RO122395B1 - Preparat farmaceutic ce conţine un compus fiziologic instabil în mediu acid, şi procedeu de obţinere a acestuia - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un preparat farmaceutic cu eliberare susţinută, format dintr-un miez ce cuprinde rabeprazol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia, şi o substanţă alcalină şi un înveliş care acoperă miezul, învelişul cuprinzând cel puţin un strat şi conţinând un polimer insolubil în apă şi un polimer enteric. Procedeul de obţinere a preparatului farmaceutic cu eliberare susţinută cuprinde pulverizarea unei soluţii ce cuprinde un amestec de polimer insolubil în apă şi un polimer enteric asupra unui miez cuprinzând rabeprazol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia, şi o substanţă alcalină, astfel încât să formeze un înveliş care acoperă miezul.

Description

Invenția se referă la un preparat farmaceutic cu eliberare susținută și, în special, la un preparat care eliberează în mod continuu un inhibitor al secreției acidului gastric, ca ingredient activ, instabil în mediu acid, și care este foarte potrivită pentru utilizare biologică, și la un procedeu pentru obținerea acesteia.

Un compus pe bază de benzimidazol, utilizat drept compus activ fiziologic, sau o sare a acestuia cu un metal alcalin, cu un metal alcalino-pământos sau o altă sare acceptabilă fiziologic a acestuia, este un medicament pentru terapia ulcerului peptic, care are o acțiune inhibitorie puternică asupra a ceea ce este cunoscut ca pompă de protoni și care inhibă foarte bine acidul gastric. Este binecunoscut că astfel de medicamente terapeutice includ, în prezent, omeprazolul, lansoprazolul, rabeprazolul și pantoprazolul.

Acțiunea compușilor menționați anterior este continuă și mai puternică decât cea a antogoniștilor receptorului histaminei H₂ și aceste medicamente sunt administrate, în mod obișnuit, doar o dată pe zi. Totuși, au existat indicații clinice anterioare, conform cărora, dacă aceste medicamente sunt luate dimineața, ar putea deveni dificilă inhibarea secreției de acid gastric în timpul somnului.

în mod corespunzător, se dorește ca, prin conferirea proprietății de eliberare susținută, dorită, agentului terapeutic care conține compusul pe bază de benzimidazol, menționat anterior, și prin urmare menținerea concentrației eficiente a acestui agent în sânge, eficiența terapeutică să fie îmbunătățită.

Totuși, este dificil să se realizeze un nivel de eliberare susținută suficient de lung, cu o compoziție farmaceutică care este acoperită doar cu un polimer enteric, astfel încât să se mențină o concentrație constantă, în sânge, a compusului activ fiziologic menționat anterior (sau o compoziție preparată, care conține acest compus fiziologic activ). De asemenea, cu o compoziție farmaceutică în care compusul activ fiziologic menționat anterior (sau o compoziție farmaceutică conținând acest compus activ fiziologic) este acoperită doar cu un polimer insolubil în apă, diluția se realizează cu un compus activ fiziologic atât de încet, încât este posibil ca acest compus activ să fie descompus în sucul gastric. Mai mult, dacă această cantitate de acoperire de polimer insolubil în apă este crescută, pentru a inhiba descompunerea în acidul gastric, eluția compusului activ scade până în punctul la care nu se mai poate obține o eficacitate terapeutică suficientă.

S-a propus ca un compus pe bază de benzimidazol (compusul activ fiziologic) să poată fi eliberat treptat, dacă se formează o matrice, cu un alcool superior sau un ester al unui acid gras, conform WO 00/074654, dar este, în continuare, posibil, ca respectivul compus activ fiziologic să fie descompus de sucul gastric. S-a propus, de asemenea, în WO 99/32091, ca o compoziție farmaceutică cu eliberare susținută să poată fi obținută, asigurând o peliculă de inhibare a eluției pe partea interioară a acoperirii enterice sau a unui preparat enteric care conține omeprazol.

Totuși, se cunoaște empiric că, dacă se îmbracă învelișul unui preparat deja acoperit cu o peliculă de inhibare a eluției, acest lucru poate afecta pelicula de inhibare a eluției, prin aceasta fiind afectată funcția acesteia și, de asemenea, schimbarea comportamentului la eluție a compusului activ fiziologic în preparat și de aceea trebuie luate precauții speciale în etapa (operația) de acoperire în care pelicula de inhibare a eluției este acoperită. Cu un procedeu bazat pe tehnologia prezentată în WO 99/32091, după ce a fost aplicată pelicula de inhibare a eluției, este necesar să se aplice, în continuare, învelișul enteric pe peliculă, și astfel, soluțiile de acoperire pentru peliculă și acoperirea au fost preparate separat, ceea ce constituie o problemă, prin aceea că se complică producerea acestora.

