MXPA06003525A - Derivados de pirimidin-2-amina y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Derivados de pirimidin-2-amina y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2b.

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Abstract

Esta invencion esta dirigida a nuevos antagonistas potentes y selectivos de receptores de adenosina A2B que tienen la formula general (I) (ver formula (I)) a procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a su uso en terapia.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDIN-2-AMINA Y Sü USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2B Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de adenosina A2B. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar mediante el antagonismo del receptor de adenosina A2B, tales como asma, enfermedades alérgicas, inflamación, aterosclerosis, hipertensión, . trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación celular, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes . Antecedentes de la Invención La adenosina regula diversas funciones fisiológicas mediante receptores de membrana celular específicos, que son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. Se han identif cado y clasificado cuatro receptores de adenosina distintos: Ai, A2ft, A2B y A3. El subtipo de receptor de adenosina A2B (véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) se ha identificado en una variedad de tejidos humanos y murinos y está implicado en la regulación del tono vascular, crecimiento del músculo liso, angiogénesis, producción de glucosa hepática, movimientos intestinales, secreción- REF:170913 intestinal y desgranulación de mastocitos. A la vista de los efectos fisiológicos mediados por la activación del receptor de adenosina, se han descrito recientemente diversos antagonistas del receptor A2B para el tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación celular y/o diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos WO03/063800, WO03/042214, WO 03/035639, WO02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO01/603S0 o WO 00/73307. Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de pirimidin-2-amina son nuevos y potentes antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2B y pueden por tanto utilizarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades . Descripción Detallada de la Invención Son objetivos adicionales de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones patológicas o enfermedades susceptibles de mejorar mediante el antagonismo del receptor de adenosina A2_¾; y procedimientos de tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades susceptibles de mejora mediante el antagonismo del receptor de adenosxna A2B que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto necesitado de tratamiento. Por tanto, la presente invención se dirige a nuevos derivados de pirimidin-2-amina de fórmula (I) en la_que _ „ R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico o policiclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SHr alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R', -C(0)-NR'R", -N (R" ' ) C (0) -R' , -N (R' ' ' )-C{O) NR'R", representando cada R' , R" y R' " independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; R2 representa un grupo heteroarilo monociclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo de fórmulas (Ha) o (Ha) (Ilb) estando los grupos de fórmula (lia) y (Ilb) opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, -NR' R" , -C02R' , -C(0)-NR'R", -N(R" ' )C(0) -R' , -N (R' " ) -C(0)NR'R" , en los que cada uno de R' , R''y R' ' ' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; R3 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R' , ~C (O) -NR' R" , -N{R' " )C (O) -R' , -N( "')-C(0)NR'R", representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; o un iV-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión alquilo inferior comprende radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente l a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes presentes en dichos grupos alquilo se seleccionan de entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y fcerc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1#2-dimetilbutilo, 1, 3 -dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y isohexilo. Gomo se utiliza en la presente memoria, la expresión alcoxi inferior comprende radicales que contienen oxi lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes presentes en dichos grupos alcoxi se seleccionan de entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi . Como se utiliza en la presente memoria, la expresión alquiltio inferior comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes presentes en dichos grupos alquiltio se seleccionan de entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo. . _. . Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio. Como se utiliza en la. presente memoria, la expresión grupo cíclico comprende, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos . Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo. Como se utiliza en la pr-esente memoria, la ¦ expresión grupo aromático comprende típicamente un sistema aromático anillos de 5 a 14 miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N. Cuando no están presentes heteroátomos, el radical se denomina radical arilo, y cuando al menos está presente un heteroátomo se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, tal como fenilo o naftilo. Cuando un radical o resto aromático porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión —radical— ar-ilo—comprende típicamente- -un_ radical arilo C5-C3.4 monocíclico o policíclico tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo. Cuando un radical- arilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión radical heteroarilo comprende típicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo simple o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos incluyen radicales piridil , pirazinilo, pirimidinilo, piridazinil-o, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolino, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolinilo, pteridinilo y pirazolilo. Se prefieren los radicales piridilo, tienilo, furanilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolilo. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes. Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada •sustituyente puede ser el mismo o diferentes. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión átomo de halógeno comprende átomo de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza como prefijo tiene el mismo significado. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable comprende sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhidri-co, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhíd ico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, jmetanosulfónico, etanosulfónico, bencenpsulfónioo o p- toluenosulfónico . - Las - bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas . Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X") con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tales como por. ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato . Preferiblemente X" es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato y trifluoroacetato. Más preferiblemente, X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato. Como se utiliza én la presente memoria, se forma un iV-óxido a partir de aminas o imidas básicas terciarias presentes en la molécula utilizando un agente de oxidación conveniente.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados- del grupo formado por átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente" sustituido" lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, - SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, - R'R'', -C02R' , -C(0)-NR'R", -N(R" ' )C(0) -R' , -N (R' " ) -C{O)NR' R' ' , en los que cada uno de R' , R' ' y R' ' ' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado o R' y R' ' junto con el átomo a que están unidos forman un grupo cíclico. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o " ramificado. Más preferiblemente R2 representa un grupo seleccionado de pirimidin-4-ilo, 2-metiltio-pirimidin-4-ilo y piridazin-4-ilo.
