MXPA06004301A

MXPA06004301A - Regimenes terapeuticos para antagonistas del factor de activacion de celulas b.

Info

Publication number: MXPA06004301A
Application number: MXPA06004301A
Authority: MX
Inventors: Sambasiva Rao
Original assignee: Biogen Idec Inc
Priority date: 2003-10-20
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2006-06-05
Also published as: ZA200603123B; US20110110950A1; BRPI0415709A; US7850967B2; AU2004285455A1; IL175025A0; US20070269443A1; WO2005042009A1; US20150098953A1; JP2007509064A; EP1675609A1; US20130230538A1; US8084030B2; US9387237B2; CA2543093A1; JP2011116794A; RU2006117324A; CN1897966A; JP2014062124A; US8828948B2

Abstract

La presente invencion se refiere a regimenes terapeuticos para la administracion de antagonistas de BAFF para el tratamiento de trastornos inmunologicos y trastornos relacionados. Los regimenes involucran un curso de administracion del antagonista de BAFF a corto plazo seguido por un periodo sin tratamiento, prolongado, previo a la ronda de administracion.

Description

REGIMENES TERAPEUTICOS PARA ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE ACTIVACION DE CELULAS B CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a regímenes terapéuticos utilizados en el tratamiento de trastornos inmunológicos y trastornos relacionados . Más específicamente, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de trastornos autoinmunes utilizando antagonistas de BAFF (factor de activación de las células B que pertenece a la familia de TNF) . ANT-ECEDE-NT-ES- DE LA INVENCIÓN Las células B exhiben un papel central en la inmunidad adquirida. Estas células poseen la capacidad única de montar una respuesta de anticuerpos rápida y dirigida (Ab) contra los antígenos extraños (Ag) , y para actuar como células que presentan Ag. Para mantener la homeostasis de las células B y un estado auto-tolerante, es necesario generar un grupo continuo de precursores de las células B que madurarán y migrar n a los órganos periféricos, así como para mantener un proceso de selección negativa para eliminar las células B auto-reactivas. La disregulación en el proceso de desarrollo de las células B podría conducir a bloquear el desarrollo de las células B, y por consiguiente a una deficiencia inmune, o por el contrario, a un escape y expansión de las células B Ref .172026 auto-reactivas que conducen a autoinmunidad. La generación de autoanticuerpos hipermutados somáticamente, de afinidad elevada, es una de las marcas de contraste de las condiciones autoinmunes. Los autoanticuerpos pueden provocar un daño severo al tejido (por ejemplo, como en nefritis autoinmune) o la pérdida de componentes de la sangre (por ejemplo, como en la púrpura trombocitopenia inmune) . Las estrategias de tratamiento prevalecientes para los trastornos autoinmunes emplean inmunosupresores globales que tienen efectos laterales perjudiciales con el uso a largo plazo. El descubrimiento reciente de la supervivencia de las células B y BAFF del factor de maduración (también conocido como TALL-1, THA K, BLyS, zT F4, y TNFSF13B) proporcionan una oportunidad única para desarrollar estrategias de intervención objetivo para la función de las células B autorreactivas . El discernimiento del papel de BAFF en la inmunidad adquirida ha sido rápido desde su primera descripción como un factor de crecimiento de las células B. BAFF (No. de acceso AAD25356) es descrito en, por ejemplo, Schneider et al (1999) J. Exp. Med., 189:1697-1710; publicación del PCT WO 99/12964 y la solicitud de patente de los Estados Unidos de América No. 09/911,777. Los estudios han indicado que los niveles mayores que los normales de BAFF pueden contribuir a la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico (SLE) y artritis reumatoide. Para una revisión, véase, por ejemplo, Mackay et al. (2002) Nature Reviews : Immunology, 2:465-475; Kalled et al. (2003) Expert Opin. Ther. Targets, 7(l):115-23. El BAFF ha sido implicado en la coestimulación de las células B ( oore et al. (1999) Science, 285:260-263; Schneider et al. (1999) J. Ex . Med., 189:1747-1756; Mukhopadhyay et al. (1999) J. Biol . Chem. , 274:15978-15981); proliferación de la célula B incrementada (Moore et al . (1999) Science, 285:260-263); y una supervivencia incrementada de las células B delecionadas normalmente ( hare et al. (2000) Proc . Nati. Acad. Sci . , 97:3370-3375; Gross et al. (2000) Nature, 404:995-999; Mackay et al. (1999) J. Exp. Med., 190:1697-1710). Tres receptores análogos para BAFF han sido identificados: (1) el antigeno de maduración de las células B (BCMA; No. de acceso S43486; Gross et al. (2000) Nature, 404:995-999; publicación del PCT WO 01/12812; solicitud de patente de los Estados unidos de América No. 10/077,137), el activador transmembrana y el elemento de interacción del ligando de ciclofilina (TACI ; No. de acceso AAP57629; Gross et al., supra) ; y más recientemente, BAFFR (también llamado BR3 ,- No. de acceso AF373846; Thompson et al. (2001) Science, 293:2108-2111). BAFFR es el único de los tres receptores que es especifico para BAFF (Thompson et al., supra) . BCMA y TACI se aglutinan no solamente a BAFF sino también al otro ligando de la familia de T P, APRIL (Yu et al. (2000) Nat. Immunol . , 1:252-256; Wu et al. (2000) J. Biol. Chem., 275:35478-35485; Rennert et al. (2000) J. Exp. Med., 192:1677-1684; publicación del PCT O 01/24811; Solicitud de patente de los Estados Unidos de América No. 10/115,192) . Aunque BAFF ha sido identificado inequívocamente como un factor requerido . para la supervivencia y maduración de las células B, el papel de APRIL en la homeóstasis de las células B permanece todavía menos bien entendido. Encontró originalmente que APRIL estimula el crecimiento de las -eé-l-u-las—del—umor- in—itro e in vivo (Hahne et al. (1998) J.

Exp. Med., 188:1185-1190. Los reportes recientes demostraron que APRIL puede actuar también como un coestimulador de las células B y T primarias in vitro, y estimular la producción de IgM por las células B de la sangre periférica in vitro (Yu et al. (2000) Nat. Immunol., 1:252-256; Marsters et al. (2000) Curr. Biol., 10:785-788). La administración in vivo de APRIL, semejante a BAFF, conduce a esplenomegalia debido a la expansión de la población de las células B y a un incremento en el porcentaje de las células T activadas (Yu et al. (2000) Nat. Immunol., 1:252-256), sugiriendo que APRIL puede estar involucrado en la homeóstasis linfoide. Basado en los datos generados utilizando ratones transgénicos-APRIL, APRIL parece desempeñar un papel en las respuestas humorales del tipo 2 independientes de las células T (TI-2) (Stein et al. (2002) J. Clin. Invest., 109 (12) : 1587-1598) . Además, los datos generados utilizando ratones de A/WySnJ demuestran que APRIL no es requerido para el desarrollo y la función de las células B (Thompson et al . , supra) . Las formas solubles de los receptores de BAFF se han hecho fusionando sus dominios extracelulares a la porción de Fe de inmunoglobulina. El tratamiento de los ratones normales con tal forma soluble de TACI o BCMA (TACI-Fc o BCMA-Fc) conduce a los números de las células B reducidas y a una falta de respuesta humoral (Shu et al. (1999) J. Leukoc. Biol.- 65:680-683; Yan et al. (2000) _Nat Xmmunol . , 1:37-41 Xia et al. (2000) J. Exp. Med. 192:137-143; Wang et al. (2001) Nat. Immunol., 2:632-637; Yu et al. (2000) Nat. Immunol., 1:252-256) .Por ejemplo, en un modelo de ratón para la artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune que involucra los componentes tanto de las células B como T, TACI-Fc inhibe substancialmente la inflamación y reduce el progreso de la enfermedad (Wang et al. (2001) Nat. Immunol., 2 (7) : 632-637) . Estos efectos se piensa que van a ser atribuidos a la captura de BAFF a causa de que los ratones deficientes de BAFF tienen un fenotipo semejante a aquel de los ratones tratados con TACI-Fc o BCMA-Fc (pérdida casi completa de las células B maduras y a una respuesta humoral severamente comprometida) (Schiemann et al. (2001) Science, 293:2111-2114; Gross et al. (2001) Immunity, 15:289-302). Aunque un tratamiento de cinco semanas de NZB F1 con TACI-Ig conduce a una reducción en los síntomas de SLE a las 12 semanas después del tratamiento, la reducción en los anticuerpos no fue observada, indicando que un curso más prolongado del tratamiento puede ser necesario (Gross et al . (2000) Nature, 404 (6781) : 995-999) . Recientemente, los agentes específicos de BAFF, incluyendo los anticuerpos de BAFFR-Fc y BAFF, han sido desarrollados para el tratamiento de los trastornos autoinmunes y de otros trastornos (véase, por ejemplo, las splicitudes_ de patente de los Estados Unidos de América Nos. 09/911,777; 10/380,703; 10/045,574; y 60/458 , 707) ; Kalled et al. (2003) Expert Opin. Ther. Targets, 7 (1) : 115-23) . Una vez que la administración de un agente específico de BAFF ha cesado y el agente es eliminado de la corriente sanguínea, se espera que ocurra la reconstitución de las células B hasta los niveles de pre-tratamiento, incluyendo la recuperación de las células B patógenas, dentro del transcurso de aproximadamente 8 semanas (véase, por ejemplo, Porpiglia et al. (2003) Clin Immunol . , 107:90-97; Berardi et al. (1997) Blood, 89:3554-3564; Hiramatsu et al. (2003) Blood, 102:873-880) . Como resultado, la administración frecuente de estos fármacos, a intervalos de menos de 8 semanas, puede ser necesaria para mantener los beneficios terapéuticos .

