo la disolución pulsada (tiempo de retardo) varia grandemente debido a la variación en el pH, entonces no será posible hacer que tome lugar la disolución pulsada en el tiempo deseado, y por consiguiente será difícil obtener una eficacia terapéutica confiable. Además, existen demandas por una composición farmacéutica para la cual la variación en el tiempo de retardo de disolución dentro de un lote de producción o entre los lotes no esté propenso a elevarse. Incidentalmente, se ha divulgado una composición farmacéutica de liberación controlada en la cual un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se recubre con un recubrimiento que contiene un polímero 'entérico y un polimero insoluble en agua (ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Abierta al Público No. WO 03/043661), y además se ha divulgado una composición farmacéutica de liberación controlada en la cual una sustancia de núcleo que contiene un fármaco y una sustancia hinchable en agua se cubre con un recubrimiento que contiene un polimero entérico y un polímero insoluble en agua (ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público No. 2001-55322). Sin embargo, en las composiciones farmacéuticas producidas en la técnica previa, puede haber variación en el tiempo de retardo de la disolución de la sustancia fisiológicamente activa, y por consiguiente a partir de los puntos de vista anteriores, hay una necesidad por una composición farmacéutica que tenga todavía menos variación en el tiempo de retardo de disolución y más alta confiabilidad de las características de disolución. Descripción de la Invención Problema que es Resuelto por la Invención Como es descrito en lo anterior, en el caso de una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, hay demandas por una composición farmacéutica que tenga poca variación en el tiempo de retardo de disolución y alta confiabilidad de las características de disolución. Esto es, hay demandas por una composición farmacéutica de liberación controlada para la cual la variación en el porcentaje de disolución a través del tiempo y el tiempo de retardo de disolución dentro de un lote o entre los lotes en la misma solución de prueba es baja, y además la variación en el porcentaje de disolución y el tiempo de retardo de disolución con varios pH en soluciones de prueba es baja. Además, frecuentemente se adiciona un desintegrante al núcleo de una composición farmacéutica de liberación pulsada, mediante lo cual la humedad se absorbe y por consiguiente el núcleo se hincha y de esta manera se rompe en el recubrimiento de control de liberación pulsada, siendo deteriorado de esta manera el efecto de liberación pulsada. Asi hay demandas para una composición farmacéutica para la cual el rompimiento del recubrimiento de control de liberación pulsada no ocurra aun en las exposiciones a condiciones de alta humedad. Medios para Resolver el Problema En vista de lo anterior, como una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, los presentes inventores llevaron a cabo estudios perseverantes que buscan una composición farmacéutica de liberación controlada que tiene poca variación en tiempo de retardo de disolución. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que este objetivo inicial se puede alcanzar a través de la constitución descrita enseguida, llegando de esta manera a la presente invención. Esto es, en un primer aspecto, la presente invención proporciona: [1] una composición farmacéutica de liberación controlada, que comprende: 1) un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante; y 2) un recubrimiento de control de liberación que cubre el núcleo, y que contiene un polimero insoluble en agua, un polímero entérico y una cera hidrofóbica, [2] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [1] , en donde el recubrimiento de control de liberación además comprende un plastificante, [3] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [1] o [2] , en donde el núcleo además comprende un aditivo alcalino, [4] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [3] , que además, comprende un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo y el recubrimiento de control de liberación, [5] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [4] , en donde la composición farmacéutica de liberación controlada es una composición farmacéutica de liberación pulsada, [6] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior -[1] hasta [5], en donde el desintegrante es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica y carmelosa de calcio, [7] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [6], en donde el polimero insoluble en agua es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de etil celulosa, copolímero de aminoalquil metacrilato RS (Eudragit RS) , y laca, [8] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [7] , en donde el polímero entérico es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, un copolimero de ácido metacrilico-metacrilato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) y un copolimero de ácido metacrilico-acrilato de etilo (Eudragit LD) , [9] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [8], en donde la cera hidrofóbica es por lo menos una seleccionada del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, cera de carnauba y un aceite hidrogenado, [10] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [9] , en donde el polimero insoluble en agua es etil celulosa, el polimero entérico es un copolimero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) , y la cera hidrofóbica es estearato de magnesio o estearato de calcio, [11] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquier de lo anterior [2] hasta [10] , en donde el plastificante es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetilico, éster de ácido graso de glicerol y propilenglicol, [12] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [11] , en donde una cantidad total del polimero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación es de 40 a 90% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación, [13] - la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [12] , en donde una cantidad de la cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación es de 10 a 60% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación, [14] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [13], en donde una cantidad del polímero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación es de 3.0 a 95% en peso, basado en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación, [15] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [2] hasta [14] , en donde una cantidad del plastificante en el recubrimiento de control de liberación es 0.1 a 20% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación, [16] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [15] , en donde la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido es un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, [17] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [16] , en donde el compuesto basado en bencimidazol o sal fisiológicamente aceptable del mismo es rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o esomeprazol, o una sal fisiológicamente aceptable de lo mismos, [18] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [16] o [17] , en donde el compuesto basado en bencimidazol o sal fisiológicamente aceptable del mismo es rabeprazol sódico, [19] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [3] hasta [18] , en donde el aditivo alcalino es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio, [20] la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [19] , en donde la composición farmacéutica de liberación controlada es una tableta, una preparación granular, o una preparación granular fina. Además, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona: [21] una preparación de cápsula, que comprende: la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [20] ; y una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico, [22] un paquete de composición farmacéutica contenido en un contenedor de empaquetamiento, que comprende: la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [1] hasta [20] ; y una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico, en donde ambas de las composiciones están presentes en el mismo contenedor de empaquetamiento, [23] un paquete de composición farmacéutica contenido en un contenedor de empaquetamiento, que comprende: la preparación de cápsula de acuerdo con lo anterior [21] , [24] el paquete de composición farmacéutica de acuerdo con lo anterior [22] o [23] , en donde el empaquetamiento es un saquito o paquete de ampollas. Además, en un tercer aspecto, la presente invención proporciona : [25] un método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende: formar un recubrimiento de control de liberación al rociar una solución que contiene una mezcla de un polimero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica sobre un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante para formar un recubrimiento que cubre el núcleo, [26] el método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [25] , en donde el recubrimiento de control de liberación además comprende un plastificante, [27] el método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con lo anterior [25] o [26] , en donde el núcleo además comprende un aditivo alcalino, [28] el método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de lo anterior [25] hasta [27] , que además comprende formar un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo y el recubrimiento de control de liberación, [29] el método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo - con cualquiera de lo anterior [25] hasta [28] , en donde la composición farmacéutica de liberación controlada es una composición farmacéutica de liberación pulsada. Además, en un cuarto aspecto, la presente invención proporciona: [30] un método para controlar la liberación para reducir la variación en un tiempo de retardo de disolución, que comprende: cubrir un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante con un recubrimiento de control de liberación que contiene un polimero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica. El - término "sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido" utilizada en la presente invención significa una sustancia fisiológicamente activa que tiene una característica de ser químicamente inestable y de esta manera fácilmente se descompone en un pH acídico en el estómago y/o en un pH acídico. Además, el término "recubrimiento intermediario inerte" utilizado en la presente invención significa un recubrimiento que no tiene un efecto adverso sobre la estabilidad de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido contenido en el núcleo. Además, el término "tiempo de retardo" utilizado en la presente invención significa el tiempo tomado para que la composición farmacéutica inicie a disolverse en la solución in vi tro, y significa el tiempo que toma la composición farmacéutica para la disolución in vivo . Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo con la presente invención, en el caso de una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, se puede realizar una composición farmacéutica que tiene poca variación en el tiempo de retardo de disolución y porcentaje de disolución a través del tiempo, y alta confiabilidad de las características de disolución. En particular, con la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, la disolución y capacidad de absorción del ingrediente activo son buenas, y además la composición farmacéutica por si misma tiene excelente resistencia a la humedad. Breve Descripción de los Dibujos La FIG. 1 muestra una vista seccional esquemática de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención; la FIG.2 muestra los resultados de la evaluación mediante la prueba disolución (1) de rabeprazol sódico en las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 3 de acuerdo con la presente invención; la FIG.3 muestra los resultados de la evaluación mediante la prueba de disolución (1) de rabeprazol sódico en composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 4 a 7 de acuerdo con la presente invención; la. FIG.4 muestra los resultados de la evaluación mediante la prueba de disolución (1) de rabeprazol sódico en composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 8 a 10 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 5 muestra los resultados de la evaluación mediante la prueba de disolución (1) de rabeprazol sódico en composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Controles 1 a 3 utilizados en la presente invención; la FIG. 6 muestra que la relación entre la cantidad de recubrimiento de control de liberación y el tiempo de retardo de disolución en la prueba de disolución (1) de rabeprazol sódico en las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 6 de acuerdo con la presente invención; la FIG.7 muestra los resultados de los tiempos de retardo de disolución para los Ejemplos 11 y 12 de acuerdo con la presente invención como es evaluado mediante la prueba de disolución (2) y la prueba de disolución (1) ; la FIG. 8 muestra los resultados que comparan los tiempos de retardo de disolución entre antes del comienzo de la prueba y después del almacenamiento durante 2 semanas a 60 °C para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 3 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 9 muestra los resultados de los tiempos de retardo de disolución en una solución de prueba de disolución de pH 6.8 y una solución de prueba de disolución de pH 8 para los Ejemplos 1 a 3 de acuerdo con la presente invención y los Controles 4 a 7; la FIG. 10 muestra los resultados de los tiempos de retardo de disolución en una solución de prueba de disolución de pH 6.8 y una solución de prueba de disolución de pH 8 para los Ejemplos 11 y 12 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 11 muestra los resultados de la inspección visual en una prueba de apariencia externa para los Ejemplos 1 a 3 y Ejemplos 13 a 15 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 12 muestra los resultados que comparan los tiempos de retardo de disolución entre solo después de la producción y después del almacenamiento durante 1 semana a 60 °C para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 13 a 15 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 13 muestra los resultados de los cambios en la concentración en la sangre de perros pachones después de la administración de la composición farmacéutica de liberación controlada de los Ejemplos 11 y 12 de acuerdo con la presente invención; la FIG. 14 muestra la correlación entre in vitro e in vivo para composiciones farmacéuticas de liberación controlada de acuerdo con la presente invención; la FIG. 15 muestra los resultados del tiempo de retardo de disolución obtenidos para el Ejemplo 16; y la FIG. 16 muestra los cambios en la concentración de rabeprazol sódico en la sangre en el caso de la administración, de la composición farmacéutica entérica de acuerdo con el Ejemplo 16 a un perro pachón. Mejor Modo para Llevar A Cabo la Invención Las siguientes modalidades son ilustrativas para explicar la presente invención, y la presente invención no está limitada a solamente estas modalidades. La presente invención se puede llevar a cabo en varias formas mientras que la esencia de la presente invención no sea desviada. La FIG. 1 muestra una vista seccional esquemática de una composición farmacéutica de liberación controlada 10 de acuerdo con la presente invención. Como se muestra en la FIG. 1, la composición farmacéutica de liberación controlada 10 de acuerdo con la presente invención comprende un núcleo 20 que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante, y un recubrimiento de control de liberación 30 que cubre el núcleo, y que contiene un polímero insoluble en agua, un polímero entérico y una cera hidrofóbica. Aunque no se muestra en la FIG. 1, en una forma preferible de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención además comprende un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo 20 y el recubrimiento de control de liberación 30. No hay limitaciones particulares de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido utilizada en la presente invención, pero ejemplos específicos incluyen un fármaco para el tratamiento de ulcera gástrica, un antibiótico, un analgésico, un fármaco anti-demencia, un fármaco ' anti-plaquetas, un antidepresor, un aminorante de la circulación/metabolismo cerebral y un fármaco antialérgico. Ejemplos de fármacos para el tratamiento de ulcera gástrica públicamente conocidos incluyen compuestos basados en bencimidazol que tienen una acción inhibitoria de la bomba de protones y fuertemente suprimen la secreción de ácido gástrico y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, específicamente rabeprazol (I) , omeprazol (II) , esomeprazol (III), lansoprazol (iV) , pantoprazol (V) y tenatoprazol (VI) representados por las fórmulas químicas mostradas enseguida y sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo de los mismos. Como una sal de metal alcalino, es preferible una sal de sodio o una sal de potasio, y como una sal de metal alcalinotérreo, es preferible una sal de magnesio. Un fármaco para tratar la ulcera gástrica particularmente preferible es rabeprazol sódico.

