JP2007509064A - Baffアンタゴニストのための治療養生法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、免疫学的障害および関連する障害を処置することにおいて使用される治療養生法に関する。より具体的には、本発明は、BAFF(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)のアンタゴニストを使用する、自己免疫疾患障害を処置する方法に関する。
B細胞は、獲得免疫において中心的役割を果たす。これらの細胞は、外来性の抗原(Ag)に対する迅速かつ直接的な抗体(Ab)応答を開始し、抗原提示細胞として作用する独特の能力を有する。B細胞ホメオスタシスおよび自己寛容状態を維持するために、成熟し末梢組織に移動するB細胞前駆体の持続的なプールを生成し、さらに自己反応性B細胞を除去するためにネガティブセレクションのプロセスを維持することが必要である。B細胞発生プロセスにおける調節不全は、B細胞の発生における妨害をもたらし得、それゆえ、免疫不全をもたらすか、あるいは反対に、自己免疫をもたらす自己反応性B細胞の逃避(escape)および拡大をもたらす。
本発明は、免疫学的障害の有効な処置が、治療有効量のBAFFアンタゴニストの短期間の投与、その後、次の投与期間前の長期間にわたってそのアゴニストの投与を一時的に中断することによって達成されるという理解から生じる。
(a)その患者に治療有効量のBAFF(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程;および
(c)工程(a)および工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である。
配列番号1は、ヒトBAFFRのアミノ酸配列である(GenBankTM受託番号AF373846)。この配列について配列表中に示される特別な特徴:残基1−なしまたは任意のアミノ酸;残基2−メチオニン、なしまたは任意のアミノ酸:残基21−バリン(野生型)、アスパラギンまたは別のアミノ酸;残基28−リジン(野生型)、プロリンまたは別のアミノ酸;残基47−なし、任意のアミノ酸またはアラニン。
本発明がより容易に理解され得るために、まず特定の用語が定義される。さらなる定義は、この詳細な説明全体にわたって示される。
本発明は、短期間のBAFFアンタゴニスト投与工程、その後、次の投与期間前の長時間の無処置期間を含む治療養生法を提供する。
(a)患者に治療有効量のBAFF(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程;および
(c)工程(a)および工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である。
本発明の方法において使用されるBAFFアンタゴニストとしては、BAFFに指向される抗体、少なくとも1つのBAFFレセプターの1以上のアイソフォームに指向される抗体、およびBAFFレセプターの可溶性形態が挙げられる(しかし、これらに限定されない)。
公知の手順および/または実施例に記載されるように生成および試験され得る。そのような誘導体およびアナログを生成する方法は、組換え法および合成法を含む(例えば、Maniatis(1990)Molecular Cloning;A Laboratory Manual,第2編、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、NY、およびBodanskyら(1995)The Practiceof Peptide Synthesis、第2編、Spring Verlag.Berlin、Germanyを参照のこと)。
雌性(SWR×NZB)F1(SNF1)マウスを、例えば、Gavalchinら(1987)J,Immunol.,138:138−148;Dattaら(1989)Clin.Immunol.Immunopathol.,51:141−56に以前に記載されたように繁殖させ、維持した。
マウスBAFFR−mulgG1(BAFFR−Fc)を含む発現ベクターを、マウスIg−k遺伝子に由来するシグナル配列を含むNot1+Aat2フラグメント、マウスBAFFR(受託番号AF373847)のaa2〜aa66をコードする配列を含むAat2+Sal1フラグメントおよびマウスIgG1のaa226〜aa478(Kabatシステムの番号付け)をコードする配列を含むSal+Not1フラグメントを、pCEP4(Invitrogen、Carlsbad、CA)の改変バージョン(EBNA−1遺伝子を含まない)のNot1部位に結合することによって構築し、CH269と称した。そのベクターを、LipofectamineTMを製造業者のプロトコル(Invitrogen)に従って使用して、EBNA−1遺伝子を含む293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションを、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン。100μg/mlストレプトマイシンおよび250μg/ml G418を補充した、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で維持した。培地を数週間にわたって4〜7日毎に回収した。その条件培地を、3倍体積の高塩濃度かつ高pHの緩衝液(1.5MグリシンpH8.9、3M NaCl)で希釈して、プロテインAに対するmBAFFR−mlgGの親和性を増大させた。BAFFR−Fcタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィー(プロテインA)によって精製し、その後、サイズ排除クロマトグラフィーで精製した。MOPC21ハイブリドーマによって産生されたマウスIgG1(mIgG1)を、類似の様式で精製し、ネガティブコントロールとして使用した。