Por lo tanto, son necesarias todavía nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de los trastornos inmunes y los trastornos relacionados . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención resulta de lograr que un tratamiento efectivo de los trastornos inmunológicos pueda ser efectuado por una administración a corto plazo de una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista de BAFF, después de esto, detener temporalmente la administración del antagonista durante un período prolongado previo a la siguiente ronda de la administración. La invención está - basada, en parte,—en el descubrimiento sorprendente de que una administración de 4 semanas a corto plazo de BAFFR-Fc a los ratones de SNF1 nefríticos con SLE ligero a moderado conduzca a un beneficio clínico a largo plazo (al menos 6 meses) . Aunque la recuperación de las células B se lleva a cabo después de la administración de BAFFR-Fc, las nuevas células B emergentes substancialmente no son patógenas . La invención está basada además, en el descubrimiento y demostración de que el efecto clínico de la administración de BAFFR-Fc a corto plazo en los ratones de SNF1 es significativamente más pronunciada y dura más tiempo cuando se compara con el efecto clínico observado durante la administración de TACI-Fc en el mismo modelo. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos inmunológicos y trastornos relacionados en mamíferos, en particular trastornos autoinmunes, e incluye (pero no está limitado a) métodos para inhibir la producción de anticuerpos, y/o para inhibir la generación de la población de células B patógenas en un mamífero. La invención proporciona además métodos para el tratamiento de la fibrosis renal y/o para mejorar la función renal, tales como, por ejemplo, filtración a presión, reabsorción selectiva, secreción tubular, y regulación de la presión de la sangre sistémica. La invención todavía proporciona además métodos para la reducción de la inf_Lama.ción_._csrdiaca. Los métodos de administración y las composiciones utilizadas en los métodos de la invención también son provistos . En ciertas modalidades, el método de tratamiento de un paciente que tiene un trastorno inmunológico, comprende: (a) administrar al paciente uha cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista de BAFF (factor de activación de las células B que pertenece a la familia de TNF) , al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12.

En algunas modalidades, el antagonista de BAFF es un receptor de BAFF soluble (por ejemplo, BAFFR, BC A o TACI) ,un anticuerpo anti-BAFF, o un anticuerpo del receptor anti-BAFF. En ciertas modalidades, el antagonista de BAFF es específico de BAFF tal como, por ejemplo, BAFFR soluble. Los aspectos adicionales de la invención serán descritos parcialmente en la siguiente descripción, y parcialmente serán entendidos de la descripción o pueden ser aprendidos por la práctica de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS La SEC ID NO: 1 es una secuencia de aminoácidos de BAFFR humana_ (G^nBank™___No... de. __acceso_ AF373846) .... Las características especiales señaladas en el listado de secuencias para esta secuencia: residuo 1 - ninguno o cualquier aminoácido; residuo 2 - metionina, ninguno, o cualquier aminoácido; residuo 21 - valina (del tipo silvestre) , asparagina, u otro aminoácido; residuo 28 Usina (del tipo silvestre) , prolina, u otro . aminoácido; residuo 47 - ninguno, cualquier aminoácido, o alanina. La SEC ID NO: 3 es una secuencia de aminoácidos de la proteína de fusión de BAFFR-Fc humana, que incluye una secuencia de la señal (aminoácidos 1-22) y una porción de IgGl Fe humana (aminoácidos 95-321) . Las características especiales señaladas en el listado de secuencias para esta secuencia: residuo 41 - valina (del tipo silvestre), asparagina, u otro aminoácido; residuo 48 - lisina (del tipo silvestre) , prolina, u otro aminoácido; residuo 67 - ninguno, cualquier aminoácido, o alanina. La SEC ID NO: 2 es una secuencia de aminoácidos de BAFFR de murino (GenBank™ No. de acceso Q96RJ3) . SEC ID NO: 4 es una secuencia de aminoácidos de la proteína de fusión de BAFFR-Fc de murino, que incluye una secuencia de la señal (aminoácidos 1-22) y una porción de IgGI Fe de murino (aminoácidos 88-316) . La SEC ID NO: 5 es una secuencia de aminoácidos de un péptido de aglutinación de BAFF derivado de BAFFR. La_SEC, ID _NO :_6 es una secuencia de aminoácidos de una deleción mínima en un ABAFFR descrito en la solicitud de patente de los Estados Unidos de América No. 60/458,707. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1A, figura IB, figura 1C y figura ID demuestran que un tratamiento con BAFFR-Fc a corto plazo inhibe la infiltración linfocítica renal en los ríñones de los ratones de SNF1 como se evaluó por inmunohistoquímica sobre las secciones del riñon sumergidas en parafina, utilizando biotina-anti-B220 mAb para las células B y anti-CD3 para las células T (amplificación 50 x) . Las figuras 1A y IB muestran secciones representativas del riñon de los ratones no tratados de 9 y 50 semanas de edad, respectivamente. Dos grupos de ratones fueron administrados li con ya sea 200 µ de BAFFR-Fc de murino o 200 µ9 de mlgGl, dos veces por semana durante cuatro semanas consecutivas empezando a las 23 semanas de edad y se sacrificaron a la edad de 50 o 51 semanas, respectivamente. Las figuras 1C y ID muestran las secciones representativas del riñon de los ratones tratados con BAFFR-Fc y mlgGl, respectivamente. La figura 2A, figura 2B, figura 2C, y la figura 2D demuestran que un tratamiento con BAFFR-Fc a corto plazo inhibe la linfadenopatía en ratones de SNF1 como se evaluó por inmunohistoquímica sobre las secciones del nodo linfático mesentérico (MLN) , sumergidas en parafina usando biotina-anti-B220 mAb para las células B y anti-CD3 para las células T (amplificación 50x) . Las figuras 2A y 2B muestran secciones de MLN representativas de los ratones no tratados de 90 y 50 semanas de edad, respectivamente. Dos grupos de ratones fueron administrados con ya sea 200 9 de BAFFR-Fc de murino o 200 µg de mlgGl, dos veces por semana durante cuatro semanas consecutivas empezando a las 23 semanas de edad, y se sacrificaron a la edad de 50 o 51 semanas, respectivamente. Las figuras 2C y 2D muestran secciones de MLN representativas de los ratones tratados con BAFFR-Fc y mlgGl, respectivamente . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para que la presente invención pueda ser entendida más fácilmente, ciertos términos son definidos primero. Las definiciones adicionales son descritas en toda la descripción detallada. El término "anticuerpo", como se utiliza aquí, se refiere a una inmunoglobulina o una parte de la misma, y abarca cualquier polipéptido que comprenda un sitio de aglutinación del antígeno sin importar la fuente, el método de producción, y otras características. El término incluye pero no está limitado a anticuerpos policlonales , monoclonales, monoespecíficos , poliespecíficos , no específicos, humanizados, de una sola cadena, quiméricos, sintéticos, recombinantes , híbridos, mutados, e injertados con CDR. El término "dominio de aglutinación del antígeno" se refiere a la parte de una molécula de anticuerpos que comprende el área que se aglutina específicamente a, o que es complementaria con una parte o la totalidad de un antígeno. En donde un antígeno es grande, un anticuerpo puede aglutinarse solamente a una parte particular del antígeno. El "epítopo" o "determinante antigénico" es una porción de una molécula de antígeno que es responsable de las interacciones específicas con el dominio de aglutinación del antígeno de un anticuerpo. Un dominio de aglutinación-antígeno puede ser provisto por uno o más dominios variables de anticuerpos (por ejemplo, un así llamado fragmento de anticuerpo de Fd que consiste de un dominio de VH) . Un dominio de aglutinación del antígeno comprende una región variable de cadena ligera del anticuerpo (VL) y una región variable de cadena pesada del anticuerpo (VH) . Los términos "anticuerpo de anti-BAFF" y "anticuerpo dirigido contra BAFF" se refieren a cualquier anticuerpo que se aglutine específicamente al menos a un epítopo de BAFF. El término "BAFF" se refiere al factor de activación de la célula B, caracterizado por la expresión en las células inmunes y su papel como un factor de supervivencia de las células B. Un resumen de las características de BAFF es provisto en Mackay et al. (2002) Nature Reviews : Immunology 2:465-475 y _ en Gavin _ et al. (2003) J. Biol. Chem. , -2-78 (4-0) : 38220-8. - Cuando se utilice aquí, "antagonista de BAFF" se refiere en general a cualquier compuesto que regule descendentemente de manera directa la actividad biológica de BAFF. Una molécula que "regule descendentemente de manera directa" la actividad biológica de BAFF por la interacción con un BAFF, gen de BAFF, un transcrito de BAFF, o un receptor de BAFF. Un antagonista de BAFF, por ejemplo, puede aglutinarse a y neutralizar la actividad de BAFF; reducir los niveles de expresión de BAFF; afectar la estabilidad de BAFF; afectar la segmentación proteolítica de la forma unida a la membrana de BAFF en la forma soluble; interferir con la aglutinación de BAFF a uno o más receptores; o puede interferir con la señalización intracelular de un receptor de BAFF. Los antagonistas de BAFF pueden ser proteináceos (por ejemplo, anticuerpos, proteínas de fusión del receptor, péptidos) o moléculas no proteináceas (por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas (< 500 Da) ) . Los métodos para evaluar la actividad biológica de neutralización de los antagonistas de BAFF ya son conocidos en el arte. El término "BAFFR" , a menos que se establezca de otra manera, se refiere a una proteína que comprende al menos una porción del receptor mutante o del tipo silvestre para BAFF, diferente de BCMA o TACI, que es capaz de aglutinarse a BAFF. Se ha determinado que el dominio de aglutinación de BAFE_jdeL. BAFFR_humano contiene los aminoácidos 27 a 32 de la SEC ID NO: 1. BAFFR está definido además en la publicación del PCT WO 02/24909 y las solicitudes de patente de los Estados Unidos de América Nos. 10/380,703 y 60/458,707, e incluye específicamente, pero no está limitado a, BAFFR humano (SEC ID NO: 1; No. de acceso AAD25356; el aminoácido 47 de SEC ID NO:l no está presente en algunas isoformas) y BAFFR de murino (SEC ID NO: 3; No. de acceso Q96RJ3) . "BAFFR" también se refiere a variantes que están presentes de manera natural, por ejemplo, la variante de empalme que contiene una alanina en el aminoácido 47 de la SEC ID NO:l que corresponde al aminoácido 67 de la SEC ID NO:2, así como a las formas mutadas funcionales de BAFFR, por ejemplo, BAFFR humano que tiene mutaciones en al menos los aminoácidos 21 y 28 de la SEC ID N0:1 (por ejemplo, V21N y L28P) . Los términos "BAFFR-Fc" y "BAFFR-Ig" se refieren a una proteína de fusión que comprende BAFFR y secuencias de la región constante del anticuerpo, tales como, por ejemplo, una porción de Fe. El término "antagonista específico de BAFF" se refiere a un compuesto que: (1) tiene la capacidad de contrarrestar el (los) efecto (s) de BAFF in vivo o in vitro, por ejemplo, por el bloqueo competitivo de uno o más receptores de BAFF, y (2) bajo condiciones fisiológicas preferentemente forma un complejo relativamente estable con BAFF pero no con otros ligandos de la familia de TNF, tales como, por ejemplo, APRIL. Típicamente, la aglutinación es considerada específica cuando la constante de afinidad Ka para BAFF es más elevada que 106 M-l, preferentemente más elevada que 108 M-l, mientras que la afinidad para otro ligando de la familia de TNF es inferior que 106 M-l, preferentemente inferior que 105 M-l. Un artesano experto reconoce que bajo ciertas condiciones, una aglutinación de afinidad baja pero todavía elevada también puede ser específica aún cuando Ka de la interacción pueda ser relativamente baja. En algunas modalidades, la constante de afinidad Ka de un antagonista específico de BAFF para al menos una isoforma de BAFF es preferentemente mayor que 106 M-l, 107 M-l, 108 M-l, 109 M-l, 1010 M-l, 1011 M-l, o 1012 M-1.

