KR101451233B1 - 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

활성성분의 방출을 제어하기 위한 내층 및 내층 상에 형성된 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비한 적어도 1개의 활성성분을 함유하는, 활성성분 담체에 기초하여, 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물에 관한 것으로서, 상기 내층은 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 특징을 가진 적어도 2개의 확산층으로 형성된다. 또한 상기 약제학적 조제물의 제조방법에 대해서도 개시한다.

Description

소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법{PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENT RELEASE IN THE SMALL INTESTINE AND METHODS FOR ITS PRODUCTION}
본 발명은 활성성분의 방출 제어를 위한 내층 및 상기 내층상에 형성된 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비한 적어도 한개의 활성성분을 함유하는, 활성성분 담체에 기초하여, 소장내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물은 이미 공지되어 있다.
DE 198 23 940 A1은 플루옥세틴층이 도포된 중성 코어와 장용피층이 도포된 분리층, 및 선택적으로 마감층을 추가 함유한 장용성 플루옥세틴 펠릿을 개시하고 있다. 이 경우, 장용피층은 환자의 위를 통과하는 활성성분에 변화가 없도록 보장하고, 또한 활성성분이 위를 떠나 소장에 들어가서만 용해되도록 하는 역할을 한다.
EP 0 941 070 B1은 위장관 내에서 활성성분을 변형 방출하는 흡입성 태블릿 을 개시한다. 이는 적어도 이중 코팅층을 가진 입자형태의 활성성분 조제물을 포함하고, 외부 코팅층은 타액에 대한 내성이 있는 반면 위에서는 가용성이며, 내층은 수성 매질 내에서 붕괴되는 한편 확산에 의해 활성성분을 지속 방출한다. 또다른 구현예의 경우, 이중 코팅층을 가진 입자는 타액 내성이면서 위에서 가용성인 외부 코팅층 및 위에서 내성이면서 소장에서는 가용성인 내부 코팅층을 포함한다.
미국 특허출원 US 2004/0142035 A1은 하나 이상의 활성 약제성분을 함유하는 코어 및 이 코어를 감싸는 코팅층을 가진 약제학적 조제물을 개시하며, 여기서 상기 코팅층은 2개 이상의 장용성 코팅물질의 조합을 포함하고, 이들 두 물질 중 적어도 두가지는 서로 상이한 pH값에서 순차적으로 용해되므로 pH에 따라 활성성분 방출 프로파일을 제어할 수 있게 된다. 이러한 고안으로 활성성분의 대부분이 소장을 통과할 때까지 제품에 그대로 존재하여 상실되는 것을 막을 수 있다.
그러나, 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 종래의 경구투여용 약제학적 조제물은 활성성분이 소장에서 방출될 때 초기에 대량 방출하여 혈중 농도를 크게 상승시켜 부작용 발생율과 그 강도가 증가하므로 결과적으로 소기의 목적을 충족한다고 볼 수 없다. 아래에 언급하는 물질에 있어서, 이러한 사실은 예를 들어, 특히 입안이 마르고 위장 손상 혹은 기타의 문제를 야기하거나 중추신경에 영향을 미치는 것 등과 관련이 있다. 특히, 상기 조제물은 활성성분을 일일 1회 전량 투약할 경우 바람직하지 못하다. 또한 항아세틸콜린제의 경구 투약시 혈장내 프로파일에서 큰 개인차를 보인다.
한편, US 2004/0142035 A1에서 언급한 바와 같이 상이한 pH값에서 상이한 용 해도를 나타내는 장용성 물질을 이용할 경우, 사용 물질의 선택에서 큰 제약이 따르는 한편, pH의 변동에 따라 활성성분 방출이 불규칙해지는 문제가 있다.
따라서 본 발명의 목적은 초기에 언급한 바와 같이 소장 내에서 활성물질의 방출이 제어되는 활성성분의 경구투여용 약제학적 조제물을 제공하는 것으로서, 이는 종래의 제형과 대조적으로, 활성성분 초기 방출량이 적어 활성성분의 초기 혈장 피크 (plasma peak)가 낮은 한편, 그 후에도 혈장내 활성성분의 농도가 낮게 유지되면서 균일하게 지속되어 부작용 발생율 및 그 강도가 약하고 또한, 특히 활성성분 전량을 일일 1회 투여할 경우에도 혈장 프로파일에 있어서 개인차가 훨씬 작다.
이러한 목적은 미국 약전에 따른 시험관내 방출 시험에서 60분 동안 활성성분 방출율이 75% 이하인 조제물인 경우에 성취될 수 있다. 그 결과, 단일 투여를 위한 1일 총요구량을 아무런 문제없이 확보할 수 있다.
상기의 목적은, 활성성분의 방출을 제어하기 위한 것으로서 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 적어도 2개의 확산층으로 구성된 내층 및 이 내층에 형성된 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비하는 활성성분 함유 담체를 제공함으로써 달성될 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 따라서 독립 청구항에 정의된 바와 같은 약제학적 조제물 및 그의 용도에 관한 것이다.