確立された腎炎(30mg/dL〜100mg/dLのタンパク尿)を有する23週齢の雌性SNF−1マウスを、10マウス/群の2つのコホートに分けた。一方のコホートには、200μgのマウスBAFFR−Fcを、他方には、200μgのmlgG1を、週に2回、連続4週間にわたって与え、その後、疾患の進行度についてモニタリングした。瀕死になったマウスを安楽死させ、そして組織サンプルおよび血液サンプルを屠殺前に、分析用として収集した。血液はまた、自己抗体決定のために血清を得るための通常の間隔で、眼窩後部洞(retro−orbital sinus)を介して収集される。本研究の最後に、腎臓、心臓および腸間膜リンパ節(MLN)を、10%中性緩衝化生理食塩水中に置き、組織学的分析のためにパラフィンブロックに包埋させた。脾臓を回収し、フローサイトメトリー用に使用した。
単細胞懸濁液を、脾細胞を機械的破壊して作製した。赤血球を塩化アンモニウム溶液に溶解させ、次いで細胞を3回洗浄し、100ミクロンフィルターを通して濾過し、血球計を使用して計数した。脾細胞を、蛍光色素に結合した抗B220 mAbで染色して、Bリンパ球を、Thompsonら(2001)Science、293:21008−2111に記載されるように検出した。
パラフィンに包埋した腸間膜リンパ節(MLN)および腎臓切片を、B細胞に対してラット抗B220 mAbを用いて、T細胞に対してラット抗CD3 mAbを用いて、その後、ビオチン化したウサギ抗ラットとアビジン−ビオチン−HRP溶液を用いてリンパ球浸潤を評価し、基板DAB(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を用いて可視化した。腎臓をMason三重染色およびビオチン標識した抗α平滑筋アクチンで染色し、その後、ストレプトアビジン−HRPとインキュベーションし、そしてDAB基板で可視化することによって、腎線維症を評価した。スライドをMayerヘマトキシリンで対比染色した。心臓の炎症をH & E染色した心臓組織の試験によって評価した。
各マウスの尿を、毎週、AlbustixTM(Bayer Corp.,Research Triangle Park,NC)でモニタリングして、タンパク尿を測定した。H & E染色した腎臓切片を、組織学試験に使用し、以下についてスコア付けした:糸球体過形成、腫脹、半月体(crescent)、糸球体間質の肥厚、ループ(loop)、フィブリノイド壊死およびヒアリン;間質硬化、浸潤および脈管炎;ならびに細管脈管炎、萎縮およびキャスト(cast)。心臓組織を脈管の炎症および心臓の炎症ならびに心臓の空胞形成について試験した。試験した構造体の改善パーセントに基づいて0〜4+のグレードを与えた。0は、なしであり、4+は、100%の改善である。
血清抗ssDNA抗体を検出するために使用されるELISAアッセイを、Kalledら(1998)J.Immunol.,160:2158−2165に記載されるように行った。
表1に示されるように、短期間のBAFFR−Fc処置は、mlgGコントロール処置したマウスと比較した場合、生存度を顕著に高めた。49週齢において、すべてのBAFFR−Fc処置マウスが生存し、一方でコントロールマウスのうちのわずか30%が生存を維持した。
腎機能を、標準的な間隔でのタンパク尿決定によって評価した。表2に示されるように、重篤な腎炎(タンパク尿≧300mg/dL)への疾患の進行は、mlgG処置コントロールマウスと比較した場合に、BAFFR−Fc処置マウスで有意に減少した。49週齢までに、すべてのコントロールマウスは、重篤な腎炎を発症し、一方でどのBAFFR−Fc処置動物もこの週齢において重篤な腎炎を発症しなかった。別の実験において、週に2回で4週間にわたって、200μgのSNF1マウスをヒトIgGまたはヒトTACI−Fc(BAFFおよびAPRILの両方に結合するレセプター−Fc融合タンパク質)で処置した。TACI−Fc投与は最初、重篤な腎炎をいくらか減少させたが、最終的にはすべてのTACI−Fc処置マウスがコントロールと同様の重篤な腎炎を発症した(表2)。
脈管炎症および心臓の炎症、ならびに心臓の空胞化について、H&E染色した心臓のパラフィン切片を試験した。表6に見られるように、BAFFR−Fcを与えたSNF1マウスは、mlgGマウスおよび無処置のマウスと比較した場合に、全体的に顕著に減少した心臓スコアを有した。
BAFFR−Fc(週に1回100μgを連続して4週間)による正常なBALB/cマウスにおけるBAFF遮断の研究に基づいて、末梢B細胞数は、BAFFR−Fcの最終投与後約9週間以内に完全に回複することがわかっている(データは示さずかっている(データは示さず)。SNF1マウスにおける脾臓B細胞の数を、BAFFR−FcまたはmlgGの最終投与の26〜28週間後に決定した。表7に見られるように、短期間のBAFFR−Fc処置を与えたSNF1マウスは、無処置またはmlgG処置したコントロールマウスよりも有意に(p<0.05、Student T検定)減少した脾臓B細胞数を有した。時間とともに、コントロールマウスは重篤な脾臓B細胞過形成を発症した。対照的に、BAFFR−Fc処置したマウスは、長期間の利益を示し、研究の終わりには、脾臓B細胞数は、疾患前の9週齢SNF1マウスの脾臓B細胞数とB細胞増殖が始まった20週齢のSNF1マウスの脾臓B細胞数との間であった。