La frase "substancialmente idéntica" significa que una secuencia de aminoácidos relevantes es de al menos 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 %, ó 100 % idéntica a una secuencia dada. A manera de ejemplo, tales secuencias pueden ser variantes derivadas de varias especies, o las mimas pueden ser derivadas de una secuencia dada por corte, deleción, substitución o adición de aminoácidos. La identidad porcentual entre dos secuencias de aminoácidos puede ser determinada por algoritmos de alineación estándar, tales como, por ejemplo, Basic Local Alignment Tool (BLAST) descrito en Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol . , 215:403--41-0,- e-1— al-gori-femo—de—Needl-eman-et—al . (1970) J. Mol. Biol., 48:444-453, o el algoritmo de Meyers et al. (1998) Comput . Appl. Biosci., 4:11-17. Tales algoritmos son incorporados en los programas BLASTN, BLASTP, y "secuencias de BLAST 2" (véase www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST). Cuando se utilicen tales programas, se pueden utilizar parámetros de falla. Por ejemplo, para las secuencias de nucleótidos se pueden utilizar los siguientes ajustes para las "secuencias BLAST 2": programa BLASTN, premio por igualación 2, penalidad por no igualación -2, penalidades por hueco abierto y hueco de extensión de 5 y 2 respectivamente, hueco x.decremento 50, expectativa 10, tamaño de la palabra 11, filtro ENCENDIDO. Para las secuencias de aminoácidos los siguientes ajustes pueden ser utilizados para las "secuencias BLAST 2" : programa BLASTP, matriz BLOSUM62, penalidades por hueco abierto y hueco de extensión de 11 y 1 respectivamente, hueco x_reducción 50, expectativa 10, tamaño de la palabra 3, filtro ENCENDIDO. El término "trastorno inmunológico" se refiere a trastornos y condiciones en las cuales una respuesta inmune es aberrante. La respuesta aberrante se puede deber a: (a) proliferación anormal, maduración, supervivencia, diferenciación, o función de las células inmune tales como, por ejemplo, las células T o B. Los ejemplos de trastornos inmunológicos incluyen pero no están limitados a, artritis reumatoide__ _{RA)_, asma,.._sorAasis,_ es_cl_erosi_s _múltiple (MS) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (SLE) , diabetes del tipo I, granulomatosis de Wegener, rechazo de trasplante, enfermedad del animal hospedero contra el injerto (GVHD) , trastornos inmune hiperproliferativos, enfermedades autoinmunes, cánceres de las células B, inmunomodulación, patologías mediadas por anticuerpos (por ejemplo, ITCP, miastenia grave, y semejantes) , y síndrome de Sjogren. Los trastornos que pueden ser tratados utilizando las composiciones y métodos de la presente invención incluyen pero no están limitados a los trastornos descritos en la publicación del PCT WO 02/24909 y las solicitudes de patente de los Estados Unidos de América Nos. 09/911,777; 10/380,703; 10/045,574; y 60/458,707. El término "terapéutico" y los análogos del mismo, cuando se utilicen aquí, se refieren a la mejora de las manifestaciones clínicas de un trastorno, o a la producción de un resultado biológico deseado. Los ejemplos de los resultados deseables incluyen: hiperplasia reducida de las células B, concentración reducida de anticuerpos, población reducida de las células B patógenas, inflamación cardiaca reducida; función renal mejorada (por ejemplo, filtración a presión, reabsorción selectiva, secreción tubular, y regulación de la presión sanguínea sistémica) , progreso de velocidad., reducida de.-la fibrosis— renal., infiltración reducida de linfocitos renales; linfadenopatía reducida, etc. Los resultados pueden ser determinados utilizando los métodos conocidos en el arte y/o como se describen aquí . El término "células B patógenas" se refiere a una célula B que produce autoanticuerpos, que contribuyen a la patología de la enfermedad. La invención está basada, parcialmente, en el descubrimiento sorprendente de que una administración de 4 semanas a corto plazo de BAFFR-Fc a los ratones de SNF1 nefríticos con lupus eritematoso sistemico ligero a moderado (SLE) conduce a un beneficio clínico a largo plazo (de al menos 6 meses) . Dada una vida media circulatoria breve de BAFFR-Fc en ratones de SNF1 (3.7 días), una vez que la administración de BAFFR-Fc ha cesado y BAFFR-Fc es eliminado de la corriente sanguínea, la reconstitución de las células B se espera que ocurra dentro del transcurso de aproximadamente 8 semanas . En los experimentos que conducen a la presente invención, la recuperación de las células B se llevó a cabo a continuación de la administración de BAFFR-Fc. Sin embargo, las nuevas células B emergentes se encontró que van a ser substancialmente no patógenas. La invención está basada adicionalmente, en el descubrimiento y la demostración que el efecto clínico de la administración de BAFFR-Fc a corto plazo en los ratones de SNF1 es significativamente más pronunciado y de duración más prolongada cuando se compara con TACI-Fc en el mismo modelo. Los métodos de las invenciones, las composiciones utilizadas allí, y otros aspectos de la invención son descritos con detalle posteriormente. Métodos La invención proporciona regímenes terapéuticos que involucran un curso de administración del antagonista de BAFF a corto plazo seguido por un período sin tratamiento prolongado previo a la siguiente ronda de administración. En un aspecto, la invención proporciona un régimen terapéutico para el tratamiento de un paciente que tiene un trastorno inmunológico o un trastorno relacionado. El régimen comprende : (a) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista de BAFF (factor de activación de las células B que pertenece a la familia de TNF) al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un periodo más prolongado; y (c) repetir los pasos (a) y (b) al menos una vez; en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. En las modalidades adicionales, la administración de la etapa (a) comprende un intervalo de l, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 semanas-.- -En- 1-a -etapa—(a) -- el antagonista de BAFF —puede ser administrado, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 veces a la semana, semanalmente, cada dos semanas, cada 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 semanas. En el periodo de administración de la etapa (a) pueden variar los intervalos entre las administraciones consecutivas así como las dosificaciones . Por ejemplo, en el período de administración de la etapa (a), el antagonista de BAFF puede ser administrado dos veces en la primera semana, retiro durante tres semanas, administración una vez, retiro durante las siguientes 5 semanas, luego administración diariamente durante una semana. En diversas modalidades, la administración es detenida temporalmente, como en la etapa (b) , durante 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 semanas o un período más prolongado que puede estar limitado a 50, 80, 110, 140, 180, 210, 260 ó 300 semanas. En un aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos inmunológicos y trastornos relacionados en mamíferos, en particular trastornos autoinmunes, e incluye (pero no está limitado a) métodos para reducir la concentración de los autoanticuerpos (por ejemplo, anticuerpos antinucleares tales como, por ejemplo, anti-ssADN, anti-Sm, anti-RNP y anti-Ro) . En otro aspecto, la invención proporciona además métodos para tratar la_fibrosis renal y/o mejorar la función renal-,-.-tal—como-,_po ej-emplo-,- -la—-filtración -a presión, la reabsorción selectiva, la secreción tubular, y la regulación de la presión sanguínea sistémica. Todavía en otra aspecto, la invención proporciona todavía adicionalmente métodos para reducir la inflamación cardiaca. La invención proporciona además un método de reducción de una población de células B patógenas en un paciente que tiene un trastorno inmune. En ciertas modalidades, la población patógena de células B está compuesta de células B que son IgM-IgD+, las poblaciones de células B pueden ser determinadas utilizando, por ejemplo, anticuerpos para los marcadores de las células B utilizadas comúnmente tales como, por ejemplo, la isoforma B220 de CD45 (Kincade et al. (1981) J. Immunol . , 127:2262-2268), o CD19 (véase por ejemplo, rop et al., (1996) Eur. J. Immunol . , 26:238-242) y los anticuerpos de anti-inmunoglobulina del isótopo respectivo, utilizando los métodos conocidos en el arte y/o como se describe en los ejemplos. Las composiciones de la invención pueden ser administradas de cualquier manera que sean médicamente aceptable. La "administración" no está limitada a cualquier sistema de suministro particular y puede incluir, sin limitación, parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intravenosa, intramedular, intraarticular, intramuscular, o intraperitoneal) , rectal, tópica, transdérmica, u oral (por ejem lo-- en— cápsulas, - -suspensiones-,-— o— tabletas). La administración a un individuo puede ocurrir en una dosis única o en administraciones repetidas, y en cualquiera de una variedad de formas de la sal fisiológicamente aceptables, y/o con un portador y/o aditivo farmacéuticamente aceptable como parte de una composición farmacéutica (descrita al inicio) . Las formas de sal fisiológicamente aceptables y las técnicas de formulación farmacéutica estándares y los excipientes son bien conocidos por aquellas personas expertas en el arte (véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (PDR) 2003, 57th. ed., Medical Economics Company, 2002; y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, eds . Gennado et al., 20 th. Ed. , L ppicott, Williams & Wilkins, 2000). La administración de un antagonista a un individuo también puede ser efectuada por medio de terapia genética, en donde una secuencia de ácidos nucleicos que codifica al antagonista es administrada al paciente in vivo o a las células in vitro, las cuales son introducidas entonces en un paciente, y el antagonista (por ejemplo, el ARN antisentido, el receptor de BAFF soluble) es producido por la expresión del producto codificado por la secuencia de ácido nucleico. En ciertas modalidades, el paciente que va a ser tratado utilizando los métodos de la invención tiene una enfermedad leve, moderada, o severa. En varias modalidades, los pacientes son aquellos que tienen un trastorno —inmunológico -y-/o están en riesgo creciente -de —desarrollar insuficiencia renal . El tratamiento puede ser particularmente útil en pacientes con proteinuria de arriba de 1, 1.2, 1.5, 1.7, 2.0 g por un período de 24 horas, y/o niveles de creatinina en el suero de 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 mg/dl o más elevados. Otras indicaciones incluyen niveles de depuración de creatinina inferiores que 97, 90, 80, 70, 60 (hombres) y 88, 80, 70, 60 (mujeres) ml/minuto, urea en la sangre de 20, 25, 30 mg/dl o más elevados, y/o aquellos indicados sobre la formación de imágenes renales (por ejemplo, MRI, ultrasonido) o biopsia renal. Todavía otras indicaciones incluyen arriba de la concentración normal de anticuerpos antinucleares en el suero (por ejemplo, anti-ssADN, anti-Sm, anti-R P, y anti-Ro) o arriba de los conteos de las células B de la sangre periférica normal (por ejemplo, CD19+) de arriba de 700, 1000, 1250, 1500, 2000 células/µ?. Las pruebas para evaluar estos parámetros pueden ser efectuadas