Se prefieren también compuestos en los que R3 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que comprende un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno o un grupo heteroarilo de cinco miembros monocíclico que no contiene nitrógeno en la estructura de anillo, estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente- sustituido, nitro, ciano, -NR'R' ' , -C02R', -C(O) -NR'R'-' , -N(R' " ) C (O) -R' , -N (R" ' ) -C (O)NR'R" , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R3 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que comprende un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno, estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno,, dos o- tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de- halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, -NR'R", -COa ' , -C(0)- R'R", -N (R" ' ) C (0) -R' , -N(R'")~ C(-0)NR'R' ' , en los que cada uno de R' , R' ' y R' ' ' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado o R' y R' ' junto con el átomo a que están unidos forman un grupo cíclico. Incluso es más preferido que en los compuestos de la presente invención R3 represente un resto seleccionado entre el—grupo formado—por - piridina, - pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina, piridin-2 (1H) -ona, furano y tiofeno, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, -NR'R'', -C02R' , -C (O) -NR' R' ' , N(R" ' )C(0) -R' , -N(R" ' ) -C(0)NR'R" , en los que cada uno de R' , R' ' y R' ' ' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. En una realización todavía más preferida, R3 se selecciona del grupo formado piridina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, qulnolina, naftiridina y piridin-2 (1H) -ona, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por átomos de halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado y ciano. Más preferiblemente R3 representa un grupo seleccionado de entre piridina y pyridin-2 (1H) -ona, todos ellos opcionalmente- sustituidos por—un- sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido, oxo, alcoxi inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquiltio inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido y ciano. Todavia más preferiblemente, R3 representa un grupo seleccionado de l-oxidopiridin-3-ilo , pirimidin-5-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, pirazin-2-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, l-oxidopirimidin-5-ilo, 2- (metiltio)pirimidin-4-ilo, 6- (benciloxi) iridin-3-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 1 , 6-naftiridin-8-ilo, isoquinolin-4-ilo, -quinolin-3-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo y piri-dazin-4-ilo. Es todavía más preferido que R3 represente un grupo seleccionado de piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo y piridazin-4-ilo . Lo más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado -opcionalmente sustituido-, - -SH, -al-qu-i-ltio inferior--lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -C02R', -C(0)- R'R", -N(R" ')C(O) -R' , -N (R" ' ) -C (O) NR'R" , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. Más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, txen-2-ilo, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno. Todavía es más preferible que R1 represente un grupo seleccionado de furan-2- ilo, tien-2-ilo y 3-fluorofenilo y lo más preferido es que R1 se seleccione entre furan-2-ilo no sustituido y tien-2-ilo no sustituido. Compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, - NR'R", -C02R', -C(0)-NR'R", -N (R' " ) C (0) -R' , -N(R"')- C(0)NR'R", en los que cada uno de R' , R"y R" ' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ~ inf rior" opcionalmente -sustituido- lineal o ramificado o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. Típicamente, R2 representa un grupo heteroarilo monocíclico de fórmula (lia) : estando opcionalmente sustituido el grupo heteroarilo de fórmula (Ha) con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior- lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, - NR'R", -C02R', -C (O) -NR'R", -N (R" ' ) C (0) -R' , -N (R' " ) - C(0)NR'R'', representando cada R' , R" y R' " independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico, y representando R3 un grupo piridino opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, - -NR'R' '·, C02R' , C(0) -NR'R' ' , - ~-N(R' " ) C(0) -R' , -N(R' " ) - C(0)NR'R'', representando cada R' , R" y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. Otros -compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado. Más prefeidos son los compuestos en los que R2 representa un resto pirimidin-4-ilo no sustituido o piridazin-4-ilo no sustituido. Compuestos particularmente preferidos de la presente invención son aquellos en los que Rl representa un grupo seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo y tien-2-ilo, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcioalmente sustituido con un grupo alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado y en el que R3 se selecciona del grupo formado por piridina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina y piridin-2 (1H) -ona, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por átomos de halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente ^.sustituido lineal o ramificado, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado y ciano, así como sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables. Todavía son más preferidos los compuestos en los que R1 representa un grupo seleccionado de furan-2-ilo no sustitudio y tien-2-ilo no sustituido, R2 representa un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido o piridazin-4-ilo no sustituido y en los que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en piridina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina y piridin-2 (1H) -ona, todos ellos optcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, alquiltio inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido y grupos ciano asi como las sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos de los mismos . Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 41 - (2-furil) -_V-piridin-3-il-4 , 5 ' -bipirimidin-21 -amina 41 - (2-furil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin- 2 ' -amina 4 ' - (2-furil) -JNT-piridin-2-il-4 , 51 -bipirimidin-2 ' -amina IV- (6-fluoropirldin-3-il) -4 ' - (2-furil) -4,5* -bipirimidin- 21 -amina 4 ' - (2-furil) -N- (4-metilpiridin-3-il) -4 , 51 -bipirimidin- ¦ 21 -amina iV-piridin-3-il-4 ' -tien-2-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina 41 - (3-fluorofenil) -IT-piridin-3-il-4 , 51 -bipirimidin-21 - amina 4 ' - (3-fluorofenil) -N- (6-metoxipiridin~3-il) -4,5'- bipirimidin-21 -amina 4 ' - (2-furil) -N- (6-met xipiridin-3-il) -2- (metiltio) -4,5'- bipirimidin-2 ' -amina 41 - (3-fluorofenil) -2- (metiltio) -JW-piridin-3-il.-4, 5 ' - bipirimidin-21 -amina 4- (2-furil) -5-piridazi-n-4-il-iY-piridin-3-ilpirimidin-2- amina 41 - (2-furil) -?-' (l-oxidopiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina ' - (2-furil) -N-pirimidin-5-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina ' - (2-furil) -N- (5-metoxipiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 41 - (2-furil) -N- (6-metilpiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina ' - (2-furil) -N-pirazin-2-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina 5- { [4 ' - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-2 · -il] amino}nicotinonitrilo 4 '- (2-furil-)—N- (l-oxidopirimidin-5-il) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina 4'- (2-furil) -N- [2- (metiltio) irimidin-4-il] -4,5·-bipirimidin-2 ' -amina N- [6- (benciloxi)piridin-3-il] -41 - (2-furil) -4,51 -bipirimidin-21 -amina 5- { [4 · - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-2 ' -il] amino}piridin-2 (G?) -ona 4 ' - (2-furil) -M-1, 6-naftiridin-8-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina 4' - (2-furil) -N-isoquinolin-4-il-4, 51 -bipirimidin-21 -amina ' - (2-furil) -N-quinolin-3-il-4 , 5 ' -bipirimidin-21 -amina 1 - (3-furil) -N-piridin-3-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (3-furil) -N-pirimidin-5-il-4, 51 -bipirimidin-21 -amina N-pirimidin-5-il-4 ' - (2-tienil) -4,5' -bipirimidin-21 -amina N- (l-oxidopiridin-3-il) -4 ' - (2-tienil) -4,5' -bipirimidin- 2 ' -amina 5-piridazin-4-il-N-piridin-3-il-4- (2-tienil) pirimidin-2- amina 4- (2-furil) -5-piridazin-4-il-N-pirimidin-5-ilpirimidin- 2-amina Son de notable interés: 41 - (2-furil) -J\Jr-piridin-3-il-4 , 51 -bipirimidin-21 -amina 41 - (2-furil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin- 21 -amina iV- (6-fluoropiridin-3-il) -4 ' - (2-furil) -4,5 ' -bipirimidin- 21 -amina iV-piridin-3-il-4 ' -tien-2-il-4 , 51 -bipirimidin-21 -amina 4- (2-furil) -5-piridazin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-2- amina 41 - (2-furil) -N- (l-oxidopiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin- 2 ' -amina 41 - (2-furil) -N-pirimidin-5-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina - { [ ' - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-21 -il] amino}piridin- 2 (1H) -ona Según un rasgo adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) se preparan mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (IX) , en la que R1 y R2 son como se -definen anteriormente en la presente invención, con un compuesto de fórmula (III) en la que R3 es como se define anteriormente y X es halógeno, preferiblemente bromo, yodo o cloro. (IX) (III) La reacción se lleva a cabo utilizando los procedimientos generales catalizados con paladio y/o cobre para la arilación de aminas (para referencias véanse Yin, J. et al. Org. Lett. 2002 , 4 (20) , 3481 y Buchwald S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002,- 224, 7421). _ Los _:compue.sJ:jo_s_^J.nteriaedios de„__fórnuila (_IX) pueden prepararse mediante reacción de un derivado etanona (IV) correspondiente en una secuencia de dos etapas.