定期的な間隔でSNF1マウスから得た血清を、ELISAフォーマットを用いて、抗ssDNA抗体を循環させることについて分析した。処置の開始から37週齢まで、経時的に抗ssDNAレベルの変化を試験する場合、mlgG処置したマウスにおける抗ssDNAに有意な変化(増加)が存在するが(Student−Newman−Keuls法を用いて、p<0.05)、しかし、BAFFR−Fcを与えたマウスにおける自己抗体レベルの有意な変化は存在しない(表8)。このことは、BAFFR−FcによるBAFFの遮断が、自己抗体産生を阻害し、これがBAFFR−Fc処置したマウスにおける軽減した病理に寄与し得ることを示す。特に、自己抗体レベルは、BAFFR−Fcの最終用量が投与された10週間後のコントロール(37週齢)と比較して、減少されたままであった。
本研究の最後において、BAFFR−Fc処置したマウスおよびmlgG処置したマウスは、B220+B細胞に対する染色に基づいて、血中の総B細胞に関して類似の頻度を有した。しかし、特定のB細胞サブセットを試験した場合、BAFFR−Fc処置したマウスは、IgM−IgD+B細胞のパーセンテージにおいて統計学的に有意な減少(p<0.01、Student T検定)を示した(表9)。末梢B細胞の一般的な再構成(BAFFR−Fc処置したマウスにおけるIgM−IgD+B細胞の依然として選択的で顕著な減少および長期間の効力)は、BAFFR−Fcがこれらの推定病原性のB細胞において長期間の減少を引き起こすことを示唆する。
Claims (70)
- 免疫学的障害を有する患者を処置する方法であって、該方法は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程;および
(c)工程(a)および工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、方法。 - 前記工程(a)の投与が、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間または7週間の間隔を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記BAFFアンタゴニストが、工程(a)において1週間に2回、3回、4回、5回、6回または7回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、工程(b)において12週間、18週間、24週間、30週間、36週間、42週間、48週間またはそれ以上にわたって中断される、請求項1に記載の方法。
- 前記処置の開始時に、前記患者が、以下:
(i)24時間あたり1gまたはそれ以上のタンパク尿、
(ii)約1mg/dlまたはそれ以上の血清中クレアチニンレベル、
(iii)97ml/分またはそれ以下のクレアチニンクリアランスレベル、
(iv)20mg/dlまたはそれ以上の血中尿素、
(v)血清中の自己抗体の異常な力価;および
(vi)700細胞/μlの末梢血B細胞カウント
のうちの1以上を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記患者がヒトである、請求項5に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、自己抗体力価を抑えるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、B細胞過形成を減少させるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、心臓の炎症を軽減するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎機能を改善するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記腎機能が、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節のうちの1以上である、請求項10に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎線維症の進行を抑えるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎臓におけるリンパ球浸潤を減少させるのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、リンパ節症を軽減するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫学的障害が自己免疫障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が全身性エリトマトーデスである、請求項15に記載の方法。