utilizando los métodos conocidos en el arte, como se describe en los ejemplos, o en Jabobs et al. (eds.) (2002) Laboratory Test Handbook: Concise with disease index (2a. edición) Husson, OH, Lexi-Comp. Los métodos de la invención también pueden ser utilizados para tratar pacientes que tienen trastornos inmunológicos en donde existe una proliferación, maduración, supervivencia, diferenciación, o función anormal de las células inmunes, tales como, por ejemplo, las células B o T. Los métodos -de—1-a—nvención pueden ser útiles- para tratar las leucemias de las células pre-B o B, tales como la leucemia de las células del plasma, la leucemia linfocítica crónica o aguda, mielomas (por ejemplo, mieloma múltiple, mieloma de las células del plasma, mieloma endotelial, y mieloma de células gigantes) , y linfoma (por ejemplo, linfoma no de Hodgkin) , linfoma de Burkitt, linfoma no de Burkitt, linfoma folicular, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células grandes (por ejemplo, linfoma inmunoblástico) , linfoma de la zona marginal, linfoma de las células de la corteza del cerebro, linfoma linfocítico de células pequeñas, otros linfornas de las células B, glomerulonefritis asociada con enfermedades tales como nefropatía membranosa, nefropatía de IgA (enfermedad de Berger) , nefropatía de IgM, enfermedad de Goodpasture, glomerulonefritis post-infecciosa, enfermedad mesangioproliferativa, leucemia linfoide crónica, y síndrome nefrítico de cambios mínimos, glomerulonefritis secundaria, vasculitis, pielonefritis, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, nefritis intersticial crónica o aguda, enfermedades de los vasos sanguíneos grandes o hipertensos (incluyendo estenosis u oclusión de la arteria renal y embolia por colesterol o embolia renal) , neoplasmas renales o urológicas, mielomas múltiples, linfomas, neuropatía de cadena ligera, amiloidosis, asma y otras enfermedades crónicas de las vías respiratorias tales __como bronquitis y enfisema, diabetes - mellitus- dependiente—de. -la insulina,—y_ -enfermedad de.,Crohn. Los métodos de la invención también pueden ser utilizados para inhibir o neutralizar una respuesta de la célula T efectora y para tratar las condiciones que requieren inmunosupresión, tales como la enfermedad del elemento hospedero contra el injerto y el rechazo de injertos, las enfermedades inflamatorias crónicas, en particular, para reducir el dolor de las articulaciones, la hinchazón, la anemia y el choque séptico. En los métodos de la invención, el (los) antagonista (s) es (son) administrado (s) como el (los) único (s) compuesto (s) activo (s) o en combinación con otra(s) composición (es) o compuesto (s) . A menos que se indique de otra manera, la dosis de los antagonistas administrados es de aproximadamente 1 µg/kg y 250 mg/kg, dependiendo de la severidad de los síntomas y el progreso de la enfermedad. Más comúnmente, los anticuerpos o proteínas de fusión de inmunoglobulina son administrados en un paciente externo con ajustes por la administración por semana de dosis de aproximadamente 0.1-10 mg/kg por infusión intravenosa lenta (IV) . La dosis efectiva terapéuticamente, apropiada, de un antagonista es seleccionada por un especialista clínico y podría variar aproximadamente desde 1 µg kg hasta 100 mg/kg, 1 hasta 50 mg/kg, 1 µg/kg hasta 20 mg/kg, 1 g/kg hasta 10 Jtig/kg, .1 g/kg .hasta 1 mg/kg, 10 µg/kg hasta 1 mg/kg, 10 jg/kg hasta- 100 ^g/kg, —100 ^g kg- hasta -1- mg/kg-, -ó 500 µg/kg hasta 5 mg/kg. Alternativamente, las dosis específicas indicadas en los ejemplos o para fármacos semejantes en el Physicians' Desk Reference (PDR) 2003, 57th. ed. , Medical Economics Company, 2002, pueden, ser utilizadas. Composiciones Los antagonistas de BAFF utilizados en los métodos de la presente invención, incluyen (pero no están limitados a) anticuerpos dirigidos contra BAFP, anticuerpos dirigidos contra una o más isoformas de al menos un receptor de BAFF y, formas solubles de los receptores de BAFF. Los receptores de BAFF incluyen BAFFR, BCMA, y TACI . En algunas modalidades, el antagonista de BAFF es específico para BAFF (por ejemplo, BAFFR), mientras que en otras ciertas modalidades el antagonista de BAFP también puede aglutinarse a los ligandos de la familia de TNF diferentes de BAFF (por ejemplo, BCMA y TACI los cuales también se aglutinan a APRIL) . En algunas modalidades, el antagonista de BAFF es un anticuerpo que bloquea la aglutinación de BAFF a su receptor. Los anticuerpos dirigidos a BAFF y a los receptores de BAFF han sido descritos previamente. La producción de tales anticuerpos está muy bien dentro de la experiencia de una persona experta en el arte (véase, por ejemplo Antibody Engineering, ed. Borrebaeck, 2a. ed. , Oxford University JPress, lJL95)_-. LOS ejemplos de anticuerpos para su uso en los métodos de la invención --incluyen aquellos descritos en la publicación del PCT WO 99/12964 y la solicitud de la patente de los Estados Unidos de América No. 09/911,777 y el anticuerpo anti-BAFF LymphoStat-B™ (Human Genome Sciences, Rockville, MD) . En las modalidades adicionales, el anticuerpo de la invención se puede aglutinar específicamente, además de BAFF o BAFFR, a otra proteína que sea substancialmente idéntica a BAFF o BAFFR, respectivamente. En todavía otras modalidades, los anticuerpos están dirigidos contra BCMA y/o TACI . También están contempladas para su uso en los seres humanos las formas humanizadas y los derivados de los anticuerpos no humanos derivados de cualesquiera especies de vertebrados . Otros ejemplos de anticuerpos para su uso en los métodos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales de ratón, producidos por el clon de hibridoma # 2.1, depositado como ATCC No. PTA-3689, o por el clon # 9.1, depositado como ATCC No PTA-3688, o los derivados quiméricos humanizados, o totalmente humanos de los mismos. Las formas solubles de las proteínas de fusión del receptor de BAFF pueden comprender un dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR, BCMA, y/o TACI . Un dominio de aglutinación de BAFF está localizado dentro de los dominios extracelulares (ECD) , es decir, la porción de la proteina normalmente presente en el exterior de una célula que expresa la proteína. En algunas modalidades, la BAFFR soluble es un péptido enlazado a disulfuro que tiene la secuencia CH DLLRH VC (SEC ID NO: 5) (Kayagaki et al. (2002) Immunity, 10:515-524), o un polipéptido que comprende esta secuencia. En todavía otras modalidades, el BAFFR soluble es un polipéptido que comprende los aminoácidos 27 a 32 ó 18 a 43 de la SEC ID NO: 1. En ciertas modalidades, una forma soluble de un receptor de BAFF comprende un dominio de aglutinación de BAFF de un receptor de BAFF fusionado a una región constante de una inmunoglobulina, es decir, como en BAFFR-Fc. En algunas modalidades, BAFFR-Ig comprende los residuos 3 a 73 de la SEC ID NO: 1 fusionados a la porción Fe de IgG. En las modalidades ilustrativas, BAFFR-Fc comprende SEC ID NO: 2 (humana) o SEC ID NO: 4 (murino) . En algunas modalidades, BAFFR es un BAFFR humano que tiene una deleción C-terminal que empieza desde el aminoácido 51 de SEC ID NO: 1, el cual conduce a una configuración de glicosilación O-enlazada alterada (por ejemplo, ABAFFR descrita en la solicitud de patente de los Estados Unidos de América No. 60/458,707). En algunas modalidades, BAFFR soluble comprende ABAFFR que carece de al menos la secuencia de SEC ID NO: 6 (que corresponde a los aminoácidos 51-57 de SEC ID NO: 1) . El dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR comprende de los aminoácidos (aa) 8 hasta aa 50, aa 13 hasta - aa 50, o aa 13-hasta aa 43, o aa 18 hasta aa 43 de la SEC ID NO: 1. En ciertas modalidades, el dominio de aglutinación de BAFF es idéntico o substancialmente idéntico a aa 2 hasta aa 63 de la SEC ID NO: 1 o a aa 2 hasta aa 62 de la SEC ID NO: 3, incluyendo las secuencias que han sido cortadas o mutadas siempre que tales secuencias retengan la capacidad para aglutinarse a BAFF. En las modalidades ilustrativas, BAFFR es una secuencia de murino como se describe desde aa 2 hasta aa 66 de la SEC ID NO: 3. En otras modalidades, BAFFR comprende al menos 20, 25, 50, 30, 35, 40, 45, ó 50 aminoácidos contiguos de SEC ID NO: 1. En ciertas modalidades, la región constante de una inmunoglobulina comprende cualquiera de las regiones constantes de CH1, CH2 , o CH3 , o la porción de Fe completa (que incluye CH2, o CH3) , con o sin una región de unión o articulación. En más modalidades,, la segunda secuencia de aminoácidos es derivada de la porción Fe de un IgG. En las modalidades relacionadas, la porción de Fe es derivada de IgGl, IgG4, u otro isótopo de IgG. En las modalidades ilustrativas, la región de contacto de una inmunoglobulina comprende una secuencia desde aa 95 hasta aa 321 de la SEC ID NO: 3, o aa 88 hasta aa 316 de la SEC ID NO: 4. La segunda secuencia de aminoácidos puede comprender la porción de Fe de la IgGl humana, en donde el Fe es modificado para minimizar la función efectora. Tales modificaciones incluyen cambiar -los residuos de aminoácidos específicos que podrían alterar una función efectora tal como la aglutinación del receptor Fe (Lund et al. (1991} J. Immun. , 147:2657-2662 y Morgan et al. (1995) Immunology, 86:319-324), o cambiar las especies desde las cuales se deriva la región constante. Las inmunoglobulinas pueden tener mutaciones en la región de CH2 de la cadena pesada que reducen la función efectora, es decir, la aglutinación del receptor Fe y la activación del complemento. Por ejemplo, las inmunoglobulinas pueden tener mutaciones tales como aquellas descritas en las patentes U.S. 5,624,821 y 5,648,260. En la cadena pesada de IgGl o IgG2, por ejemplo, tales mutaciones se pueden hacer en los residuos de aminoácidos que corresponden a los aminoácidos 234 y 237 en la secuencia de longitud completa de IgGl o IgG2. Los anticuerpos y las proteínas de fusión del receptor de inmunoglobulina también pueden tener mutaciones que estabilizan el enlace de disulfuro entre las dos cadenas pesadas de una inmunoglobulina, tales, como las mutaciones en 5 la región de unión de IgG4, como se describe en Angal et al. (1993) Mol. Immunol., 30:105-108. En ciertas modalidades, un dominio de aglutinación de BAFF está fusionado a la terminación-C o la terminación-N, con o sin un secuencia enlazadora, a la terminación-C o la 10 terminación-N de la región constante de una inmunoglobulina. La longitud y secuencia exacta del enlazador y su orientación _ .._ con _ relación a las. secuencias enlazadas pueden variar. El enlazador puede comprender, por ejemplo, uno o más Gly-Ser. El enlazador puede ser de 2, 10, 20, 30, o más aminoácidos de 15 longitud y es seleccionado con base a las propiedades deseadas tales como la solubilidad, longitud, y separación estárica, inmunogenicidad, etc. Se entenderá por una persona de experiencia ordinaria en el arte que ciertos aminoácidos en una secuencia de cualquier proteína pueden ser 20 substituidos por otros aminoácidos sin afectar adversamente la actividad de la proteína. Se contempla así que se pueden hacer varios cambios en las secuencias de aminoácidos del receptor de BAFF de la invención, o las secuencias de ADN que codifican a las mismas, dependiendo del caso de que se trate, 25 sin pérdida apreciable de su actividad o utilidad biológica.