(IV) (V) (VI) En primer lugar, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar en dialquilacetal- de dimetilformamxda no diluida -de fórmula (V) (preferiblemente dimetilacetal) a - temperatura ambiente. Después, el correspondiente derivado dimetilaminopropenona de fórmula (VI) reacciona con guanidina en forma de una sal (VII) , por ejemplo hidrohaluro o carbonato, en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente aprótico polar tal como N, N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como carbonato de potasio y a una temperatura de 15°C a 110°C, proporcionando el compuesto de fórmula (IX) . Los compuestos intermedios de fórmula (IV) pueden prepararse mediante reacción de un anillo heteroaromático sustituido" "con metilo (X) con un ~éster~~de ácido - carboxílico aromático o heteroaromático (preferiblemente éster metílico o etílico) (XI) como se muestra en el siguiente esquema de reacción: (X) (XI) (iv) La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como bis (trimetilsilil) amiduro de litio y a una temperatura entre -70°C y 5-0°C para dar el compuesto de fórmula (IV) . De modo alternativo, los compuestos de formula general (I) pueden obtenerse por condensación de los correspondientes derivados de dimetilamino propenona de formula (VI) guanidinas sustituidas de fórmula general (VII) siguiendo esquema de reacción: Las guanidinas de fórmula general (VIII) se preparan usando procedimientos conocidos per se (por ejemplo Barber, C.G. et al. Bioorg-Med.- Chem.. Lett. 2002 , 12, 181-184). Cuando los grupos R1 a R3 son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procesos descritos, anteriormente en la presente memoria o son incompatibles con los citados procesos, pueden llevarse a cabo fácilmente procesos alternativos utilizando procedimientos de química orgánica sintética para, por ejemplo, proteger los grupos funcionales y finalmente eliminar los grupos protectores. Los derivados de pirimidin-2-amina de fórmula (I) pueden convertirse mediante procedimientos conocidos per se en sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables . Las sales preferidas son sales de adición de ácidos obtenibles mediante tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico. Además, los derivados de pirimidin-2-amina de fórmula (I) en la que existe la presencia de un grupo ácido pueden -convertirse en sales farmacológicamente aceptables mediante reacción con un hidróxido de metal alcalino o una base orgánica tal como hidróxido de sodio o potasio. Las sales de adición de ácido o 5 base así formadas pueden intercambiarse con contraiones farmacéuticamente aceptables adecuados utilizando procesos conocidos per se. Ensayo de unión competitiva de radioligando del subtipo de receptor de adenosina 1 0 Se adquirieron células CHO-Kl que expresan receptores Al - - reGombinantes. en Euroscreen ^(Bélgica) Para la. preparación de membrana, se recogieron células de las placas de cultivo de tejido utilizando un rascador celular, se resuspendieron .en 10-15 mi de tampón de homogeneización (Tris-HCl 15 mM pH 7,5, 5 gCl2 2 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA 1 mM) , se homogeneizaron y se centrifugaron a 40.000 g durante 25 minutos. El sedimento resultante se r-esuspendió en el mismo tampón y se centrifugó de nuevo durante 25 minutos. Finalmente, el sedimento se resuspendi-ó en 500 µ? de tampón de almacenamiento (Tris-HCl 0 7,5 mM pH 7,5, MgCl2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA 1 mM, sacarosa 250 mM) , donde se determinó el contenido total de proteína. Se llevaron a cabo ensayos de competición incubando 15 ]ig de preparaciones de membrana Al, [3H] -DPCPX 2 nM (Amersham) como radioligando y 10 µ? de ligando DPCPX no marcado, en un 5 volumen total de 100 µ? de tampón (Hepes 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 m , 2 U/ml de adenosindesaminasa) durante 1 hora a 25°C. Las muestras se filtraron y se lavaron 4 veces con 250 µ? de tampón (Hepes 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM) utilizando placas (Millipore MAFCN0B50) preincubadas durante 15 minutos en 250 µ? del mismo tampón. Las muestras se contaron utilizando 30 µ? de LSC Universol (IC ) en un contador Wallac 1450 Microbeta. Se ensayó la unión no específica utilizando M R-PIA 10µ?. Ensayo de unión competitiva de radioligando del subtipo de receptor de adenosina 2A -Se prepararon- membranas - a -partir de células Hela transfectadas de forma estable con "el receptor A2A humano recombinante . Pa a la -preparación de membrana, se recogieron las células de placas de cultivo de tejido utilizando un rascador celular, se resuspendieron en 10-15 mi de tampón de homogeneización (Tris-HCl 5 mM, EDTA 2 mM) , se homogeneizaron y se centrifugaron a 1.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó después y se centrifug a 50.000 g durante 1 hora a 4°C. Finalmente, el sedimento se resuspendió en 100-500 µ? de tampón de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM pH 7,4), donde se determinó el contenido de proteína total. Se llevaron a cabo ensayos de competición incubando 5 µg de membranas A2A, [3H] -ZM241385 (Tocris) 3 nM como radioligando y 50 µ? de as ligando ZM241385 no marcado, en un volumen total de 100 µ? de tampón (TrisHCl 50 µ? pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM, 2 U/ml de adenosindesaminasa) durante 30 minutos a 25 °C. Las muestras se filtraron después y se lavaron 4 veces con 250 µ? de tampón (TrisHCl 50 µ? pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM) utilizando placas (Millipore MAFCN0B50) preincubadas durante 15 minutos en 250 µ? del mismo tampón. Se contaron las muestras utilizando 30 µ? de LSC üniversol (ICN) en un contador Wallac 1450 icrobeta. La unión no específica se ensayó utilizando ÑECA 50 µ?. Ensayo de unión competitiva de radioligando del subtipo de receptor de adenosina 2B Se -adquiriero —membranas derivadas de - células HEK293 transfectadas con A2B humano recombinante de Receptor Biology. Se llevaron a cabo ensayos de competición incubando 18 µ? de membranas A2B, [3H] -DPCPX (Amersham) 35 nM como radioligando y 400 µ? de ligando DPCPX no marcado, en ün volumen total de 100 µ? de tampón (Tris-HCl 50 mM pH 6,5, MgCl2 10 mM, EDTA 1' mM, benzamidina 0,1 mM, 2 U/ml de adenosindesaminasa) durante 30 minutos a 25 °C. Las muestras se filtraron 4 veces con 250 µ? de tampón (Tris-HCl 50 mM pH 6,5) utilizando placas GF/C (Whatman) preincubados durante 15 minutos en 250 µ? del mismo tampón. Las muestras se contaron utilizando 30 µ? de LSC Üniversol (ICN) en un contador Wallac 1450 Mi-crobeta. La unión no -específica se ensayó utilizando ÑECA 400 µ?.