- 前記医薬が、LymphoStat−BTMである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BAFFアンタゴニストがBAFF特異的である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BAFFアンタゴニストが、可溶性BAFFレセプター、抗BAFF抗体および抗BAFFR抗体からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記BAFFレセプターが、BAFFR、BCMA(B細胞成熟抗原)およびTACI(膜貫通活性化因子およびサイクロフィリンリガンドインタラクター)からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記可溶性BAFFRは、配列番号5のペプチドを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記可溶性BAFFレセプターは、BAFFRのBAFF結合ドメインを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記可溶性BAFFRがヒトである、請求項20に記載の方法。
- 前記可溶性BAFFRが、配列番号6の配列を欠く、請求項20に記載の方法。
- 前記BAFFRのBAFF結合ドメインが、以下に示されるアミノ酸配列を有する、請求項22に記載の方法:
(a)配列番号1のアミノ酸27〜アミノ酸32;
(b)配列番号1のアミノ酸18〜アミノ酸43;
(c)配列番号1のアミノ酸13〜アミノ酸50;
(d)配列番号1のアミノ酸3〜アミノ酸73;または
(e)配列番号3のアミノ酸2〜アミノ酸62。 - 前記BAFFRのBAFF結合ドメインが、免疫グロブリンの定常領域に融合される、請求項22に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、IgG1またはIgG4である、請求項26に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンの定常領域が、Fc部分を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記BAFFR−Fcが、(a)配列番号2に示されるアミノ酸配列、または(b)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の方法。
- 自己免疫障害を有する患者を処置する方法であって、該方法は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程、
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって該自己免疫障害を処置する工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、方法。 - 患者において自己抗体力価を減少させる方法であって、該方法は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって自己抗体力価を減少させる工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、方法。 - 患者において病原性B細胞の産生を阻害する方法であって、該方法は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって病原性B細胞の産生を阻害する工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、方法。 - 前記病原性B細胞が、IgM−IgD+である、請求項32に記載の方法。
- 前記BAFF特異的アンタゴニストが、BAFFRの溶解性形態である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BAFF特異的アンタゴニストが抗BAFF抗体である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫学的障害の処置のための医薬の調製のためのBAFFアンタゴニストの使用であって、該処置養生法は、以下、
(a)治療有効量のBAFF(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程;および
(c)工程(a)および工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、使用。 - 前記工程(a)の投与が、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間または7週間の間隔を含む、請求項36に記載の使用。
- 前記BAFFアンタゴニストが、工程(a)において1週間に2回、3回、4回、5回、6回または7回投与される、請求項36に記載の使用。
- 前記投与が、工程(b)において12週間、18週間、24週間、30週間、36週間、42週間、48週間またはそれ以上にわたって中断される、請求項36に記載の使用。
- 前記処置の開始時に、前記患者が、以下:
(i)24時間あたり1gまたはそれ以上のタンパク尿、
(ii)約1mg/dlまたはそれ以上の血清中クレアチニンレベル、
(iii)97ml/分またはそれ以下のクレアチニンクリアランスレベル、
(iv)20mg/dlまたはそれ以上の血中尿素、
(v)血清中の自己抗体の異常な力価;および
(vi)700細胞/μlの末梢血B細胞カウント