El uso de los derivados y análogos de los receptores de BAFF también está dentro del alcance de la presente invención. Los derivados o análogos deben ser funcionalmente activos, es decir, capaces de exhibir una o más actividades asociadas con un dominio de aglutinación del ligando de BAFFR del tipo silvestre. Los derivados o análogos que retienen esta capacidad de aglutinación, o que inhiben la actividad biológica de BAFF, pueden ser producidos y probados por los procedimientos conocidos en el arte y/o como se describe en los e emplos . Los métodos de producción de tales derivados y análogos incluyen métodos de recombinantes y sintéticos —(véase—-po -ejemplo, Maniatis (1990) Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 2a. ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Y, y Bodansky et al. (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 2a. ed. , Spring Verlag, Berlin, Alemania) . Los siguientes ejemplos proporcionan modalidades ilustrativas de la invención. Aunque los procedimientos representativos son efectuados en ratones, un artesano experto reconoce que los mismos pueden ser efectuados exitosamente dentro de los parámetros clínicamente factibles en suj etos humanos . El artesano experto reconocerá las numerosas modificaciones y variaciones que pueden ser efectuadas sin alterar el espíritu o alcance de la presente invención. Tales modificaciones y variaciones están abarcadas dentro del alcance de la invención. Los ejemplos no limitan de ninguna manera la invención. Ejemplos Los siguientes ejemplos describen materiales y métodos utilizados en los procedimientos y experimentos representativos descritos en los ejemplos subsiguientes. Ratones Los ratones hembra (SWR x NZB) Fl (SNF1) fueron procreados y mantenidos como se describió previamente en, por ejemplo, Gavalchin et al. (1987) J. Immunol . , 138:138-148; Datta et al. 1989 Clin. Immunol. Immunopathol . , 51:141-56.