Ensayo de unión competitiva de radioligando del subtipo de receptor de adenosina 3 Se prepararon membranas a partir de células Hela transfectadas de forma estable con el receptor A3 humano recombinante. Para la preparación de membrana, se recogieron células de placas de cultivo de tejidos utilizando un rascador celular, se resuspendieron en 10-15 mi de tampón de homogeneización (Tris-HCl 5 mM, EDTA 2 mM) , se homogeneizaron y se centrifugaron a 1.000 g. durante 10 minutos a 4°C. Después, el sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 50.000 g durante 1 hora a 4°C. Finalmente, el sedimento se resuspendió en 100-500 µ? de tampón de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM pH 7,4), donde se determinó el contenido total de proteina. Se llevaron a cabo ensayos de competición incubando 100 µg de membranas A3, [3H] - ECA (Amersham) 30 nM como radioligando y 50 µ? de ligando ECA no marcado, en un volumen total de 100 µ? de tampón (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, 2 U/ml de adenosindesaminasa) durante 3 horas a 25°C. Se filtraron las muestras 4 veces con 250 µ? de tampón (Tris-HCl 50 mM pH 7,4) utilizando placas (Millipore MAFBN0B50) preincubadas durante 15 minutos en 250 µ? -del mismo tampón. Las muestras se contaron utilizando 30 µ? de LSC Universol (ICN) en un contador Wallac 1450 Microbeta. La unión no específica se ensayó utilizando R-PIA 100 µ?.
Ensayo de AMPc celular funcional del subtipo de receptor de adenosina 2B El ensayo se llevó a cabo utilizando CH0- 1 transfectadas con receptor A2B humano recombinante y un kit comercial de EIA (Amersahm, RPN225) . Las células se sembraron en placas de 96 pocilios a 10.000 células/pocilio. Después de 24 horas, las placas se dispusieron en hielo durante 5 minutos, se eliminó el medio y todos los pocilios se aclararon dos veces con 100 µ? de medio de incubación (Hepes 25 mM, DMEM-F12) . Después de lavar, se añadieron - Rolipram (30 µ?) y antagonistas en 1-0-0—µ? -de medio de incubación, y las placas se incubaron durante 15 minutos a 37°C. Se añadió después ECA para alcanzar una concentración final de 10 µ?, y las placas se incubaron durante otros 15 minutos a 37°C. Después de la incubación, el medio se eliminó de todos los pocilios, se añadieron 200 µ? de tampón de lisis (reactivo IB de Amersham RPN225) , y las placas se incubaron 10 minutos a temperatura ambiente con agitación ligera. Después de la lisis, se transfirieron 100 µ? del lisado a una placa pretratada con anticuerpo anti-conejo, se añadieron 100 µ? de suero anti-AMPc de conejo a los pocilios y las placas se incubaron durante 2 horas a 4°C. Se añadió después AMPc acoplado a peroxidasa, y las placas se incubaron durante 1 hora a 4°C. Las placas se lavaron después 4 veces con 100 µ? de tampón (tampón de lavado, Amersham RPN225) . Después del lavado, se añadieron 150 µ? de sustrato de peroxidasa a los pocilios y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron 10? µ? de ácido sulfúrico 1 M para detener la reacción y se midió la DO a 450-495 nm. La Ki funcional se calculó usando la siguiente fórmula: d+[C] / d] según Cheng Y. C. And Prusoff . H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108, en la que IC50 es la IC50 del compuesto testado, [C] es la concentración total ÑECA y Kd es la EC50 para ÑECA. Los resultados se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 Ki* funcional Puede observarse en la Tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo de receptor de adenosina A2B y muy selectivos frente a los demás subtipos de receptor de adenosina. Los derivados de pirimidin-2-amina preferidos de la invención poseen un valor de K± funcional para la inhibición de A2B (determinado como se define anteriormente) menor de 100 nM, preferiblemente menor de 60 nM, y lo más preferiblemente menor de 20 nM. Los derivados de pirimidin-2-amina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora mediante tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina A2B. Dichas enfermedades son-, -por ejemplo,- -asma-r- broncoconstricción, enfermedades alérgicas, inflamación, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes. Son ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse utilizando los compuestos de la invención, enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, glomerulcnefritis postestreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus sistémico eritematoso.