Un compuesto basado en bencimidazol utilizado en la presente invención puede ser producido utilizando un método públicamente conocido. Por ejemplo, el compuesto basado en bencimidazol puede ser producido utilizando uno de los métodos divulgados en la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público No. 852-62275, Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público No. 554-141783, Publicación • de Patente Japonesa Abierta al Público No. Hl-6270 y asi sucesivamente. Más específicamente, el rabeprazol (I) se puede producir de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 5045552, omeprazol (II) de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 4255431, esomeprazol (III) de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 5948789, lansoprazol (IV) de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 4628098, pantoprazol (V) de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 4758579 y tenatoprazol (VI) de acuerdo con el método descrito en la especificación de la Patente Norteamericana No. 4808596. La composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención de preferencia se hace para contener por lo menos un aditivo alcalino en el núcleo como un estabilizante para la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido. Por ejemplo, un compuesto basado en bencimidazol como es descrito en lo anterior es muy inestable en un estado acídico, y una composición farmacéutica que contiene tal compuesto basado en bencimidazol tiene una característica de fácilmente someterse a la descoloración debido a la producción de productos de descomposición bajo condiciones de alta temperatura, alta humedad. Además, los compuestos basados en bencimidazol son inestables en una región de pH acídico, pero la estabilidad en una región de pH neutro varía de acuerdo tonel fármaco; por ejemplo, la vida media de pH 7 es de 23 horas para omeprazol, 13 horas ' para lansoprazol, 39 horas para pantoprazol 20 y 30 minutos para rabeprazol. El rabeprazol o los similares de esta manera se puede descomponer en el jugo intestinal que penetra en el núcleo. La estabilidad de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido asi se puede asegurar al adicionar un aditivo alcalino tal como hidróxido de sodio en el núcleo de modo que el interior del núcleo permanecerá alcalino aun si el jugo intestinal penetra en el mismo. No hay limitaciones particulares sobre el aditivo alcalino, pero ejemplos específicos incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, fosfato de sodio y carbonato de potasio, con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio que son preferibles, e hidróxido de sodio y/o óxido de magnesio que son particularmente preferibles. La cantidad adicionada del aditivo alcalino representado por hidróxido de sodio e hidróxido de potasio es generalmente 0.1 a 40% en peso, de preferencia 1.0 a 20% en peso, más de preferencia 2.0 a 15% en peso, basado en el peso del compuesto basado en el bencimidazol. Además, en el caso de utilizar un aditivo alcalino diferente de hidróxido . de sodio o hidróxido de potasio, esta cantidad es generalmente 10 a 5000% en peso, de preferencia 100 a 2000% en peso, más de preferencia 200 a 1000% en peso, basado en el peso del compuesto basado en bencimidazol. El "núcleo" de acuerdo con la presente invención significa una sustancia de núcleo que contiene la sustancia fisiológicamente activa sola, o también contiene por lo menos un aditivo de composición farmacéutica, y generalmente tiene la forma de una tableta, granulos, granulos finos o los similares . No hay limitaciones particulares sobre el desintegrante contenido en el núcleo en la presente invención, mientras que este desintegrante tenga una característica de expandir el volumen en el agua, absorbente; el núcleo contiene por lo menos un desintegrante de tal clase. Aunque no hay limitaciones particulares, ejemplos específicos de desintegrantes que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica y/o carmelosa de calcio, con crospovidona o hidroxipropil celulosa de baja sustitución particularmente preferidas. En particular, con el compuesto basado en bencimidazol, la crospovidona no solamente tiene una característica de hinchamiento como un desintegrante, sino también tiene un efecto de estabilización marcado de suprimir la descoloración debido a la descomposición del compuesto basado en bencimidazol, y de esta manera es particularmente preferible. La cantidad adicionada del desintegrante es generalmente de 1 a 50% en peso, de preferencia 5 a 40% en peso, particularmente de preferencia 10 a 35% en peso, basado en el peso del núcleo. En particular, en el caso de utilizar crospovidona con el compuesto basado en bencimidazol, la ' cantidad adicionada de la crospovidona es de preferencia 10 a 1000% en peso, más de preferencia 20 a 800% en peso, todavía más preferencia 50 a 500% en peso, mucho más de preferencia 100 a 300% en peso, basado en el peso del compuesto basado en bencimidazol . El núcleo se puede hacer para contener cualquiera de otros diversos aditivos de composición farmacéutica, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, y un lubricante, que son comúnmente conocidos y así sucesivamente, pueden ser utilizados como sea apropiada. El núcleo en la presente invención se puede producir utilizando un método comúnmente utilizado. Por ejemplo, hidróxido de sodio, crospovidona o los similares como un estabilizante se mezcla con el compuesto basado en bencimidazol, excipiente, aglutinante y asi sucesivamente son adicionados, y la granulación humedad tal como la granulación de alto esfuerzo cortante o granulación por extrusión, o la granulación en seco se lleva a cabo. El desintegrante, un lubricante y asi sucesivamente luego se adicionan como sea requerido, y la compresión en una tableta se lleva a cabo, mediante lo cual se puede producir el núcleo. Esto por supuesto no es de limitación para tal método. El recubrimiento que cubre el núcleo en la presente invención es un recubrimiento de control de liberación que contiene un polímero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica. En la presente invención, en el caso de la composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, al recubrir el núcleo con el recubrimiento de control de liberación .que contiene el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica, se puede producir una composición farmacéutica que tiene poca variación en el tiempo de retardo de disolución y alta confiabilidad de características de disolución. Esto es, la composición farmacéutica de liberación controlada que tiene poca variación en el porcentaje de disolución a través del tiempo y el tiempo de retardo de disolución dentro de un lote o entre los lotes en la misma solución de prueba, y que tienen poca variación en el porcentaje de disolución y el tiempo de retardo de disolución con varios pH en las soluciones de prueba se hace posible. Además, debido a la utilización de tal recubrimiento de control de liberación, la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención es una composición farmacéutica de liberación controlada para la cual los cambios en la apariencia externa (por ejemplg"', rompimientos en el recubrimiento) no surgen a un al ser dejado bajo condiciones de alta humedad. No hay limitaciones particulares sobre el polímero insoluble en agua utilizado en la presente invención mientras que este polimero insoluble en agua tenga la característica de disolvimiento difícil pero el disolvimiento o dispersión uniforme en solventes orgánicos tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y acetona. Ejemplos preferibles incluyen etil celulosa, copolimero de aminoalquil metacrilato RS (Eudragit RS (manufacturado por Rohm Pharma) ) y/o laca, con etil celulosa que es particularmente preferible. En la presente invención, éstos pueden se pueden utilizar individualmente con una pluralidad se puede utilizar en combinación. No hay limitaciones particulares en el polimero entérico utilizado en la presente invención, pero un ejemplo es por lo menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de ftalato de •hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, un copolimero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (Eudragit L (manufacturado por Rohm Pharma) , Eudragit S (manufacturado por Rohm Pharma) ) y un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (Eudragit BAJO (manufacturado por Rohm Pharma) ; un copolimero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) y/o un copolímero de ácido metacrilico-acriláto de etilo (Eudragit BAJO) es preferible, con un copolimero de ácido metacrilico-acrilato de metilo (Eudragit L) que es particularmente preferibles. La cera hidrofóbica utilizada en la presente invención es un aditivo hidrofóbico que tiene ductilidad y un efecto lubricante; ejemplos incluyen 1) un ácido graso superior que tiene por lo menos 10 átomos de carbono y una sal de metal alcalinotérreo del mismo y un éster del mismo, y 2) cera y así sucesivamente. No hay limitaciones particulares, pero ejemplos específicos de 1) y 2) incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, cera de carnauba, dibehenato de glicerilo, esteres de ácido graso de sacarosa y esteres de ácido graso de glicerol que tiene un valor de HLB de no más de 5, cera de abejas blanca, un aceite hidrogenado y ceras tales como cera microcristalina. La cera hidrofóbica es de preferencia por lo menos una seleccionada del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, cera de carnauba, dibehenato de glicerilo y un aceite hidrogenado, con el estearato de magnesio o estearato de calcio que son particularmente preferibles. El tiempo de retardo de disolución para el recubrimiento de control de liberación puede ser controlado a través de la composición de recubrimiento de control de liberación (las proporciones del polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica) y el espesor del recubrimiento. Por ejemplo, si se incrementa una cantidad del polímero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación, entonces el tiempo de retardo de disolución llegará a ser más largo, mientras que si se incrementa una cantidad de la cera hidrofóbica, entonces el tiempo de retardo de disolución se puede hacer más corto. Además, al incrementar el espesor del recubrimiento, el tiempo de retardo de disolución llegará a ser más largo. No hay limitaciones particulares sobre la cantidad del polimero insoluble en agua- en el recubrimiento de control de liberación, pero esta cantidad es generalmente 3.0 a 95% en peso, de preferencia 5.0 a 90% en peso, más de preferencia 10 a 85% en peso, basado en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación. Además, no hay limitaciones particulares sobre la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación, pero esta cantidad total es generalmente de 30 a 85% en peso, de preferencia 40 a 75% en peso, más de preferencia ' 50 a 65% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. No hay limitaciones particulares sobre la cantidad de la cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación, pero esta cantidad es generalmente de 5 a 65% en peso, de preferencia 8 a 50% en peso, más de preferencia 10 a 35% en peso, particularmente de preferencia 20 a 35% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. En una forma preferible de la presente invención, el recubrimiento de control de liberación contiene etil celulosa como el polimero insoluble en agua, un copolimero de ácido metacrilico-metacrílato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) como el polimero entérico, y estearato de magnesio o estearato de calcio como la cera hídrofóbica. Además, el recubrimiento de control de liberación de acuerdo con la presente invención de preferencia se hace para contener un plastificante. No hay limitaciones particulares sobre el plastifícante utilizado en la presente invención, pero ejemplos específicos incluyen citrato trietilo, alcohol cetilico, un éster de ácido graso de glicerol y propilenglicol; uno de éstos puede ser utilizado, o una pluralidad puede ser utilizada en combinación. Es preferible alcohol cetilico o citrato trietilo. En el caso de que la proporción adicionada del polímero insoluble en agua basado en la cantidad total adicionada del polimero insoluble en agua y el polímero entérico sea alta, es preferible adicionar alcohol cetílico como el plastificante, mientras que en el caso de que la proporción adicionada del polimero insoluble en agua sea baja, es preferible adicionar citrato de trietilo como el plastificante. No hay limitaciones particulares sobre la cantidad del plastificante en el recubrimiento de control de liberación, pero esta cantidad es generalmente 0.1 a 20% en peso, de preferencia 0.5 a 15% en peso, más de preferencia 1.0 a 15% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. Más específicamente, en el caso de que la proporción adicionada del polimero insoluble en agua basada en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico sea alta por consiguiente se adiciona alcohol cetilico, la cantidad de alcohol cetílico es generalmente de 0.1 a 10% en peso, de preferencia 0.5 a 7.0% en peso, más de preferencia 1.0 a 5.0% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. Por otra parte, en el caso de que la proporción adicionada del polímero insoluble en agua basada en la cantidad total del polimero insoluble en agua y el polimero entérico sea baja por consiguiente se adiciona citrato de trietilo, la cantidad de citrato de trietilo es generalmente de 3.0 a 20% en peso, de preferencia 6.0 a 15% en peso, más de preferencia 7.5 a 12% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. En particular, en el caso de que la proporción adicionada del polimero insoluble en agua basada en la cantidad total del polimero insoluble en agua y el polimero entérico sea baja y por consiguiente se adiciona citrato de trietilo, es preferible adicionar el citrato de trietilo en una cantidad de por lo menos 7.5% en peso basado en el peso del recubrimiento de control de liberación desde el punto de vista de prevenir el alargamiento del tiempo de retardo de disolución de la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. En la presente invención, el cubrimiento del núcleo con el recubrimiento de control de liberación que contiene el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica se puede llevar a cabo al disolver o suspender el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica en un solvente, y al utilizar el recubrimiento de lecho fluidizado, recubrimiento en charola o los similares. Aqui, el liquido obtenido al disolver o suspender el polimero insoluble en agua, el polímero entérico y la cera hidrofóbica en el solvente se roela en un lecho en el cual el núcleo o un núcleo que sea cubierto con un recubrimiento intermediario inerte sea fluidizado o agitado, y el solvente se