그러므로 본 발명은 활성성분의 방출 제어를 위한 내층 및 상기 내층 상에 형성된 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비한 적어도 1개의 활성성분을 함유하는, 활성성분 담체에 기초하여, 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조성물로서, 상기 내층은 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 적어도 2개의 확산층으로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제학적 조제물에 관한 것이다.
상기와 같이 적어도 2개의 확산층을 가진 내층의 구성은 소장내 활성성분의 방출이라는 소기의 목적을 달성할 수 있고, 이에 따라 종래의 제품과 비교하면, 활성성분의 초기 방출율이 낮아 활성성분의 1일 1회 전량을 투여할 수 있고 적정 수준의 혈중 농도를 유지하며 혈장 프로파일의 개인차를 감소킴으로써, 부작용 발생율 및 그 강도를 줄일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성성분의 방출을 제어하기 위한 내층을 구성하는 적어도 2개의 확산층은, 확산성 활성성분의 투과도를 제어하는 한편, 소장액에 대해 가용성, 팽윤성 및/또는 수분 흡수성을 갖는 기공 형성제가 내부에 함입되어 있는 것으로서 소장액에 불용인 매트릭스 물질로 형성되어 있다. 이와 관련하여 확산층은 서로 같거나 상이한 종류의 매트릭스 물질, 및/또는 서로 같거나 상이한 종류의 하나 이상의 기공 형성제를 포함할 수도 있다.
따라서, 본 발명에 따르면 확산성 활성성분에 대한 확산층의 투과도는 상기 매트릭스 물질 내에 존재하는 기공 형성제의 특성, 양, 및/또는 입자크기 및/또는 이의 용해도, 팽윤 및/또는 수분 흡수 용량에 따라 적절히 제어된다.
본 발명에 있어서, 내층은 활성성분의 방출을 제어하는 내부 및 외부 확산층을 갖고, 상기 기공 형성물질 및 매트릭스 물질이 동일한 경우, 내부 확산층 내의 기공 형성제의 농도 및/또는 입자 크기는 외부 확산층 보다 크다. 바람직한 구현예에서, 기공 형성제가 소장액에 대해 가용성인 경우, 내부 확산층의 기공 형성제 농도 대 외부 확산층의 기공 형성제 농도 간의 상대비는 1:1 초과 내지 20:1의 범위, 바람직하게는 1.1:1 내지 10:1의 범위이다.
확산층의 매트릭스 물질은 바람직하게, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락(shellac), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 키토산, 키토산 아세테이트, 실리콘 엘라스토머 라텍스 현탁액, 수소경화 피마자유, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디베헤네이트, 스테아릴 알코올, 화이트 왁스, 옐로우 왁스, 수소경화 식물성 오일 및 미세결정 왁스로 이루어진 군에서 선택된다.
확산층의 기공 형성제로서 선택된 물질은 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 가교형 폴리비닐피롤리돈, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 분말, 수크로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함한다.
확산층의 매트릭스 물질은 필요한 경우 확산층 내의 매트릭스 물질의 특성을 원하는 방식으로 조정하기 위하여 가소제 및 접착방지제를 추가로 포함할 수 있다. 확산층의 매트릭스 물질은 바람직하게는, 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 폴리소르베이트, 2-피롤리돈, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 피마자유 및/또는 중사슬 트리글리세라이드 등을, 또한 접착방지제로서 활석, 스테아르산 및 그의 염, 지방산 알코올, 직쇄 및/또는 분지쇄 지방산을 함유한 모노-, 디- 혹은 트리글리세라이드, 콜로이드성 이산화규소, 침강성 이산화규소, 산화알루미늄, 카올린, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 이산화티타늄, 실리콘 에멀션 및/또는 비검(Veegum) (마그네슘 알루미늄 실리케이트 분산체) 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조제물에 존재하는 활성성분 담체는, 소장을 경유하여 약효를 발휘할 수 있는 임의의 약제학적 활성성분으로서, 예를 들어, 4-디에틸아미노-2-부티닐 α-페닐시클로헥산글리코네이트 히드로클로라이드, 에틸디메틸(1-메틸-3,3-디페닐프로필)암모늄 카라기네이트, (+)-[R-2-[α-2-디이소프로필아미노]에틸]벤질]-p-크레졸 타르트레이트, 8-(시클로프로필메틸)-6β,7β-에폭시-3α-히드록시-1αH,5α)-(S)-트로페이트 브로마이드, (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로 [3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드, 2-디에틸아미노에틸 (비시클로헥실)-1-카르복실레이트 히드로클로라이드, 1-메틸-4-피페리딜 디페닐프로폭시아세테이트 히드로클로라이드, (3R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 (1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 숙시네이트, (S)-1-[2-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세타미드 히드로브로마이드, (8R)-3α-히드록시-5-이소프로필-1αH,5αH-트로파늄 브로마이드 (±트로페이트), 8-부틸-6β,7β-에폭시-3α-[(S)-3-히드록시-2-페닐프로파노일옥시]트로파늄 브로마이드, (+)-(S)-N-메틸-γ-(1-나프틸옥시)-2-티오펜프로필아민, 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐 이소부티레이트, 4-(디에틸아미노)-부트-2-인-1-일 (2S)-시클로헥실(히드록시)페닐아세테이트, 에틸디메틸(1-메틸-3,3-디페닐프로필)암모늄 브로마이드, 2-피페리디노에틸 3-메틸-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-8-카르복실레이트 히드로클로라이드, 벤질(2-클로로에틸)-(1-메틸-2-페녹시에틸)아민 히드로클로라이드 및/또는 그의 염 등 또는 이들 활성성분의 또다른 염을 포함할 수 있다.
