CN1968929B - 取代的四氢-2h-异喹啉-1-酮衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中取代基R1、R2、Ar和X的定义如说明书中所述的通式(I)的化合物以及其生理学可耐受的盐。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及其作为药物的用途。本发明的化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。

Description

取代的四氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物、其制备方法以及其作为药物的用途
本发明涉及通式(I)的化合物以及其生理学耐受的盐、这些化合物的制备方法以及其作为药物的用途，其中取代基R1、R2、Ar和X的定义如下文所述。
这些化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂。
对PARP的抑制作用
聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶[聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP](也被称为聚(ADP-核糖)合成酶(PARS))是一种真核细胞的与染色质结合的核酶，其在真核细胞中的存在量为每个核大约2×105个分子。根据最近的研究结果，在许多病症的发病机理中都涉及PARP，因此，抑制PARP酶活性对临床前动物模型中的病症进程具有有益作用(Cristina Cosi，Expert Opin.Ther.Patents，2002，12，1047-1071以及L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54)。聚(ADP-核糖)聚合酶存在于除酵母菌之外的所有真核生物体中，并且是用于保护基因信息不受遗传毒性影响的基因组监测网的一部分。DNA损伤可诱导聚(ADP-核糖)聚合酶的酶活性，从而导致在生理学条件下修复由DNA中的酶所识别的错误。但是，在病理学情况中，聚(ADP-核糖)聚合酶可以被自由基氧强烈激活-如在局部缺血、低氧症、再灌注的情况中或在炎症过程中-从而导致酶大量消耗其底物NAD。这种NAD的消耗是在受影响组织中观察到的细胞死亡的原因之一(所谓的能量危机论)。PARP抑制剂的治疗应用是用于预防或降低组织中的这种NAD消耗。除这里所述的从细胞中的氧化应激至NAD消耗的信号传播中的作用外，在目前的文献中还表明PAPR具有另外一些细胞功能，并且这些功能同样可能在PARP抑制剂在病理学情况起作用的分子机理中起一定作用(A.Chiarugi，Trends Pharmacol.Sci.，2002，23，122-129)。尽管在其作用的分子机理方面仍然存在这种无果的讨论，但是在一些临床前动物模型中已经证实了各种PARP抑制剂的治疗功效：因此，例如，其可用于急性心肌梗塞、急性肾功能衰竭、脑缺血(中风)、神经变性病症(例如帕金森病模型)、糖尿病、异生素-诱导的肝毒性、关节炎、休克肺、败血症性休克并可作为肿瘤病症化疗中的敏化剂(在L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54中进行了概述)。
已经证实，PARP抑制剂不仅可以在急性心肌梗塞中带来形态和功能方面的改善(J.Bowes等人，Eur.J.Pharmacol.，1998，359，143-150；L.Liaudet等人，Br.J.Pharmacol.，2001，133，1424-1430；N.Wayman等人，Eur.J.Pharmacol.，2001，430，93-100)，而且在用PARP抑制剂进行治疗期间，在慢性心力衰竭中也测得心脏功能被显著改善(P.Pacher，J.Am.Coll.Cardiol.，2002，40，1006-1016)。通过细胞死亡造成器官功能下降的灌注不足如在梗塞的心脏中的灌注不足在一系列事件开始时也出现在中风中，其导致器官的各区域功能下降或完全衰竭，从而使得器官功能下降或完全衰竭。因此，除PARP-1基因的基因缺损(M.J.L.Eliasson等人，Nat.Med.，1997，10，1089-1095)外，还表明PAPR抑制剂可能在局部脑缺血模型(K.Takahashi等人，L.Cereb.Blood Flow Metab.，1997，11，1137-1142)、MPTP-诱导的神经毒性模型(C.Cosi等人，Brain Res.，1996，729，264-269)和神经元兴奋性毒性模型(A.S.Mandir等人，J.Neurosci.，2000，21，8005-8011)中也有效。另一种与心血管病症有关的十分重要的发现是PARP抑制在肾局部缺血性损伤中有效，在这种情况中，同样发现与用安慰剂进行治疗的动物相比，用PARP抑制剂进行治疗的动物的肾器官的滤过功能得到了改善(D.R.Martin等人，Am.J.Physiol.Regulatory IntegrativeComp.Physiol.，2000，279，R1834-R1840)。与上述病症的急性局部缺血性损伤相反，在许多病变如例如糖尿病中发生慢性PARP活化。在I型糖尿病的临床前模型(W.L.Suarez-Pinzon等人，糖尿病，2003，52，1683-1688)和II型糖尿病的临床前模型(F.G.Soriano等人，Nat.Med.，2001，7，108-113；F.G.Soriano等人，Circulation，2001，89，684-691)中都已经证明了PARP抑制剂的功效。PARP抑制剂在I型糖尿病中的有益作用可归因于其抗炎性，这一点也可以在另外的临床前模型，如慢性结肠炎模型(H.B.Jijon等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2000，279，G641-G651)、胶原诱导的关节炎模型(H.Kr
Figure 200580020124510000210003_0
ger等人，Inflammation，1996，20，203-215)和败血症性休克模型(B.Zingarelli等人，Shock，1996，5，258-264)中得到证实。此外，PARP抑制剂在小鼠的化疗中还对肿瘤具有敏化作用(L.Tentori等人，Blood，2002，99，2241-2244)。
现有技术
在文献中(例如 C.Cosi，Expert Opin.Ther.patents，2002，12，1047-1071；Southan等人，Current Medicinal Chemistry，2003，10，321-340)已经公开了许多不同类型的化合物可用作PARP抑制剂，如例如吲哚、苯并咪唑、异喹啉或喹唑啉酮的衍生物。之前所公开的许多PARP抑制剂都是具有二环或多环基本结构的衍生物。
在例如WO 02/090334中描述了异喹啉酮衍生物作为PARP抑制剂的用途。其中所描述的异喹啉酮衍生物毫无例外都是以其中二环的第二个环(具有5、6、7和8个碳原子)是芳族形式的基本结构为基础的，而该二环中带有酰胺基团的环可以任选地在3和4位被氢化。在EP-A 0 355 750中公开的同样可以被用作PARP抑制剂的异喹啉酮衍生物是以相同的芳族基本结构为基础的。
从WO 99/11624所公开的通式(I)中可以推导出许多PARP抑制剂。其中尤其公开了一种四氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物，其在4位具有氨基乙基取代基。式(I)中基团R6的另一种可能也是芳基，虽然没有提及该芳基任选地具有另外的取代基。在WO 99/11624中，仅在基本结构中Y所定义的环是不饱和的并且具有杂原子时才具体描述了R6的芳基。但是，在WO99/11624中并没有公开在4位直接或者通过连接基被芳基或杂芳基取代的5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物的具体组合，而且这种具体组合在其中也不是显而易见的。因此，WO 99/11624显然并没有公开本发明的化合物。本发明不涉及在WO 99/11624中明确公开的化合物。
J.Rigby等人，J.Org.Chem.1984，4569-4571在关于异氰酸乙烯酯的环化的一般合成方法的框架内描述了通过将烯胺和异氰酸乙烯酯环化缩合进行的4-苯基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮的制备。在J.Rigby等人所述化合物和其作为药物的任何用途之间没有任何关联。本发明不涉及J.Rigby等人目前公开的化合物。
因为诸如心肌梗塞之类的一些可以通过抑制PARP来进行治疗的疾病代表了人类和其它哺乳动物健康的严重风险，所以十分需要对该类疾病的治疗具有有利的治疗性质的新型药物。因此，本发明的目的是要提供对PARP具有抑制作用的新化合物。
该目的是通过下面通式(I)的四氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物或其生理学耐受的盐来实现的，
Figure A20058002012400191
其中的含义为：
X  是单键、O、S、NH或N(C1-C3-烷基)；
R1是氢、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任选地被羟基、氯、甲氧基或一、二或三个氟原子取代的C1-C3-烷基；
R2是氢、氟、-CN、羟基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任选地被羟基、氯、甲氧基或一、二或三个氟原子取代的C1-C3-烷基；
R3是-(C1-C3-烷基)-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(H)＝N-OR9、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-(C1-C3-烷基)-NHC(O)R6、-NHSO2R6、-(C1-C3-烷基)-NHSO2R6或-CH(OH)R7；
R4和R5彼此独立地选自：氢；未被取代或至少被单取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中所述的取代基选自：芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羟基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-C(O)-杂芳基、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，
并且这些取代基中的芳基、杂芳基和杂环基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、杂芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少单取代；或
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成未被取代或至少被单取代的杂环基，
其中所述的取代基选自：芳基、杂芳基、杂环基、氧代、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，
并且，在这些取代基中，芳基、杂环基和杂芳基又可以被氟、氯、溴、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少单取代；
R6是未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基、苯基、杂芳基或杂环基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、溴、芳基、杂环基、杂芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-杂芳基、-O-芳基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，
并且这些取代基中的芳基、杂环基和杂芳基片段又可以被氟、氯、溴、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少单取代；
R7选自氢；未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基、苯基和杂芳基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)；
R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，
并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、杂芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少单取代；
R9选自氢；未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基和苯基，