RO 122395 Β1

Brevetul european EP1123700 descrie forme de dozare farmaceutică, care cuprind 1 un miez constituit din medicament, acoperit cu o primă membrană dintr-un polimer enteric și o a doua membrană care este o combinație între un polimer insolubil în apă și un polimer 3 enteric și procedeul de obținere a acestor forme. De asemenea, EP 1010423 descrie un nucleu care conține un medicament antiulcer și o acoperire formată din polimeri insolubili în 5 apă polisorbat și polietilenglicol și un polimer enteric; ingredienții activi sunt de tipul omeprazol sau lansoprazol. 7

Se cunosc, din EP 0447168, granule care cuprind o compoziție farmaceutică cu eliberare lentă, care este constituită dintr-un nucleu reprezentat de substanța activă 9 insolubilă în apă, acoperit cu un strat care conține un medicament greu de preparat într-o formă cu eliberare îndelungată și o bază enterosolubilă, și un al doilea înveliș reprezentat 11 de un film constituit dintr-un polimer care permite eliberarea controlată a materialului și o bază entero-solubilă. 13

Brevetul EP 1004305 descrie compoziții pe bază de compuși de tip benzimidazol precum rabeprazol, omeprazol, pantoprazol sau lansoprazol și cel puțin un compus alcalin 15 de tip hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu sau carbonat de sodiu, constituită într-un preparat farmaceutic, prin acoperire cu unul sau două învelișuri din polimer enteric. 17 Descrierea brevetului EP 0888772 se referă la o tabletă cu eliberare susținută, constituită dintr-un miez de valproat, iar învelișul exterior este constituit din anhidrida acidului silicic 19 dispersată într-un amestec de etilceluloză și copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unei compoziții 21 farmaceutice a cărei eficiență terapeutică este îmbunătățită prin eliberarea susținută a ingredientului activ, care este un compus din clasa benzimidazolilor, și anume rabeprazolul, 23 stabilizat în prezența unei baze alcaline, în scopul menținerii unei concentrații eficiente a acestuia, în sânge, un timp mai îndelungat, concomitent cu creșterea stabilității medica- 25 meniului pe perioade lungi de stocare. Astfel, s-a constatat că o acoperire enterică, având o funcție de control a eluției, poate fi obținută folosind o acoperire care cuprinde un amestec 27 de polimer enteric și un polimer insolubil în apă.

Preparatul farmaceutic cu eliberare susținută, conform invenției, înlătură 29 dezavantajele menționate, prin aceea că aceasta cuprinde:

- un miez care cuprinde rabeprazol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia și o 31 substanță alcalină și

- un înveliș care acoperă miezul, învelișul cuprinzând cel puțin un strat și conținând 33 un polimer insolubil în apă și un polimer enteric.

Procedeul de obținere a preparatului farmaceutic cu eliberare susținută, conform 35 invenției, cuprinde pulverizarea unei soluții care cuprinde un amestec de polimer insolubil în apă și un polimer enteric asupra unui miez cuprinzând rabeprazol sau o sare acceptabilă 37 fiziologic a acestuia și o substanță alcalină, astfel încât se formează un înveliș care acoperă miezul. 39

Prin aplicarea invenției, se obține o creștere a eficienței terapeutice și se menține o concentrație constantă, în sânge, a substanței active, pentru un timp îndelungat. 41 învelișul preparatului farmaceutic, conform invenției, implică cel puțin un strat și combină o funcție de control a eluției cu o funcție enterică și, de asemenea, contribuie la o 43 productivitate ridică.

într-un aspect preferat al invenției, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută 45 cuprinde polimer insolubil în apă, în cantitate de la 20 până la 80%, raportat la cantitatea totală de polimer insolubil în apă și polimer enteric care sunt conținuți în înveliș. 47

RO 122395 Β1 într-o variantă preferată, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde un plastifiant.

într-o altă variantă preferată, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde polimerul insolubil în apă, care este selectat din grupul constituit din etilceluloză, copolimer aminoalchil metacrilat și șelac.

într-un aspect preferat al invenției, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde polimerul enteric, care este selectat din grupul constituit din succinat acetat de hidroxipropil metilceluloză, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, copolimer acid metacrilicmetacrilat de metil și copolimer acid metacrilic-acrilat de etil.

într-un alt aspect preferat, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde plastifiantul care este selectat din grupul constituit din citrat de trietil, alcool cetilic, ester al unui acid gras cu glicerolul, propilenglicol, polietilenglicol, ulei de ricin hidrogenat, ulei de rapiță hidrogenat și ulei siliconic.

într-o variantă preferată, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde substanța alcalină care este selectată din grupul constituit din hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu și carbonat de potasiu.

într-o variantă mai preferată, preparatul farmaceutic cu eliberare susținută cuprinde sarea acceptabilă fiziologic a rabeprazolului, care este o sare de sodiu.

Procedeul de obținere, conform invenției, cuprinde un polimer insolubil în apă, care este conținut în proporție de 20 până la 80% g/g, raportat la cantitatea totală de polimer insolubil în apă și polimer enteric care sunt conținuți în înveliș.

într-o variantă preferată, procedeul de obținere a învelișului cuprinde un plastifiant.

într-un aspect preferat, procedeul de obținere, conform invenției, cuprinde un polimer insolubil în apă, selectat din grupul constând din etilceluloză, copolimer aminoalchil metacrilat și șelac.

într-o variantă preferată, procedeul de obținere cuprinde un polimer enteric selectat din grupul constând din succinat acetat de hidroxipropil metilceluloză, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, copolimer acid metacrilic-metacrilatde metil și copolimer acid metacrilic- acrilat de etil.

într-o variantă preferată, procedeul de obținere cuprinde un plastifiant selectat din grupul constând din trietil citrat, alcool cetilic, ester de acid gras cu glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, ulei hidrogenat de ricin, ulei hidrogenat de rapiță și ulei siliconic.

într-un aspect preferat, procedeul de obținere cuprinde o substanță alcalină, care este selectată din grupul constând din hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu și carbonat de potasiu.

într-un aspect mai preferat, procedeul de obținere cuprinde sarea acceptabilă fiziologic a rabeprazolului, care este o sare de sodiu.