활성성분은, 활성성분 담체 상에 투약 단위당 1 내지 250mg의 양, 바람직하게는, 일일 투약량에 상응하는 양으로써 존재한다. 더욱 바람직하게, 상기 활성성분은 활성성분 담체 상에 코팅물 형태로 존재할 수 있으며 이 코팅물은 활성성분 이외에도 활성성분의 방출을 원하는 방식으로 제어하기 위한 결합제 및 접착방지제 및/또는 완충 물질을 추가로 포함할 수 있다.
활성성분 담체는 바람직하게, 중성 펠릿 및/또는 미세결정형 물질, 및/또는 과립체나 압출 담체 형태이며 0.1 내지 3.0mm, 바람직하게는 0.2 내지 2.0mm의 입자크기를 갖는다.
이러한 활성성분 담체는 상용화 되어 있으며 담체물로서 예를 들면, 설탕, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 인산2칼슘, 염화나트륨, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 시트르산나트륨, 인산3칼슘, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및/또는 그의 혼합물 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성성분을 함유하는 활성성분 담체는 투약 단위당 1 내지 250mg, 바람직하게는 5 내지 100mg, 더 바람직하게는 20 내지 60mg의 활성성분, 10 내지 500중량부의 담체물, 1 내지 100중량부의 결합제, 1 내지 100중량부의 접착방지제, 및 1 내지 100중량부의 완충 물질을 포함한다.
활성성분을 함유하는 활성성분 담체의 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄 메틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분과 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
활성성분을 함유하는 활성성분 담체는, 접착방지제로서 활석, 스테아르산 및 그의 염, 직쇄 및/또는 분지쇄 지방산을 가진 모노-, 디- 혹은 트리글리세라이드, 지방산 알코올, 콜로이드성 이산화규소, 침강성 이산화규소, 산화알루미늄, 수소경화 피마자유 및 마크로골 (폴리에틸렌글리콜) 및 그의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
활성성분을 함유하는 활성성분 담체에 있어서, 장내에서 일어날 수 있는 상기 담체의 pH 변이를 방지하기 위해 이용할 수 있는 완충제는 수산화나트륨, 시트르산, 타르타르산, 인산, 아스코르빈산, 숙신산, 아딥산, 푸마르산 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염 및 담체 등이다.
활성성분의 방출을 제어하기 위해 내층상에 형성되는 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)은 바람직하게, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머 및/또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택 형성된다.
활성성분 담체의 복용시, 상기 담체가 직접 입안의 타액과 접촉하여 pH 조건에 따라 위 저항성층이 용해되어 활성성분이 타액 속으로 방출될 우려가 있다. 이를 막기 위해, 본 발명에서는 활성성분 함유 담체에 확산층을 제공하며 또한 경우에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)에 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 형성하기도 한다. 이러한 외층은 바람직하게, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트 클로라이드 코폴리머 및/또는 그의 혼합물 등으로 형성될 수 있다.
타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)은 경우에 따라 방향성 물질, 향료 및/또는 감미제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 활성성분, 확산층, 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer), 및 경우에 따라 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 구비한 활성성분 담체는 종래의 부형제를 이용하여 태블릿으로 타정 형성하거나, 젤라틴, 셀룰로오스, 전분이나 전분 유도체 등으로 구성된 캡슐 속에 포장되거나, 혹은 현탁제나 현탁겔 제조를 위하여 액상, 반고형체 또는 고형체 형태로 조제되기도 한다.
본 발명의 약제학적 조제물은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들면: 상업적으로 구득가능한 펠릿 형태로 구성된 활성성분 담체를 이용하고; 이를 활성성분, 결합제, 접착방지제 및 경우에 따라 완충물질을 함유하는 용액이나 현탁액으로 피복하고; 이렇게 수득한 중간 생성물에 대해 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 특징을 가진 적어도 두개의 확산층을 제공하고; 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 도포하고; 또한 경우에 따라 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 추가로 제공함으로써 상기 조제물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 적어도 2개의 확산층으로 구성된 내층을 통하여 활성성분의 방출을 제어하는 방법은 기타의 공지 제형과 비교시 활성성분의 방출이 소폭으로 증가하여 활성성분의 혈중 농도가 원하는 수준의 낮은 값을 나타내고, 또한 상이한 확산 특성을 가진 2가지 물질을 혼합하여 함유하는 1개의 층을 사용하는 것 대신 확산 투과도가 상이한 두개의 층을 도포함으로써, 미국출원 2004/0142035 A1에 교시된 발명과 비교하면, 훨씬 바람직한 활성성분 방출 특징을 갖는다는 놀라운 장점을 보여준다.