其中所述的取代基选自：
氟、氯、溴、芳基、杂环基、杂芳基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2NH2、-SO2(C1-C3-烷基)和-NH-SO2(C1-C3-烷基)，并且，在这些取代基中，芳基、杂环基和杂芳基又可以被氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少单取代；
Ar是未被取代或至少被单取代的芳基或杂芳基，其中所述的取代基选自：氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、杂环基、杂芳基、芳基和R3，
并且，在这些取代基中，杂环基、芳基和杂芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；
杂芳基是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元芳族单-或二环杂环；
芳基是5至10-元芳族单-或二环；
杂环基是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元非芳族单-或二环杂环；
前提是当X是单键时，Ar不是未被取代的苯基。
上面的取代基R1至R8、X、Ar、杂芳基、杂环基和芳基的含义是各取代基的基本含义(定义)。
本发明式(I)的四氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物以有利的方式不同于之前所公开的以异喹啉-1-酮为基础的PARP抑制剂，因为，首先，异喹啉酮基础结构的第二个环为氢化形式，并且其次，所述的芳基或杂芳基取代基直接或者通过连接基X而存在于该异喹啉酮基础结构的4位上。之前所公开的大多数以异喹啉-1-酮为基础的PARP抑制剂(实际上)具有平面的芳族基础结构。这些平面PARP抑制剂中的许多抑制剂具有DNA-结合或DNA-嵌入性质，其是造成其安全性不能达到最佳的原因(参见Southan等人，Current Medicinal Chemistry 2003，10，321-340)。因为本发明化合物的异喹啉酮基础结构是饱和的，其在5、6、7和8位上不再位于同一平面上，所以与平面芳族基础结构相比，这些分子表现出更佳的安全性。在基础结构的4位上存在芳基或杂芳基取代基对本发明化合物的PARP抑制作用具有另外的有益作用。
在所述的基团、片段、原子团或取代基如，例如芳基、杂芳基、烷基、烷氧基等在本发明式(I)的化合物中出现一次以上时，其都彼此独立地具有上述含义并且因此在各种情况中(各自)具有相同或互相独立的含义。下面的陈述适用于(例如)芳基和不论其被称为芳基、取代基、片段还是原子团的任何其它基团。另一个实例是其中两个烷基取代基可以相同或不同(例如两个乙基或者一个丙基和一个甲基)的-N(C1-C3-烷基)2。
当上面式(I)化合物定义中的取代基例如芳基未被取代或被另外的取代基，例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素等至少单取代时，则在这些芳基被多取代的情况中，从一系列彼此独立的另外的取代基中进行选择。因此，例如，当芳基被二取代时，包括另外取代基的所有组合。因此，芳基例如可以被乙基二取代、芳基在各种情况中可以被甲基和乙氧基单取代、芳基在各种情况中可以被乙基和氟单取代、芳基可以被甲氧基二取代等。
烷基可以是直链或支链的、无环的或环状的。当其是其它基团例如烷氧基(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分，或者如果其被取代时，其也是适用的。
烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。其包括这些基团的正异构体和异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外说明，否则术语烷基还包括未被取代或者任选地被一个或多个另外的基团，例如1、2、3或4个相同或不同的基团，如，例如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代的烷基。所述的另外的取代基还可以存在于所述的烷基任何所需的位置上。术语烷基还包括环烷基和环烷基烷基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基具有至少3个碳原子。环烷基的实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。该环体系在适宜的情况中还可以是多环的，如萘烷基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。所述的环烷基可未被取代或任选地被一个或多个以上关于烷基以举例的方式提及的基团所取代。
烯基和炔基的实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。这里的术语烯基的表述还包括包含至少三个碳原子的环烯基和环烯基烷基(被环烯基取代的烷基)。环烯基的实例有：环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
所述的烯基可以在直链或支链中具有一至三个共轭或非共轭的双键(即还可以是链二烯基和链三烯基)，优选地具有一个双键，并且其同样适用于炔基的三键。所述的烯基和炔基可以未被取代或者任选地被一个或多个以上关于烷基以举例的方式提及的基团所取代。
除非另外说明，否则上述芳基、杂芳基和杂环基可以未被取代或者在任何所需的位置具有一个或多个例如1、2、3或4个另外的上述的取代基，例如，被单取代的苯基中的取代基可以位于2、3或4位上，被二取代的苯基中的取代基可以位于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位上。被三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位上。被四取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4，5位、2，3，4，6位或2，3，5，6位上。
上述和下述与单价基团有关的定义也完全以相同的方式适用于二价基团如亚苯基、亚萘基或亚杂芳基。对任何所需的环碳原子而言，这些二价基团(片段)可以被连接到相邻基团上。在亚苯基的情况中，其可以位于1，2位(邻-亚苯基)、1，3位(间-亚苯基)或1，4位(对-亚苯基)上。在包含杂原子的5-元芳族体系如，例如噻吩或呋喃的情况中，两个自由键可以位于2，3位、2，4位、2，5位或3，4位上。衍生自具有杂原子的6-元芳族体系如，例如吡啶的二价基团可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基。在不对称二价基团的情况中，本发明还包括其所有的位置异构体，即，在例如2，3-吡啶二基的情况中，既包括其中一个相邻基团位于2位上并且另一个相邻基团位于3位上的化合物，又同样包括其中一个相邻基团位于3位上并且另一个相邻基团位于2位上的化合物。
除非另外说明，否则杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基以及由两个与氮相结合的基团所形成的环优选地衍生自包含1、2、3或4个可以不同或相同的杂原子的完全饱和、部分或完全不饱和的杂环(即杂环烷烃、杂环烯烃、杂芳环)。其优选地衍生自包含1、2或3个、特别优选地包含1或2个可以相同或不同的杂原子的杂环。除非另外说明，否则所述的杂环是单环或多环，例如单环、二环或三环。其优选地是单环或二环。优选5-元、6-元或7-元环，并且特别优选5-元或6-元环。在具有2个和多个杂原子的多环杂环的情况中，这些杂原子可以位于相同的环中或者可以分布在许多环中。
在本发明中被称为杂芳基的基团衍生自单环或二环芳族杂环。杂芳基的实例有：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，3-
Figure 200580020124510000210003_1
唑基(＝
Figure 200580020124510000210003_2
唑基)、1，2-唑基(＝异唑基)、
Figure 200580020124510000210003_5
二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝异噻唑基)、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩并噻吩基、1，8-萘啶基、其它萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-***基。在该体系是非单环的情况中，还包括上述杂芳基的第二个环是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或最大不饱和(非芳族)形式的杂芳基，只要各形式是已知并且是稳定的即可。因此，本发明中的术语杂芳基还包括例如其中两个环都是芳族的二环基团或者其中仅一个环是芳族的二环基团。杂芳基的实例有：3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、苯并吡喃酮基、苯并二氢吡喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、羟吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。
在本发明中被称为杂环基的基团衍生自单环或二环的非芳族杂环。下文中的非芳族杂环特别是指杂环烷烃(完全饱和的杂环)和杂环烯烃(部分不饱和的杂环)。在杂环烷烃的情况中，还包括具有两个或多个双键的化合物，其还可任选地被共轭到一起。杂环基的实例有：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异
Figure 200580020124510000210003_6
唑烷基、
Figure 200580020124510000210003_7
唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧戊环基、1，4-二
Figure 200580020124510000210003_8
烯基、吡喃基、噻喃基、四氢-1，2-嗪基、四氢-1，3-
Figure 200580020124510000210003_10
嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮杂
Figure 200580020124510000210003_11
基、1，2-二氮杂基、1，3-二氮杂基、1，4-二氮杂
Figure 10003_14
基、1，3-氧杂氮杂
Figure 10003_15
基、1，3-硫杂氮杂基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基和二氢噻喃基。在各定义中表明了这些杂环基的饱和度。
衍生自这些杂环基的取代基可以通过任何适宜的碳原子进行连接，并且可以具有另外的取代基。衍生自含氮杂环的基团可以在相应的氮原子上具有氢原子或另外的取代基。其实例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪基等。这些包含氮的杂环基还可以通过环氮原子进行连接，特别是如果相应的杂环基与碳原子相连时。例如，噻吩基可以为2-噻吩基或3-噻吩基的形式，哌啶基可以为1-哌啶基(哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式。适宜的包含氮的杂环基还可以为N-氧化物的形式或者可以为具有衍生自生理学可接受的酸的相反离子的季盐形式。例如，吡啶基可以为吡啶N-氧化物的形式。适宜的包含硫的杂环也可以为S-氧化物或S-S-二氧化物的形式。
在本发明中被称为芳基的基团衍生自不包含环杂原子的单环或二环芳族体系。在该***不是单环的情况中，术语芳基中的第二个环也可以是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)，只要各形式是已知的并且是稳定的即可。本发明中的术语芳基还包括例如其中两个环都是芳族的二环基团或其中仅一个环是芳族的二环基团。芳基的实例有：苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
芳基烷基(如芳基-(C1-C6-烷基)-)是指被芳基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。杂芳基烷基(如杂芳基-(C1-C6-烷基)-)是指被杂芳基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。杂环基烷基(如杂环基-(C1-C6-烷基)-)是指被杂环基取代的烷基(如C1-C6-烷基)。烷基、杂芳基、杂环基和芳基的定义和可能的取代参见上述定义。