Termenul „instabil în mediu acid”, utilizat în prezenta invenție, înseamnă instabil chimic în acid gastric și/sau o soluție apoasă cu un pH acid și că este favorizată descompunerea.

Termenul „miez”, utilizat în prezenta invenție, se referă la o substanță miez care conține doar un compus activ fiziologic sau, de asemenea, conține diferiți aditivi uzuali de preparare, utilizați în domeniul acestei tehnologii, și se referă la o substanță în formă de tabletă, granulă, granulă fină și altele asemenea.

Apoi, termenul „preparat farmaceutic”, utilizat în prezenta invenție, înseamnă un preparat farmaceutic care cuprinde un miez acoperit sau un preparat farmaceutic în care miezul menționat anterior este acoperit cu un înveliș intermediar, care este apoi acoperit.

RO 122395 Β1 în continuare, se descriu, în detaliu, variantele de realizare a prezentei invenții. 1 Invenția se referă la un preparat farmaceutic care cuprinde un miez care conține un compus activ fiziologic, instabil în mediu acid și un înveliș care acoperă miezul în care 3 compusul menționat anterior este instabil în acizi. învelișul include un amestec de polimer insolubil în apă și un polimer enteric. 5

Preparatul farmaceutic, conform prezentei invenții, este, de preferință, o compoziție farmaceutică solidă și poate fi formulat în oricare formă care este administrată oral în mod 7 obișnuit la oameni, cum ar fi o tabletă, o granulă, o granulă fină, o capsulă și altele asemenea. 9

Nu există restricții speciale privind compusul activ fiziologic, instabil în mediu acid, conținut în miezul conform prezentei invenții, dar exemplele unor astfel de compuși includ 11 un inhibitor al secreției acidului gastric și un antibiotic și altele asemenea. Inhibitorul secreției gastrice menționat anterior include compusul pe bază de benzimidazol și o sare acceptabilă 13 fiziologic a acestuia, de exemplu, în timp ce antibioticul menționat anterior include antibioticele pe bază de penicilină și antibioticele pe bază de macrolide și altele asemenea. 15

Exemplele specifice de compuși de benzimidazol, menționați anterior, includ rabeprazol, omeprazol, pantoprazol și lansoprazol. Exemplele de săruri acceptabile fiziologic 17 ale acestora includ sărurile metalelor alcaline și săruri ale metalelor alcalino-pământoase. Exemple specifice de săruri ale metalelor alcaline includ sarea de sodiu și sarea de potasiu, 19 în vreme ce sărurile metalelor alcalino-pământoase includ sarea de magneziu și altele asemenea. Se prezintă, în continuare, exemple de formule structurale ale compușilor 21 corespunzători pentru utilizare în prezenta invenție.

lansoorazoi

RO 122395 Β1

Compusul pe bază de benzimidazol, utilizat în prezenta invenție, poate fi produs printr-o metodă cunoscută. De exemplu, acesta poate fi produs prin una din metodele descrise în cerererile de brevet japoneze S52-62275, S54-141783 și H1-6270.

Conform invenției, compusul pe bază de benzimidazol este rabeprazol și sarea acceptabilă fiziologic a acestuia este sarea de sodiu.

Un exemplu specific de antibiotice pe bază de penicilină, menționate anterior, este benzilpenicilina și exemplele specifice de antibiotice pe bază de macrolide menționate anterior includ eritromicina și claritromicina.

Compoziția care formează miezul, utilizată în prezenta invenție (denumită în continuare „compoziția miezului”), este de preferință o compoziție care conține un compus activ fiziologic, instabil în mediu acid, cum ar fi un compus pe bază de benzimidazol, și conține orice alți aditivi de preparare. Nu există restricții speciale privind aditivii de preparare, dar exemplele de astfel de aditivi includ un excipient, un stabilizator, un dezintegrator, un liant, un lubrifiant și altele asemenea.

Compușii pe bază de benzimidazol, menționați anterior, sunt cunoscuți ca fiind instabili, extrem de instabili în formă acidă, și în compozițiile de miez și/sau compozițiile farmaceutice în care sunt amestecați aditivi obișnuiți, acești compuși sunt extrem de instabili la stocare în condiții de temperatură și umiditate ridicate, care favorizează descompunerea, în timpul acestei descompuneri, nu numai că apare o creștere a impurităților, dar de asemenea s-a observat că respectivele compoziții de miez și/sau compozițiile preparate care conțin compusul pe bază de benzimidazol suferă o schimbare deosebit de pronunțată a culorii.

O substanță alcalină se adaugă, de preferință, la miez, ca stabilizator. Exemplele specifice de substanță alcalină includ hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu și altele asemănătoare. Aceste substanțe pot fi utilizate individual sau în combinații cu două sau mai multe tipuri.

Proporția în care se amestecă compusul pe bază de benzimidazol și substanța alcalină este, de preferință, de la 0,001 până la 2 părți în greutate și mai preferabil de la 0,005 până la 1 părți în greutate și chiar mai preferabil de la 0,01 până la 0,5 părți în greutate de substanță alcalină la o parte în greutate de compus pe bază de benzimidazol.

Metoda menționată anterior, pentru stabilizarea compusului pe bază de benzimidazol cu substanța alcalină utilizată în invenție, are un efect deosebit de favorabil prin aceea că nu numai că mărește stabilitatea compusului pe bază de benzimidazol însuși, dar de asemenea limitează schimbările de culoare.