이러한 점은 다음의 실시예 및 비교예를 통해 더욱 상세히 기술된다.
특히 본 발명의 약제학적 조제물에서 바람직한 두가지 투약 형태는 다음과 같다:
1. 활성성분 함유 담체, 확산층, 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer) 및 선택적으로 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 충전한 캡슐; 및
2. 활성성분 함유 담체, 확산층, 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer) 및 경우에 따라 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)과 함께 종래의 부형제를 함께 타정하여 수득한 태블릿.
태블릿은 분할 가능하며 또한 음식물과 함께 섭취한 액체에 의해 또는 흡입이나 구강 내에서 붕괴될 때 팽윤하지만 소장 내에서 활성성분이 적절히 방출되는 것을 방해하지는 않는다. 이는 위와 같은 복용 형태시 태블릿이 개별 혹은 덩어리진 활성성분 담체로 붕괴되고, 이들 활성성분 담체가 각각 활성성분, 확산층 및 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 함유하므로, 적절한 활성성분 방출 프로파일을 확보하기 때문이다.
타액내성 외층이 존재하면 약제학적 조제물의 복용시 구강내의 pH 조건에서 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)이 손상되지 않으며, 따라서 활성성분은 구강 내에서는 방출되지 않고 소장 내에서만 방출된다.
도 1은 활성성분의 방출을 시간에 따른 함수로서 백분율로 도시한다.
실시예 1
뱃치: 050046/2
활성성분으로서 투약 단위당 45mg의 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드를 함유한 본 발명에 따른 펠릿형 약제학적 조제물
활성성분 함유 담체를 구성하는 성분들을 다음과 같이 표 1에 열거한다.
표 1
활성성분의 제형화 및 응용
번호 출발 물질 1회당 mg
1 활성성분* 45.000
2 중성 펠릿 100.000
3 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (히프로멜로스) 4.500
4 활석 4.500
5 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 6000) 0.450
1회 투약시 총량 154.450
* (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드
중성 펠릿은 입자 크기가 0.1 내지 3.0mm 범위인 당-전분 펠릿이다. 활성성분으로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 마크로골 6000을 물에 용해하고 활석을 이 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 유동탑 과립기 내에서 활성성분 담체에 연속 분 무함과 동시에, 30 내지 80℃의 유입 공기온도에서 건조시킨다.
후속으로, 확산층(1)을 다음의 표 2에 열거된 성분들을 함유한 확산성분 담체에 도포한다.
표 2
활성성분의 최적 방출을 위한 확산층의 제형화 및 응용
확산층(1)의 제형화
번호 출발 물질 1회당 mg
1 활성성분 펠릿 (표 1 참조) 154.450
2 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 안정화시킨 폴리)비닐 아세테이트 (콜리코트(Kollicoat) SR 30 D) 9.000
3 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머 (콜리코트 IR) 1.8000
4 프로필렌글리콜 0.900
5 활석 0.360
1회 투약시 총량 166.510
활성성분을 함유하고 상기의 표 1에 열거된 성분들을 이용하여 수득한 활성성분 담체에 대해, 매트릭스 물질인 폴리비닐 아세테이트, 기공 형성제인 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머, 가소제인 프로필렌글리콜 및 접착방지제인 활석 등을 포함하는 수성 현탁액을 분무함으로써 상기 확산층(1)을 제조한다.
후속으로, 확산층(2)을 다음의 표 3에 열거된 성분들을 이용하여 도포한다.
표 3
확산층(2)의 제형화
번호 출발 물질 1회당 mg
1 확산층(1)을 구비한 활성성분 펠릿 (표 2 참조) 166.510
2 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 안정화시킨 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트 SR 30 D) 9.000
3 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머 (콜리코트 IR) 0.405
4 프로필렌글리콜 0.900
5 활석 0.360
1회 투약시 총량 177.175
활성성분과 확산층(1)을 구비하고 또한 표 2에 따른 활성성분들을 이용하여 수득한 활성성분 펠릿에 대해 매트릭스 물질인 폴리비닐 아세테이트, 기공 형성제 인 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머, 가소제인 프로필렌글리콜 및 접착방지제인 활석을 포함하는 수성 현탁액을 분무한다. 상기한 바와 같이 확산층(2)을 형성하는 물질은 소량의 기공 형성제인 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머를 포함하며, 따라서 확산성 활성성분 즉, (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드에 대한 투과도가 낮은 확산층을 유도한다.
이 경우, 2개의 확산층을 함유한 활성성분 담체는 추가로 하기의 표 4에 열거된 제형을 이용하는 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 더 포함한다:
표 4
위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)의 제형화 및 응용
번호 출발 물질 1회당 mg
1 확산층(1 및 2)을 구비한 활성성분 펠릿 (표 3 참조),
1회 약량은 45mg의 활성성분을 함유		 177.175
2 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (콜리코트 MAE 30 DP) 28.000
3 활석 12.600
4 프로필렌글리콜 4.200
5 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (타일로퍼 C30 G1) 0.720
1회 투약시 총량 222.695
상기 확산층(1 및 2)을 이용하여 수득한 활성성분 펠릿에 대해 표 4에 열거된 제형을 이용하는 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 제공하고, 매트릭스 물질인 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 가소제인 프로필렌글리콜, 결합제인 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 접착방지제인 활석으로 이루어진 수성 현탁액을 상기 확산층(1 및 2)을 구비한 활성성분 펠릿 상에 연속 분무하며 이와 동시에 35 내지 80℃의 유입 공기 온도에서 건조시킴으로써, 상기 활성성분 함유의 펠릿 형태로 된 본 발명의 약제학적 조제물을 얻을 수 있다.