在本发明定义了其中两个自由价不位于所述的(碳)原子上的二价取代基的情况中，如，例如Ar的-CH2-CH2-CH2-(亚丙基)或-CH2-O-C(O)-的情况中，其指的是该二价取代基的两个自由价都连接到相同的基团(例如Ar)上并且因此形成(另外的)环。该二价取代基通常连接到相应基团的不同原子上，但是在适宜的情况中-如果可能的话-其也可以通过所述的两个自由价连接到所述基团的相同原子上。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选地是氟、氯或溴，并且特别优选地是氟或氯。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式。式(I)化合物中的不对称碳原子可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有数量和比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。因此，以对映异构体形式存在的本发明的化合物可以是对映体纯的形式(可以是右旋和左旋对映体)、外消旋体形式以及两种对映异构体所有比例的混合物的形式。在顺/反异构体的情况中，本发明既包括顺式形式又包括反式形式，并且还包括这些形式所有比例的混合物。本发明涉及所有这些形式。如果需要的话，可以通过用常规方法对混合物进行分离来制备单个的立体异构体，所述的方法为例如色谱法或结晶法、使用立体化学纯的原料进行合成或者进行立体有择合成。或者，还可以在对立体异构体进行分离之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以用式(I)的化合物来进行或者可以用合成过程中的适宜的中间体来进行。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式，特别是酮/烯醇互变异构，即，相应的化合物可以为其酮形式或者其烯醇形式或者其所有比例的混合物形式。
在式(I)的化合物包含一个或多个酸性或碱性基团的情况中，本发明还相应地包括生理学或毒理学可接受的盐。
因为其在水中的溶解度高于起始化合物或基础化合物，所以这些生理学可接受的盐特别适用于医学应用。这些盐必须具有生理学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的生理学可接受的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、茶碱乙酸(theophyllineacetic acid)、亚甲基二-b-萘酚酸(oxynaphthonic)、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。适宜的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
具有不可药用阴离子的盐同样属于本发明的范围中，其可用作制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗应用例如体外应用。
在式(I)的化合物在同一分子中既包含酸性基团又包含碱性基团的情况中，除前面详细描述的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。
式(I)化合物相应的盐可以用本领域技术人员已知的常规方法来获得，例如可以通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中进行反应来获得，或者可以通过与其它盐进行阴离子或阳离子交换来获得。
本发明还包括式(I)化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物、式(I)化合物的活性代谢物、以及包含可以被消除的生理学可接受的基团，例如酯或酰胺的衍生物。
本文中所用的术语“具有生理功能的衍生物”指的是在给药于哺乳动物如人时能(直接或间接)形成式I的化合物或其活性代谢物的本发明式I化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯。
具有生理功能的衍生物还包括本发明化合物的前体药物。该类前体药物可以在体内被代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性或无活性的，并且本发明同样涉及这些物质。
本发明的化合物还可以以多种多晶型的形式存在，例如可以为无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型的形式都属于本发明的范围内并且是本发明的另一个方面。
优选的通式(I)的化合物是那些其中上述取代基R1至R8、X、Ar、杂芳基、杂环基和芳基中的一个或多个或者全部都彼此独立地具有下面详细描述的含义(定义)的化合物，并且本发明涉及优选的、更优选的、更更优选的、甚至更优选的和特别优选的含义(定义)的所有可能的组合，取代基在其基本含义方面同样可以采用这些组合。
X优选地是单键、NH或N(C1-C3-烷基)；
X特别优选地是单键或NH；
R1优选地是氢或任选地被羟基、氯、甲氧基或一、二或三个氟原子所取代的C1-C3-烷基；
R1特别优选地是氢或C1-C3-烷基；
R2优选地是氢、氟、-OCF3、羟基、甲氧基、-NH2或C1-C3-烷基；
R2特别优选地是氢；
Ar优选地是未被取代或至少被单取代的苯基或杂芳基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、杂环基、杂芳基、芳基和R3，
并且，在这些取代基中，杂环基和杂芳基又可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；
Ar更优选地是未被取代或至少被单取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；
Ar更更优选地是被单取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、-CF3、-OCF3、C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)和R3；
并且取代基和X彼此相对而言位于间位上；其应被理解为指的是具有上面所定义的Ar的式(I)化合物的片段Ar被一个取代基取代，并且Ar又在该取代基的间位上被X取代。间位取代并不取决于Ar中杂原子的位置。
Ar  甚至更优选地是被单取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、-OCF3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3，羟基、-N(CH3)2、乙氧基、-SO2CH3和R3；
并且取代基和X彼此相对而言为间位；
Ar特别优选地是被R3单取代的呋喃基，并且R3和X彼此相对而言为间位。
R3优选地是-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2NHC(O)R6、-CH2-NHSO2R6或-CH(OH)R7；
R3更优选地是-CH2-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CH2-NHC(O)R6、CH2-NHSO2R6或-CH(OH)R7；
R3更更优选地是-CH2-NR4R5、-C(O)NR4R5或-CH(OH)R7；
R3特别优选地是-CH2-NR4R5；
R4和R5彼此独立地优选地选自：氢；未被取代或至少被单取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氢化茚基、杂环基和杂芳基，其中所述的取代基选自：苯基、杂芳基、杂环基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-杂芳基、-NH-C(O)-杂芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基，
并且这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或N(C1-C3-烷基)2至少单取代；或
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成未被取代或至少被单取代的杂环基，
其中所述的取代基选自：苯基、杂芳基、杂环基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羟基，
并且这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段又可以被氟或C1-C3-烷基至少单取代；
R4更优选地选自：氢、未被取代或至少被单取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、2，3-二氢化茚基、杂环基和杂芳基，
其中所述的取代基选自：苯基、杂芳基、杂环基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-杂芳基、-NH-C(O)-杂芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基，
并且这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少单取代；并且R5是氢；或者
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成未被取代或至少被单取代的杂环基，
其中所述的取代基选自：苯基、杂芳基、杂环基、氧代、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羟基，
并且这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段又可以氟或C1-C3-烷基至少单取代；
R4更更优选地选自：氢；未被取代或至少被单取代的C1-C10-烷基、环己烯基、2，3-二氢化茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，
其中所述的取代基选自：氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、未被取代或至少被单取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、哌啶基、四氢吡喃基、***基、噻唑基、噻唑烷基、异
Figure 10003_17
唑基和二氢异唑基，其中所述的取代基又选自：氟、氯、氧代、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-NH(CH3)2；并且R5是氢；或者
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成选自下列的基团：未被取代或至少被单取代的哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，
其中所述的取代基选自：氟、-C(O)(C1-C3-烷基)、氧代、C1-C3-烷基、羟基、未被取代或至少被单取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吡咯烷基，其取代基又可以是氟或C1-C3-烷基；
R4特别优选地是未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基，
其中所述的取代基选自：-N(CH3)2、羟基、未被取代或至少被单取代的苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基和吡咯烷基，其取代基又选自：-NHC(O)CH3、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2和-C(O)NH2；并且R5是氢；或者
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成选自下列的基团：未被取代或至少被单取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，其中所述的取代基选自：C1-C3-烷基、羟基和吡咯烷基；
R6优选地是未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基、苯基或杂芳基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-杂芳基、苯基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2和杂环基，
并且这些取代基的苯基、杂芳基和杂环基片段又可以被氟、氯、溴、羟基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少单取代；
R6更优选地是-CF3或未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基、吡啶基、呋喃基或苯基，，
其中所述的取代基选自：氟、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和-O-吡啶基；