のうちの1以上を有する、請求項36に記載の使用。 - 前記患者がヒトである、請求項40に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、自己抗体力価を抑えるのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、B細胞過形成を減少させるのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、心臓の炎症を軽減するのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎機能を改善するのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記腎機能が、加圧濾過、選択的再吸収、尿細管分泌および全身血圧調節のうちの1以上である、請求項45に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎線維症の進行を抑えるのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、腎臓におけるリンパ球浸潤を減少させるのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記治療有効量の前記BAFFアンタゴニストが、リンパ節症を軽減するのに十分である、請求項36に記載の使用。
- 前記免疫学的障害が自己免疫障害である、請求項36に記載の使用。
- 前記自己免疫障害が全身性エリトマトーデスである、請求項50に記載の使用。
- 前記医薬が、LymphoStat−BTMである、請求項36〜51のいずれか1項に記載の使用。
- 前記BAFFアンタゴニストがBAFF特異的である、請求項36〜51のいずれか1項に記載の使用。
- 前記BAFFアンタゴニストが、可溶性BAFFレセプター、抗BAFF抗体および抗BAFFR抗体からなる群より選択される、請求項53に記載の使用。
- 前記可溶性BAFFレセプターが、BAFFR、BCMA(B細胞成熟抗原)およびTACI(膜貫通活性化因子およびシクロフィリンリガンドインタラクター)からなる群より選択される、請求項54に記載の使用。
- 前記BAFFRは、配列番号5のペプチドを含む、請求項55に記載の使用。
- 前記可溶性BAFFレセプターは、BAFFRのBAFF結合ドメインを含む、請求項54に記載の使用。
- 前記可溶性BAFFRがヒトである、請求項55に記載の使用。
- 前記可溶性BAFFRが、配列番号6の配列を欠く、請求項55に記載の使用。
- 前記BAFFRのBAFF結合ドメインが、以下に示されるアミノ酸配列を有する、請求項57に記載の使用:
(a)配列番号1のアミノ酸27〜アミノ酸32;
(b)配列番号1のアミノ酸18〜アミノ酸43;
(c)配列番号1のアミノ酸13〜アミノ酸50;
(d)配列番号1のアミノ酸3〜アミノ酸73;または
(e)配列番号3のアミノ酸2〜アミノ酸62。 - 前記BAFFRのBAFF結合ドメインが、免疫グロブリンの定常領域に融合される、請求項57に記載の使用。
- 前記免疫グロブリンが、IgG1またはIgG4である、請求項61に記載の使用。
- 前記免疫グロブリンの定常領域が、Fc部分を含む、請求項61に記載の使用。
- 前記BAFFR−Fcが、(a)配列番号2に示されるアミノ酸配列、または(b)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む、請求項63に記載の使用。
- 自己免疫障害の処置のための医薬の調製のためのBAFF特異的アンタゴニストの使用であって、該処置養生法は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程、
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって自己免疫障害を処置する工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、使用。 - 患者において自己抗体力価を減少させるための医薬の調製のためのBAFF特異的アンタゴニストの使用であって、該処置は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって自己抗体力価を減少させる工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、使用。 - 患者において病原性B細胞の産生を阻害するための医薬の調製のためのBAFF特異的アンタゴニストの使用であって、該処置は、
(a)該患者に治療有効量のBAFF特異的アンタゴニストをN週間未満のうちに少なくとも1回または1以上の間隔で投与する工程;
(b)工程(a)の投与をN週間またはそれ以上にわたって一時的に中断する工程、および
(c)工程(a)および(b)を少なくとも1回繰り返し、それによって病原性B細胞の産生を阻害する工程
を包含し、ここで、Nは、8、9、10、11または12である、使用。 - 前記病原性B細胞が、IgM−IgD+である、請求項67に記載の使用。
- 前記BAFF特異的アンタゴニストが、BAFFRの溶解性形態である、請求項65〜68のいずれか1項に記載の使用。
- 前記BAFF特異的アンタゴニストが抗BAFF抗体である、請求項65〜68のいずれか1項に記載の使用。
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