실시예 2 (비교예)
뱃치: 050047
비교예로서, 상기와 동일한 성분 및 동일한 함량비로서 활성성분들을 함유하는 반면 본 발명에 따른 확산층 (1 및 2)의 분리층 형태가 아닌 단일 확산층을 구비하는 활성성분 담체를 제조한다.
이러한 목적으로, 활성성분 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드를 함유하는 활성성분 담체를 실시예 1의 표 1에 열거된 성분들을 이용하여 조제하고 또한 이 조제물에 다음의 표 5에 열거된 성분들을 이용하는 확산층을 제공한다:
표 5
혼합물 형태로 도포되는 확산층(1)+(2)의 제형화
번호 출발 물질 1회당 mg
1 활성성분 펠릿 (표 1 참조) 154.450
2 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 안정화시킨 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트 SR 30 D) 18.000
3 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머 (콜리코트 IR) 2.205
4 프로필렌글리콜 1.800
5 활석 0.720
1회 투약시 총량 177.175
추가로, 실시예 1의 표 4에 열거된 성분들을 이용하고 또한 상기 실시예 1의 방법에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 상기와 같이 수득된 혼합물 형태의 상기 확산층(1)+(2) 함유 활성성분 펠릿에 도포하며, 이에 하기의 표 6에 열거된 조성의 활성성분 펠릿을 수득한다:
표 6
번호 출발 물질 1회당 mg
1 혼합물 형태의 확산층(1)+(2)을 구비한 활성성분 펠릿 (표 5 참조),
1회 약량은 45mg의 활성성분을 함유		 177.175
2 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (콜리코트 MAE 30 DP) 28.000
3 활석 12.600
4 프로필렌글리콜 4.200
5 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (타일로퍼 C30 G1) 0.720
1회 투약시 총량 222.695
실시예 3 (비교예)
뱃치: 050046/1
또다른 비교예로서, 활성성분인 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드만 함유하고 확산층이나 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)은 포함하지 않는 활성성분 담체를 실시예 1의 방법에 따라 또한 표 1에 열거된 성분들을 이용하여 제조함으로써, 하기의 표 7에 열거된 조성으로 된 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드에 기초한 활성성분 담체를 수득한다:
표 7
번호 출발 물질 1회당 mg
1 활성성분 45.000
2 중성 펠릿 100.000
3 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스) 4.5000
4 활석 4.5000
5 폴리에틸렌글리콜 6000 (마크로골 6000) 0.450
1회 투약시 총량 154.450
실시예 4 (비교예)
뱃치: 050048
본 실시예는 활성성분 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8- 아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드, 단일 확산층 특히 본 발명의 실시예 1에서와 같은 확산층(1) 및 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비하는 활성성분 담체에 관한 것이다.
출발 물질은 표 1에 열거된 성분들을 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득한 활성성분을 함유하는 활성성분 펠릿을 포함한다.
이들 활성성분 담체는 표 2를 참조하는 바와 같이 실시예 1에서와 같은 확산층(1) 형성 방법 및 성분들을 이용하는 상기 확산층(1)만 포함한다.
표 4에 열거된 성분들을 이용하는 실시예 1의 방법에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 도포하면 하기 표 8에 열거된 조성의 활성성분을 충전한 활성성분 펠릿이 결과로서 얻어진다:
표 8
번호 출발 물질 1회당 mg
1 확산층(1)을 가진 활성성분 펠릿,
1회 약량은 45mg의 활성성분을 함유		 166.510
2 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (콜리코트 MAE 30 DP) 28.000
3 활석 12.600
4 프로필렌글리콜 4.200
5 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (타일로퍼 C30 G1) 0.720
1회 투약시 총량 212.030
실시예 5 (비교예)
뱃치: 050049
본 실시예는 활성성분 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드, 본 발명의 실시예 1에 따른 악제학적 조제물의 확산층(2) 및 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비하는 활성성분 담체에 관한 것이다.
이 목적의 출발 물질은 상술한 바와 같이 표 1에 열거된 성분들을 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 수득한 활성성분을 함유하는 활성성분 담체를 포함한다.
하기 표 9에 열거된 성분들 및 실시예 1의 표 3과 관련하여 기술된 방법을 이용함으로써 활성성분 함유 펠릿에 확산층(2)를 도포한다.