R6特别优选地是C1-C6-烷基、吡啶基、-CF3、呋喃基或苯基，并且苯基可任选地被-NH(O)CH3、-O-吡啶基或甲氧基取代；
R7优选地选自：
氢；未被取代或至少被单取代的C1-C6-烷基、苯基和吡啶基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、溴、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R7特别优选地是氢；
R9优选地是氢或吡咯烷基乙基；
芳基优选地是苯基、2，3-二氢化茚基或萘基；
芳基更优选地是苯基或2，3-二氢化茚基；
芳基特别优选地是苯基；
杂芳基优选地是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、***基、噻唑基、异
Figure 10003_19
唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基；
杂芳基更优选地是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、异
Figure 10003_21
唑基、吡咯基、吡嗪基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基；
杂芳基特别优选地是吡啶基、噻吩基、吡唑基、呋喃基或苯并咪唑基；
杂环基优选地是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢异唑基、哌嗪基或四氢呋喃基；
杂环基特别优选地是吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
参考上述含义(定义)，优选的通式(I)化合物的实施方案的实例有：
i)R1至R7、X、Ar、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义；或者
ii)R1具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
iii)R2具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
iv)R3具有其优选的含义并且R1、R2、R4至R8、X、Ar、杂芳基、杂环基和芳基具有其基本含义；或者
v)R4和R5各自具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
vi)R6具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
vii)R7具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
viii)R9具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
ix)X具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
x)Ar具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xi)芳基具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xii)杂芳基具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xiii)杂环基具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xiv)芳基、杂环基和杂芳基各自具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xv)R4至R7和R9各自具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xvi)R6和Ar各自具有其更优选的含义并且R1至R5、R7、X、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义；或者
xvii)R1和R2各自具有其特别优选的含义，Ar具有其更更优选的含义，R3、R4、R6和杂芳基各自具有其更优选的含义并且R7、X和杂环基各自具有其优选的含义；或者
xviii)R1、R2、R7和X各自具有其特别优选的含义并且R3、R4和Ar各自具有其更更优选的含义；或者
xix)R1至R4和X各自具有其特别优选的含义并且Ar具有其甚至更优选的含义；或者
xx)R1至R4、X和Ar各自具有其特别优选的含义；或者
xxi)R1至R3、X和Ar各自具有其特别优选的含义并且R4具有其更更优选的含义；或者
xxii)R1、R2和X各自具有其优选的含义，R4具有其更优选的含义，Ar具有其甚至更优选的含义并且R3、杂芳基和杂环基各自具有其特别优选的含义；或者
xxiii)R1、R2、X、杂芳基和杂环基各自具有其特别优选的含义，R4和Ar各自具有其更优选的含义，R3具有其更更优选的含义且R7具有其优选的含义；或者
xxiv)R1、R2和R7各自具有其特别优选的含义，R3具有其更更优选的含义，R4、R6、Ar和杂芳基各自具有其更优选的含义并且X和杂环基各自具有其优选的含义；或者
xxv)R1、R2和Ar各自具有其特别优选的含义，R3、R7、X和杂环基各自具有其优选的含义并且R4、R6和杂芳基各自具有其更优选的含义；或者
xxvi)R1、R2、R4、R5、R7、X、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义，Ar具有其更更优选的含义，R6具有其更优选的含义并且R3和R9具有其基本含义；或者
xxvii)R1、R2、X、Ar、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义，R3、R4和R6各自具有其更优选的含义并且R7具有其特别优选的含义；或者
xxviii)R1至R7、X、杂芳基、杂环基和芳基各自具有其优选的含义并且Ar具有其基本含义；或者
xxix)R1、R2、X、杂芳基、杂环基和芳基各自具有其优选的含义，R3、R4和R6各自具有其更优选的含义，R7具有其特别优选的含义并且Ar具有其基本含义；或者
xxx)R1、R2、R4至R7、R9、X、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义，Ar具有其更优选的含义并且R3具有其基本含义；或者
xxxi)R1、R2、R9、X、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义，R4、R6和Ar各自具有其更优选的含义，R7具有其特别优选的含义并且R3具有其基本含义；或者
xxxii)R3至R7、Ar、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义并且R1、R2和X各自具有其基本含义；或者
xxxiii)Ar具有其更更优选的含义，X、芳基、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义并且所有其它取代基具有其基本含义；或者
xxxiv)X、芳基、杂芳基和杂环基各自具有其优选的含义，R3、R4和R6各自具有其更优选的含义，R7具有其特别优选的含义并且R1、R2和Ar各自具有其基本含义。
如上所述的那样，优选的通式(I)的化合物并不局限于上述实例。相反，上面没有作为实例详细进行描述的各取代基的基本含义与其它取代基优选、更优选、更更优选、甚至更优选的或特别优选的含义的所有组合或各取代基的优选、更优选、更更优选、甚至更优选的或特别优选的含义的所有组合也是本发明的一个方面。其当然仅适用于各取代基的定义允许进行该类组合的情况。
最优选的通式(I)的化合物选自：
4-(3-甲磺酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(3-乙酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、3-甲基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-[5-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-{5-[(2-二甲基氨基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-{5-[(2-羟基-2-苯基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮和4-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮。
式I的化合物可以用多种化学方法制备，这些方法同样也落在本发明的范围内。在下面的流程图1至3的反应序列中概括了一些典型的途径。除非在下文中另外表明，否则取代基R在各种情况中被定义为上面所述的含义。起始化合物和中间化合物(中间体)可以通过商业途径获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法来进行制备。
流程图1
中间体II可以通过将邻苯二甲酸酐与氨基酸酯一起加热来获得。随后，用甲醇钠在甲醇中在回流下对该邻苯二甲酰亚胺II进行处理，得到中间体III，在用红磷在氢碘酸中对其进行还原脱羟基后，其被转化成异喹啉酮IV。对这些中间体(其中某些也可以通过商业途径获得(例如对于R1＝H的中间体而言)或者可以通过另外的途径来进行制备)进行部分氢化，从而得到四氢异喹啉酮V。可以通过溴化(其可以例如用N-溴琥珀酰亚胺在甲醇中来进行或者可以用溴在作为溶剂的氯仿中来进行)和随后进行O-烷基化(例如在加入碳酸银的情况下用碘甲烷在氯仿中进行)来由其制备中间体VI。中间体VII可以由卤化物VI通过钯催化的硼烷化(例如通过与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)进行反应(用氯化钯1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁作为催化剂并且用三乙胺作为碱在作为溶剂的1，4-二
Figure 10003_23
烷中进行反应))来进行制备。中间体VI和VII都适于进一步进行反应以得到化合物I(见流程图2和3)。在适宜的情况中，可以在流程图1至3的任何反应步骤中或者任何反应步骤之后用本领域技术人员已知的方法对基团R2进行修饰。
Figure A20058002012400381
流程图2
X等于NH或N(C1-C3-烷基)的式VIII的化合物可以通过用芳族胺进行的钯催化的Hartwig-Buchwald氨基化来进行制备(例如用二亚苄基丙酮钯和二(叔丁基)联苯基膦作为催化剂并且用叔丁醇钠或叔丁醇钾作为碱在甲苯中进行)。X＝O、S的式VIII的化合物可以通过将苯酚钠或苯酚钾、或苯硫酚钠或苯硫酚钾与铜催化剂进行反应来进行制备(例如与氯化亚铜(I)、氧化亚铜(I)或铜粉在高沸点溶剂如DMF或可力丁中进行反应)。从式VIII的化合物上消除甲基(例如用三甲基氯硅烷和碘化钾在乙腈中进行消除)，从而得到式Ia的化合物(流程图2)。在这种情况中，杂芳基/芳基片段(Ar)可未被取代(R’＝H)或至少被单取代，其中所述的取代基可以是Ar的基本含义中所列的那些基团(如R’＝R3或杂芳基)或者R’＝COOH。当存在适宜的官能团时，例如当R’是羧化物官能团时，可以通过与偶联剂如O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)形成酰胺键来制备其中R3是-C(O)NR4R5的另外的式Ia的化合物。
式X的化合物可以通过钯催化的芳族硼酸或硼酸酯和中间体VI的Suzuki偶联来进行制备(流程图3)。还可以由中间体VII开始来制备式X的化合物，即，通过钯催化的Suzuki偶联(例如用二氯化钯1，1’-二(二苯基-膦基)二茂铁作为催化剂和用碳酸钾作为碱在二甲基甲酰胺中进行偶联)将式VII的中间体与芳族卤化物(例如Br-Ar-R”；在这种情况中R”可以是例如氢、-CHO或-COOH)偶联来进行制备(流程图3)。
Figure A20058002012400401
对于R”＝CHO而言
NaCNBH3，或MP三乙酰氧基硼氢化物，HNR4R5
或
NaBH4
或
1.NaCNBH3，NH4OAc。2.R6COCl或R6SO2Cl，吡啶
对于R”＝COOH而言
HNR(3)R(4)，TFFH或PPA
从式X的化合物上消除甲基(例如用三甲基氯硅烷和碘化钾在乙腈中进行消除)，得到式XI的四氢异喹啉酮。其中R3是-CH2NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI来进行制备，通过还原氨基化而将其与胺NR4R5进行反应。在这种情况中，可以使用还原剂如氰基硼氢化钠或固相结合的三乙酰氧基硼氢化物。
其中R3是-CH2OH的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI来进行制备，将其通过用例如硼氢化钠还原来进行反应。