Orice excipient care este utilizat în mod obișnuit, cum ar fi lactoza sau manitolul, pot fi utilizați pentru a produce miezul care conține un compus pe bază de benzimidazol, utilizat în prezenta invenție. Nu există restricții speciale în ce privește liantul utilizat în invenție, dar de preferință hidroxipropilceluloza este preferată, iar crospovidona este preferată ca dezintegrant.

Este cunoscut că crospovidona utilizată obișnuit ca dezintegrant poate fi pulverizată, pentru a reduce puterea de dezintegrare și puterea de umezire asociată în mod uzual cu dezintegrantul. Crospovidona care este pulverizată și/sau sitată până la o mărime mică a particulelor este utilizată ca stabilizator al compusului pe bază de benzimidazol în prezenta invenție și poate fi adăugată într-o cantitate peste cantitatea în care aceasta este adăugată în mod obișnuit ca dezintegrant (nu mai mult de 10%). Mărimea medie a particulelor de crospovidonă pulverizată și/sau sitată (denumită în continuare ca „crospovidona fină) este de preferință de la câțiva microni până la 50 pm.

RO 122395 Β1

De aceea, dacă se utilizează crospovidona sau crospovidona fină cu o mărime medie 1 a particulelor de la câțiva microni până la 50 de pm, în compoziția miezului sau în compoziția farmaceutică, conform prezentei invenții, aceasta va contribui, împreună cu substanța 3 alcalină menționată anterior, la stabilizarea mai bună a compusului pe bază de benzimidazol. Desigur, crospovidona fină și crospovidona obișnuită pot fi utilizate de asemenea împreună. 5

Proporția în care crospovidona și compusul pe bază de benzimidazol sunt amestecate în prezenta invenție, este de preferință de la 0,1 până la 10 părți greutate și mai 7 preferabil de la 0,2 până la 8 părți greutate și chiar mai preferabil de la 0,5 până la 5 părți greutate de crospovidonă, pentru o parte în greutate de compus pe bază de benzimidazol. 9

Ar trebui notat că crospovidona conține în mod frecvent o cantitate infimă de peroxid ca impuritate, deși aceasta variază în funcție de producător și lot. Din cauză că respectivul 11 compus pe bază de benzimidazol are proprietatea de a fi ușor de oxidat, poate fi adăugat un antioxidant, în momentul adăugării crospovidonei. Exemplele specifice de antioxidanți 13 includ sulfit de sodiu, pirosulfit de sodiu, vitamina E, rongalită, tioglicerol, tiosulfat de sodiu, sarea acidului ascorbic, acetil cisteină și altele asemenea, dar antioxidantul nu se limitează 15 la cei de mai sus. Miezul conform prezentei invenții poate fi produs prin orice metodă utilizată în mod obișnuit. De exemplu, crospovidona, hidroxidul de sodiu și/sau hidroxidul de potasiu 17 sau altele asemenea sunt amestecate, ca stabilizator, cu compusul pe bază de benzimidazol, se adaugă excipientul sau liantul și se realizează o granulare umedă sau 19 uscată. Dacă este necesar, crospovidona (utilizată ca dezintegrant) sau lubrifiantul pot fi adăugate și se realizează comprimarea în matriță, pentru a produce tabletele. Desigur, 21 procedeul pentru producerea unei compoziții de miez, utilizat în invenție, nu este limitat la metoda menționată anterior. 23

Exemplele specifice de lubrifianți menționați anterior includ stearat de magneziu, stearil fumarat de sodiu, stearat de calciu și acid stearic, precum și uleiuri hidrogenate sau 25 alte lipide. Stearil fumaratul de sodiu, stearatul de calciu și acidul stearic sunt preferate, iar stearil fumaratul de sodiu este favorabil, în mod deosebit. 27

Nu există restricții speciale în ce privește proporția în care stearil fumaratul de sodiu sau alt lubrifiant este adăugat în prezenta invenție, dar cantitatea este, de preferință, de la 29 0,01 până la 20% și mai preferabil de la 0,05 până la 15% și chiar mai preferabil de la 0,1 până la 10%, raportat la miezul neacoperit care conține compusul pe bază de benzimidazol 31 sau o sare a unui metal alcalin al acestuia.

Lubrifiantul menționat anterior are, de preferință, o mărime medie a particulelor, de 33 la 0,5 până la 50 pm și mai preferabil de la 1 până la 50 p.

în continuare, este descris învelișul care acoperă miezul menționat anterior, învelișul 35 conform prezentei invenții este un înveliș enteric care conține un polimer insolubil în apă și un polimer enteric. Deoarece un polimer enteric prezintă în general aciditate, este preferabil 37 ca să nu vină în contact direct cu compusul pe bază de benzimidazol, care este instabil în mediu acid. 39 în acest scop, este preferabil să se asigure un înveliș inert intermediar, între miezul care conține compusul pe bază de benzimidazol și învelișul enteric menționat anterior, pentru 41 prepararea compoziției farmaceutice, conform prezentei invenții.

Termenul „inert”, așa cum este utilizat anterior, înseamnă că nu are efecte adverse 43 asupra stabilității compusului pe bază de benzimidazol.

Nu există restricții speciale în ce privește învelișul intermediar inert, care poate fi un 45 înveliș care conține un polimer solubil în apă, o substanță solubilă în apă sau dispersabilă în apă, sau o substanță insolubilă în apă, sau poate fi un înveliș care conține două sau mai 47 multe tipuri de acești compuși. Exemple specifice de astfel de substanțe care formează un

RO 122395 Β1 înveliș intermediar includ hidroxipropilceluloza, hidroxipropil metilceluloză, copolimer metacrilat aminoalchil E, lactoza, manitolul, amidonul, celuloza cristalină, etilceluloza, acetatul de vinii și altele asemenea.