seca, formando de esta manera el recubrimiento de control de liberación en la parte externa del núcleo o el núcleo que se" ha cubierto con recubrimiento intermediario inerte. No hay limitaciones particulares sobre el solvente de la solución de recubrimiento que contiene el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica utilizados en la presente invención, mientras que ese solvente tenga la característica que el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica se puedan disolver o uniformemente dispersar en el mismo. Ejemplos incluyen agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol y acetona y los similares, con metanol, etanol, propanol e isopropanol que son preferibles, y etanol o isopropanol que son particularmente preferibles. Uno de estos solventes puede ser utilizado, o una pluralidad puede ser utilizada mezclados conjuntamente como sea apropiado. El polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación será acidico, y por consiguiente es indeseable para el polímero entérico que entra en contacto directo con el compuesto basado en bencimidazol que es la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido. En la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, es de esta manera preferible proporcionar un recubrimiento intermediario inerte que no tiene un efecto-adverso en la estabilidad del compuesto basado en bencimidazol entre el núcleo que contiene el compuesto basado en bencimidazol y el recubrimiento de control de liberación que contiene el polimero insoluble en agua, el polimero entérico y la cera hidrofóbica. No hay limitaciones particulares en el recubrimiento intermediario inerte, pero esto es generalmente un recubrimiento que contiene un polimero soluble en agua, un polimero insoluble en agua y/o una sustancia dispersable en agua. No hay limitaciones particulares sobre el recubrimiento intermediario inerte utilizado en la presente invención, pero ejemplos específicos incluyen' hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa y copolimero de aminoalquil metacrilato, etil celulosa, lactosa, manitol y celulosa cristalina y los similares. Además, se puede utilizar el recubrimiento intermediario que comprende una dispersión de partículas finas insolubles en agua en un polímero insoluble en agua como es divulgado en la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público No. Hl-29062. La composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, de acuerdo con la presente invención es una composición farmacéutica revolucionaria que tiene tanto resistencia al ácido y características de disolución pulsada confiables después de un tiempo de retardo de disolución deseado. Considerando el recubrimiento de control de liberación que contiene el polimero insoluble en agua, el polímero entérico y la cera hidrofóbica y cubre el núcleo que contiene la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y el desintegrante, bajo condiciones acidicas .el polímero entérico no se disolverá, y por consiguiente la disolución de la sustancia fisiológicamente activa en el núcleo no ocurrirá. Bajo condiciones de pH neutro, el polimero entérico se disolverá, y por consiguiente agujeros pequeños surgirán en el recubrimiento de control de liberación, . y de esta manera el liquido de disolución penetrará en el núcleo, y por consiguiente el desintegrante contenido en el núcleo se hinchará y rompimientos serán producidos en el recubrimiento de ' control de liberación, mediante lo cual la sustancia fisiológicamente activa será disuelta de una manera pulsada. En este tiempo, la cera hidrofóbica que coexiste con el polimero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación tiene una acción de regular la resistencia y fragilidad de recubrimiento de control de liberación, y por consiguiente tiene una acción de regular el tiempo de retardo de disolución cuando la sustancia fisiológicamente activa se disuelve en una manera pulsada en un tiempo deseado después de que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se haya sumergido en una solución o internamente administrada. Por consiguiente, con la composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente la composición farmacéutica de liberación pulsada, de acuerdo con la presente invención, después del tiempo de retardo ajustado, la disolución ocurre con poca variación en el tiempo de retardo de disolución, y hay poca variación en el porcentaje con disolución a través del tiempo dentro de un lote o entre los lotes, y por consiguiente se puede alcanzar una disolución altamente confiable. ' • El tiempo de retardo de disolución de la composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente la composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una cera hidrofóbica de acuerdo con la presente invención tiene excelentes características, existiendo poca variación en las características bajo las mismas condiciones, y las características que son poco afectadas por el pH de liquido de disolución. Además, una vez que inicia tomar la disolución, la mayoría de la sustancia fisiológicamente activa se disuelve en un tiempo corto. Por lo menos 70% de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido generalmente se disuelve dentro de 3 horas, de preferencia dentro de 2 horas, más de preferencia dentro de 1 hora, después del tiempo de retardo de disolución deseado. Consecuentemente, la composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente la composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una cera hidrofóbica de acuerdo con la presente invención tiene la característica de que hay muy poca variación en el tiempo de retardo de disolución o variación en el porcentaje de disolución a través del tiempo aun si el pH en los intestinos varia. Desde el punto de vista de la disolución y capacidad de absorción de un ingrediente activo contenido en la composición farmacéutica y la resistencia a la humedad de la composición farmacéutica misma,- en un aspecto preferido de la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, la farmacéutica de liberación controlada comprende: rabeprazol sódico como la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido; el recubrimiento de control de liberación que contiene Eudragit L o S y etil celulosa con la cantidad de etil celulosa que es 10 a 25% en peso, de preferencia 11 a 20% en peso basado en la cantidad total de Eudragit L o S y etil celulosa en el recubrimiento de control de liberación: estearato de calcio con la cantidad de estearato de calcio que es 10 a 35% en peso, de preferencia 20 a 35% en peso basado en el peso del recubrimiento de control de liberación; y citrato de trietilo con la cantidad de citrato de trietilo que es de 6.0 a 15% en peso, de preferencia 7.5 a 12% en peso basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. Ejemplo de la forma de la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención incluye una tableta, granulo y un granulo fino, aunque no hay limitaciones particulares en cuanto a que la composición farmacéutica sea sólida. En el caso de una composición farmacéutica sólida para la administración interna de la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención puede ser rellenada en una cápsula junto con una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico, para producir de esta manera una preparación de cápsula. Como resultado, se puede dar al paciente que toma el fármaco tanto un beneficio médico de acción rápida debido a la composición farmacéutica entérica y un beneficio médico sostenido debido a la composición farmacéutica de liberación controlada. Es particularmente preferible para la composición farmacéutica de liberación controlada que sea una composición farmacéutica de liberación pulsada. Esto es, se puede proporcionar una composición farmacéutica que tiene tanto un efecto de acción rápida debido a la composición farmacéutica entérica y la habilidad para el fármaco para disolverse después de un cierto tiempo de retardo de disolución debido a la composición farmacéutica de liberación pulsada. Observar que la cápsula utilizada en la presente invención puede ser una cápsula dura o una cápsula blanda, y además no hay limitaciones particulares sobre el material de cápsula, aunque ejemplos incluyen gelatina, hidroxipropil metil celulosa, pululan y los similares. Uno o una pluralidad de la composición farmacéutica de liberación controlada y una o una pluralidad de la composición farmacéutica entérica puede ser rellenada en la cápsula. Por ejemplo, una pluralidad de mini- tabletas de diámetro reducida de la composición farmacéutica entérica y una pluralidad de mini-tabletas de diámetro reducida de la composición farmacéutica de liberación controlada se puede rellenar una cápsula dura, o granulos o granulos finos de la composición farmacéutica de liberación controlada y la composición farmacéutica entérica puede ser rellenada en la cápsula, o tabletas de la composición farmacéutica de liberación controlada y granulos o granulos finos de la composición farmacéutica entérica, o granulos o granulo finos de la composición farmacéutica de liberación controlada y tabletas de la composición farmacéutica entérica pueden ser rellenadas en la cápsula. Además, la composición farmacéutica de' liberación controlada de acuerdo con la presente invención se puede hacer en un paquete de composición farmacéutica en el cual la composición farmacéutica de liberación controlada y una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico se rellena en el mismo contenedor de empaquetamiento. No hay limitaciones particulares sobre el contenedor de empaquetamiento, aunque ejemplos son saquitos y paquete de ampollas. Como resultado, el paciente que toma el fármaco se le puede dar tanto un beneficio médico de acción rápida debido a la composición farmacéutica entérica y un beneficio médico sostenido debido a la composición farmacéutica de liberación controlada. Es particularmente preferible para la composición farmacéutica de liberación controlada que sea una composición farmacéutica de liberación pulsada. Esto es, se puede proporcionar una composición farmacéutica que tiene tanto un efecto de acción rápida debido a la composición farmacéutica entérica y la habilidad para el fármaco para disolverse después de un cierto tiempo de retardo de disolución debido a la composición farmacéutica de liberación pulsada. Además, una preparación de cápsula rellenada con la composición farmacéutica de liberación controlada y una composición farmacéutica entérica como es descrito en lo anterior se puede rellenar en un contenedor de empaquetamiento, como es descrito en lo anterior , para producir un paquete de composición farmacéutica. Además, la presente invención también proporciona un método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende una etapa de formar un recubrimiento de control de liberación al rociar una solución que contiene una mezcla de un polimero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica sobre un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante para formar una recubrimiento que cubre el núcleo. El núcleo además puede contener un aditivo alcalino. Además, el recubrimiento de control de liberación además puede contener un plastificante. Además, para prevenir que el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación entre en contacto directo con la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, es preferible adicionalmente incluir una etapa de formación de un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo y el recubrimiento de control de liberación. En la presente invención, la composición farmacéutica de liberación controlada es de preferencia una composición farmacéutica de liberación pulsada. Además, la presente invención también proporciona un método para controlar la liberación para reducir la variación en el tiempo de retardo de disolución, particularmente en una composición farmacéutica de liberación pulsada, al cubrir un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante con un recubrimiento de control de liberación que contiene un polímero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica . Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, producida a través de un método como sigue. (Tableta de 5 mg de Rabeprazol sódico) 6.72 kg de manitol, 2.4 kg de crospovidona y 0.5 kg de hidroxipropil celulosa se adicionan y se mezclan con 1.0 kg de rabeprazol sódico, se adicionan 4 kg de etanol que contiene 0.1 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo, y se lleva a cabo la granulación. Los granulos asi producidos se secan utilizando un secador de charola, y luego se pasan a través de una criba de 1.5 mm, y luego se adicionan y se mezclan 0.3 kg de crospovidona y 0.18 kg de estearil fumarato de sodio, los granulos mezclados se comprimen en tabletas utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera las tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg y contiene 5 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hacen para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediaria obtenida al disolver 318 g de etil celulosa y 540 g de hidroxipropil celulosa en 16.0 kg de etanol, y uniformemente dispersar 252 g de estearato de magnesio en la solución se rocia, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 4 mg por tableta, y por consiguiente preparando las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 60 mg y contiene 5 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, una solución de etanol obtenida al disolver 120 g de Eudragit L100, 480 g de etil celulosa y 36 g de alcohol cetilico en 14.26 kg de etanol, y adicionando 360 g de estearato de magnesio, 90 g talco y 54 g de dióxido titanio y uniformemente dispersando es preparada, y se rocía sobre las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediarias que fluyen en el lecho fluidizado, para de esta manera formar un recubrimiento de control de liberación pulsado de 10 mg, mediante lo cual se puede producir una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 70 mg. Además, cuando se produce tal composición farmacéutica de liberación controlada, las tabletas no recubiertas también se pueden producir utilizando la siguiente composición y método de producción. Por ejemplo, 3.0 kg de manitol, 5.0 kg de óxido de magnesio, 0.6 kg de hidroxipropil celulosa y 0.9 kg de hidroxipropil celulosa de baja sustitución se adicionan y se mezclan con 1.0 kg de rabeprazol sódico, se adicionan 3.4 L de etanol, y se lleva a cabo la granulación. Los granulos asi producidos se secan utilizando un secador de charola, y luego se pasan a través de una criba de 1.5 mm, y luego 0.58 kg de hidroxipropil celulosa de baja sustitución y 0.12 kg de estearato de magnesio se adicionan y se mezclan, y los granulos se comprimen en tabletas utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg y contiene 5 mg rabeprazol sódico.