其中R3是-CH2NHC(O)R6或-CH2NHSO2R6的式Ib的化合物可以通过首先用乙酸铵进行还原氨基化，然后将由此获得的氨基甲基化合物与适宜的酰氯或酸或磺酰氯进行偶联来进行制备。
其中R3是-C(O)NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝-COOH的式XI的化合物通过将其与胺HNR4R5偶联来进行制备。在这种情况中可以使用多种适宜的缩合剂如碳二亚胺、TFFH或膦酸酐(例如PPA)。
其中R3是-CHNOR9的式Ib的化合物可以用R”＝-CHO的化合物XI来进行制备，将其与羟胺R9ONH2进行反应，从而形成肟。
其中R3是-SO2NR4R5的式Ib的化合物可以用R”＝H的化合物XI来进行制备，通过氯磺化(例如用氯磺酸和五氯化磷在氯仿中来进行氯磺化)而将其转化成相应的磺酰氯，然后将后者与胺HNR4R5进行反应。
其中R3是-C(O)R6的式Ib的化合物可以用R”＝H的化合物XI来进行制备，将其锂化，然后将其与Weinreb酰胺R5C(O)NMe(OMe)进行反应，从而得到所需的化合物。
其中R3是-CH(OH)R7的式Ib的化合物是通过将R”＝H的化合物XI锂化，然后将其与醛R7CHO进行反应来制备的。
其中R3是-NHSO2R6的式Ib的化合物是用R”＝NH2的化合物XI来进行制备的，将其与磺酰氯R6SO2Cl在碱的存在下进行反应。
其中R3是-NHC(O)R6的式Ib的化合物是用R”＝-NH2的化合物XI来进行制备的，将其与适宜的酰氯在碱的存在下进行反应或者与适宜的酸在缩合剂的存在下进行反应。
其中R3是-(C2-C3-烷基)-NR4R5的式Ib的化合物是用R”＝-CHO的化合物XI来进行制备的，将其与适宜的Wittig试剂进行反应，随后除去保护基团，用适宜的胺对由此获得的醛进行还原氨基化。所述的Wittig试剂优选地是Ph3P＝CHOR。
其中R3是-(C2-C3-烷基)-NHC(O)R6或-(C2-C3-烷基)-NHSO2R6的式Ib的化合物是用R”＝-CHO的化合物XI来进行制备的，将其与适宜的Wittig试剂进行反应，随后除去保护基团并用乙酸铵将该醛还原氨基化，从而得到胺。将这种胺与适宜的酰基氯R6C(O)Cl或磺酰氯R6SO2Cl在碱的存在下进行反应，从而得到上述化合物。
在某些反应方案中，在所有的操作中都可适宜地对分子中的官能团进行临时保护。该类保护基团是本领域技术人员所熟知的。在文献中对所考虑基团的保护基团的选择、引入和除去方法进行了描述并且可以毫无困难地对各情况进行适应性调整。
本发明还涉及通式(I)的化合物作为药物或药品的用途。就取代基X、Ar、R1和R2(以及通过上述取代基所定义的其它取代基)而言，可参考就该化合物本身所作的陈述。
通式(I)的化合物(其中一个、多个或所有上述取代基具有上述优选、更优选、更更优选、甚至更优选或特别优选的含义，包括它们彼此之间的所有组合)作为药物的用途同样是本发明的一个方面。
通式(I)的化合物是PARP抑制剂并且因此适用于治疗与PARP有关、由其促进或由于它的参与而产生的疾病。
可以用本发明化合物治疗的疾病的实例包括：由由于坏死或细胞凋亡所造成的细胞损伤或细胞死亡所导致的组织损伤、神经元介导的组织损伤或病症、脑缺血、头部创伤、中风、再灌注损伤、神经紊乱和神经变性病症、血管中风、心血管病症、心肌梗塞、心肌缺血、实验性变应性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)、与心脏手术有关的局部缺血、老年性黄斑变性、关节炎、动脉粥样硬化、癌症、具有随后的复制性衰老(replicativesenescence)的骨骼肌的变性性病症、糖尿病和糖尿病性心肌病。
优选用本发明的化合物来治疗由局部缺血或再灌注损伤造成的疾病。所治疗的疾病更优选地选自：脑缺血、再灌注损伤、心血管病症、心肌梗塞、心肌缺血和与心脏手术有关的局部缺血。
本发明的化合物特别是可用于治疗心肌梗塞。
上述术语治疗还包括对上述疾病的预防、治疗或治愈。
在下文涉及“式(I)的化合物”时指的是上述式(I)的化合物以及这里所述的其盐、溶剂化物和具有生理功能的衍生物。
式(I)的化合物可被给药于动物和人，优选哺乳动物和人，特别优选人。式(I)的化合物可以以其本身的形式作为药物进行给药、可以彼此联合给药或者可以与其它药物一起进行给药或者可以以药物组合物的形式进行给药。所以，本发明的另一些方面是式(I)的化合物在制备一种或多种用于预防和/或治疗上述疾病的药物中的用途、包含有效量的至少一种式(I)化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗上述疾病的包含有效量的至少一种式(I)化合物的药物组合物。
获得所需生物学作用所必须的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、所需应用、给药方式以及患者的临床情况。其日剂量通常为每天每公斤体重0.3mg至100mg(通常为3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以每公斤每分钟10ng至100ng输注的形式被给药。用于这些目的的适宜的输注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至10mg，通常为1ng至10mg。单剂量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以包含例如1mg至100mg，并且可以被口服给药的单剂量制剂如例如片剂或胶囊剂可以包含例如1.0至1000mg，典型地为10至600mg。在可药用盐的情况中，上述重量数据指的是由其获得盐的游离化合物的重量。对于上述病症的预防或治疗而言，式(I)的化合物可以以该化合物本身的形式进行应用，但是其优选地与可药用的载体一起以药物组合物的形式存在。所述的载体当然必须在与所述的组合物的其它成分相容并且必需对患者的健康无害(生理学可接受的)方面是可接受的。所述的载体可以是固体或液体或者固体和液体并且优选地与所述的化合物一起被配制成单剂量，如可包含0.05％至95％重量活性成分的片剂。另外，同样可以存在其它药学活性物质，包括其它式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以用已知的药学方法来进行制备，所述的方法基本包括将活性成分与可药用的载体和/或赋形剂进行混合。
除至少一种式(I)的化合物和一种或多种载体外，本发明的药物组合物还可以包含赋形剂。适宜赋形剂或添加剂的实例有：填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香化物质、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、可以用其获得储库作用的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是例如丸剂、片剂、包衣片、可吮吸片、颗粒剂、胶囊剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳剂、混悬液、栓剂、软锭剂、用于注射或输注的溶液、软膏剂、酊剂、乳膏剂、洗剂、扑粉、喷雾剂、经皮治疗***、鼻喷雾剂、气雾剂、气雾剂混合物、微囊剂、植入剂、棒剂或贴剂形式。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，但是最适宜的给药途径在各种情况中取决于被治疗情况的性质和严重程度以及各情况中所用式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也在本发明的框架内。优选耐酸和耐胃酸的制剂。耐胃酸的适宜包衣包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适宜药物组合物可以为独立单位的形式，如，例如可以为胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片或片剂，其各自包含所规定量的式(I)化合物；可以为粉末(明胶胶囊或小药囊)或颗粒形式；可以为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者可以为水包油或油包水乳剂。正如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的药学方法来进行制备，所述的药学方法包括将活性成分和载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。所述的组合物通常是通过将活性成分与液体和/或分割得很细的固体载体均衡并且均匀混合到一起，其后如果需要的话将产物成型来进行制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况中可以与一种或多种另外的成分)压制或模塑来进行制备。压制片可以通过将自由流动形式如粉末或颗粒形式的化合物(其在适宜的情况中与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性/分散剂混合)在适宜的机器中进行压片来进行制备。模塑片可以通过将粉末形式并且用惰性液体稀释剂润湿了的化合物在适宜的机器中模塑来进行制备。适宜稀释剂的实例有淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或硅胶。本发明的药物组合物还可以包含不是稀释剂的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、包衣剂(包衣片)或漆(lacquer)。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括包含式(I)的化合物和矫味剂(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)的可吮吸片、和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中包含所述的化合物的软锭剂。
适于非肠道给药的药物组合物优选地包括式(I)化合物的无菌含水制剂，其优选地与所需领受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行给药。这些制剂优选地是通过将所述的化合物与水进行混合，并使所得溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量的活性化合物。
用于非肠道给药的无菌组合物优选地是水性或非水性溶液剂、混悬剂或乳剂。可以使用的溶剂或基质有水、丙二醇、聚乙二醇和植物油，尤其是橄榄油、注射用有机酸酯，例如油酸乙酯、或其它适宜的有机溶剂。这些组合物还可以包含助剂，尤其是润湿剂、用于调节等渗性的物质、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以用多种方法来进行灭菌，例如可以通过无菌过滤、向所述的组合物中引入灭菌剂、辐射或加热来进行灭菌。所述的组合物还可以被制备为在使用时被溶解于无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物的形式。
适于直肠给药的药物组合物优选地为单剂量栓剂形式。这些制剂可以通过将式(I)的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可豆脂进行混合，然后将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部应用于皮肤上的药物组合物优选地为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分的存在浓度通常为组合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％。
还可以进行经皮给药。适于经皮应用的药物组合物可以为适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂形式。该类贴剂适宜地包含被溶解和/或分散于胶粘剂或分散于聚合物中的位于任选地被缓冲的水溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法来被释放。
本发明还涉及通式(I)化合物的中间体。用上述方法获得的通式(XI)的中间体也是本发明的一方面。当式(I)化合物中的连接基X是单键，并且取代基Ar被R3至少单取代时，中间体(XI)尤其重要。
Figure A20058002012400461
其中
R1是氢、氟、氯、-CN、甲氧基、-OCF3或任选地被羟基、氯、甲氧基或一、二或三个氟原子所取代的C1-C3-烷基；
R2是氢、氟、-CN、羟基、甲氧基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或任选地被羟基、氯、甲氧基或一、二或三个氟原子所取代的C1-C3-烷基；
R8是C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或苯基，