Așa cum este prezentat în cererea de brevet japoneză H1-29062, atunci când se realizează un înveliș intermediar care conține o substanță insolubilă în apă, microparticulele care sunt insolubile în apă pot fi amestecate, de asemenea, în învelișul intermediar.

învelișul conform invenției cuprinde cel puțin un strat și conține un amestec de polimer insolubil în apă și un polimer enteric. învelișul conform invenției poate cuprinde de asemenea două sau mai multe straturi de înveliș, cu diferite rapoarte de amestecare între polimerul insolubil în apă și polimerul enteric, și pot cuprinde o acoperire gradată în care raportul de amestecare între polimerul insolubil în apă și polimerul enteric variază.

Eliberarea susținută, dorită, poate fi conferită conform prezentei invenții, prin selectarea corespunzătoare a tipurilor de polimer insolubil în apă și polimer enteric, raportul de amestecare a acestor polimeri și alte asemenea variabile. Conferirea acestei proprietăți de eliberare susținută face posibil controlul vitezei de dizolvare a compusului activ fiziologic care este ingredientul activ.

Nu există restricții speciale în ce privește polimerul insolubil în apă, utilizat în prezenta invenție, în condițiile în care acesta nu se dizolvă practiv în apă și are proprietatea de a se dizolva sau de a se dispersa uniform în metanol, etanol, propanol, izopropanol, acetonă sau alți astfel de solvenți organici, dar exemple specifice de polimeri insolubili în apă includ etilceluloza, copolimer metacrilat aminoalchil, șelac și altele asemenea. Acestea pot fi utilizate individual în prezenta invenție sau pot fi combinate două sau mai multe tipuri.

Nu există restricții speciale în ce privește polimerul enteric utilizat în prezenta invenție, dar exemplele specifice de polimeri enterici includ hidroxipropil metilceluloză ftalat (nume de marcă HP-55 și HP-60, produse de Shin-Etsu Chemical Industries), copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil (nume de marcă Eudragtl L100, Eudragit L100-55 și Eudragil S100, produs de Roehm Pharma), copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (nume de marcă Eudragit L30D-55, produs de Roehm Pharma) și hidroxipropil acetat succinat (Acoat, produs de Shin-Etsu Chemical Industries). Acestea pot fi utilizate individual sau în combinație de două sau mai multe tipuri. Dintre acestea, este preferabil să se utilizeze un copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil (nume de marcă Eudragit L100 sau L100-55, cunoscut de asemenea drept copolimer de acid metacrilic L), Eudragit S100 (cunoscut de asemenea drept copolimer de acid metacrilic S, produs de Roehm Pharma) sau amestecurile acestora.

într-un aspect preferat al prezentei invenții, raportul de amestecare între polimerul insolubil în apă și polimerul enteric poate fi selectat corespunzător, dintr-un domeniu în care este posibil să fie controlată dizolvarea ingredientului activ și poate fi modificată așa cum se cere, pentru compusul activ fiziologic, tipul de eliberare susținută, viteza de eliberare și altele asemenea.

în particular, pentru a menține concentrația efectivă de compus pe bază de imidazol efectivă în sânge, pentru o perioadă lungă de timp, este preferabil ca polimerul insolubil în apă să fie adăugat într-o cantitate de la 15 până la 85% în greutate și mai preferabil de la 20 până la 80% în greutate și chiar mai preferabil de la 25 până la 75% în greutate, raportat la greutatea totală a polimerului insolubil în apă și polimerului enteric, în compoziția care formează învelișul. Este dificil de menținut concentrația efectivă în sânge, pentru o perioadă de timp îndelungată, dacă respectivul conținut de polimer insolubil în apă este mai mic de 20% în greutate.

Pot fi adăugați diferiți aditivi la învelișul care conține un amestec de polimeri menționați anterior și utilizați pentru acoperirea miezului conform prezentei invenții. Exemplele de astfel de aditivi includ un plastifiant, un colorant și un lubrifiant.

RO 122395 Β1

Exemplele specifice de plastifianți, utilizați în prezenta invenție, includ citrat de trietil, 1 alcool cetilic, ester de acid gras al glicerolului, propilenglicol, polietilenglicol, ulei de ricin hidrogenat, ulei de răpită hidrogenat, ulei siliconic și altele asemenea. 3

Exemplele specifice de coloranți utilizați în prezenta invenție includ un colorant alimentar, un colorant pigment, caramel, caroten, annatto (un colorant natural derivat de la 5 pomul annatto), carmâz, oxid de fier, bioxid de titan și altele asemenea, precum și un colorant opac ale cărui componente principale sunt un colorant pigment și sirop. Exemplele 7 mult mai specifice includ colorant pigment de aluminiu alimentar, cum ar fi roșu alimentar nr.

și nr. 3, galben nr. 4 și nr. 5, verde nr. 3, albastru nr. 1 și nr. 2, violet nr. 1 și carmin (sarea9 de aluminiu a acidului carminic), esența perlă (a cărei componentă principală este guanina) și altele asemenea.11

Exemplele specifice de lubrifiant utilizat în prezenta invenție includ: stearat de magneziu, talc, silicat de magneziu sintetic și oxid de siliciu microgranulat.13

Cantitățile în care acești aditivi sunt adăugați și momentul când sunt adăugați nu au importanță în prezenta invenție, atâta vreme cât acestea se încadrează în limitele normale 15 folosite în domeniul tehnologiei farmaceutice.