(Tableta de 10 mg de Rabeprazol sódico: Método de producción 1) 5.192 kg de manitol, 3.96 kg de crospovidona y 0.33 kg de hidroxipropil celulosa se adicionan y se mezclan con 2.2 kg de rabeprazol sódico, 4.4 kg de etanol que tiene 0.11 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo se adiciona, y la granulación se lleva cabo. Los granulos asi producidos se secan utilizando un secador de charola, y luego se pasan a través de una criba de 1.5 mm, y luego 0.33 kg de crospovidona y 0.198 kg de estearil fumarato de sodio se adicionan y se mezclan, y los granulos se comprimen en tabletas utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hacen para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediario obtenido al disolver 191 g etil celulosa y 324 g de hidroxipropil celulosa en 9.58 kg de etanol y uniformemente dispersando 151 g de estearato de magnesio en la solución es rociada, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 3.7 mg por tableta, y por consiguiente preparando las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, se prepara una solución de etanol al disolver 143 g de Eudragit L100, 536 g de etil celulosa y 40 g de alcohol cetílico en 13.11 kg de etanol, y al adicionar 268 g de estéarato de magnesio, 101 g de talco y 60 g de dióxido titanio y uniformemente dispersando, y se rocía sobre las tabletas recubiertas de recubrimiento intermediario que fluye en el lecho fluidizado, para formar de esta manera un recubrimiento de control de liberación pulsado de 10 mg, mediante lo cual se puede producir una composición farmacéutica de liberación controlada que - contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 69.7 mg. (Tabletas de 10 mg Rabeprazol sódico: Método de producción 2) 4.92 kg de manitol y 3 kg de crospovidona se adicionan y se mezclan con 2 kg de rabeprazol sódico, 4 kg de etanol que tiene 0.1 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo que es adicionado, y se lleva a cabo la granulación.

Los granulos asi producidos se secan utilizando un secador de charola, y luego se pasan a través de una criba de 1 mm, y luego 0.3 kg de crospovidona y 0.18 kg de estearil fumarato de sodio se adicionan y se mezclan, y los granulos se comprimen en tabletas utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 52.5 mg y contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hacen para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediario obtenido al disolver 651 g de hidroxipropil celulosa en 12.52 kg de etanol y uniformemente dispersando 219 g de estearato de calcio en la solución es rociada, para formar de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 2.9 mg por tableta, y por consiguiente preparando las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 55.4 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, una solución de etanol obtenida al disolver 2.2 kg de Eudragit LlOO, 275 g de etil celulosa y 446 g de citrato de trietilo en 55 kg de etanol, y al adicionar 1485 g de estearato de calcio, 372 g de talco y 223 g de dióxido titanio y dispersando uniformemente se prepara, y se rocía sobre las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario que fluye en el lecho fluidizado, para de esta manera formar un recubrimiento de control de liberación pulsada de 8 mg> mediante lo cual se puede producir una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende 10 mg de rabeprazol sódico en tabletas de 63.4 mg. Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo con la presente invención, en el caso de una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, se puede preparar una composición farmacéutica que tiene poca variación en el tiempo de retardo de disolución y el porcentaje de disolución a través del tiempo, y alta confiabilidad de las características de disolución. En particular, con la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, la disolución y capacidad de absorción del ingrediente activo son buenas, y además la composición farmacéutica misma tiene excelente resistencia a la humedad. Los efectos ventajosos de la presente invención ahora serán descritos junto con los siguientes ejemplos experimentales. Ejemplo Experimental 1 Efecto de la reducción de la variación en el porcentaje de la disolución a través del tiempo y la variación en el tiempo de retardo de disolución para la composición farmacéutica y de esta manera la precisión de disolución incrementada a través de la adición de cera hidrofóbica al recubrimiento de control de liberación. Usando rabeprazol sódico como la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que tienen recubrimientos de control de liberación de varias composiciones y cantidades de recubrimiento se prepararon siguiendo los Ejemplos 1 a 8 descritos enseguida, y las pruebas de disolución se llevaron a cabo en los mismos. La composición del recubrimiento de control de liberación se ajustó al cambiar las cantidades adicionadas del polimero insoluble en agua, el polímero entérico y la cera hidrofóbica, y la cantidad de recubrimiento se ajustó a través de la cantidad cubierta. ' Para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 3, las proporciones de Eudragit LlOO (polimero entérico) , etil celulosa (polímero insoluble en agua) , estearato de magnesio (cera hidrofóbica) y alcohol cetílico en el recubrimiento de control de liberación fue de 10.5% en peso, 42.1% en peso, 31.6% en peso (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basado en el peso del recubrimiento de control y liberación = 31.6% en peso, cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polímero insoluble en agua • y el polimero entérico de recubrimiento de control liberación = 80% en peso) y 3.2% en peso respectivamente, y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 5 mg de rabeprazol sódico) se cambió entre 10 mg, 15 mg y 20 mg. Además, para composiciones farmacéuticas de liberación controlada- de los Ejemplos 4 a 6, las proporciones de Eudragit LlOO (polímero entérico) , etil celulosa (polimero insoluble en agua) y estearato de magnesio (cera hidrofóbica) en el recubrimiento de control de liberación fueron 15% en peso, 40% en peso y 30% en peso respectivamente (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basada en el peso del recubrimiento de control de liberación = 30% en peso, cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 72.7% en peso), y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 5 mg de rabeprazol sódico) se cambió entre 10 mg, 15 mg y 20 mg. Para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 7, las proporciones de Eudragit LlOO (polimero entérico) , etil celulosa (polímero insoluble en agua) y estearato de magnesio (cera hidrofóbica) en el recubrimiento de control de liberación fueron 11.8% en peso, 47.1% en peso y 23.5% en peso respectivamente (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basado en el peso del recubrimiento de control de liberación = 23.5% en peso, cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polimero insoluble en agua y el polimero entérico en recubrimiento de control de liberación = 80% en peso) , y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 10 mg de rabeprazol sódico) se hizo para ser 8 mg. Para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 11, las proporciones de Eudragit LlOO (polimero entérico) , etil celulosa (polimero insoluble en agua) , estearato de calcio (cera hidrofóbica) y citrato de trietilo en el recubrimiento de control de liberación fueron 39.6% en peso, 9.9% en peso, 29.7% en peso (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basada en el peso de recubrimiento de control de liberación= 29.7% en peso, cantidad de polímero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total del polimero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 20% en peso) y 9% en peso respectivamente, y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 10 mg de rabeprazol sódico) se hizo parea hacer 8 mg. Para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 12, las proporciones de Eudragit LlOO (polímero entérico) , etil celulosa (polímero insoluble en agua) , estearato de calcio (cera hidrofóbica) y citrato de trietilo en el recubrimiento de control de liberación fueron 44.0% en peso, 5.5% en peso, 29.7% en peso (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basada en el peso del recubrimiento de control de liberación = 29.7% en peso, cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polimero insoluble en agua y polimero entérico del recubrimiento de control de liberación = 11.1% en peso) y 8.9% en peso respectivamente, y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 10 mg de rabeprazol sódico) se hizo para 8 mg. Para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 13 a 15, las proporciones de Eudragit LlOO (polímero entérico) , etil celulosa (polimero insoluble en agua) , estearato de calcio (cera hidrofóbica) y un plastificante en el recubrimiento de control de liberación fueron 42.5% en peso, 7% en peso, 29.7% en peso (cantidad de cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación basada en el peso del recubrimiento de control de liberación = 29.7% en peso, cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polimero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 14.1% en peso) y 8.9% en peso respectivamente (Ejemplo 13: citrato de trietilo, Ejemplo 14: alcohol cetilico, Ejemplo 15: éster de ácido graso de glicerol) , y la cantidad de recubrimiento por tableta (que contiene 10 mg de rabeprazol sódico) se cambió entre varios valores (6, 10 y 14 mg) . Además, como experimentos de control que consideran composiciones farmacéuticas cubiertas con un recubrimiento que no contiene una cera hidrofóbica (es decir que contiene un polímero insoluble en agua y un polímero entérico) , se prepararon composiciones farmacéuticas que tienen recubrimientos de varias composiciones y cantidades de recubrimiento siguiendo los Controles 1 a 3 descritos enseguida, y la evaluación se llevó a cabo de manera similar. Para las composiciones farmacéuticas de los Controles 1 y 2, las proporciones de Eudragit LlOO (polimero entérico) y etil celulosa (polimero insoluble en agua) en el recubrimiento fueron 40% en peso y 40% en peso respectivamente (cera hidrofóbica no estuvo contenida en el recubrimiento de control de liberación, la cantidad de polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polímero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 50% en peso) , y la cantidad de recubrimiento por tableta se hizo para ser de 5 o 10 mg. Además, para la composición farmacéutica del Control 3, las proporciones de Eudragit LlOO (polímero entérico) y etil celµlosa (polímero insoluble en agua) en el recubrimiento fueron 15.4% en peso y 61.5% en peso respectivamente (la cera hidrofóbica no estuvo contenida en el recubrimiento de control de liberación, la cantidad de polímero insoluble en agua en el recubrimiento de-control de liberación basada en la cantidad total de polimero insoluble en agua y polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 80% en peso) , y la cantidad de recubrimiento por tableta se hizo para ser de 5 mg. (Prueba de disolución (1) ) Esta prueba de disolución se llevó a cabo utilizando el siguiente método para los Ejemplos 1 a 7 con n (número de casos) = 2. Una tableta de la composición farmacéutica de liberación controlada se colocó en 750 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N, y la agitación se llevó a cabo durante 2 horas utilizando un método de paletas (50 rpm) . Después de eso, 250 ml de una solución de fosfato de trisodio 0.2 M se adicionó inmediatamente, ajustando de esta manera el pH de la solución a 6.8, y la prueba de disolución se llevó a cabo continuamente. El muestreo se llevó a cabo utilizando una célula de flujo, y las mediciones de absorbencia (longitud de onda 290 nm) se llevaron a cabo utilizando un espectrofotómetro ultravioleta, midiendo de esta manera el cambio en el porcentaje de rabeprazol sólido disuelto a través del tiempo. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en las FIGS. 2 a 4, y la correlación entre la cantidad de recubrimiento de control de liberación y el tiempo de retardo de disolución en la FIG.6. El tiempo de retardo de disolución indica el tiempo tomado para el fármaco comience a disolverse en la solución de prueba a pH 6.8. A partir de los resultados mostrados en las FIG. 2 y 3, puede observar que una prueba de disolución utilizando soluciones de prueba del mismo pH bajo las mismas condiciones, para todas las composiciones farmacéuticas de liberación controlada cubiertas con un recubrimiento de control de liberación que contiene una cera hidrofóbica, en una prueba de disolución con n (número de casos) = 2, fue difícil cualquiera variación en el tiempo de retardo de disolución pulsada, y hubo poca variación en el porcentaje de disolución a través del tiempo, y por consiguiente la reproductibilidad fue excelente. Además, para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 3, comparadas con las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 4 a 6, la cantidad del polimero insoluble en agua fue alta y la cantidad del polímero entérico baja, basada en la cantidad total del polimero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación, y por consiguiente en la misma cantidad de recubrimiento, el retardo de tiempo de disolución fue más largo para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 1 a 3 que las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 4 a 6. Para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 7, comparada con el Ejemplo 1, la cantidad adicionada de la cera hidrofóbica fue menor (Ejemplo 7: 23.5%, Ejemplo 1: 31.6%), y por consiguiente el tiempo de retardo de disolución tendió a ser más largo, pero la habilidad de disolución pulsada fue buena. A partir de los resultados mostrados en la FIG. 6, se puede observar que una buena relación proporcional entre la cantidad de recubrimiento del recubrimiento de control de liberación que contiene la cera hidrofóbica y se observó en el tiempo de retardo de disolución. De esta manera es posible producir una composición farmacéutica de liberación controlada que tiene un tiempo de retardo de disolución preciado con alta precisión. Por otra parte, a partir de los resultados mostrados en la FIG. 5, se puede observar que para los Controles 1 a 3 cubiertos con un recubrimiento que no contiene una cera hidrofóbica, hubo una variación grande en el tiempo retardo de disolución, y además el tiempo de retardo de disolución cambió grandemente en diferencias ligeras en la composición. Específicamente, para la composición farmacéutica del Control 1 (cantidad de recubrimiento 5 mg) , como se muestra en la FIG. 5, se observó la disolución pulsada, pero hubo una variación grande en el tiempo de retardo de disolución con n = 2 (los tiempos de retardo de disolución respectivos fueron 2.5 horas y 5.5 horas) . Además, para la composición farmacéutica del control 2 (cantidad de recubrimiento 10 mg) , la disolución del rabeprazol sódico no se observó en todo hasta que 15 horas desde el inicio de la prueba de disolución. Además, para la composición farmacéutica del Control 3 (cantidad de recubrimiento 5 mg) en la cual la cantidad del polimero insoluble en agua basada en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polimero entérico en el recubrimiento de control de liberación fue el mismo como en los Ejemplos 1 a 3 (80%), nuevamente la disolución del rabeprazol sódico no se observó en todo hasta 15 horas desde el inicio de la prueba de disolución. Para las composiciones farmacéuticas cubiertas con un recubrimiento que no contiene una cera hidrofóbica, bajo condiciones fisiológicas (pH no mayor que 7.4), hubo una variación grande en el tiempo de retardo de disolución, y además en el tiempo de retardo de disolución cambió grandemente en diferencias ligeras en la composición. (Prueba de disolución (2)) Esta prueba de disolución se llevó a cabo utilizando el siguiente método para los Ejemplos 11 y 12 con n (número de casos) = 6. Una tableta de la composición farmacéutica de liberación controlada se colocó en 750 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N, y la agitación se llevó a cabo durante 2 horas utilizando un método de paleta (50 rpm) . Después de ese, el reemplazo con una solución de prueba de disolución A (900 ml) que se ha conservado a 37 °C por adelantado se llevó a cabo inmediatamente, y la prueba de disolución se llevó a cabo continuamente. El muestreo se llevó a cabo utilizando una célula de flujo, y mediciones de absorbencia (longitud de onda 290 nm) se llevaron a cabo utilizando un espectrofotómetro ultravioleta, midiendo de esta manera el cambio en el porcentaje de la disolución de rabeprazol sódico a través del tiempo. Solución de prueba de disolución A: Se utilizó una solución (pH 6.8) obtenida de mezclar conjuntamente una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución de fosfato de trisodio 0.2 M, al ajustar el pH a 6.5, y al diluir por un factor de 8 con agua purificada. La FIG.7 muestra los resultados del tiempo de retardo de disolución para los Ejemplos 11 y 12 de acuerdo con la presente invención como es evaluado por la prueba de disolución (2), y los resultados del tiempo de retardo de disolución para las mismas muestras como es evaluado por la prueba de disolución (1). La FIG. 7, los resultados se muestran por separado para cada muestra. A partir de los resultados mostrados en la FIG. 7, se puede observar que hay poca variación en el tiempo de retardo de disolución entre las muestras para el Ejemplo 11 como el Ejemplo 12. Enseguida, para las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 a 3, 30 tabletas de cada uno y 1 g de desecante se colocaron en una botella de poliet?leno, la tapa se colocó y las tabletas se almacenaron durante dos semanas a 60°C. Una prueba de disolución (método de prueba (1)) luego se llevó a cabo en las muestras, y el tiempo de retardo de disolución se determinó. A partir de los resultados mostrados en la FIG.8, se puede observar que hubo muy poco cambio en el tiempo de retardo de disolución (valor medio con n = 2) .

Además, ningún cambio en la apariencia externo de las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 1 a 3 se observó al dejar durante una semana bajo condiciones de alta humedad. Fue claro que debido a la adición de una cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación, una composición farmacéutica de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido de acuerdo con la presente invención tiene características de disolución confiables, con poca variación en tiempo de retardo de disolución, y poca variación en el porcentaje de disolución a través del tiempo, y por consiguiente la precisión de disolución en términos de reproductibilidad y de esta manera que es excelente. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica de liberación controlada que tiene un tiempo de retardo de disolución deseado a alta precisión puede ser producida. Ejemplo Experimental 2 Efecto de la reducción de la variación en el tiempo de retardo de disolución con el pH de líquido de disolución y de esta manera la precisión de disolución incrementada a través de la adición de cera hidrofóbica para el recubrimiento de control de liberación. Utilizando el rabeprazol sódico como la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, las pruebas de disolución se llevaron a cabo a pH 6.8 y pH 8 para los Ejemplos 1 a 3 descritos enseguida. Además, como experimentos de control, que consideran las composiciones farmacéuticas cubiertas con un recubrimiento que no contiene una cera hidrofóbica (es decir que contiene un polímero insoluble en agua y un polímero entérico) , las composiciones farmacéuticas que tienen recubrimientos de varias composiciones y cantidades de recubrimiento se prepararon siguiendo los Controles 4 a 7 descritos enseguida, y la evaluación se llevó a cabo de manera similar. Para las composiciones farmacéuticas de los Controles 4 a 7, las proporciones de Eudragit LlOO (polimero entérico) y etil celulosa" (polimero insoluble en agua) en el recubrimiento fueron 42.1% en peso y 42.1% en peso respectivamente (la cera hidrofóbica no estuvo contenida en el recubrimiento de control de liberación, la cantidad de polímero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación basada en la cantidad total de polimero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación = 50% en peso) , y la cantidad de recubrimiento por .tableta se cambió entre 15 mg, 20 mg, 25 mg y 30 mg. La prueba de disolución en pH 6.8 se llevó a cabo utilizando el método de la prueba de disolución (1) descrita anteriormente. Además, la prueba de disolución en pH 8 se llevó a cabo utilizando el método descrito enseguida (prueba de disolución (3) ) . Observar que para los Ejemplos 1 a 3 y los Controles 4 a 7, n (número de casos) = 2, y para los Ejemplos 11 a 12, n (número de casos) = 6. (Prueba de disolución (3) en pH 8) Una tableta de composición farmacéutica de liberación controlada se colocó en 700 ml de la solución de ácido clorhídrico 0.1 N, y la agitación se llevó a cabo durante 2 horas utilizando un método de paleta (50 rpm) . Después de eso, 300 ml de una solución de 0.57 mol/L de 2-amino-2-hidroximetil-l, 3-propanodiol se adicionó inmediatamente, ajustando de esta manera el pH de la solución a 8, y la prueba de disolución se llevó a cabo continuamente. Para el muestreo de liquido, el porcentaje de rabeprazol sódico disuelto se midió a través del tiempo utilizando HPLC. Condiciones de HPLC Fase móvil: Metanol/50 mmol/L solución reguladora de fosfato (pH 7.0) liquido mezclado (60:40, VN) : Columna: columna ODS (YMC, diámetro de 4.6 mm x 150 mm) Detección: 290 nm. Las FIGS. 9 y 10 muestran los tiempos de retardo de disolución para el caso de la utilización de la solución de prueba de disolución de pH 6.8 y el tiempo de retardo de disolución para el caso de la utilización de la solución de la prueba de disolución de pH 8 (media con n = 2), respectivamente. Observar que las pruebas de disolución con los dos diferentes pH se llevaron a cabo en consideración de la intensidad iónica del jugo digestivo en el tracto gastrointestinal in vivo y asi sucesivamente. A partir de los resultados mostrados en la FIG.9, se puede observar que para las composiciones farmacéuticas de liberación pulsada de los Ejemplos 1 a 3, no se observó diferencia significante en el tiempo de retardo de disolución entre la solución de prueba de disolución de pH 6.8 y la solución de prueba de disolución de pH 8. Por otra parte, para las composiciones farmacéuticas de los Controles 4 a 7, el tiempo de retardo de disolución difirió grandemente entre la solución de prueba de disolución de pH 6.8 y la solución de prueba de disolución de pH 8, con una ligera variación en el pH causando una variación significante en el tiempo de retardo de disolución. Como es claro de los resultados mostrados en la FIG. 10, las composiciones farmacéuticas de liberación pulsada de los Ejemplos 11 y 12, no se observó diferencia significante en el tiempo re retardo de disolución al cambiar el pH de la solución de prueba de disolución. Además, comparando los Ejemplos 11 y 12, los valores obtenidos para el tiempo de retardo de disolución son medidos para el Ejemplo 12, y por consiguiente se puede observar que si la proporción del polimero entérico (Eudragit LlOO) es alta, basada en la cantidad total del polímero entérico y el polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación en la presente invención, entonces el tiempo de retardo de disolución es acortado. Ejemplo Experimental 3 Efecto del plastificante en el cambio en apariencia externa, y efecto de plastificante en el alargamiento del tiempo de retardo de disolución después del almacenamiento. Prueba del cambio en la apariencia externa Diez tabletas se almacenaron en un desecador a 75% RH (humedad relativa) preparadas utilizando una solución de sal saturada de cloruro de sodio, y los cambios en apariencia externa a través del tiempo a 25 °C se observaron visualmente. La FIG. 11 muestra los resultados de la inspección visual para los diversos Ejemplos. Observar que ?T' en ?10T fracturada' en la FIG. 11 es una abreviación para "tableta"; "10T fracturada" significa que las fracturas se observaron en todas las diez tabletas, y "3T fracturadas" significa que las cuarteaduras se observaron y en tres de cada diez tabletas. A partir de los resultados mostrados en la FIG. 11, se puede observar que para los Ejemplos 1 a 3, las cuarteaduras no se observaron en el almacenamiento durante 2 semanas bajo condiciones de 25 °C y 75% RH. En contraste con esto, para las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 13 a 15, aunque los cambios en la apariencia externa no se observaron bajo- condiciones de baja humedad, en el almacenamiento bajo condiciones de 25°C y 75% RH, para los Ejemplos 14 y 15 hubo composiciones farmacéuticas para las cuales las cuarteaduras se elevaron en la superficie la composición farmacéutica. Sin embargo, para las composiciones farmacéuticas del Ejemplo 13, las cuarteaduras no se observaron en el almacenamiento durante dos semanas bajo condiciones de 25 °C y 75% RH. Efecto del plastificante en el alargamiento del tiempo de retardo de disolución Usando las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 13 a 15 de acuerdo con la presente invención,, una comparación se llevó a cabo entre el tiempo de retardo de disolución después del almacenamiento durante 1 semana a 60 °C y el tiempo de retardo de disolución inicial después de la producción de la composición farmacéutica de liberación controlada. Para las pruebas de disolución, se utilizó la solución de prueba de la prueba de disolución (2) . La FIG. 12 muestra los resultados que comparan el tiempo de retardo de disolución entre solo después de la producción y después del almacenamiento durante 1 semana a 60 °C para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 13 a 15 de acuerdo con la presente invención. Justo después de la producción, la medición se llevó a cabo con n (número de casos) = 2, y el valor medio se tomó como el valor en el eje horizontal. Como es claro a partir de los resultados de la FIG. 12, para el Ejemplo 13 de la presente invención, el alargamiento del tiempo de retardo de disolución después del almacenamiento bajo condiciones severas no se observó. Asi se puede observar que para un recubrimiento de control de liberación que contiene un polímero insoluble en agua y un polimero entérico, en el caso de que la proporción de polímero insoluble en agua basada