并且上面的苯基片段又可以被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、芳基、杂芳基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2至少单取代；
Ar是芳基或杂芳基，
其中这些芳基或杂芳基任选地被至少一个选自氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)R8、-NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CH2-CH2-CH2、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-N(CH3)-C(O)-、-CH2C(O)-NH-、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、杂环基、杂芳基和芳基的取代基所取代，
并且，在这些取代基中，杂环基、芳基和杂芳基又可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；
R”是COOH、-CHO或-SO2Cl；
杂芳基是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元芳族单-或二环杂环；
杂环基是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元非芳族单-或二环杂环；
芳基是5至10-元芳族单-或二环。
优选的式(XI)的化合物是如下化合物，其中：
R1是氢或C1-C3-烷基；
R2是氢；
Ar是苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中这些苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任选地被至少一个选自氟、氯、-CF3、-OCF3、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-、-CH2-C(O)-O-、-CH2NH-C(O)-、-CH2N(CH3)-C(O)-、-CH2-C(O)-NH-、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2和-SO2(C1-C3-烷基)的取代基所取代；
R”是-COOH、-CHO或SO2Cl。
特别优选的式(XI)的化合物是如下化合物，其中：
R1是氢或C1-C3-烷基；
R2是氢；
Ar是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R”和四氢喹啉酮片段位于相对于彼此而言的间位上；
R”是-CHO或-COOH。
实验部分
缩略词表
tBu         叔丁基
dba          二亚苄基丙酮
DCM          二氯甲烷
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
D6-DMSO      氘代二甲基亚砜
eq.          摩尔当量
MP           高度交联的大孔聚苯乙烯
NBS          N-溴琥珀酰亚胺
PdCl2(dppf) 氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)
PPA          丙膦酸酐
RF           回流
RT           室温
RP-HPLC      反相高效色谱法
SCX          阳离子交换器(‘强阳离子交换器’)
TFFH     四甲基氟amindinium六氟磷酸盐
TFA      三氟乙酸
TFH      四氢呋喃
TMS      三甲基甲硅烷基
TOTU     O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
式II的邻苯二甲酰亚胺的合成
用化合物1来说明流程图1的合成：
2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酸乙酯(化合物1)
Figure A20058002012400491
将20.87g(0.141mol)邻苯二甲酸酐与16.5g(0.141mol)氨基丙酸乙酯一起在一个敞口圆底烧瓶中在120℃下加热5小时。向其中加入300ml环己烷，并将该混合物加热至回流。从剩余的油状物中轻轻倒出该热环己烷溶液并将其完全浓缩。得到一种缓慢固化的粘稠油状物(31g，收率为89％)。
MS：m/z＝248(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.87(2H，m)；7.74(2H，m)；4.96(1H，q，J＝7.3Hz)；4.21(2H，m)；1.70(3H，d，J＝7.3Hz)；1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。
4-羟基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(化合物2)
将31.8g(129mmol)化合物1溶解于22ml无水甲醇中，在向其中加入15.2ml 28％甲醇钠溶液(257mmol)后，将其加热回流3小时。将该溶液浓缩并向残余物中加入浓氨水溶液。在2小时后，将固体抽滤滤出并用冷水对其进行洗涤。得到14.1g(收率为63％)白色固体。
MS：m/z＝176(M+1)
1H-NMR(CD3OD)：δ＝8.21(1H，d，J＝8.8Hz)；8.14(1H，d，J＝8.3Hz)；7.65(1H，m)；7.38(1H，m)；2.30(3H，s)。
3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(化合物3)
Figure A20058002012400502
将24.6g(140mm0l)4-羟基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮与9.13g(294mmol)红磷一起在55％氢碘酸(130ml)中在160℃下加热7天。将冷却了的混合物倾倒到水中并用二氯甲烷对其进行萃取。得到10.2g(收率为46％)白色固体。
MS：m/z＝160(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.55(1H，s)；8.37(1H，d，J＝8.1Hz)；7.62(1H，m)；7.43(2H，m)；6.31(1H，s)；2.37(3H，s)。
3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物4)
将8.45g(53mmol)3-甲基-2H-异喹啉-1-酮溶解于80ml冰乙酸中，在加入168mg(0.74mmol)氧化铂(IV)后，将其在5巴下在RT下氢化8小时。将该混悬液过滤，浓缩，将残余物用甲醇重结晶。得到7.15g(83％)无色的油状物。
MS：m/z＝164(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.7(1H，s)；5.78(1H，s)；2.50(4H，m)；2.22(3H，s)；1.73(4H，m)。
5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物5)
将60g(413mmol)2H-异喹啉-1-酮(＝异喹诺酮)溶解于1l冰乙酸中，在加入2.3g(10mmol)氧化铂(IV)后，将其在3巴下在RT下氢化至转化完全。在3天后需要更换催化剂并且将其再氢化5天。将该混悬液过滤，浓缩，加入甲苯，然后再次对其进行浓缩。将粗品用1.6l水重结晶。将长的针状物滤出，将母液浓缩，干燥，在硅胶上进行分离。得到36.8g(60％)无色的油状物。
MS：m/z＝150(M+1)
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝11.20(1H，s)；7.08(1H，d，J＝6.8Hz)；5.90(1H，d，J＝6.8Hz)；2.47(2H，m)；2.30(2H，m)；1.64(4H，m)。
4-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物6)
Figure A20058002012400521
在0℃下，将7.15g(43.8mmol)化合物4溶解于50ml甲醇中，分批向其中一共加入7.4g(41.6mmol)N-溴琥珀酰亚胺。在使其在0℃下反应3小时后，抽滤，将残余物用少量冷水和二氯甲烷进行洗涤。得到8.9g(收率为84％)无色的溴化物。
MS：m/z＝242/244(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝12.4(1H，s)；2.57(4H，m)；2.43(3H，s)；1.75(4H，m)。
4-溴-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物7)
Figure A20058002012400522
在5℃下，将32.4g(217mmol)四氢异喹啉酮(化合物5)溶解于300ml氯仿中，然后历经1小时，向其中滴加11.2ml(34.7g，217mmol)溶解于150ml氯仿中的溴。在冰上进行冷却，同时将该混合物再搅拌1小时，然后用150ml饱和NaHCO3溶液对其进行中和，然后对其进行抽滤。将滤液的有机相用二氯甲烷进行萃取并将其浓缩。将残余物与乙酸乙酯混合到，抽滤，将其与第一份残余物一起在真空干燥烘箱中在45℃下进行干燥。得到47.7g(96％)无色的溴化物。
MS：m/z＝228/230(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.50(1H，s)；8.03(1H，s)；2.28(2H，m)；2.18(2H，m)；1.85(4H，m)。
4-溴-1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物8)
Figure A20058002012400531
将8.9g(36.8mmol)4-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮溶解于200ml氯仿中，并且在加入13.7g(49.6mmol)碳酸银(I)和16.2ml(36.5g，257mmol)碘甲烷后，将其在50℃下搅拌3小时。将其在RT下再搅拌24小时后，将该混悬液用硅藻土过滤，浓缩，用硅胶色谱对其进行处理，用加入了2％乙酸乙酯的正庚烷进行洗脱。得到无色的油状物(7.8g，收率为83％)。
MS：m/z＝256/258(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.89(3H，s)，2.65(2H，m)；2.53(2H，m)；2.51(3H，s)；1.75(4H，m)。
4-溴-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物9)
将47.7g(209mmol)4-溴-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮溶解于1l氯仿中，在加入77.8g(282mmol)碳酸银(I)和53.5ml(118.7g，836mmol)碘甲烷后，将其在50℃下搅拌3小时。在冷却后，将该混合物用硅藻土过滤，浓缩，用硅胶色谱对其进行处理，用加入了2％乙酸乙酯的正庚烷进行洗脱。得到无色的油状物(42.5g，收率为84％)。
MS：m/z＝242/244(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.03(1H，s)；3.90(3H，s)；2.66(2H，m)；2.57(2H，m)；1.78(4H，m)。
1-甲氧基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物10)
Figure A20058002012400541
在氩气下，将128mg(0.5mmol)溴化物8、218μl(1.64mmol)三乙胺和83mg(0.65mmol)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷溶解于2ml二烷中，最后向其中加入19mg(0.027mmol)PdCl2(dppf)，将该混合物在微波中在90℃下搅拌60小时，然后将其在150℃下再搅拌2.5小时。将该混合物用水和乙酸乙酯进行稀释，将有机相用水进行洗涤，浓缩，用硅胶进行纯化。得到白色固体(100mg，收率为66％)。
MS：m/z＝304(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.08(3H，s)；2.68(2H，m)；2.58(3H，s)；2.52(2H，m)；1.75(4H，m)；1.38(12H，s)。
1-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物11)