Deoarece în metoda prin care miezul conform invenției este acoperit cu un înveliș 17 care conține polimer insolubil în apă și polimer enteric, o soluție de acoperire cu eliberare susținută și enterică, preparată prin dizolvarea sau dispersarea polimerului insolubil în apă 19 și a polimerului enteric, poate fi aplicată prin scufundare, acoperire în pat fluidizat, acoperire în pat fluidizat, cu agitare, și altele asemenea. Aici, miezul sau un miez care a fost acoperit 21 cu un înveliș intermediar inert este agitat și/sau fluidizat și în acest pat este pulverizat enteric; soluția enterică de acoperire cu eliberare susținută, produsă prin dizolvarea sau 23 suspendarea polimerului insolubil în apă și a polimerului enteric într-un solvent, solventul este apoi îndepărtat prin uscare cu aer fierbinte sub presiune și se formează cel puțin un 25 strat de înveliș pe stratul exterior al miezului.

Se poate aplica o soluție în care polimerul solubil în apă și polimerul enteric au fost 27 deja aduși la un raport de amestecare specific sau se poate aplica separat o soluție de polimer insolubil în apă și o soluție de polimer enteric și se poate fi forma o acoperire 29 treptată, prin varierea raportului de amestecare a celor două soluții, în timp, cu o pompă sau altele asemănătoare. Este posibil, de asemenea, să fie laminate numeroase straturi de 31 acoperire cu raporturi de amestecare identice sau diferite, ale polimerului insolubil în apă și polimerului enteric. 33

Nu există restricții speciale în ce privește solventul utilizat pentru soluția de acoperire menționată anterior, atâta vreme cât polimerul insolubil în apă și polimerul enteric pot fi atât 35 dizolvate cât și suspendate în acesta, dar exemplele de solvenți includ alcooli cum ar fi metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol; hidro- 37 carburi, cum ar fi hexan, ciclohexan, eter de petrol, benzină petrolieră, ligroină, benzen, toluen, xilen; cetone, cum ar fi acetona, metil etil cetonă; hidrocarburi halogenate, cum ar fi 39 diclormetan, cloroform, tetraclorură de carbon, diclorură de etilen, tricloretilenă, 1,1,1tricloretan; esteri, cum ar fi esterul metilic al acidului acetic, esterul etilic al acidului acetic, 41 esterul butilic al acidului acetic; și eteri, cum ar fi izopropil eter, dioxan. Acești solvenți trebuie selectați în funcție de tipurile de polimer insolubil în apă și polimer enteric care sunt utilizate 43 și pot fi combinate, dacă este nevoie două sau mai multe tipuri.

Dintre aceștia, un alcool este un solvent mai preferat și etanolul este solventul chiar 45 mai preferat.

RO 122395 Β1

Așa cum s-a prezentat anterior, compoziția farmaceutică, conform prezentei invenții, cuprinde un miez acoperit cu un înveliș care conține polimerul insolubil în apă și polimerul enteric, dar această compoziție farmaceutică poate fi acoperită suplimentar cu un înveliș rezistent la umezeală. Termenul „înveliș rezistent la umezeală”, așa cum este utilizat în prezenta invenție desemnează un înveliș care inhibă pătrunderea vaporilor de apă, iar cu privire la funcție, include un înveliș în care învelișul însuși inhibă pătrunderea vaporilor de apă și un înveliș în care vaporii de apă sunt menținuți în înveliș, astfel încât vaporii de apă să nu poată penetra spre interior.

Acest înveliș rezistent la umezeală are funcțiunea de a îmbunătăți stabilitatea prin prevenirea infiltrării umezelii în compusul pe bază de benzimidazol și prevenirea crăpării sau deformării compoziției pentru miez, din cauza umflării în timpul absorbției umidității de către crospovidona fin pulverizată.

învelișul rezistent la umezeală poate fi sau solubil în apă sau insolubil în apă, și exemplele de astfel de învelișuri rezistente la umezeală includ învelișurile compuse din polivinil acetal dietilaminoacetat, HA Sankyo (un amestec de acid fumărie, acid stearic, hidroxipropil metilceluloză și polivinil acetal dietilaminoacetat), alcool polivinilic și altele asemănătoare, învelișurile produse prin amestecarea uneia sau mai multor celuloze, cum ar fi hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză și alți derivați de celuloză și/sau glazuri de zahăr ale căror component principal este zaharoza și glazuri de zahăr al căror component principal este maltitol, deși glazura rezistentă la umezeală nu este limitată la cele de mai sus.

Scurtă prezentare a figurilor:

- fig. 1 reprezintă o diagramă care redă comportarea la dizolvare a compoziției farmaceutice, conform prezentei invenții;

- fig. 2 reprezintă o diagramă care redă comportarea la dizolvarea unei alte compoziții conform invenției;

- fig. 3 reprezintă o diagramă care redă comportarea la dizolvare a unei alte compoziții conform prezentei invenției;

- fig. 4 reprezintă o diagramă care redă comportarea la dizolvare a compoziției farmaceutice conform prezentei invenției, când cantitatea de acoperire este practic constantă (19,3 ± 0,7 mg) și

- fig. 5 reprezintă o diagramă care redă stabilitatea într-o soluție acidă a compoziției farmaceutice conform prezentei invenții.

Se prezintă, în continuare, 14 exemple nelimitative de realizare a invenției.