Reactivos de--proteína_ Un vector de expresión que contiene BAFFR-mulgGl de murino (BAFFR-Fc) fue construido ligando un fragmento de Notl + Aat2 que contiene una secuencia de la señal de un gen lg-k de murino, un fragmento de Aat2 + Salí que contiene la secuencia que codifica aa 2 hasta aa 66 de BAFFR de murino (No. de acceso AF373847) y un fragmento de Sal + Notl que contiene la secuencia que codifica aa 226 hasta aa 478 de IgGl de murino (sistema de numeración Kabat) dentro del sitio Notl de una versión modificada (sin el gen de EBNA-1) de pCEP4 (Invitrogen, Carlsbad, CA) , llamado CH269. El vector fue transfectado en células 293 que contienen el gen EBNA-1 utilizando Lipofectamine™ de acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen) . La transfección fue mantenida en el medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con 10 % de suero de bovino fetal (FCS) , glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 250 µg/ml de G418. El medio fue colectado cada 4-7 días durante varias semanas . El medio acondicionado fue diluido con tres volúmenes de amortiguador con alto contenido de sal y de pH elevado (glicina 1.5 M, pH 8.9, NaCl 3 M) para incrementar la afinidad de mBAFFR-mlgG para la proteína A. La proteína de BAFFR-Fc fue purificada por cromatografía de afinidad (proteína A) seguido por cromatografía de exclusión de tamaño. El IgGl de ratón (mlgGl), producido por el hibridoma - -de—MOPC2-1— ue— urificado de un- modo- semejante y se—utilizó como un control negativo. Protocolo de tratamiento Veinte ratones SNF1 hembras de 23 semanas de edad con nefritis establecida (proteinuria de 30-100 mg/dl) fueron divididos en dos grupos de diez ratones/grupo. Un grupo recibió 200 µg de BAFFR-Fc de ratón y el otro recibió 200 de mlgGl, 2 veces por semana durante 4 semanas consecutivas, y se verificó después de esto el progreso de la enfermedad. Los ratones que llegaron a quedar moribundos fueron eutanizados, y los tejidos y las muestras de sangre fueron colectados para el análisis previo al sacrificio. La sangre fue colectada por medio del seno retro-orbital a intervalos regulares para obtener el suero para la determinación de los autoanticuerpos . En la terminación del estudio, los riñones, corazones, y nodos linfáticos mesentéricos (ML ) fueron colocados en solución salina amortiguada neutral al 10 %, y se intercalaron en bloques de parafina para análisis histológico. Los bazos fueron colectados y utilizados para citometría de flujo. Citometría de flujo Las suspensiones de una sola célula fueron hechas de esplenocitos por alteración mecánica. Los eritrocitos fueron lisados en una solución de cloruro de amonio, y las células fueron lavadas entonces 3 veces, filtradas a través de un filtro de 100 micrones, y contadas utilizando un hematocitómetro . Los esplenocitos fueron teñidos con un mAb anti-B220 conjugado con el fluorocromo para detectar los linfocitos B como se describe en Thompson et al. (2001) Science, 293:2108-2111. Histología Los nodos linfáticos mesentéricos intercalados en parafina (MLN) y las secciones del riñon fueron ensayadas para verificar la infiltración de linfocitos utilizando mAb anti-B220 de rata para las células B y mAb anti-CD3 de la rata para las células T, seguido por una solución de anti-rata, de conejo, biotinilada, y de avidina-biotina-HRP, y se visualizó utilizando el DAB del substrato (Vector Laboratories, Burlingame, CA) . La fibrosis del riñon fue evaluada tiñendo los ríñones con el teñido de tricromo de Masón y la actina del músculo liso anti-a, etiquetada con biotina, seguido por la incubación con estreptavidina-HRP y se visualizó con el substrato de DAB. Los portaobjetos fueron contrateñidos" con ematoxilina de Mayer. La inflamación del corazón fue evaluada por el examen de los tejidos del corazón teñidos con H&E. Evaluación de la enfermedad renal y cardiaca La orina de cada ratón fue verificada semanalmente con Albustix™ (Bayer Corp., Research Triangle Park, NC) para medir la proteinuria. Las secciones del riñon teñidas con H&E fueron - utilizadas para el examen histológico y evaluadas para: hipercelularidad glomerular, agrandamiento, partes crecientes, engrosamiento mesangial, bucles, necrosis fibrinoide e hialina; esclerosis intersticial, infiltrado y vasculitis; y vasculitis tubular, atrofia y formación de cilindros. Los tejidos del corazón fueron examinados para verificar la inflamación vascular y cardiaca y la vacuolacion cardiaca. Los grados de 0-4 + fueron provistos basados en el involucramiento porcentual de la estructura que es examinada, en donde 0=ninguno y 4+ es 100 % de involucramiento. ELISA El ensayo de ELISA utilizado para detectar los anticuerpos anti-ssADN del suero fue efectuado como se describió en Kalled et al. (1998) J. Immunol . , 160 : 2158-2165. Ejemplo 1: La administración de BAFFR-Fc a corto plazo incrementa la supervivencia Como se muestra en la tabla 1, un curso corto de tratamiento con BAFFR-Fc mejoró marcadamente la supervivencia cuando se compara con los ratones tratados con el control de mlgG. A la edad de 49 semanas, todos los ratones tratados con BAFFR-Fc estuvieron vivos, aunque solamente 30 % de los ratones de control permanecieron vivos . Tabla 1 Ejemplo 2. La administración de BAFFR-Fc a corto plazo reduce el progreso de la nefritis La función renal fue valuada por la determinación de la proteinuria a intervalos regulares. Como se muestra en la tabla 2, el progreso de la enfermedad hasta la nefritis severa (proteinuria > 300 mg/dl) fue reducido significativamente en los ratones tratados con BAFFR-Fc cuando se compara con los ratones de control tratados con mlgG. A la edad de 49 semanas, todos los ratones de control desarrollaron nefritis severa, aunque ningún animal tratado con BAFFR-Fc tuvo nefritis severa a esa edad. En un experimento separado, los ratones de SNF1 fueron tratados con IgG humana o con TACI-Fc humana (una proteína de fusión de Fe del receptor que se aglutina tanto a BAFF como a APRIL) en .200L_!g___dgs_ veces por semana_ durante cuatro semanas. Aunque la —administración—de—TACI-Fc -redujo _algO-.la- incidencia, de la nefritis severa inicialmente, eventualmente todos los ratones tratados con TACI-Fc desarrollaron nefritis severa de manera semejante a los controles (tabla 2) . Tabla 2 Edad Incidencia porcentual de nefiritis severa (semanas) Tratamiento BAPFR-Fc mlgG TACI-Fc IgG humana humana 23 0 0 0 0 27 0 30 34 60 30 0 70 60 80 36 0 90 100 100 49 0 100 100 100 La enfermedad renal fue evaluada adicionalmente por un método histológico. Las secciones del riñon teñidas con H&E fueron clasificadas para la enfermedad renal por la combinación de las evaluaciones de los parámetros de la enfermedad individual descritos en la sección de materiales y métodos. Como se observa en la tabla 3, los ratones tratados con BAFFR-Fc tuvieron valores de la enfermedad acumulativa reducidos significativamente cuando se compara con los controles no tratados o tratados con mlgG, y los valores de loa ratones tratados con BAFFR-Fc estuvieron más cercanos a aquellos de. los ratones de SNFl jóvenes, previo al inicio de la enfermedad. Tabla 3 n indica el número de ratones utilizados en el análisis. En la nefritis de SLE, la fibrosis renal ocurre recuentemente y puede ser mediada por la secreción de proteínas de la matriz extracelular (ECM) , la actina del músculo liso a (ASMA) y el colágeno, por los fibroblastos y las células mesangiales. La producción de ECM fue reducida significativamente (p<0.05, prueba de Student) en los ratones tratados con BAFFR-Fc cuando se compara con los ratones de SNF1 tratados con mlgG y no tratados, como se observa por ASMA reducida (tabla 4 ) y deposición del colágeno (tabla 5 ) en los riñones . Los ratones de SNF1 de 9 semanas de edad, jóvenes, fueron utilizados como controles pre-enfermedad. Tabla 4 170-111 glomérulos fueron examinados para cada ratón.