在氩气下，将8.0g(33m0l)溴化物9、14.4ml(109mmol)三乙胺和5.5g(42.9mmol)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷溶解于50ml二
Figure 10003_25
烷中，最后，向其中加入1.28g(1.75mmol)PdCl2(dppf)并将该混合物在90℃下搅拌18小时。将冷却的混合物与水进行混合并将其用乙酸乙酯萃取两次，将有机相干燥，浓缩，用硅胶色谱对其进行处理。得到白色固体(7.75g，收率为81％)。
MS：m/z＝290(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.01(1H，s)；4.07(3H，s)；2.66(2H，m)；2.51(2H，m)；1.75(4H，m)；1.38(12H，s)。
对式VI的溴化物进行Hartwig-Buchwald氨基化，从而得到式VIII的化合物。
一般操作
在氩气下，将1当量溴化物(化合物8或9)、1.5当量苯胺和1.4当量NaOtBu引入到无水甲苯(2ml/mmol)中。将其在RT下搅拌10分钟后，向其中加入0.05当量三(二亚苄基丙酮)二钯和0.2当量二-叔丁基膦基联苯，使该混合物在150℃下在微波(CEM Discover)中反应60分钟。将该反应混合物用水和乙酸乙酯进行稀释，将有机相分离出来，浓缩并用RP-HPLC对其进行纯化。以三氟乙酸盐的形式分离出基础化合物。
3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物12)
将580mg(4.9mmol)95％纯KOtBu引入到20ml无水甲苯中。在用氩气排空和换气三次后，向其中加入847mg(3.5mmol)4-溴-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉和868mg(5.25mmol)3-氨基苯甲酸乙酯。加入160mg(0.175mmol)三(二亚苄基)二钯和209mg(0.7mmol)二-叔-丁基膦基联苯，然后将其在100℃下加热三小时。对于后处理而言，将该混合物浓缩，将残余物在H2O和乙酸乙酯之间进行分配。进行相分离并将水相再萃取三次。将所合并的有机相再用H2O洗涤一次，用Na2SO4干燥并将其浓缩。再次用硅胶色谱对其进行纯化(CH2Cl2/MeOH 99∶1)，得到640mg标题化合物。收率：55％。
根据所述的一般操作来制备下面的化合物：
化合物 名称
13 3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯酚  271(M+1)
14 3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺  312(M+1)
15 (1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)胺  339(M+1)
16 (1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)胺 339(M+1)
17 N-[3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯基]乙酰胺  312(M+1)
  18 (3-甲磺酰基苯基)(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)胺   333(M+1)
  19 (3-甲磺酰基苯基)(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)胺   337(M+1)
  20 [3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯基]甲醇   285(M+1)
  21 (6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)胺   286(M+1)
  22 6-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)-3H-异苯并呋喃-1-酮   311(M+1)
  23 (3-乙氧基苯基)(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)胺   311(M+1)
  24 (6-氯吡啶-3-基)(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)胺   290(M+1)
  25 3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺   340(M+1)
  26 (1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)(3-三氟甲氧基苯基)胺   353(M+1)
  27 1-[3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯基]乙酮   297(M+1)
  28 1-[3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯基]乙酮   311(M+1)
  29 N-[3-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯基]乙酰胺   326(M+1)
通过用式VI的溴化物和式(OH)2B-Ar-R”的硼酸进行Suzuki偶联来合成式X的化合物
一般操作
在氩气下，将1当量溴化物(化合物8或9)、3.3当量碘化钾、1.2当量硼酸引入到无水THF(3ml/1mmol)中。向其中加入0.05当量Pd2dba3和0.1当量三-叔丁基
Figure 10003_26
四氟硼酸盐，将该混合物在60℃下搅拌15小时。在冷却后，将其用饱和NaHCO3溶液进行中和并用乙酸乙酯萃取两次，将有机相浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化。
1-甲氧基-3-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物30)
Figure A20058002012400581
根据所述的一般操作，由70mg溴化物8得到22mg(收率为31％)化合物30。
MS：m/z＝260(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.37(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)；7.09(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)；6.79(1H，dd，3.4，1.1Hz)；3.96(3H，s)；2.58(2H，m)；2.40(2H，m)；2.24(3H，s)；1.70(4H，m)。
1-甲氧基-3-甲基-4-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢异喹啉(化合物31)
Figure A20058002012400582
根据所述的一般操作，由100mg溴化物8得到49mg(收率为49％)化合物31。
MS：m/z＝260(M+1)。
5-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物32)
Figure A20058002012400591
根据所述的一般操作，由4.32g(17.9mmol)溴化物9得到4.59g(收率为100％)化合物32。
MS：m/z＝258(M+1)。
5-(1-甲氧基-3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物33)
Figure A20058002012400592
根据所述的一般操作，由2.0g溴化物8得到1.86g(收率为79％)化合物33。
MS：m/z＝272(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.65(1H，s)；7.34(1H，d，J＝3.4Hz)；6.49(1H，d，J＝3.4Hz)；3.96(3H，s)；2.57(2H，m)；2.46(2H，m)；2.30(3H，s)；1.71(4H，m)。
通过式VII的硼酸酯和式Br-Ar-R3的溴化物的Suzuki偶联来合成式X的化合物
以实施例的方式说明以下化合物的合成：
5-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)烟酸(化合物34)
在氩气下，将7.75g(26.8mmol)硼酸酯11、14.82g(107.2mmol)碳酸钾和980g(1.34mmol)PdCl2(dPPf)引入到60ml无水DMF中，向其中加入7g(34.9mmol)5-溴烟酸。将该混合物在110℃下搅拌18小时，加入水，用2NHCl溶液将其pH调至4。用DCM萃取两次，将有机相过滤并对其进行浓缩。将残余物吸收于200ml DCM中，与活性碳混合并用硅藻土对其进行过滤。将滤液浓缩并将其在真空干燥烘箱中干燥过夜。得到7.4g(收率为97％)黑色结晶。
MS：m/z＝285(M+1)
通过甲氧基的去保护来进行化合物35-39(中间体)的合成：
5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物35)
将4.59g(17.8mmol)化合物32混悬于60ml乙腈中。加入3.26g(19.6mmol)KI和2.13g(19.6mmol)三甲基氯硅烷，然后将其在60℃下在氩气下处理6小时。将该混合物完全浓缩并将残余物用NaHCO3水溶液进行处理。然后，将剩余的残余物用DCM萃取3次，将有机相干燥并对其进行浓缩。将残余物溶解于100ml EtOH中并向其中加入Norit碳。对其进行过滤和浓缩。得到约1g标题化合物。通过用DCM进行萃取而从该碳残余物上分离出另外的粗品并在硅胶上对其进行纯化。总收率：2.38g(55％)白色固体。
MS：m/z＝244(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝12.6(1H，s)；9.65(1H，s)；7.75(1H，s)；7.29(1H，d，J＝3.4Hz)；6.56(1H，d，J＝3.4Hz)；2.75(2H，m)；2.62(2H，m)；2.62(2H，m)；1.70(4H，m)。
5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物36)
Figure A20058002012400611
用与制备化合物35的方式相似的方式，在用RP-HPLC进行纯化后，由660mg(2.43mmol)化合物33得到172mg(收率为27％)标题化合物。
MS：m/z＝258(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝11.4(1H，br s)；9.65(1H，s)；7.35(1H，d，J＝3.4Hz)；6.58(1H，d，J＝3.4Hz)；2.61(2H，m)；2.43(2H，m)；2.35(3H，s)；1.72(4H，m)。
5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酸(化合物37)
Figure A20058002012400621
将3.1g(28.5mmol)化合物34混悬于100ml乙腈中。加入4.73g(28.5mmol)KI和3.1g(28.5mmol)三甲基氯硅烷，然后将其在80℃下在氩气下加热2小时。将该混合物冷却至RT，完全浓缩并将其吸收于5∶1的乙酸乙酯/MeOH中。将沉淀(4.78g)抽滤滤出并将其在真空烘箱中在45℃下干燥过夜。将母液浓缩，将残余物用硅胶进行纯化。总收率：5.64g(81％)米色固体。
MS：m/z＝271(M+1)
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝11.7(1H，br s)；9.03(1H，d，J＝2.0Hz)；8.74(1H，d，J＝2.2Hz)；8.12(1H，t，J＝2.2Hz)；2.41(2H，m)；2.32(2H，m)；1.63(4H，m)。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物38)
Figure A20058002012400622
将560mg(1.7mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物12)溶解于30ml氯仿中并在室温下，向其中加入413mg(2.1mmol)碘化三甲基硅烷。然后，将该混合物加热至回流直至LCMS表明其已经完全转化。如果需要的话，再向其中加入一些碘化三甲基硅烷。对于后处理而言，将该混合物用H2O洗涤两次，用Na2SO4干燥并对其进行浓缩。用硅胶色谱进行处理(CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到216mg标题化合物。收率：40％。