Exemplul 1. La 1,5 kg de sare de sodiu a rabeprazolului, se adaugă la și se amestecă cu 6,4 kg de manitol, 2,25 kg de crospovidonă, 0,2 kg de hidroxipropilceluloză, iar amestecul format se adaugă la 0,1 kg de hidroxid de sodiu dizolvat în 3,75 kg de etanol și se granulează. Granulele astfel produse se usucă timp de 12 h,k la temperatura de 50°C și apoi se trec printr-o sită de 1,5 mm, după care se adaugă și se amestecă 0,6 kg de crospovidonă și 0,15 kg de stearil fumarat de sodiu (produse Penwest) și amestecul este tabletat într-o mașină de comprimare rotativă. Tabletele astfel obținute cântăresc fiecare 150 mg. O cantitate de 3 kg de tablete se pune într-un recipient de acoperire și se acoperă cu un înveliș intermediar, din următoarea compoziție, în cantitate de 5,7 mg/ tabletă.

Componentă	Cantitate
Hidroxipropilceluloză	500 g
Stearat de magneziu	125 g
Etanol	10.000 g

RO 122395 Β1 în continuare, la 200 g de tablete acoperite cu un înveliș intermediar, li se aplică încă 1 un înveliș cu eliberare susținută, din următoarea compoziție, într-o cantitate de 9,8 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare într-un recipient. 3

Componentă	Cantitate
Eudragit L100	40 g
Etil celuloză	40 g
Talc	7,5 g
Bioxid de titan	4,5 g
Alcool cetilic	8g
Etanol	1250 g

Exemplul 2.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut 13 în exemplul 1, sunt pulverizate cu o soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, întro cantitate de 14,2 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod, cu cel 15 descris în exemplul 1.

Exemplul 3. O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut 17 în exemplul 1, sunt pulverizate cu o soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, întro cantitate de 18,7 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris 19 în exemplul 1.

Exemplul 4. O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut 21 în exemplul 1, sunt pulverizate cu o soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, întro cantitate de 31,5 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris 23 în exemplul 1.

Exemplul 5. O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut 25 ca în exemplul 1, sunt pulverizate cu următoarea soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, într-o cantitate de 8,5 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod 27 cu cel descris în exemplul 1.

Componentă	Cantitate
Eudragit L100	60 g
Etil celuloză	20 g
Talc	7,5 g
Bioxid de titan	4,5 g
Alcool cetilic	8g
Etanol	1250 g

Exemplul 6. O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare 39 susținută, ca în exemplul 5, într-o cantitate de 13,7 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1. 41

RO 122395 Β1

Exemplul 7. O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută ca în exemplul 5, într-o cantitate de 9,2 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 8.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, ca în exemplul 5, într-o cantitate de 25,1 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 9.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, sunt pulverizate cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută ca în exemplul 5, într-o cantitate de 31,1 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 10.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu următoarea soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, într-o cantitate de 4,6 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Componentă	Cantitate
Eudragit L100	20 g
Etil celuloză	60 g
Talc	7,5 g
Bioxid de titan	4,5 g
Alcool cetilic	8g
Etanol	1250 g

Exemplul 11.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, ca în exemplul 10, într-o cantitate de 9,4 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 12.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, ca în exemplul 10, într-o cantitate de 14,8 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 13.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, ca în exemplul 10, într-o cantitate de 20,0 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplul 14.0 cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu aceeași soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, ca în exemplul 10, într-o cantitate de 27,7 mg cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

Exemplu de comparație 1 (control). O cantitate de 200 g tablete acoperite cu un înveliș intermediar, obținut ca în exemplul 1, este pulverizată cu următoarea soluție de acoperire enterică, cu eliberare susținută, într-o cantitate de 20,0 mg, cu o mașină de acoperire prin imersare, în același mod cu cel descris în exemplul 1.

RO 122395 Β1

Tabletele (compozițiile de preparare) obținute în exemplele de la 1 până la 14 și în 1 exemplul de comparație au fost evaluate prin următoarele metode:

Metoda de evaluare 1. Tabletele obținute în exemplele 1,3-7 și 9-14, și în exemplul 3 de comparație 1, au fost supuse la un test de dizolvare, prin metoda paddle, în 1000 ml de soluție apoasă de Na₂CO₃ 0,1 M (temperatura soluției 37’C), care are pH-ul ajustat la 11. 5

Dizolvarea a fost apreciată prin măsurarea absorbantei rabeprazolului soluției etalon, prin metoda UV. Aceste rezultate sunt date în fig. 1 ...4. 7

Se poate vedea din fig. 1-3. că dizolvarea are loc rapid în exemplul de comparație 1, în care sunt tablete acoperite cu un înveliș de Eudragit L100 (un polimer enteric) care nu 9 conține un polimer insolubil în apă. Pe de altă parte, s-a găsit că rabeprazolul care este compusul activ fiziologic este eluat treptat în diferite exemple. 11 în exemplele 1, 3 și 4, prezentate în fig. 1, compozițiile de acoperire sunt aceleași, dar cantitățile de acoperire ale învelișurilor sunt diferite, astfel încât viteza de dizolvare 13 variază cu cantitatea de acoperire, cu scăderea dizolvării odată cu creșterea cantității de acoperire și se confirmă că viteza de dizolvare poate fi controlată variind cantitatea de 15 acoperire a învelișului. Rezultate similare se obțin în fig. 2 și 3.