En consecuencia, los derivados de pirimidin-2-amina de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo pueden utilizarse en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de derivado de pirimidin-2 -amina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo al menos un derivado- -de pirimidin-2 -amina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente . El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si ha de realizarse más dilución antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable . Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son conocidos per se, y los excipientes reales utilizados dependen entre otras cosas del procedimiento de administración pretendido de las composiciones . Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas, preparaciones pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones . Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa, para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con -agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante. Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar liofilizadas o no y que pueden disolverse en medio acuoso exento de pirógeno u otro fluido de inyección parenteral apropiado . Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día. Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustra mediante los siguientes ejemplos (1 a. 11) incluyendo los ejemplos de preparación (preparaciones 1-6) , que no limitan el alcance de la invención en modo alguno. Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H se registraron en un espectrómetro Varían Gemini 300. Los puntos de fusión se registraron utilizando un aparato Büchi B-540. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron utilizando un sistema Waters 279S equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm) . Como detectores, se utilizaron un espectrómetro de masas Micromass ZMD que utilizaba ionización de ?? y un detector de fila de diodos Waters 996. La fase móvil era ácido fórmico (0,46 mi), amoniaco (0,115 mi) y agua (1000 mi) (A) y ácido fórmico (0,4 mi), amoniaco (0,1 mi), metanol (500 mi) y acetonitrilo (500 mi) (B) : inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y después 4 min. con 95% de B. El tiempo de reeguilibrado entre inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue de 0,4 mi/min. El volumen de inyección fue de 5 µ?. Los cromatogramas de fila de diodos se procesaron a 210 nm. EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 41 - (2 -Furil) -4,5 'bipiriniidin-2 ¦ -amina - - Se calentó a 70°C una mezcla de 3- (dimetilamino) -1- (2-furil) -2-pirimidin-4-llprop-2-en-l-ona (1,54 g, 6,33 mmol) , K2C03 (5,24 g, 38 mmol) y clorhidrato de guanidina (1,81 g, 19 mmol) en DMF (12 mi) durante 20 horas, y después se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua, el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó copiosamente con agua. El sólido se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (920 mg, 61%) . p.f. : 221,5-221,8 °C d 1H-RMN <DMSO-d6) : 9,17 (s, 1H) , 8,74 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,18 (s, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6, 61 (dd, 1H) . ISE/EM m/e: 24-0 ([M+H]+, C12H9N50) . Tiempo de retención (min.) : 7 3- (Dimetilamino) -1- (2-furil) -2-pirimidin-4-ilprop-2-en-l-ona Se calentó a 100°C una suspensión de 1- (2-furil) -2-pirimidin-4-iletanona (1,59 g, 8,45 mmol) en dimetilacetal de Itf,IT-dimetilformamida (4,5 mi, 33,8 mmol) durante 2 horas. La mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rojo (1, 54 g, 75%) . - - .- - d XH-RMN (CDC13) : 9,01 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,90 (d, .1H) , 6,43 (d, 1H) , 2,98 (s, 6H) . ISE/EM m/e: 244 ([M+H]+, C13H13 3O2) 1- (2-Furil) -2-pirimidin-4-iletanona Se añadió gota a gota mediante una bomba de inyección (1 hora) una solución de bis (trimetilsilil) amiduro de litio (solución 1 M en hexanos, 20 mi) a una solución de 4-metilpirimidina (0,93 g, 9,9 mmol) y 2-furoato de etilo (1,54 g, 11 mmol) en THF anhidro (8 mi) a 0°C en atmósfera de Ar. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y después se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,59 g, 85%) . ISE/EM m/e: 189 ([ +H]+, C10H8N2O2) PREPARACION 2 4 ' -Tiofen-2-il-4, 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina Obtenida en forma de un sólido marrón (80% global) a partir de 4-metilpirimidina y 2-tiofenocarboxilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1. p.f . : 207-208 °C d ^H-RMN (D SO-d6) : 9,22 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7 , 53 (dd,· -1H) -7, 15 (s, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H) . ISE/EM m/e: 256 ([M+H]+, C12HSN5S) . Tiempo de retención (min.) : 9 PREPARACIÓN 3 ' - (3-Fluorofenil) -4,5' -bipirimidin-2 * -amina Obtenida en forma de un sólido marrón (45% global) a partir de 4-metilpirimidina y 3-fluorobenzoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1. p.f. : 202,6-203,9 °C d """H-RMN (DMSO-dg) : 9,09 (s, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,37 {m, 1H) , 7,31 (s, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 7,06 <m, 1H) . ISE/EM m/e: 268 ( I-M+H] +, -C14H10FN5) .
Tiempo de retención (min.) : 9 PREPARACIÓN 4 41 - (2-Furil) -2- (metiltio) -4, 5 ' -bipirimidin-2 · -amina Obtenida en forma de un sólido beige (51% global) a partir de 4-metil-2- (metiltio) irimidina y 2-furoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1. ISE/EM m/e: 286 ([M+H]+, C13HnN5OS) . Tiempo de retención (min.) : 6,8 PREPARACIÓN 5 41 - (3-Fluorofenil) -2- (metiltio) -4,5' -bipirimidin-2 ¦ -amina --Obtenida-en- forma de un sólido naranja (30% global) a partir de 4-metil-2- (metiltio) pirimidina y 3-fluorobenzoa o de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1. p.f . : 158,7-159,7 °C d aH-RMN (DMSO-ds) : 8,67 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 3.34 (s, 3H) . , ISE/EM m/e: 314 ( [M+H]+, C15H12FN5S) . Tiempo de retención (min.): 7 PREPARACIÓN 6 4- (2-Furil) -5-piridazin-4-ilpirimidin-2-amina Obtenida en forma de un sólido naranja (10% global) a partir de 4-metilpiridazina y 2-furoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1. p.f. : 195-196 °C d^?-??? (DMSO-d6) : 9,22 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6,60 (m, 1H) . ISE/EM m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N50) . Tiempo de retención (min.) : 6,2 PREPARACIÓN 7 4 ' - (3-furil) -4,5" -bipirimidin- 21 -amina Se obtuvo en forma de sólido blanco (55% del total) a partir de 4-metilpirimídina y 3-furoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1. d R N de ¾ (DMSO-d6) : 9,19 (d, 1H) 8,73 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,09 (s, 2H) , 6,34 (s, 1H) . ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, Ci2H9Ns0) Tiempo de retención (min.): 7 PREPARACIÓN 8 5-piridazin-4-il-4- (2-tienil)pirimidin-2-amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo (30% del total) a partir de 4-metilpiridazina y 2-tiofenocarboxilato de etilo siguiendo el proc-edimiento descrito en la Preparación 1. ESI/MS m/e: 256 ([ +H]+, Ci2H9N5S) Tiempo de retención >(min. ) : 8 EJEMPLOS TABLA 2 EJEMPLO 1 41 - (2-Furil) -N-piridin-3-il-4, 5 ' -bipiri:midin-2' -amina Se :argó un tubo Sc-hlenk resellable secado -en estufa con 4,5- bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (Xantphos) (25,4 mg. 0,044 mmol) , 3-bromopiridina (96,3 mi, 1 mmol) , Cs2C03 (456 mg, 1,4 mmol), 41 - (2-Furil) -4,51 bipirimidin-21 -amina (preparación 1) (263 mg, 1,1 mmol) y dioxano (5 mi). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-relleno con argón, y se añadió tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) [Pd2(dba)3] (18,3 mg, 0,02 mmol). Después de tres nuevos ciclos de evacuación-relleno con argón, el tubo Schlenk se tapó y se dispuso en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 h, la mezcla se enfrió, se añadieron 1? mi de agua y el sólido se recogió mediante filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (211 mg, 67%) . p.f . : 173, 6-174,4 °C d """H-RMM (DMS0-d6) : 10,26 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,98 (d, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 6,€8 (m, 1H) . ISE/EM m/e: 317 ([M+H]+, Ci7Hi2N60) . Tiempo de retención (min.) : 8 Anal. Cale, para Ci7Hi2Ns0: C, 64,55; H, 3,82; N, 26,57; encontrado: C, 63,47; H, 3,78; N, .24,59. EJEMPLO 2 ( 1 - (2-Furil) -N- (6-metoxipiridin-3 -il) -4,51 -bipirimidin-21 -amina Se Oargó un tubo Schenk resella-ble secado en -estufa con Cul (1£,5 mg, 0,1 mmol), 4 '- (2-Furil) -4, 5 "bipirimidin-2 ' -amina (preparación 1) (100 mg, 0,42 mmol) , 5-bromo-2-metoxipiridina (0,065 mi, 0,5 mmol), K2C03 (115 mg, 0,84 mmol) y dioxano (1 mi) . Después de tres ciclos de evacuación-relleno con argón se añadió N, W'-dimetiletilendiamina (0,024 mi, 0,194 mmol), el tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 horas. La suspensión resultante se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS0) y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter, el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a" vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (100 mg, 69%) . p.f . : 212,6-213,7 °C d ^-RMN (DMS0-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,82 (m, 1H) , 8,60 (m, 2H) , 8,09 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) . ISE/EM m/e: 347 ([M+H]+, CiaH14N602) . Tiempo de" retención (min.) : 12 EJEMPLO 3 (4·- (2-Furil) -N-piridin-2-il-4, 5 ' -bipirimidin-2' -amina Obtenida en forma de un sólido blanquecino (55%) a partir del compuesto del título de la preparación 1 y 2-bromopiri-dina siguiendo -el procedimiento del -ejemplo 2. ISE/EM m/e: 317 ((M+H]+, C17Hi2N60) . Tiempo de retención (min.) : 7 EJEMPLO 4 N- (6-Fluoropiridin-3-il) -4 · - (2-furil) -4,51 -bipirimidin-21 -amina Obtenida en forma de un sólido blanquecino (33%) a partir del compuesto del título de la preparación 1 y 5-bromo-2-fluoropiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/EM m/e: 335 ([M+H]+, CiHuP gO) . Tiempo de retención (min. ) : 12 EJEMPLO 5 (4 ' - (2-Furil) -N- (4-metilpiridin-3 -il) -4 5 ' -bipiriitiidin.2 ¦ -amina Obtenida en forma de un . sólido blanquecino (27%) a partir del compuesto del título de la preparación 1 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/EM m/e: 331 ([M+H]+, Ci8H14N60) . Tiempo de retención (min.) : 7 EJEMPLO 6 N-Piridin-3-il- ' -tiofen-2-il-4, 5 ¦ -bipirimidin-21 -amina Obtenida en forma de un sólido amarillento (13%) a partir del compuesto del título de la preparación 2 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ISE/EM m/e: 333 ([M+H]+, Ci7H12N6S) . Tiempo de retención (min.) : 8 EJEMPLO 7 4 · - (3-Fluorofenil) -N-piridin-3 -il-4, 51 -bipirimidin-2 · -amina Obtenida en forma de un sólido amarillento (22%) a partir del compuesto de la preparación 3 y 3 -bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/EM m/e: 345 {[M+H]+, C19H13FN6) . Tiempo de retención (min.) : 9 EJEMPLO 8 1 - (3-Fluorofenil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -4,5 ' -bipirimidin-21 -amina Obtenida en forma de un sólido amarillento (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 3 y 5-bromo-2 -metoxipiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/EM m/e: 375 ( [M+H] +, C20H15FN6O) Tiempo de retención (min.) : 14 EJEMPLO 9 4 ' - (2-Furil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -2- (metiltio) -4,5'-bipirimidin-21 -amina Obtenida en forma de un sólido amarillento (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 4 y 5-bromo-2 -metoxipiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/EM m/e: 393 ([M+H]+, Ci9H16N602S) . Tiempo de retención (min.) : 16 EJEMPLO 10 41 - (3-Fluorofenil) -2- (metiltio) -N-piridin-3-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina Obtenida en forma de un sólido amarillento (48%) a partir del compuesto del título de la preparación 5 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2. ISE/E m/e: 393 ([M+H]\ C2oHi5FNeS) . Tiempo de retención (min.) : 14 EJEMPLO 11 4- (2-Furil) -5-piridazin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-2-amina Obtenida en forma de un sólido blanquecino (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 6 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ISE/EM m/e: 317 ([M+H]+, Ci7Hi2N60) . Tiempo de retención (min.) : 7 EJEMPLO 12 - 41 - (2-FuriI N- (l-óxidopiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-21 -amina Se obtuvo en forma de sólido blanco (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 1-óxido de 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. p.f.: 206, 2-206, 9°C d RMN de XE (DMSO-d6) : 10,46 (s ancho, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,99 (d, 1H) , 8,85 (d, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) . ESI/MS m/e: 333 {{M+H]+, C17H12NS02) Tiempo de retención (min.): 8 EJEMPLO 13 41 - (2-Furil) -í/-pirimidin-5-il-4, 51 -bipirimidin-2 ' -amina Se obtuvo en forma de sólido blanco (75%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 5-bromopirimidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. p.f . : 227, 8-228, 9°C d RMN de ¾ (DMSO-d6) : 10,41 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 9,26 (d, 2H) , 8,85 (d, 2H) , 8,72 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,68 (m, 1H) . ESI/MS m e: 318 ( [ +H] +, C16H N70) Tiempo de retención (min.) : 10 EJEMPLO 14 4" - (2-Furil) -N- (5-metoxipiridin-3-il) -4,5 · -bipirimidin-2 ' -amina Se obtuvo en forma de sólido amarillento (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 3-bromo-5-metoxipiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 347 ( [M+H] +, CiaH^NeOs) Tiempo de retención (min.) : 10 EJEMPLO 15 1 - (2-Furil) -N- (6-metilpiridin-3-il) -4,5 ' -bipirimidin-2 · -amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 5-bromo-2-metilpiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 331 (IM+H]+, Ci8Hi4N60) . Tiempo de retención (min.) : 7 EJEMPLO 16 41 - (2-Furil) -W-pirazin-2-il-4, 5 * -bipirimidin-2 · -amina Se cargó un tubo Schlenk resellable secado en horno con 4' -(2- furil) -4 , 51 -bipirimidin-2 ' -amina (Preparación 1) (240 mg, 1 mmol) , terc-butóxido sódico (112 mg, 1,17 mmol) , 2-cloropirazina (0,075 mL, 0,83 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (jV,íí-dimetil amino) bifenilo (33 mg, 0,083 mmol) y tolueno (2 mL) . Se sometió el tubo Schlenk a tres ciclos de evacuación-rellenado con argón y se añadió acetato de paladio (19 mg, 0,083 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de evacuación-rellenado con argón se tapó el tubo Schlenk y se colocó en un baño de aceite a 110 °C. Después de 20 horas la mezcla se enfrió, se añadieron 10 mL de éter dietílico y se recogió el sólido por filtración dando el compuesto del epígrafe en forma de sólido blanco (88 mg, 33%) ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16Hi:LN70) Tiempo