en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polimero entérico sea baja, si se adiciona .citrato de trietilo como un plastificante, entonces el alargamiento del tiempo de retardo de disolución para la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención es prevenido. A partir de la descripción anterior, fue claro que la composición farmacéutica de liberación controlada de la sustancia fisiológicamente activa, inestable en ácido de acuerdo con la presente invención tiene características de disolución confiables, con poca variación en el tiempo de retardo de disolución con el pH del liquido de disolución, y la precisión de disolución en términos de reproductibilidad y así sucesivamente siendo altos. Ejemplo Experimental 4 Relación entre in vitro e in vivo para composiciones farmacéuticas de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. Utilizando los Ejemplos 11 y 12 como es mostrado en la FIG. 10, se midió la concentración en la sangre en perros pachones. Como el método de prueba, seis perros pachones se utilizaron para cada uno de los Ejemplos, los perros pachones se mantuvieron sin alimento por 1.2 horas antes de la administración, y el pentagastrin . se administró 30 minutos antes de la administración. Para cada perro pachón, utilizando una cápsula rellenada con seis tabletas de la composición farmacéutica del Ejemplo, se administró la composición farmacéutica de liberación controlada correspondientes a 60 mg. Se tomaron muestras de sangre del perro pachón 1 a 13 horas y 24 horas después de la administración de la composición farmacéutica, y la concentración de rabeprazol sódico se midió utilizando HPLC con las condiciones como la prueba de disolución (3) descrita anteriormente . La FIG. 13 muestra los resultados de los cambios en la concentración en la sangre en los perros pachones después de la administración de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de los Ejemplos 11 y 12 de acuerdo con la presente invención. De los resultados mostrados en la FIG. 13, se encontró que en los perros pachones, comparados con el Ejemplo 11, el tiempo de retardó de disolución es más corto para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 12, y por consiguiente el fármaco se disuelve más rápidamente. Los resultados mostrados en la FIG. 13 están de acuerdo con los resultados in vitro mostrados en la FIG. 10, estableciendo de esta manera que el tiempo de retardo de disolución es en realidad más corto si la proporción de polimero entérico basado en la cantidad total del polimero entérico y el polimero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación es más alto. Además, como es claro a partir de los resultados mostrados en la FIG. 13, se puede observar que aun en perros pachones, una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención es una composición farmacéutica de liberación pulsada. La FIG. 14 muestra la correlación entre in vitro e in vivo para composiciones farmacéuticas de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. Considerando las composiciones farmacéuticas mostradas en la FIG. 14, la cantidad total del polimero entérico (Eudragit LlOO) y el polímero insoluble en agua (etil celulosa) en el recubrimiento de control de liberación se mantuvo constante, y ?8:1' en la FIG. 14 significa que la proporción de Eudragit Ll00:etil celulosa fue de 8:1 (Ejemplo 12), ?6:l' significa que la proporción de Eudragit LlOO: etil celulosa fue 6:1, y ? 4:1' significa que la proporción de Eudragit LlOO: etil celulosa fue 4:1 (Ejemplo 11). Además, cada uno de los recubrimientos de control de liberación contuvo 9% en peso de citrato de trietilo basado en el peso del recubrimiento de control de liberación. Además, la ?composición farmacéutica entérica' fue la composición farmacéutica producida en el Ejemplo 16 descrito después. Los valores en el eje horizontal mostrados en la FIG. 14 muestran el medio del tiempo en el cual la concentración en la sangre alcanzó un máximo cuando el cambio a través del tiempo en la concentración de la sangre se evaluó para seis perros pachones utilizando la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. Por otra parte, los valores en el eje vertical en la FIG. 14 muestran los tiempos de retardo de disolución para la prueba de disolución (1) y prueba de disolución (2) . A partir de los resultados mostrados en la FIG. 14, es claro que hay una buena correlación entre el tiempo tomado para que el fármaco comience a disolverse in vitro y el tiempo' tomado para la concentración del fármaco en la sangre para alcanzar un máximo in vivo para las composiciones farmacéuticas de rabeprazol sódico que tienen un recubrimiento de control de liberación que contiene Eudragit LlOO, etil celulosa y citrato de trietilo con una relación cuantitativa prescrita entre los mismos. Esto sugiere que al ajustar el tiempo de retardo de disolución in vitro, el tiempo en el cual la concentración en la sangre alcanza un máximo in vivo puede ser controlado. Ejemplo Experimental 5 Preparación de cápsula que contiene composición farmacéutica entérica y la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica entérica del Ejemplo 16 es una composición farmacéutica en la cual se utilizan tabletas no recubiertas como las mismas de aquellas descritas en el Ejemplo 11, un recubrimiento intermediario que comprende etil celulosa, hidroxipropil celulosa y estearato de magnesio se proporciona sobre las tabletas no recubiertas, y luego un recubrimiento entérico que consiste principalmente de ftalato de hidroxipropil metil celulosa se recubre encima. La composición farmacéutica entérica del Ejemplo 16 se evaluó utilizando los métodos de la prueba de disolución (2) y la prueba de disolución ( T) descritos anteriormente. La FIG. 15 muestra los resultados del tiempo de retardo de disolución obtenidos para el Ejemplo 16. Se puede observar que el valor para el tiempo de retardo de disolución para una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención, de acuerdo al método de la prueba de disolución (2) es significativamente más alta que el valor obtenido para el Ejemplo 16. Por consiguiente, si la composición farmacéutica entérica del Ejemplo 16 de la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención se rellenan en una sola cápsula, y la preparación de cápsula resultante se administra a un humano o un animal tal como perro pachón, entonces se puede diseñar una composición farmacéutica para la cual el fármaco se disuelve de la composición farmacéutica entérica inmediatamente después de la administración, y luego el fármaco se disuelve de la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención después. La FIG. 16 es una gráfica que muestra los cambios en la concentración de rabeprazol sódico en la sangre en el caso de la administración de la composición farmacéutica entérica de acuerdo con el Ejemplo 16 a un perro pachón. Observar que los resultados mostrados en la FIG. 16 son resultados evaluados utilizando el mismo método, para las FIGs. 13 y 14 descritas anteriormente. A partir de los resultados mostrados en la FIG. 16, se puede observar que para la composición farmacéutica entérica de acuerdo con el Ejemplo 16, la concentración de rabeprazol sódico en la sangre alcanza un máximo aproximadamente 3 horas después de la administración de un perro pachón, y ha llegado a ser aproximadamente de cero seis horas después de la administración . Por otra parte, como se muestra en la FIG. 13, se puede observar que para la composición farmacéutica de liberación controlada del Ejemplo 11 de acuerdo con la presente invención, la concentración de rabeprazol sódico en la sangre alcanza un máximo aproximadamente 6 horas después de la administración a un perro pachón. A partir de estos hechos, se anticipa que si una preparación de cápsula obtenida al rellenar la composición farmacéutica entérica del Ejemplo 16 y la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención del Ejemplo 11 en una sola cápsula (por ejemplo, una cápsula de HPMC que tiene hidroxipropil metil celulosa como un material base de la misma (hecho por Shionogi Qualicaps)) se administra a un pecho pachón, entonces el rapreprazol sódico estará presente en la sangre de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 9 horas después de la administración, y de aqui se puede diseñar una composición farmacéutica con una duración de beneficio médico más larga que en el caso de la administración de la composición farmacéutica entérica o la composición farmacéutica de liberación controlada sola. Además, al controlar el espesor del recubrimiento entérico de la composición farmacéutica entérica, o el relleno de las composiciones f rmacéuticas de liberación controlada de acuerdo con la presente invención que tienen diferentes tiempos de retardo de disolución en la preparación de cápsula como es apropiado, llega a ser posible seleccionar el tiempo del comienzo del beneficio médico después de tomar la preparación de cápsula y la duración del beneficio médico. Lo siguiente es una descripción detallada de la preparación y asi sucesivamente de ejemplos y controles; sin embargo, la presente invención no está limitada por estos e emplos . Ejemplo 1 Se produjeron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, un recubrimiento intermediario se recubrió encima, y luego un recubrimiento de control de liberación se recubrió encima. 6.72 kg de manitol, 2.4 kg de crospovidona y 0.5 kg de hidroxipropil celulosa se adicionaron y se mezclaron con 1.0 kg de rabeprazol sódico, 4 kg de etanol que tiene 0.1 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo se adicionó, y la granulación se llevó a cabo. Los granulos asi producidos se secaron durante 20 horas a 50 °C, y luego se pasaron a través de una criba de 1.5 mm, y luego 0.3 kg de crospovidona y 0.18 kg de estearil fumarato de sodio se adicionaron y se mezclaron, y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para tableta rotatoria, obteniendo de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg. Enseguida, 3 kg de las tabletas se colocaron en una charola de recubrimiento, y una solución de recubrimiento intermediaria de la siguiente composición se roció encima, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 3.7 mg por tableta. La solución de recubrimiento intermediario se preparó al disolver 318 g de etil celulosa y 540 g de hidroxipropil celulosa en 16.0 kg de etanol y uniformemente dispersando 252 g de estearato de magnesio en la solución utilizando un Polytron. Enseguida, un recubrimiento de control de liberación pulsada de 10 mg de la siguiente composición se recubrió sobre cada tableta cubierta de recubrimiento intermediario de 59.7 mg utilizando una máquina de recubrimiento de charola, obteniendo de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 69.7 mg. El recubrimiento de control de liberación pulsada se formó al rociar sobre la tableta cubierta con el recubrimiento intermediario una solución de etanol obtenida al disolver 120 g de Eudragit LlOO, 480 g de etil celulosa y 36 g de alcohol cetilico en 14.26 kg de etanol, y al adicionar 360 g de estearato de magnesio, 90 g de talco y 54 g de dióxido de titanio y al dispersar uniformemente utilizando un Polytron. [Tabla 1] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/P Rabeprazol Sódico 5 . 0 8 . 9 D-manitol 33. 6 60 . 0 Crospovidona 13 . 5 24 . 1 Hidróxido de Sodio 0.5 0.9 Hidroxipropil celulosa 2.5 4.5 Estearil fumarato de sodio 0.9 1.6 Subtotal 56.0 100.0 Recubrimiento intermediario mg/Tableta P/P Etil celulosa 1.06 28.6 Hidroxipropil celulosa 1.8 48.6 Estearato de Magnesio 0.84 22.7 Subtotal 3.7 100.0 Recubrimiento de control de mg/Tableta P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 1.05 10.5 Etil celulosa 4.21 42.1 Talco 0.79 0.79 Dióxido de Titanio 0.47 4.7 Alcohol cetilico 0.32 ' 3.2 Estearato de magnesio 3.16 31.6 Subtotal 10.0 100.0 Ejemplo 2 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 15 mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producidas como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta en 74.7 mg. [Tabla 2] Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 1.58 10.5 Etil celulosa 6.32 42.1 Talco 1.18 7.9 Dióxido de Titanio 0.71 4.7 Alcohol cetílico 0.47 3.2 Estearato de magnesio 4.74 31.6 Subtotal Ejemplo 3 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 20. mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con el recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 79.7 mg. [Tabla 3] Recubrimiento del control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 2.1 10.5 Etil celulosa 8.42 42.1 Talco . 1.58 7.9 Dióxido de Titanio 0.94 4.7 Alcohol cetílico 0.64 3.2 Estearato de magnesio 6.32 31.6 Subtotal 20.0 100.0 Ejemplo 4 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 10 mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada uno que pesa 59.7 mg producidas como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 69.7 mg. El recubrimiento de control de liberación pulsada se formó al rociar sobre la tableta cubierta con el recubrimiento intermediario a una solución de etanol obtenida al disolverse 180 g de Eudragit LlOO, 480 g de etil celulosa y 36 g de alcohol etílico en 1500 g de etanol, y al adicionar 360 g de estearato de magnesio, 90 g de talco y 54 g de dióxido de titanio y al dispersar uniformemente utilizando un Pllytron.