표 9
번호 출발 물질 1회당 mg
1 활성성분 펠릿 (표 1 참조) 154.450
2 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트에 의해 안정화된 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트 SR 30D) 9.000
3 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머 (콜리코트 IR) 0.405
4 프로필렌글리콜 0.900
5 활석 0.360
1회 투약시 총량 165.115
표 4에 열거된 성분들을 이용하는 실시예 1의 방법에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 도포하면 확산층(2) 및 하기 표 10에 열거된 조성을 가진 활성성분 펠릿이 결과로서 얻어진다:
표 10
위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)의 제형화 및 응용
번호 출발 물질 1회당 mg
1 확산층(1)을 구비한 활성성분 펠릿,
1회 약량은 45mg의 활성성분을 함유		 165.115
2 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (콜리코트 MAE 30 DP) 28.000
3 활석 12.600
4 프로필렌글리콜 4.200
5 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (타일로퍼 C30 G1) 0.720
1회 투약시 총량 210.635
실시예 6
실시예 1 내지 5에 따라 수득된 각 활성성분 펠릿에 있어서, 활성성분 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 -8,1'-피롤리디늄]클로라이드의 시험관내 방출에 관한 조사
시간에 따른 함수로서 활성성분의 방출을 조사함에 있어서, 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 가진 산물의 방출을 측정하기 위한 미국 약전에 따른 방법 No. 724 (방법 A)을 다음과 같이 이용한다:
산 용액상
장치: 날개식 교반기
회전속도: 200min-1
온도: 37±0.5℃
용해 매질: 750ml의 0.1M 염산
상기 실시예에 따라 제조된 활성성분 펠릿의 1회 약량을 장치에 투입하고 용기의 뚜껑을 닫은 뒤 날개식 교반기를 2시간 동안 작동시킨다. 시료를 취하여 활성성분 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드를 측정한다.
완충 용액상
37±0.5℃ 에서 평형화한 0.20M 제3 인산나트륨 용액 250ml을 상기의 산 용액상(750ml의 0.1M 염산)에 가한다. 필요한 경우 2N 염산 혹은 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 값을 6.8±0.05 로 조정한다. 이 장치는 2시간 조작한 후 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 및 120분에 각각 시료를 취하고 이에 함유된 활성성분을 HPLC로 측정한다.
표준용액
0.1N 염산에 용해한 0.045mg/ml의 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드 RS.
HPLC 크로마토그래피 조건
크로마토그래피 조작은 다음과 같이 실행한다:
- 크로마토그래피 분석을 목적으로 옥타데실실릴 겔 (5㎛)을 충전한, 길이 0.125m 및 내경 4mm의 스테인리스강 컬럼, 특히 누클레오실 100-5 C18 컬럼을 이용하고;
- 정제수에 2.202g/l의 소듐 헵탄 술포네이트와 0.4ml/l의 트리에틸아민을 가하고 농축인산을 이용하여 pH2.5로 조정한 산성수 및 아세토니트릴을 65 대 35의 부피비로 배합하여 이루어진 혼합물을 이동상으로 이용하며;
- 210nm로 설정된 분광광도계 (DAD 210.10, 400.100nm)를 검출기로 이용하고;
- 컬럼 온도를 40℃로 유지하고;
- 25㎖의 시료액을 주입하여 크로마토그래피 분석을 약 4.5분간 실시한다.
용해된 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드의 농도를 다음의 식에 따라 백분율 단위로 계산한다:
Y = CR(w)ㆍAT(w)ㆍ100/AR(w)ㆍCT(w)
여기서,
Y: 용해된 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드 (표시함량 (%))
CT(w): 시험용액내 활성성분의 명목농도 (0.045mg/ml)
CR(w): 표준용액내 활성성분의 농도
AT(w): 시험용액의 활성성분 피크 영역
AR(w): 표준용액의 표준물질 피크 영역
실시예 1 내지 5에 따른 활성성분 펠릿에 대한 상기 조사에서 얻은 활성성분의 방출 결과를 하기의 표 11에 수록한다:
PUO40014 W 45 태블릿 MOF
확산층 도포 방식이 상이한 활성성분 펠릿 및 위 저항성 펠릿
표 11
활성성분의 방출 결과
실시예 3
(기준예)		 실시예 1
(본 발명)		 실시예 2
(비교예)		 실시예 4
(비교예)		 실시예 5
(비교예)
시험시간 확산층이 없는 활성성분 펠릿 확산층(1 및 2)을 순차 도포함 확산층(1 및 2)을 혼합하여 도포함 확산층(1)만 도포함 확산층(2)만 도포함
뱃치 050046/1 050046/2 050047 050048 050049
0 0.00 0 0 0 0
15 98.02 0.76 73.94 101.02 7.02
30 98.30 8.14 91.12 101.24 34.27
45 98.39 29.89 97.84 101.03 67.08
60 98.47 51.13 98.75 101.20 81.80
75 98.65 65.47 99.59 101.25 88.84
90 98.56 74.35 99.45 101.30 92.39
105 98.49 80.03 99.99 101.35 94.63
120 98.68 84.09 99.89 101.10 95.87
* (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클 로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드
상기 실시예 11의 결과는 첨부된 도 1의 그래프로 도시한다. 도 1은 활성성분의 방출을 시간에 따른 함수로서 백분율로 도시한 것이다.