Tabla 5 1 70-111 glomérulos fueron examinados para cada ratón. Los riñones sanos no colectan grupos linfoides. Sin embargo, la enfermedad acompañante en este modelo de nefritis-SLE, así como en la enfermedad humana, es la infiltración de los leucocitos en el riñon, incluyendo las células B y T, formando estructuras semejantes a los folículos. Por lo tanto, las secciones del riñon fueron examinadas para verificar la presencia de los infiltrados de las células B y T. En los ratones no tratados (figura IB) y tratados con mlgG (figura ID) , las áreas grandes de los infiltrados de las células T y B que imitan las áreas de la pulpa blanca de los tejidos linfoides secundarios fueron observadas de principio a fin de los riñones. En contraste, en los riñones de los ratones que recibieron el tratamiento de BAFFR-Fc a corto plazo (figura 1C) , la infiltración de las células B, así como las células T, fue reducida marcadamente (figura 1) . Una cantidad pequeña o nada de las células B o T fue observada en los ratones de SNF1 de 9 semanas de edad (pre-enfermedad) sanos (figura 1A) . Ejemplo 3: La administración de BAFFR-Fc a corto plazo inhibe la inflamación cardiaca Las secciones de parafina teñidas con H&E de los corazones fueron examinadas para verificar la inflamación vascular y cardiaca, y la vacuolación cardiaca. Como se observa en la tabla 6, los ratones de SNF1 que recibieron el BAFFR-Fc tuvieron un valor cardiaco marcadamente reducido, total , cuando se compara con los ratones tratados con mlgG y los ratones de control no tratados .