[Tabla 4] Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 1.50 15 Etil celulosa 4.00 40 Talco 0.75 7.5 Dióxido de Titanio 0.45 4.5 Alcohol cetilico 0.30 3 Estearato de magnesio 3.00 30 Subtotal 10.0 100.0 Ejemplo 5 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 15 mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg utilizando el mismo método como en el Ejemplo 4, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 74.7 mg. [Tabla 5] Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 2.25 15 Etil celulosa 6.00 40 Talco 1.13 7.5 Dióxido de Titanio 0.68 4.5 Alcohol cetílico 0.45 3 Estearato de magnesio 4.50 30 Subtotal Ejemplo 6 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 20.5 mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg utilizando el mismo método como en el Ejemplo 4, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 80.2 mg. [Tabla 6] Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 3.08 15 Etil celulosa 8.20 40 Talco 1.54 7.5 Dióxido de Titanio 0.92 4.5 Alcohol cetilico 0.62 3 Estearato de magnesio 6.15 30 Subtotal 20.5 100.0 Ejemplo 7 Se produjeron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, un recubrimiento intermediario se recubrió encima, y luego un recubrimiento de control de liberación se recubrió encima. 5.192 kg de manitol, 3.96 kg de crospovidona y 0.33 kg de hidroxipropil celulosa se adicionaron y se mezclaron con 2.2 kg de rabeprazol sódico,- 4.4 kg de etanol que tiene 0.11 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo se adicionó, y la granulación se llevó a cabo. Los granulos asi producidos se secaron utilizando un secador de charola, luego se pasaron a través de una criba de 1.5 mm y luego 0.33 kg de crospovidona y 0.198 kg de estearil fumarato de sodio se adicionaron y se mezclaron, y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para hacer tabletas, obteniendo de esta manera tabletas (tabletas no cubiertas) cada una que pesa 56 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, 3 kg de las tabletas se colocaron en una charola de recubrimiento, y una solución de recubrimiento intermediario de la siguiente composición se roció encima, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad 3.7 mg por tableta. La solución de recubrimiento intermediario se preparó al disolver 191 g de etil celulosa y 324 g de hidroxipropil celulosa en 9.58 kg de etanol, y al dispersar uniformemente 151 g de estearato de magnesio en la solución utilizando un Polytron. Enseguida, un recubrimiento de control de liberación pulsada de 10 mg de la siguiente composición se recubrió sobre cada tableta cubierta con recubrimiento intermediario de 59.7 mg utilizando una máquina de recubrimiento en charola, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 69.7 mg. El recubrimiento de control de liberación pulsada se formó al rociar sobre la tableta cubierta con recubrimiento intermediario una solución de etanol obtenido al disolver 134 g de Eudragit LlOO, 536 g de etil celulosa y 40 g de alcohol cetilico y 13.11 kg de etanol y al adicionar 268 g de estearato de magnesio, 101 g de talco y 60 mg de dióxido de titanio y al dispersar uniformemente utilizando un Polytron.

[Tabla 7] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/P Rabeprazol Sódico 10.0 17.9 D-manitol 23.6 42.1 Crospovidona 18.0 32.1 Hidróxido de Sodio 0.5 0.9 Hidroxipropil celulosa 1.5 2.7 Estearil fumarato de sodio 0.9 1.6 Subtotal 56.0 100.0 Recubrimiento intermediario mg/Tableta P/P Etil celulosa 1.06 28.6 Hidroxipropil celulosa 1.8 48.6 Estearato de Magnesio 0.84 22.7 Subtotal 3.7 100.0 Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 0.94 11.8 Etil celulosa 3.76 47.1 Talco 0.71 8.8 Dióxido de Titanio 0.42 5.3 Alcohol cetílico 0.28 3.5 Estearato de magnesio 1.88 23.5 Subtotal 8.0 100.0 Ejemplo 8 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 8 mg de la siguiente composición se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas recubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg utilizando el mismo método como en el Ejemplo 7, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 67.7 mg. Los resultados de la prueba de disolución para la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con el método de la prueba de disolución (1) descrito anteriormente se muestra en la FIG. 4.

[Tabla 8] Recubrimiento del control de mg/Tableta P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 0.86 10.7 Etil celulosa 3.42 42.8 Talco 0.64 8.0 Dióxido de Titanio 0.39 4.8 Alcohol cetílico 0.13 1.6 Estearato de magnesio 2.57 32.1 Subtotal 8.0 100.0 Ejemplo 9 Se produjeron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, un recubrimiento intermediario se recubrió encima y luego un recubrimiento de control de liberación se recubrió encima. 3.0 kg de manitol, 5.0 kg de óxido de magnesio, 0.6 kg de hidroxipropil celulosa y 0.9 kg de hidroxipropil celulosa de baja sustitución se adicionaron y se mezclaron con 1.0 kg de rabeprazol sódico, 3.4 L de etanol se adicionaron y la granulación se llevó a cabo. Los granulos asi producidos se secaron utilizando un secador de charola, luego se pasaron a través de una criba de 1.5 mm, y luego 0.58 kg de hidroxipropil celulosa de baja sustitución y 0.12 kg de estearato de magnesio adicionales se mezclaron y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para hacer tabletas, obteniendo de esta manera (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg y que contiene 5 mg de rabeprazol sódico. Las tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario luego se produjeron como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera un producto farmacéutico con un peso por tableta de 59.7 mg. Un recubrimiento de control de liberación pulsada 6 mg de la siguiente composición luego se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 65.7 mg. Los resultados de la prueba de disolución para la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con el método de la prueba de disolución (1) descrito anteriormente se muestra en la FIG. 4. [Tabla 9] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/P Rabeprazol Sódico 5 . 0 8 . 9 D-manitol 15 . 0 26. 8 Oxido de magnesio 25 . 0 44 . 6 Hidroxipopil celulosa de baja 7 . 4 13 . 2 sustitución Hidroxipropil celulosa 3.0 5.4 Estearat'o de magnesio 0.6 -1.1 Subtotal 56.0 100.0 Recubrimiento intermediario mg/Tableta % P/P Etil celulosa 1.06 28.6 Hidroxipropil celulosa 1.8 48.6 Estearato de Magnesio 0.84 22.7 Subtotal 3.7 100.0 Recubrimiento del control de mg/Tableta P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 0.77 12.9 Etil celulosa 3.09 51.5 Talco 0.59 9.9 Dióxido de Titanio 036 5.9 Alcohol cetilico 0.59 9.9 Estearato de magnesio 0.59 9.9 Subtotal 6.0 100.0 Ejemplo 10 Un recubrimiento de control de liberación pulsada de 15 mg de la siguiente composición se recubrió utilizado una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 74.7 g. Los resultados de la prueba de disolución para la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con el método de la prueba de disolución (1) descrita anteriormente se muestra en la FIG. 4. [Tabla 10] Recubrimiento del control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 1.67 11.1 Etil celulosa 6.97 46.5 Dióxido de Titanio 0.76 5.1 Alcohol cetílico 0.45 -3.0 Estearato de magnesio 5.15 34.3 Subtotal 15 100.0 Ejemplo 11 Se produjeron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, . un recubrimiento intermediario se recubrió encima, y luego un recubrimiento de control de liberación se recubrió encima. 4.92 kg de manitol, 3 kg de crospovidona se adicionaron y se mezclaron con 2 kg de rabeprazol sódico, 4 kg de etanol que tiene 0.1 kg de hidróxido de sodio disuelto en el mismo se adicionó, y la granulación se llevó a cabo. Los granulos así producidos se secaron utilizando un secador de charola, y luego se pasaron a través de una criba de 1 mm, y luego 0.3 kg de crospovidona y 0.18 kg de estearil fumarato de sodio se adicionaron y se mezclaron, y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 52.5 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hicieron para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediario obtenido al disolverse 651 g de hidroxipropil celulosa en 12.52 kg de etanol y al dispersar uniformemente 219 g de estearato de calcio en una solución se roció, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 2.9 mg por tableta, y por consiguiente la preparación de tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 55.4 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, una solución de etanol obtenida al disolver en 1980 g de Eudragit LlOO, 495 g de etil celulosa y 446 g de citrato de trietilo en 55 kg de etanol, y al adicionar 1485 g de estearato de magnesio, 372 g de talco y 223 g de dióxido de titanio y al dispersar uniformemente se preparó, y se roció sobre las tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario que fluye en el lecho fluidizado, para formar de esta manera un recubrimiento de control de liberación pulsada de 8 mg, y por consiguiente producir una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 63.4 mg . [Tabla 11] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/I Rabeprazol Sódico 10.0 19.0 D-manitol 24.6 46.9 Hidróxido de sodio 0.5 1.0 Crospovidona 16.5 31.4 Estearil fumarato de sodio 0.9 1.7 Subtotal 52.5 100.0 Recubrimiento intermediario mg/Tableta P/P Hidroxipropil celulosa 2.17 74.8 Estearato de Calcio 0.73 25.2 Subtotal 2.9 100.0 Recubrimiento de control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 3.17 39.6 Etil celulosa 0.79 9.9 Talco 0.59 7.4 Dióxido de Titanio 0.36 4.5 Citrato de trietilo 0.71 8.9 Estearato de calcio 2.38 29.7 Subtotal 8.0 100.0 Ejemplo 12 Se produjeron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, un recubrimiento intermediario se recubrió encima y luego el recubrimiento de control de liberación se recubrió encima. 4.92 kg de manitol, 3 kg de crospovidona se adicionaron y se mezclaron con 2 kg de rabeprazol sódico, 4 kg de etanol que tiene 0.1 kg de hidróxido de sodio y disuelto en el mismo se adicionó y la granulación se llevó a cabo. Los granulos asi producidos se secaron utilizando un secador en charola, luego se pasaron a través de una criba de 1 mm, y luego 0.3 kg de crospovidona y 0.18 kg de estearil fumarato de sodio se adicionaron y se mezclaron, y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 52.5 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hicieron para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediario obtenido al disolver 651 g de hidroxipropil celulosa en 12.52 kg de etanol y al dispersar uniformemente 219 g de estearato de calcio en una solución se roció, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 2.9 mg por tableta, y por consiguiente preparando las tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario en cada una que pesa 55.4 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, como una solución de etanol obtenido al. disolver 2200 g de Eudragit LlOO, 275 g de etil celulosa y 447 g de citrato de trietilo en 55 kg de etanol, y al adicionar 1485 g de estearato de calcio, 372 g de talco y 223 g de dióxido de titanio y al dispersar uniformemente se preparó, y se roció sobre las tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario que fluye en el lecho fluidizado, para formar de esta manera un recubrimiento de control de liberación pulsada de 8 mg, y por consiguiente producir una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 63.4 mg. [Tabla 12] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/P Rabeprazol Sódico 10 . 0 19. 0 D-manitol 24 . 6 46. 9 Hidróxido de Sodio 0 . 5 1 . 0 Crospovidona 16. 5 31 . 4 Estearil fumarato de sodio 0 . 9 100 . 0 Subtotal 52.5 100 Recubrimiento intermediario mg/Tableta . % P/P Hidroxipropil celulosa 2.17 74.8 Estearato de Calcio 0.73 25.2 Subtotal 2.9 100.0 Recubrimiento del control de mg/Tableta % P/P liberación pulsada Eudragit LlOO 3.52 44.0 Etil celulosa 0.44 5.5 Talco 0.59 7.4 Dióxido de Titanio 0.36 4.5 Citrato de trietilo 0.71 8.9 Estearato de calcio 2.38 29.7 Subtotal 8.0 100.0 .