de retención (min.): 10 EJEMPLO 17 5-{ [41 - (2-Furil) -4,5' -bipirimidin-21 -il] amino}nicotinonitrilo Se obtuvo en forma de sólido blanquecino (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 5-bromonicotinonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 342 ([M+H]+, C18HnN70) Tiempo de retención (min.): 2 EJEMPLO 18 41 - (2-Furil) -N- (l-oxidopirimidin-5-il) -4,5* -bipirimidin-2 · -amina Se obtuvo en forma de sólido blanco (70%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 1-oxido de 5-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. d RMN de XH (DMSO-de) : 10,67 (s, 1H) , 9,26 (s ancho, 2H) , 8,88 (d, 1H) , 8,75 (s ancho, 2H) , 8,66 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,69 (m, 1H) . ESI/MS ra/e: 334 ([M+H]+, Cl6Hu 702) Tiempo de retención (min.) : 8 EJEMPLO 19 4 ' - (2-Furil) -N- [2- (metiltio) irimidin-4-il] -4,51 -bipirimidin-2 '-amina Se obtuvo" en forma de un sólido blanquecino (98%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 4-cloro-2- (metiltio) pirimidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 16. d RMN de ¾ (DMSO-d6) : 10,83 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) . ESI/MS m/e: 364 {[M+H]+, C17Hi3N7OS) Tiempo de retención (min.) : 13 EJEMPLO 2€ N- [6- (Benciloxi)piridin-3-il3 -4" - (2-furil) -4,5· -bipirimidin-2 * -amina Se obtuvo -en forma de sólido blanquecino (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 2- (benciloxi) -5-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 423 ( [M+H]+, C24H18N602) Tiempo de retención (min.): 16 EJEMPLO 21 5-{ [4 ' - (2-Puril) -4,5' -bipirimidin-21 -il] mino}piridin-2 (lff) -ona Se obtuvo en forma de sólido blanquecino (11%) por hidrogenación catalítica del compuesto del epígrafe del ejemplo 20 (125 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) usando hidróxido de paladio (II) al 10% y un balón de hidrógeno.
Después de 48 horas se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente a presión reducida. d RM de XH (CD3OD) : 9,24 (s, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,61 (m, 2H) , 4,60 (s ancho, 1H) ESI/MS m/e: 333 ({M+H]+, C17H12N602) Tiempo de retención (min.): 8 EJEMPLO 22 41 - (2-Furil) -N-l, 6-naftiridin-8-il-4, 5 ' -bipirimidin-2 · -amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo oscuro (95%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 8-bromo-l,6-naftiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 368 ('[M+H]+, C20H13N7O) Tiempo de retención (min.) : 11 EJEMPLO 23 4 ' - (2-Furil) -W-isoquinolin-4-il-4,51 -bipirimidin-21 -amina Se obtuvo en forma de sólido beige (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 4- bromoisoguinolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS- m/e: 367 ([M+H]+, C2iHi4N60) Tiempo de retención (min.) : 9 EJEMPLO 24 41 - (2-Furil) -.W-quinolin-3-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y 3-bromoquinolina _ siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 367 ([M+H]+, C2iHi4 sO) Tiempo de retención (min.) : 14 EJEMPLO 25 4 ' - (3-Furil) -W-piridin-3-il-4, 51 -bipirimidin-21 -amina Se obtuvo en forma de sólido beige (35%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 y 3 -bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C^H^NsO) . Tiempo de retención (min.): 7 EJEMPLO S 41 - (3-Furil) -W-pirimidin-5-il-4,51 -bipirimidin-21 -amina Se obtuvo en forma de sólido beige (42%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 y 5-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ES1/MS m/e: 318 ([M+H]+, C1SH1:LN70) Tiempo de retención (min.) : 9 EJEMPLO 27 iV-Pirimidin-5-il-41 - (2-tienil) -4, 51 -bipirimidin-2 · -amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y 5-bromopirimidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C16HnN7S) Tiempo de retención (min.) : 11 EJEMPLO 28 N- (l-Oxidopiridin-3-il) -41 - (2-tienil) -4,5 ' -bipirimidin-2 · -amina Se obtuvo en forma de sólido blanquecino (35%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y 1-óxido de 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 349 ([M+H]+, Ci7H12N6OS) Tiempo de retención <min.): 9 EJEMPLO 29 5-Piridazin-4 -il-Jí-piridin-3-il-4-(2-1ienil)pirimidin-2-amina Se obtuvo en forma de sólido amarillo oscuro (75%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/MS m/e: 333 ( [M+H] +, Ci7Hi2N6S) Tiempo de retención (min.) : 8 EJEMPLO 30 4- (2-Puril) -5-piridazin-4-il-W-pirimidin-5-ilpiriinidiii-2-amina Se obtuvo en forma de solido amarillo (33%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 y 5-bromopirimidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. ESI/ S m/e: 318 ([M+H]+, Ci6HuN70) Tiempo de retención (min. ) : 9 EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada una 100 mg de 4 ' - (2-furil) -N-piridin-3-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina (ingrediente activo) según la siguiente formulación: Procedimiento Se tamizaron los ingredientes anteriores a través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado y rellenaron 50.000 cápsulas de gelatina. EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Se prepararon 50.000 comprimidos que contenían cada uno 50 mg de '- (2-furil) -N-piridin-3-il-4, 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina (ingrediente activo) a partir de la siguiente formulación: Ingrediente activo 2,5 Kg Celulosa microcristalina 1 ,95 Kg Lactosa atomizada 9,95 Kg Carboximetilalmidón 0,4 Kg Estearilfumarato de sodio 0,1 Kg Dióxido de silicio coloidal 0,1 Kg Procedimiento Se pasaron todos los polvos a través de una criba con una apertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron en comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y punzones de biselado plano". " Se hace constar que con relación a esta feha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. EIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 representa- un—gr-upo- arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R', -C(0)-NR'R", -N (R' " )C (O) -R' , -N(R"')-C(0)NR'R", representando cada R' , R" y R" ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; R2 representa un grupo heteroarilo monocícli o que conti-ene N seleccionado del grupo de fórmulas (lia) o (Ilb) :
  3. (Ila) (Hb) estando los grupos de fórmula (Ha) y (Hb) opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno, , alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal- o -ramificado, ^ nitro, aciano, — -NR' R' ' , . -CO2 ' -C(O)-NR'R", -N(R'")C(0)-R', -N(R"')-C(0)NR'R", en los que cada uno de R' , R"y- í" representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; representa un grupo heteroarilo monociclico policiclico que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR' R" , -C02R' , -C(O)-NR'R", -N(R"')C(0)-R', -N(R'")-C(0)NR'R", representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable deis mismo . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa ya sea un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que comprende un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno o un grupo heteroarilo de.cinco miembros monocíclico que no contiene nitrógeno en la estructura de anillo; · estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R", -C02R' , ~C(0)-NR'R", -N{R" ' )C (O) -R' , -N(R" ' ) -C{0)NR'R" , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera la reivindicación 2, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que comprende un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno, estando los grupos - 58 - heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado 5 opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, - R'R'', - C02R' , -C(0)- R'R", -N(R" ' ) C (O) -R' , -N (R" ' ) -C (O)NR'R" , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado 10 opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo constituido por piridina, pirimidina, 15 piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina, piridin- 2(lH)-ona, furano y tiofeno, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi 20 inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -C02R' , -C (0) -NR'R' ' , - N(R' ' ' ) C(O) -R' , -N(R' ' ' ) -C(0)NR'R' ' , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo 25 alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto -con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo formado por piridina y piridin-2 (1H) -ona, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido nitro,_ ciano-, _ -NR/.R" , -C02R' , -C (O) - R' R" , - —ÑOR' ' ' )C O) -R' , N(-R' ' ' )—G·(0)-NR' R' ' > - repr sentando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cícli-co.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo formado por piridina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina y piridin-2 (1H) -ona, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por átomos de halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado y ciano.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo formado por piridina y piridin-2 (1H) -ona, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por átomos de halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado y ciano
  8. 8. Un -compuesto -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones- precedent-es , caracterizado "~" porque R1 representa un grupo seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -C02R' , -C(0)-NR'R", -N(R" ' )C(0) -R' , -N (R" ' ) -C (0) R' R" , representando cada R' , R' ' y R' ' ' independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 representa un grupo seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo y tien-2-ilo, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 representa un grupo seleccionado de furan-2-ilo no sustituido y tien-2-ilo no sustituido.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos ¦ o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, -SH, alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, nitro, ciano, - R'R'', -C02R' , -C(0) - R'R" , -N(R' " ) C (O) -R' , -N-ÍR' " ) -C (O)MR' R" , en los que cada uno de R' , R' ' y R' " representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado o R' y R' ' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 representa un grupo pirimidinilo o piridazinilo que puede estar opcionalmente sus ituido con un grupo alquiltio inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 representa un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido o un grupo piridazin-4-ilo no sustituido.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 representa un grupo seleccionado de furan-2-ilo no sustituido y tien-2-ilo no- sustituido, R2 representa un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido o ¦ iridazin-4-ilo no sustituido y en el que R3- se— selecciona- - del- .grupo formado.^ or piridina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinolina, naftiridina y piridin-2 (1H) -ona, . los cuales están todos opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por átomos de halógeno, grupos alquilo inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, oxo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquiltio inferior -opcionalmente sustituido lineal o ramificado y ciano.
  15. 15. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de 4 ' - (2-furil) -2V-piridin-3-il-4 , 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (2-furil) -N- (€-metoxipiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 4 ' - {2-furil) -N-piridin-2-il-4,51 -bipirimidin-2 ' -amina N- (o-fluoropiridin-3-il) -4'- (2-furil) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (2-furil) -N- (4-metilpiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina N-piridin-3-il-4 ' -tien-2-il-4, 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (3-fluorofenil) -N-piridin-3 -il-4, 51 -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (3-fluorofenil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -4,5'-bipirimidin-21 -amina 4 ' - (2-furil) -N- (6-metoxipiridin-3-il) -2- (metiltio) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ¦ - (3--fluorofenil)—2- (metiltio) -J7-piridin-3-il-4, 51 -bipirimidin-2 ' -amina 4- (2-furil) -5-piridazin-4-il-iV-piridin-3-ilpirimidin-2-amina 4 ' - (2-furil) -N- (l-oxidopiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (2-furil) -N-pirimidin-5-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina 4 ' - (2-furil) -N- (5-metoxipiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 4 ' - (2-furil) -N- (6-metilpiridin-3-il) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 41 - (2-furil) -N-pirazin-2-il-4, 51 -bipirimidin-2 ' -amina 5- { Í ' - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-2 ' -il] aminojnicotinonitrilo 4 ' - <2-furil) -N- (l-oxidopirimidin-5-il) -4,5'-bipirimidin-2 ' -amina 41 - (2-furil) -N- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -4,5'-bipirimidin-21 -amina N- [6- (benciloxi)piridin-3-il] -41 - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 5-{ [ 1 - (2-furil) -4,5' -bipirimidin-2 ' -il] aminojpiridin-2 (1H) -ona 4 ' - (2-furil) -N-l, 6-naftiridin-8-il-4, 5 ' -bipirimidin-21 -amina 4 ' - (2-furil) -N-isoquinolin-4-il-4 , 5 ' -bipirimidin-21 -amina -·· - 4 ' - (2-furil) -N-quinolin-3-il-4, 51 -bipirimidin-2 ' -amina 4 ' - (3-furil) -N-piridin-3-il-4, 5 ' -bipirimidin-2 ' -amina ' - (3-furil) -N-pirimidin-5-il- , 51 -bipirimidin-21 -amina N-pirimidin-5-il- ' - (2-tienil) -4,5' -bipirimidin-2 ' -amina N- (l-oxidopiridin-3-il) -41 - (2-tienil) -4,5' -bipirimidin-21 -amina 5-piri-dazin-4-il-N-piridin-3-il-4- (2-tienil) pirimidin- 2-amina 4- (2-furil) -5-piridazin-4-il-N-pirimidin-5-ilpirimidin- 2-amina
  16. 16. Un proceso para producir un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX) , en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente memoria, se acopla con un compuesto de fórmula (III), en la que R3 es como se define anteriormente en la presente memoria y X es halógeno, preferiblemente bromo, yodo o cloro (IX) (III)
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se usa en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible- de- me-j-o-r-a- mediante el -antagonismo de receptores de adenosina ?2?·
  18. 18. ' Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejorar mediante el antagonismo de receptores de adenosina ?2?·
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en el que la afección patológica o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
  21. 21. Un procedimiento para tratar un sujeto afectado por una afección patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante el . antagonismo de receptores de adenosina A2B, caracterizado porque comprende administrar al citado sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  22. 22. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la afección patológica o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes .
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