Fig. 4 este o diagramă care prezintă comportarea la dizolvare a compoziției 17 farmaceutice preparată în exemplele 3,7 și 13, și exemplul de comparație 1, când cantitatea de acoperire a învelișului conform invenției este de 19,3 ± 0,7 mg. 19

Așa cum rezultă clar din fig. 4, când cantitatea de acoperire este practic aceeași, cu cât este mai mare proporția în care polimerul insolubil în apă este conținut față de cantitatea 21 totală de polimer insolubil în apă și de polimer enteric în înveliș, cu atât este mai mare descreșterea vitezei de dizolvare, care demonstrează că viteza de dizolvare poate fi 23 controlată prin modificarea proporțiilor de amestecare a celor doi polimeri.

Metoda de evaluare 2. Stabilitatea tabletelor obținute în exemple și în exemplul de 25 comparație într-o soluție acidă este evaluată, după cum se prezintă în continuare.

Există două moduri de a evalua dizolvarea în condiții acide: rezistența la creșterea 27 în greutate în mediul acid și rezistența în acid. Pentru rezistența la creșterea în greutate în mediul acid, o tabletă este cântărită la început și lăsată două ore într-o soluție de testare 29 (temperatura soluției 37’C) cu un pH de 1,0 și apoi cântărită din nou, pentru a măsura creșterea în greutate. 31 în cazul rezistenței la acid, o tabletă este lăsată timp de două ore într-o soluție de testare (temperatura soluției 37’C) cu un pH de 1,0 și apoi se măsoară conținutul de 33 rabeprazol (ingredient activ) și se calculează procentul rămas față de conținutul în tabletă înainte de imersia în soluția de testare. 35

Fig. 5 arată rezultatele pentru rezistența la creșterea în greutate în mediul acid și rezistența în acid în diferite exemple. învelișul utilizat în exemplul de control 1 este un înveliș 37 enteric convențional și o comparație a rezultatelor pentru acest înveliș, cu acelea din diferitele exemple, demonstrează că rabeprazolul este stabil în condiții acide, în toate 39 exemplele iar învelișurile utilizate în diferite exemple au funcția de înveliș enteric.

Așa cum s-a descris anterior, la preparatul farmaceutic, conform invenției, care este 41 acoperită cu un înveliș compus dintr-un amestec de polimer insolubil în apă și un polimer enteric, și la procedeul pentru producerea acesteia, este posibil să fie controlată eliberarea 43 susținută a unui ingredient activ acoperit prin acest înveliș prin mijloacele unui procedeu simplu. Astfel, asigurându-se proprietăți de eliberare susținută dorite unui ingredient activ, 45 se obține o îmbunătățire a eficacității terapeutice, în care concentrația efectivă în sânge într-un organism este menținută pe perioadă de timp îndelungată. 47

Claims (16)

1. Revendicări

   1. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

   - un miez care cuprinde rabeprazol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia și o substanță alcalină și

   - un înveliș care acoperă miezul, învelișul cuprinzând cel puțin un strat și conținând un polimer insolubil în apă și un polimer enteric.
2. 2. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care polimerul insolubil în apă este conținut într-o cantitate de la 20 până la 80%, raportat la cantitatea totală de polimer insolubil în apă și polimer enteric care sunt conținuți în înveliș.
3. 3. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care învelișul cuprinde un plastifiant.
4. 4. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care polimerul insolubil în apă este selectat din grupul constituit din etil celuloză, copolimer aminoalchil metacrilat și șelac.
5. 5. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care polimerul enteric este selectat din grupul constituit din succinat acetat de hidroxipropil metil celuloză, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil și copolimer acid metacrilic-acrilat de etil.
6. 6. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 3, în care plastifiantul este selectat din grupul constituit din citrat de trietil, alcool cetilic, ester al unui acid gras cu glicerolul, propilenglicol, polietilenglicol, ulei de ricin hidrogenat, ulei de rapiță hidrogenat și ulei siliconic.
7. 7. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care substanța alcalină este selectată din grupul constituit din hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu și carbonat de potasiu.
8. 8. Preparat farmaceutic cu eliberare susținută, conform revendicării 1, în care sarea acceptabilă fiziologic a rabeprazolului este sarea de sodiu.
9. 9. Procedeu de obținere a preparatului farmaceutic cu eliberare susținută, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde pulverizarea unei soluții care cuprinde un amestec de polimer insolubil în apă și un polimer enteric asupra unui miez cuprinzând rabeprazol sau o sare acceptabilă fiziologic a acestuia și o substanță alcalină, astfel încât se formează un înveliș care acoperă miezul.
10. 10. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care polimerul insolubil în apă este conținut în proporție de 20 până la 80% g/g, raportat la cantitatea totală de polimer insolubil în apă și polimer enteric care sunt conținuți în înveliș.
11. 11. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care învelișul cuprinde un plastifiant.
12. 12. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care polimerul insolubil în apă este selectat din grupul constând din etilceluloză, copolimer aminoalchil metacrilat și șelac.
13. 13. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care polimerul enteric este selectat din grupul constând din succinat acetat de hidroxipropil metilceluloză, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, copolimer acid metacrilic-metacrilat de metil și copolimer acid metacrilic- acrilat de etil.
14. 14. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care plastifiantul este selectat din grupul constând din trietil citrat, alcool cetilic, esterde acid gras cu glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, ulei hidrogenat de ricin, ulei hidrogenat de rapiță și ulei siliconic.

    RO 122395 Β1
15. 15. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care substanța alcalină este 1 selectată din grupul constând din hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu și carbonat de potasiu. 3
16. 16. Procedeu de obținere, conform revendicării 9, în care sarea acceptabilă fiziologic a rabeprazolului este o sare de sodiu. 5