Tabla 6 1 n indica el número de ratones utilizados en el análisis. Ejemplo 4: La administración de BAFFR-Fc a corto plazo previene la hiperplasia de las células B Basado en un estudio del bloqueo de BAFF en ratones de BALB/c normales con BAFFR-Fc, 100 g una vez a la semana durante 4 semanas consecutivas, los números de las células B periféricas se sabe que van a ser restablecidas totalmente dentro del transcurso de aproximadamente 9 semanas después de la última dosis de BAFFR-Fc (datos no mostrados) . El número de células B esplénicas en los ratones de SNF1 fue determinado 26-28 semanas después de la última dosis de BAFFR-Fc o mlgG. Como se observa en la tabla 7 , los ratones SNF1 que recibieron un curso corto del tratamiento de BAFFR-Fe tuvieron un número de células B esplénicas reducido significativamente (p<0.05, prueba de Student) que los ratones de control no tratados o tratados con mlgG. Con el transcurso del tiempo, los ratones de control desarrollaron hiperplasia severa de las células B esplénicas. En contraste, los ratones tratados con BAFFR-Fc exhibieron un beneficio a largo plazo en donde al final del estudio, los conteos de las células B esplénicas entre aquellos de los ratones de SNFl de 9 semanas de edad, pre-enfermedad, y los ratones de SNFl de 20 semanas de edad que han empezado a experimentar la expansión de las células B. Tabla 7 Además, los análisis inmunohistoquímicos de la organización de las células B y T en MLN demostraron que los ratones no tratados (figura 2B) y tratados con mlgG (figura 2D) tuvieron una expansión de las células B extensa, conduciendo a linfadenopatia . En contraste, los ratones tratados con BAFFR-Fc (figura 2C) , no exhibieron hiperplasia en las células B y parecieron semejantes a los ratones de SNFl jóvenes previo al inicio de la enfermedad (figura 2A) . Ejemplo 5: La administración de BAFFR-Fc a corto plazo inhibe la producción creciente de anticuerpos Los sueros obtenidos de los ratones de SNFl a intervalos regulares fueron analizados para los anticuerpos de anti-ssDNA circulantes utilizando un formato de ELISA. Cuando se examina el cambio de los niveles de anti-ssDNA con el tiempo, desde el inicio del tratamiento hasta la edad de 37 semanas, existe un cambio significativo (incremento) en el anti-ssDNA en los ratones tratados con mlgG (p<0.05 utilizando el método Student-Newman-Keuls) , sin embargo, no existe cambio significativo en los niveles de autoanticuerpos de los ratones que recibieron BAFFR-Fc (tabla 8). Esto indica que el bloqueo de BAFF con BAFFR-Fc inhibe la producción de autoanticuerpos, lo cual puede contribuir a una patología reducida en los ratones —tra-ta-dos—con— BAFFR-Fc ... -Not.ableme.nte , ..Jos niveles de autoanticuerpos permanecieron reducidos comparados con los controles de 10 semanas (edad de 37 semanas) después que la última dosis de BAFFR-Fc ha sido administrada. Tabla 8 Los valores reflejan los promedios geométricos Ejemplo 6: La administración de BAFFR-Fc a corto plazo reduce el porcentaje de células B de IgM"IgD+ Al final del estudio, los ratones tratados con BAFFR-Fc y tratados con mlgG tuvieron una frecuencia semejante de las células B totales en la sangre, basado en el teñido para las células B B220+. Sin embargo, cuando los subconjuntos de células B específicos fueron examinados, los ratones tratados con BAFFR-Fc exhibieron una reducción estadísticamente significativa (p<0.01, prueba de Student) en el porcenta e de las células B IgM~IgD+ (Tabla 9) . La reconstitución general de las células B periféricas, todavía la reducción marcada, selectiva, en las células B IgM"IgD+ y la eficacia a largo plazo en loa ratones tratados con BAFFR-Fc, sugiere que BAFFR-Fc provoca una reducción a largo plazo en estas células B presumiblemente patógenas. Tabla 9 Los ratones fueron de 49-51 semanas de edad en el tiempo del análisis. La especificación es entendida de manera más completa en vista de las enseñanzas de las referencias citadas dentro de la especificación. Las modalidades dentro de la especificación proporcionan una ilustración de las modalidades de la invención y no deben ser interpretadas como limitativas del alcance de la invención. El artesano experto reconoce fácilmente que muchas otras modalidades están abarcadas por la invención. Todas las publicaciones y patentes y secuencias citadas en esta descripción son incorporadas para referencia en su totalidad. Hasta el grado que el material incorporado para referencia contradiga o sea inconsistente con la presente especificación, la presente especificación será superior sobre cualquiera de tales materiales . _La_ cita de cualesquiera referencias aqui no es una admisión de que tales referencias sean del arte previo para la presente invención. Lo siguiente aplica a menos que se especifique de otra manera: todos los números que expresan cantidades de ingredientes, cultivo celular, condiciones de tratamiento, etc., utilizados en la especificación, incluyendo las reivindicaciones, se da a entender que son modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente"; el término "al menos" que precede a una serie de elementos se va a entender que se refiere a cada elemento en la serie. Aquellos expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de averiguar utilizando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita aquí . Tales equivalentes están propuestos para ser abarcados por las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método para el tratamiento de un paciente que tiene un trastorno inmunológico, caracterizado porque comprende : (a) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista d¿ BAFF (factor de activación de las células B que pertenece a la familia de TNF) al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; .. „ „ (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o durante un periodo más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración de la etapa (a) comprende un intervalo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 semanas . 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de BAFF es administrado en la etapa (a) 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 veces a la semana. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es detenida en la etapa (b) durante 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 semanas o durante un período más prolongado. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al inicio del tratamiento el paciente tiene uno o más de: (i) proteinuria de 1 g por un ;período de 24 horas o más prolongado; (ii) niveles de creatinina en el suero de aproximadamente 1 mg/dl o un valor más grande; (iii) niveles de depuración de creatinina de 97 ml/minuto o inferiores; (iv) urea en la sangre de 20 mg/dl o un valor más grande; (v) concentración anormal de autoanticuerpos en el suero; y (vi) conteo de células B de la sangre periférica de 700 células/µ?. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque el paciente es humano. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para inhibir la concentración del autoanticuerpo . 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la hiperplasia de las células B. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la inflamación cardiaca. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para mejorar la función renal . 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la función renal es una o más de: filtración a presión, reabsorción selectiva, secreción tubular, y regulación de la presión de la sangre sistémica. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir el progreso de la fibrosis renal . 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la infiltración de linfocitos en los ríñones. 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la linfadenopatía . 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno inmunológico es un trastorno autoinmune. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno autoinmune es el lupus eritematoso sistémico. 17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el medicamento es LimphoStat-B™. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones- 1—16,—ea-r-acterizado-porque el antagonista de BAFF es específico para BAFF. 19..El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el antagonista de BAFF es seleccionado del grupo que consiste de un receptor de BAFF soluble, un anticuerpo de anti-BAFF y un anticuerpo de anti-BAFFR. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el receptor de BAFF es seleccionado del grupo que consiste de BAFFR, BCMA (antígeno de maduración de las células B) y TACI (activador de la transmembrana y elemento de interacción del ligando de ciclofilina) . 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el BAFFR ^soluble comprende el péptido de la SEC ID NO: 5. 22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el receptor de BAFF soluble comprende un dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el BAFFR soluble es humano. 24. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el BAFFR soluble carece de la secuencia de SEC ID NO: 6. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el dominio de aglutinación de BAFF de. BAFFR_tiene _una_secuenc.i_a_.de_ aminoácidos como se describe: (a) desde el aminoácido 27 hasta el aminoácido 32 de la SEC ID NO: 1; (b) desde el aminoácido 18 hasta el aminoácido 43 de la SEC ID NO: 1 ; (c) desde el aminoácido 13 hasta el aminoácido 50 de la SEC ID NO: 1; (d) desde el aminoácido 3 hasta el aminoácido 73 de la SEC ID NO: 1; o (e) desde el aminoácido 2 hasta el aminoácido 62 de la SEC ID NO: 3. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR está fusionado a una región constante de una inmunoglobulina . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la inmunoglobulina es IgGx o IgG4. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la región constante de una inmunoglobulina comprende una porción de Pe. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el BAFFR-Fc comprende: (a) una secuencia de aminoácidos como se describe en SEC ID NO: 2 o (b) una secuencia de aminoácidos como se describe en la SEC ID NO: 4. 30. Un método de tratamiento de un paciente que tiene un trastorno autoinmune, caracterizado porque comprende : (a) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; tratando por esto el trastorno autoinmune, y en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 31. Un método de reducción de la concentración de auto nticuerpos en un paciente, caracterizado porque comprende : (a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; reduciendo por medio de esto la concentración del autoanticuerpo, y en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 32. Un método para inhibir la generación de las células - B patógenas - en- un paciente, - caracterizado porque comprende : (a) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; por lo cual se inhibe la generación de las células B patógenas, y en donde N es 8, 9, 10, 11 ó 12. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las células patógenas B son IgM" IgD+. 34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-33, caracterizado porque el antagonista específico de BAFF es una forma soluble de BAFFR. 35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-33, caracterizado porque el antagonista específico de BAFF es un anticuerpo de anti-BAFF. 36. El uso de un antagonista de BAFF para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inmunológico, en donde el régimen de tratamiento comprende : (a) administrar una cantidad efectiva terapéuticamente —de un -antagonista- de BAFF (factor de activación de las células B que pertenece a la familia de TNF) al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la administración de la etapa (a) comprende un intervalo de l, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 semanas. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el antagonista de BAFF es administrado en la etapa (a) 2, 3, 4, 5, 6, 0 7 veces a la semana. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la administración es descontinuada en la etapa (b) durante 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 semanas o un período más prolongado. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde al inicio del tratamiento el paciente tiene uno o más de : (i) proteinuria de 1 g por un período de 24 horas o más elevada; (ii) niveles de creatinina en el suero de aproximadamente^ 1 mg/dl o más elevados ; — .._ (i-ü-)—n-i-ve-les- -de—depuración- de—la-creatinina _de 97 ml/minuto o inferiores; (iv) urea en la sangre de 20 mg/dl o más elevada; (v) concentración anormal de autoanticuerpos en el suero; y (vi) conteo de las células B en la sangre periférica de 700 células/µ? . 41. El uso de conformidad con la reivindicación 40, en donde el paciente es un ser humano. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para inhibir la concentración de los autoanticuerpos . 43. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad efectiva terapéuticamente del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la iperplasia de las células B. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad efectiva terapéuticamente del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la inflamación cardiaca. 45. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad efectiva terapéuticamente del antagonista de BAFF es suficiente para mejorar la función renal . : 6. El_ uso desconformidad .con _la reivindicación 45, en donde la función renal es una o más de: filtración a presión, reabsorción selectiva, secreción tubular, y regulación de la presión sanguínea sistémica. 47. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir el progreso de la fibrosis renal . 48. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la infiltración de linfocitos en los ríñones. 49. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de BAFF es suficiente para reducir la linfadenopatía. 50. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el trastorno inmunológico es un trastorno autoinmune . 51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde el trastorno autoinmune es el lupus eritematoso sistémico. 52. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, en donde el medicamento es el Lymphostat-B™. - .. _. 53- El- uso_- de conformidad __con _ cualquiera de las reivindicaciones 3S-51, en donde el antagonista de BAFF es específico para BAFF. 54. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el antagonista de BAFF es seleccionado del grupo que consiste de un receptor de BAFF soluble, un anticuerpo de anti-BAFF, y un anticuerpo de anti-BAFFR. 55. El uso de conformidad con la reivindicación 54, en donde el receptor de BAFF soluble es seleccionado del grupo que consiste de BAFFR, BCMA (antígeno de maduración de las células B) y TACI (elemento de interacción del activador de la transmembrana y del ligando de ciclofilina) . 56. El uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde el BAFFR comprende el péptido de la SEC ID NO:5. 57. El uso de conformidad con la reivindicación 54, en donde el receptor de BAFF soluble comprende el dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR. 58. El uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde el BAFFR es de un ser humano. 59. El uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde el BAFFR carece de la secuencia de la SEC ID NO : 6. 60. El uso de conformidad con la reivindicación 57, en donde el dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR tiene una secuencia de aminoácidos como se describe: (a) desde _el_ aminoácido 27 hasta el aminoácido 32 de la SEC ID NO : 1 ; (b) desde el aminoácido 18 hasta el aminoácido 43 de la SEC ID NO:l; (c) desde el aminoácido 13 hasta el aminoácido 50 de la SEC ID NO:l; (d) desde el aminoácido 3 hasta el aminoácido 73 de la SEC ID NO: 1; o (e) desde el aminoácido 2 hasta el aminoácido 62 de la SEC ID NO: 3. 61. El uso de conformidad con la reivindicación 57, en donde el dominio de aglutinación de BAFF de BAFFR está fusionado a una región constante de una inmunoglobulina. 62. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la inmunoglobulina es IgGi o IgG . 63. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la región constante de una inmunoglobulina comprende una porción de Fe . 64. El uso de conformidad con la reivindicación 63, en donde el BAFF -Fc comprende: (a) una secuencia de aminoácidos como se describe en la SEC ID NO : 2 o (b) una secuencia de aminoácidos como se describe en la SEC ID NO: 4. 65. El uso de un antagonista específico de BAFF para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune^ ..en donde el régimen de tratamiento comprende : (a) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; por lo cual se trata un trastorno autoinmune, y en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 66. El uso de un antagonista específico de BAFF para la preparación de un medicamento para la reducción de la concentración de los autoanticuerpos, en donde el régimen de tratamiento comprende : (a) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas ; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; por lo cual se reduce la concentración del autoanticuerpo, y en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 67. El uso de un antagonista específico de BAFF para- la— preparació —de—un— medicamento para inhibir la generación de células B patógenas, en donde el régimen de tratamiento comprende : (a) administrar a un paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista específico de BAFF al menos una vez o en uno o más intervalos de menos de N semanas; (b) detener temporalmente la administración de la etapa (a) durante N semanas o un período más prolongado; y (c) repetir las etapas (a) y (b) al menos una vez; en donde N es 8, 9, 10, 11, ó 12. 68. El uso de conformidad con la reivindicación 67, en donde las células patógenas B son IgM" IgD+. 69. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65-68, en donde el antagonista específico de BAFF es una forma soluble de BAFFR. 70. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65-68, en donde el antagonista específico de BAFF es un anticuerpo de anti-BAFF.