도 1에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조제물(050046/2)은 약간 상승 후 거의 일정한 수준의 활성성분 방출을 보임으로써 시험관내에서의 활성성분 방출에 관하여 본 발명에서 요구하는 최선의 결과를 나타내는 반면, 기타의 비교예들, 즉 확산층이 없거나 (050046/1) 각각 하나의 확산층(1) 또는 (2)만 가진 것 (050049 및 050048) 혹은 본 발명에서 두개의 확산층(1 및 2)의 성분들이 단일 확산층에 존재하는 실시예 2의 활성성분 펠릿 (050047)의 경우 급격한 상승 곡선을 나타내며, 따라서 활성성분 방출이 지나치게 빨라 부적절한 수준임을 보여준다.
따라서, 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 특징을 가진 적어도 2개의 확산층으로 구성된 내층을 구비한 본 발명에 따른 약제학적 조제물은, 본 발명의 확산층을 형성하는 것과 동일한 성분을 함유한 단일 확산층을 가진 실시예 2의 활성성분 펠릿과 비교시 훨씬 우수한 활성성분 방출 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 또한 상기 비교예의 조제물은, 본 발명의 조제물이 약 20%의 활성성분 방출율을 나타내는 약 40분에 불과한 시간 동안 약 95%의 활성성분을 방출하므로, 사용 개시시 활성성분 방출이 너무 빨라 부적절한 것으로 확인되었다.
그러므로, 본 발명에 따른 약제학적 조제물은 활성성분인 (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄] 클로라이드를 급속 방출하는 종래의 약제학적 제품의 단일 투여와 비교하면, 혈장내의 활성성분 농도가 더욱 천천히 상승하여 전체 혈중 농도를 낮게 유지하게 되므로, 결과적으로 기존의 관련 제품들이 안고 있는 문제점을 해결할 수 있다.

Claims (30)

  1. 활성성분의 방출 제어를 위한 내층 및 상기 내층 상에 형성된 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비한 적어도 1개의 활성성분을 함유하는, 활성성분 담체에 기초하여 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 내층은 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 적어도 2개의 확산층으로 형성되고,
    상기 확산층은 소장액에 불용인 매트릭스 물질로 형성되며, 그 내부에는 확산성 활성성분의 투과도를 제어하고, 소장액에 가용성, 팽윤성 및 수분 흡수성으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 기공 형성제가 함입되어 있으며,
    상기 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)은, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질로 형성되고,
    상기 활성성분은, 4-디에틸아미노-2-부티닐 α-페닐시클로헥산글리콜레이트 히드로클로라이드, 에틸디메틸(1-메틸-3,3-디페닐프로필)암모늄 카라기네이트, (+)-[R-2-[α-2-디이소프로필아미노]에틸]벤질]-p-크레졸 타르트레이트, 8-(시클로프로필메틸)-6β,7β-에폭시-3α-히드록시-1αH,5α)-(S)-트로페이트 브로마이드, (1R,3r,5S)-3-[(히드록시디페닐아세틸)옥시]스피로[8-아조니아비시클로 [3.2.1]옥탄-8,1'-피롤리디늄]클로라이드, 2-디에틸아미노에틸 (비시클로헥실)-1-카르복실레이트 히드로클로라이드, 1-메틸-4-피페리딜 디페닐프로폭시아세테이트 히드로클로라이드, (3R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 (1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 숙시네이트, (S)-1-[2-(2,3-디히드로-5-벤조푸라닐)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세타미드 히드로브로마이드, (8R)-3α-히드록시-5-이소프로필-1αH,5αH-트로파늄 브로마이드 (±트로페이트), 8-부틸-6β,7β-에폭시-3α-[(S)-3-히드록시-2-페닐프로파노일옥시]트로파늄 브로마이드, (+)-(S)-N-메틸-γ-(1-나프틸옥시)-2-티오펜프로필아민, 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐 이소부티레이트, 4-(디에틸아미노)-부트-2-인-1-일 (2S)-시클로헥실(히드록시)페닐아세테이트, 에틸디메틸(1-메틸-3,3-디페닐프로필)암모늄 브로마이드, 2-피페리디노에틸 3-메틸-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-8-카르복실레이트 히드로클로라이드, 벤질(2-클로로에틸)-(1-메틸-2-페녹시에틸)아민 히드로클로라이드 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상, 또는 이들 활성성분의 또 다른 염이며,
    상기 활성성분 담체는, 담체물로서 설탕, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 인산2칼슘, 염화나트륨, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 시트르산나트륨, 인산3칼슘, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고,
    상기 확산층은 서로 같거나, 다른 종류의 매트릭스 물질을 포함하며,
    상기 확산층은 서로 같거나, 다른 종류의 하나 이상의 기공 형성제를 포함하고,
    상기 확산층의 매트릭스 물질은 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락(shellac), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 키토산, 키토산 아세테이트, 실리콘 엘라스토머 라텍스 현탁액, 수소경화 피마자유, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디베헤네이트, 스테아릴 알코올, 화이트 왁스, 옐로우 왁스, 수소경화 식물성 오일 및 미세결정 왁스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이며,