Ejemplo 13 Recubrimientos de control de liberación pulsada de 6, 10 o 14 mg de la siguiente composición se recubrieron utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 55.4 mg utilizando el mismo método del Ejemplo 11, para obtener de esta manera composiciones farmacéuticas de liberación controlada cada una que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta. [Tabla 13] Recubrimiento del control de liberación % P/P pulsada Eudragit LlOO 42.5 Etil celulosa 7.0 Talco 7.4 Dióxido de Titanio 4.5 Citrato de trietilo 8.9 Estearato de calcio 29.7 Subtotal 100.0 Ejemplo 14 Recubrimientos de control de liberación pulsada de 6, 10 o 14 mg de la siguiente composición se recubrieron utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 55.4 mg utilizando el mismo método como el Ejemplo 11, para obtener de esta manera composiciones farmacéuticas de liberación controlada cada una que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta. [Tabla 14] Recubrimiento de control de liberación % P/P pulsada Eudragit LlOO 42.5 Etil celulosa 7.0 Talco 7.4 Dióxido de Titanio 4.5 Alcohol cetílico 8.9 Estearato de calcio 29.7 Subtotal 100.0 Ejemplo 15 Recubrimientos de control de liberación pulsada de 6, 10 o 14 mg de la siguiente composición se recubrieron utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 55.4 mg utilizando el mismo método como en el Ejemplo 11, para obtener de esta manera composiciones farmacéuticas de liberación controlada cada una que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta. [Tabla 15] Recubrimiento de control de liberación % P/P pulsada Eudragit LlOO 42.5 Etil celulosa 7.0 Talco 7.4 Dióxido de Titanio 4.5 Ester de ácido graso de glicerol 8.9 Estearato de calcio 29.7 Subtotal 100.0 Ejemplo 16 Se utilizaron tabletas no recubiertas de la siguiente composición, un recubrimiento intermediario se recubrió encima y luego un recubrimiento entérico se recubrió encima . 5.192 kg de manitol, 3.96 kg de crospovidona y 0.33 kg de hidroxipropil celulosa se adicionaron y se mezclaron con 2.2 kg de rabeprazol sódico, 4.4 kg de etanol que tiene 0.11 kg de hidróxido de sodio y disuelto en el mismo se adicionó y la granulación se llevó a cabo. Los granulos así producidos se secaron utilizando un secador de charola, luego se pesaron a través de una criba de 1.5 mm, y luego 0.33 kg de crospovidona y 0.198 kg de estearil fumarato de sodio se adicionaron y se mezclaron, y la formación de la tableta se llevó a cabo utilizando una máquina para hacer tabletas, preparando de esta manera tabletas (tabletas no recubiertas) cada una que pesa 56 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Enseguida, las tabletas no recubiertas se hicieron para fluir en un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, y una solución de recubrimiento intermediario obtenido al disolver 191 g de etil celulosa y 324 g de hidroxipropil celulosa en 9.58 kg de etanol y al dispersar uniformemente 159 g de estearato de magnesio en una solución se roció, formando de esta manera un recubrimiento intermediario en una cantidad de 3.7 mg por tableta, y por consiguiente preparando tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario en cada una que pesa 59.7 mg y que contiene 10 mg de rabeprazol sódico. Además, por separado, una solución de recubrimiento entérica se preparó al disolver 1726 g de ftalato de hidroxipropil metil celulosa y 172 g de éster de ácido graso de glicerol en 20.8 kg de etanol a 80% y al adicionar una suspensión obtenida al dispersar uniformemente 163 g de talco, 10 g de óxido de hierro amarillo y 87 g de dióxido de titanio en 5.2 kg de una solución de etanol al 80%, y la solución de recubrimiento entérica se roció sobre las tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario que fluye en el aparato de recubrimiento de lecho fluidizado, para formar de esta manera un recubrimiento entérico de 8.3 mg, y por consiguiente produciendo una composición farmacéutica entérica que contiene 10 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 67.2 mg. [Tabla 16] Tableta no recubierta mg/Tableta % P/P Rabeprazol Sódico 10.0 17.9 D-manitol 23.6 42.1 Crospovidona 18.0 32.1 Hidróxido de sodio 0.5 0.9 Hidroxipropil celulosa 1.5 2.7 Estearil fumarato de sodio 0.9 1.6 Subtotal 56.0 100.0 Recubrimiento intermediario mg/Tableta % P/P Etil celulosa 1.06 28.6 Hidroxipropil celulosa 1.8 48.6 Estearato de magnesio 0.84 22.7 Subtotal 3.7 100.0 Recubrimiento entérico mg/Tableta % P/P Ftalato de hidroxipropil metil 6.64 80.0 celulosa Ester de ácido grado de glicerol 0 . 66 8 . 0 Talco 0 . 63 7 . 5 Dióxido de Titanio 0 . 33 4 . 0 Dióxido de hierro amarillo 0 . 04 0 . 5 • Subtotal 8.0 100.0 Para mostrar los efectos remarcables de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de acuerdo con los ejemplos anteriores, ahora serán descritos controles . Control 1 Un recubrimiento de 5 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas por recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 64.7 mg. [Tabla 17] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 2.00 40 Etil celulosa .2.00 40 Talco 0.38 7.5 Dióxido de titanio 0.23 4.5 Alcohol cetílico 0.40 Subtotal 5.0 100.0 Control 2 Un recubrimiento de 10 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 69.7 mg. [Tabla 18] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 4.0 40 Etil celulosa 4.0 40 Talco 0.76 7.5 Dióxido de titanio 0.46 4.5 Alcohol cetilico 0.8 Subtotal 10.0 100.0 Control 3 Un recubrimiento de 5 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 64.7 mg. [Tabla 19] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 0.77 . 15.4 Etil celulosa 3.08 61.5 Talco 0.58 11.5 Dióxido de titanio 0.35 6.9 Alcohol cetílico 0.23 4.6 Subtotal 5.0 100.0 Control 4 Un recubrimiento de 15 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producidas como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 74.7 mg. [Tabla 20] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 6.0 42.1 Etil celulosa 6.0 42.1 Talco 1.125 7.9 Dióxido de titanio 0.675 4.7 Alcohol cetílico 1.20 3.2 'Subtotal 15.0 100.0 Control 5 Un recubrimiento de 20 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producida como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 79.7 mg. [Tabla 21] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 8.0 42.1 Etil celulosa 8.0 42.1 Talco 1.5 7.9 Dióxido de titanio 0.9 4.7 Alcohol cetílico 1.6 3.2 Subtotal 20.0 100.0 Control 6 Un recubrimiento de 25 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utilizando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas con recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producidas como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 84.7 mg. [Tabla 22] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 10.0 42.1 Etil celulosa 10.0 42.1 Talco 1.875 7.9 Dióxido de titanio 1.125 4.7 Alcohol cetílico 2.0 3.2 Subtotal 25.0 100.0 Control 7 Un recubrimiento de 30 mg de la siguiente composición (que no contiene estearato de magnesio) se recubrió utiliz'ando una máquina de recubrimiento en charola sobre tabletas cubiertas de recubrimiento intermediario cada una que pesa 59.7 mg producidas como en el Ejemplo 1, para obtener de esta manera una composición farmacéutica que contiene 5 mg de rabeprazol sódico en una tableta de 89.7 mg. [Tabla 23] Recubrimiento mg/Tableta % P/P Eudragit LlOO 12.0 42.1 Etil celulosa 12.0 42.1 Talco 2.25 7.9 Dióxido de titanio 1.35 4.7 Alcohol cetílico 2.4 3.2 Subtotal 30.0 100.0 Campo de Aplicación Industrial De acuerdo con la presente invención, en el caso de una composición farmacéutica de liberación controlada, particularmente una composición farmacéutica de liberación pulsada, que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, se puede realizar una composición farmacéutica que tiene poca variación de tiempo de retardo de disolución en el porcentaje de disolución a través del tiempo y alta confiabilidad de las características de disolución. Además, una preparación de cápsula obtenida al rellenar una composición farmacéutica entérica y la composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la presente invención en una cápsula permite el diseño de una composición farmacéutica que tiene una duración de beneficio médico incrementada.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica de liberación controlada, caracterizada porque comprende: 1) un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante; y 2) un recubrimiento de control de liberación que cubre el núcleo, y que contiene un polímero insoluble en agua, un polímero entérico y una cera hidrofóbica.
2. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento de control de liberación además comprende un plastificante.
3. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el núcleo además comprende un aditivo alcalino .
4. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada porque además comprende un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo y el recubrimiento de control de liberación.
5. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque la composición farmacéutica de liberación controlada es una composición farmacéutica de liberación pulsada.
6. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizada porque el desintegrante es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica y carmelosa de calcio.
7. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de etil celulosa, un copolimero de aminoalquil metacrilato RS (Eudragit RS) y laca.
8. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizada porque el polímero entérico es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato de succinato de hidroxipropil metil celulosa, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) , y un copolimero de ácido metacrilico-acrilato de etilo (Eudragít LD) .
9. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada porque la cera hidrofóbica es por lo menos una seleccionada del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, cera de carnauba y un aceite hidrogenado.
10. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es etil celulosa, el polímero entérico es un copolímero de ácido metacrilico-metacrilato de metilo (Eudragit L, Eudragit S) , y la cera hidrofóbica es estearato de magnesio o estearato de calcio.
11. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 hasta 10, caracterizada porque el plastificante es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster de ácido grado de glicerol y propilenglicol.
12. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizada porque una cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación es de 40 a 90% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación.
13. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada porque una cantidad de la cera hidrofóbica en el recubrimiento de control de liberación es de 10 a 60% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación.
14. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada porque una cantidad del polímero insoluble en agua en el recubrimiento de control de liberación es de 3.0 a 95% en peso, basado en la cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento de control de liberación.
15. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 hasta 14, caracterizada porque una cantidad de plastificante en el recubrimiento de control de liberación es de 0.1 a 20% en peso, basado en el peso del recubrimiento de control de liberación.
16. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido, es un compuesto basado en bencimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
17. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto basado en bencimidazol o sal fisiológicamente aceptable del mismo es rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol o esomeprazol o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
18. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación .16 o 17, caracterizada porque el compuesto basado en bencimidazol o sal fisiológicamente aceptable del mismo es rabeprazol sódico .
19. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 hasta 18, caracterizada porque el aditivo alcalino es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio.
20. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizada porque la composición farmacéutica de liberación controlada es una tableta, una preparación granular o una preparación granular fina.
21. Una preparación de cápsula, caracterizada porque comprende : la composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 20; y una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico.
22. Un paquete de composición farmacéutica contenido en un contenedor de empaquetamiento, caracterizado porque comprende: la composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 20; y una composición farmacéutica entérica en la cual un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido se cubre con un recubrimiento entérico, en donde ambas de las composiciones están presentes en el mismo contenedor de empaquetamiento.
23. Un paquete de composición farmacéutica contenido en un contenedor de empaquetamiento, caracterizado porque comprende : la preparación de cápsula de acuerdo con la reivindicación 21.
24. El paquete de composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado i porque el empaquetamiento es un saquito o paquete de ampollas .
25. Un método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada, caracterizado porque 5 comprende : formar un recubrimiento de control de liberación al rociar una solución que contiene una mezcla de un polímero insoluble en agua, un polímero entérico y una cera hidrofóbica sobre un núcleo que contiene una sustancia 10 fisiológicamente activa inestable en ácido y un desintegrante para formar un recubrimiento que cubre el núcleo.
26. El método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el recubrimiento de 15 control de liberación además comprende un plastificante.
27. El método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 25 o 26, caracterizado porque el núcleo además comprende un aditivo alcalino. 20
28. El método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 hasta 27, caracterizado porque además comprende formar un recubrimiento intermediario inerte entre el núcleo y el recubrimiento de control de 25 liberación. *
29. El método para producir una composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 hasta 28, caracterizado porque la composición farmacéutica de liberación controlada 5 es una composición farmacéutica de liberación pulsada.
30. Un método de control de liberación para reducir la variación en un tiempo de retardo en solución, caracterizado porque comprende: cubrir un núcleo que contiene una sustancia fisiológicamente activa inestable en ácido y un 10 desintegrante con un recubrimiento de control de liberación que contiene un polimero insoluble en agua, un polimero entérico y una cera hidrofóbica.