    상기 확산층의 기공 형성제는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 가교형 폴리비닐피롤리돈, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 분말, 수크로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제학적 조제물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 확산성 활성성분에 대한 확산층의 투과도는 기공 형성제의 특성, 양, 입자 크기, 용해도, 팽창성 및 수분 흡수 용량으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상에 따라 제어되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 활성성분의 방출을 제어하기 위한 내층은 내부 확산층 및 외부 확산층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  6. 제 5항에 있어서, 동일한 기공 형성물질 및 매트릭스 물질을 이용하는 경우, 상기 내부 확산층의 기공 형성제는 상기 외부 확산층보다 큰 입자 크기 및 농도로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 상기 확산층의 매트릭스 물질은 가소제 및 접착방지제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 확산층의 매트릭스 물질은, 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 트리에틸 시트레이트; 트리아세틴; 아세틸 트리부틸 시트레이트; 폴리소르베이트; 2-피롤리돈; 디부틸 세바케이트; 스테아르산; 피마자유 및 중사슬 트리글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하고,
    접착방지제로서 활석; 스테아르산; 스테아르산의 염; 지방산 알코올, 직쇄 지방산, 분지쇄 지방산, 또는 직쇄 및 분지쇄 지방산을 함유하는 모노-, 디- 혹은 트리글리세라이드; 콜로이드성 이산화규소; 침강성 이산화규소; 산화알루미늄; 카올린; 옥수수 전분; 밀 전분; 쌀 전분; 감자 전분; 이산화티타늄; 실리콘 에멀션 및 비검(Veegum) (마그네슘 알루미늄 실리케이트 분산체)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  12. 삭제
  13. 제 1항에 있어서, 상기 활성성분은 활성성분 담체에 투약 단위당 1 내지 250mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 활성성분은 활성성분 담체에 코팅물 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 활성성분 담체는 중성 펠릿형, 미세결정성 물질, 과립형 및 압출형 담체 물질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 활성성분 담체는 0.1 내지 3.0mm의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  17. 삭제
  18. 제 1항에 있어서, 활성성분을 함유한 상기 활성성분 담체는 상기 활성성분 이외에, 표면상에 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  19. 제 18항에 있어서, 활성성분을 함유한 상기 활성성분 담체는 투약단위당 1 내지 250mg의 활성성분, 10 내지 500중량부의 담체물, 1 내지 100중량부의 결합제, 1 내지 100중량부의 접착방지제 및 1 내지 100중량부의 완충 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  20. 제 18항에 있어서, 활성성분을 함유한 상기 활성성분 담체의 결합제는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  21. 제 18항에 있어서, 활성성분을 함유한 상기 활성성분 담체의 접착방지제는, 활석; 스테아르산; 스테아르산의 염; 직쇄 지방산, 분지쇄 지방산, 또는 직쇄 및 분지쇄 지방산을 함유한 모노-, 디- 혹은 트리글리세라이드; 지방산 알코올; 콜로이드성 이산화규소; 침강성 이산화규소; 산화알루미늄; 수소경화 피마자유; 및 마크로골 (폴리에틸렌글리콜)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  22. 제 18항에 있어서, 활성성분을 함유한 상기 활성성분 담체의 완충 물질은 수산화나트륨, 시트르산, 타르타르산, 인산, 아스코르빈산, 숙신산, 아딥산, 푸마르산, 그의 혼합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  23. 삭제
  24. 제 1항에 있어서, 활성성분, 확산층 및 경우에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비하는 상기 활성성분 담체는 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 구비하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  25. 제 24항에 있어서, 활성성분, 확산층 및 경우에 따라 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 구비하는 상기 활성성분 담체는, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌글리콜 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 부틸 메타크릴레이트-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트 클로라이드 코폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 구비하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)은 방향성 물질, 향료 및 감미제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  27. 제 1항에 있어서, 활성성분, 확산층, 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer) 및 경우에 따라 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 구비하는 상기 활성성분 담체는 종래의 부형제를 이용하여 태블릿으로 타정 형성하거나, 젤라틴, 셀룰로오스, 전분이나 전분 유도체 등으로 구성된 캡슐 속에 포장되거나, 혹은 현탁제나 현탁겔 제조를 위하여 액상, 반고형체 또는 고형체 형태로 조제되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
  28. 제 1항, 제 4항 내지 제 6항, 제 10항 내지 제 11항, 제 13항 내지 제 16항, 제 18항 내지 제 22항 및 제 24항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조제물을 공지의 방법에 따라 제조하는 방법으로서,
    활성성분 담체를 활성성분, 결합제, 접착방지제 및 경우에 따라 완충물질을 함유하는 용액이나 현탁액으로 피복하고; 확산성 활성성분의 투과도가 내측에서 외측으로 감소하는 특징을 가진 적어도 두개의 확산층을 상기 피복물에 연속적으로 도포하고; 위 저항성 코팅층(gastro-resistant coating layer)을 도포하고; 또한 경우에 따라 타액-내성 외층(saliva-resistant coating layer)을 추가로 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물의 제조방법.
  29. 삭제
  30. 제 18항에 있어서, 접착방지제 및 완충 물질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조제물.
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