MS：m/z＝313(M+1)
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸(化合物39)
Figure A20058002012400631
将180mg(0.58mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸乙酯(化合物38)引入到3ml乙醇中，并在室温下，向其中加入3ml 2NKOH。在两小时后，在真空下除去溶剂并将残余物吸收于5ml H2O中，用2N HCl对其进行酸化。将所得的沉淀抽滤滤出并对其进行干燥。收率：123mg(75％)。
MS：m/z＝285(M+1)
通过对式VIII和X的1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉去保护来进行式I的四氢-2H-异喹啉酮的合成。
一般操作
在氩气下，将2当量碘化钾和2当量三甲基氯硅烷加入到式VIII和IX的1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉在无水乙腈(3-5ml/mmol)中的混合物中，将该混浊的混合物在60-80℃下加热1-3小时。然后，将该混合物冷却至RT并对其进行浓缩。将该粗品用RP-HPLC进行纯化，以三氟乙酸盐的形式分离出碱性化合物。
根据该一般方案来合成下面的实施例：
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  1   4-(3-羟基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   257(M+1)
  2   N-甲基-3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺   298(M+1)
  3   4-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   325(M+1)
  4   4-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   325(M+1)
  5   N-[3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯基]乙酰胺   298(M+1)
  6   4-(3-甲磺酰基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   319(M+1)
 7   4-(3-甲磺酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   333(M+1)   11.47(1H，br s)，7.48(1H，s)，7.32(1H，m)；7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，br s)，6.67(1H，br s)，3.13(3H，s)，2.33(4H，m)，2.01(3H，s)，1.58(4H，m)
 8   4-(3-羟基甲基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   271(M+1)
4-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例9)
标题化合物是在5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛(化合物36)的还原氨基化中以副产物的形式获得的，并且通过RP-HPLC被分离出来。
MS：m/z＝260(M+1)
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝11.52(1H，br s)；6.33(1H，d，J＝2.9Hz)；6.27(1H，d，J＝2.9Hz)；4.38(2H，s)；2.33(2H，m)；2.23(2H，m)；2.03(3H，s)；1.59(4H，m)。
下面的实施例10至19是根据实施例1至8来进行合成的。
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  10   4-(3-氧代-1，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   297(M+1)
  11   4-(3-乙氧基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   285(M+1)
  12   4-(6-氯吡啶-3-基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   276(M+1)
  13   N，N-二甲基-3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺   326(M+1)
  14   3-甲基-4-(3-三氟甲氧基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   339(M+1)
  15   4-(3-乙酰基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   283(M+1)
  11   4-(3-乙氧基苯基氨基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   285(M+1)
  16   4-(3-乙酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   297(M+1)   11.42(1H，br s)，7.21(2H，m)，7.18(1H，m)，6.98(1H，br s)，6.63(1H，br s)，2.48(3H，s)，2.32(4H，m)，2.00(3H，s)，1.57(4H，m)
  17   N-[3-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)-苯基]乙酰胺   312(M+1)
  18   3-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   246(M+1)
  19   3-甲基-4-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   241(M+1)
通过将化合物39与胺偶联来合成实施例20-24
一般操作
将38mg(0.13mmol)3-(1-甲氧基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酸引入到2ml DMF中并在室温下向其中加入20μl(0.15mmol)三乙胺。在0℃下，向其中加入52mg(0.16mmol)TOTU并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将其在室温下再搅拌30分钟后，将该溶液加入到由在2ml DMF中的各种胺(0.15mmol)、20μl(0.15mmol)三乙胺组成的第二种溶液中并将其在室温下搅拌至通过LCMS证实其已经完全转化。对于后处理而言，除去溶剂并在硅胶上对其进行纯化。
用所示的一般操作制备下面的化合物：
N-丁基-3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺(实施例20)
在用硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化后，收率为31％。
Rt＝1.166分钟1)；MS(M+H+)＝340.15；500MHz 1H-NMR(DMSO-d6)[ppm]：11.30，1H，s，NH；7.20-7.00，m，5H，4×芳族H，NH；6.62，dd，1H，芳族H；3.20，m，2H，CH2；2.33m，4H，2×CH2；1.62，m，2H，CH2；1.58，m，2H，CH2；1.46，m，2H，CH2，1.30，m，2H，CH2；0.88，t，3H，CH3。4-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例21)
在用硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化后，收率为74％。Rt＝1.052分钟1)；MS(M+H+)＝338.15；500MHz1H-NMR(DMSO-d6)[ppm]：11.30，1H，s，NH；7.22-7.05，m，3H，2×芳族H，NH；6.71，dd，1H，芳族H；6.63-6.55，m，2H，芳族H；3.08，m，4H，2×CH2；2.33，m，4H，2×CH2；1.90-1.73，m，4H，2×CH2；1.68-1.52，m，4H，2×CH2。
4-[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例22)
在用硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化后，收率为67％。
Rt＝0.839分钟1)；MS(M+H+)＝407.25。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)-N(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺(实施例23)
在用硅胶色谱(乙酸乙酯/MeOH 10∶1→4∶1)进行纯化后，收率为63％。Rt＝1.03分钟2)；MS(M+H+)＝389.11。
3-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(实施例24)
在用硅胶色谱(乙酸乙酯/MeOH 10∶1→MeOH)进行纯化后，收率为66％。
Rt＝1.05分钟2)；MS(M+H+)＝381.15。
LCMS法：
1)YMC J’sphere ODS H8020×2.4μm；
0分钟96％H2O(0.05％TFA)2.0分钟-95％ACN；95％ACN至2.4分钟；4％ACN 2.45分钟；
1ml/min；
30℃。
2)Col YMC J’sphere 33×2.4μm；
Grad ACN+0.05％TFA：H2O+0.05％TFA
5.95(0分钟)至95∶5(3.4分钟)至95∶5(4.4分钟)；
1ml/min；
30℃。
通过将化合物37与胺偶联来进行实施例25-49的合成
一般操作
将54mg(0.2mmol)5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酸、0.24mmol胺、0.02mmol 4-DMAP、0.8mmol N-甲基吗啉和0.4mmol PPA(50％DMF溶液)在3ml无水DCM中在RT下进行混合并将其搅拌18小时。将该混合物用少量DCM进行稀释并用饱和NaHCO3溶液对其进行洗涤，然后，将有机相浓缩并将残余物用RP-HPLC进行纯化。以三氟乙酸盐的形式分离出碱性化合物。
根据该一般方案制备下面的实施例：
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  25   4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   324(M+1)
  26   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)烟酰胺   388(M+1)
  27   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-苯乙基烟酰胺   374(M+1)
  28   N-(4-硝基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   405(M+1)
  29   N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   417(M+1)
  30   N-[(4-硝基苯甲酰基氨基)甲基]-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   433(M+1)
  31   N-[2-(4-吡啶氨基甲酰基氨基乙基)]-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   418(M+1)
  32   N-甲基-N-(3-硝基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   419(M+1)
  33   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]烟酰胺   391(M+1)
  34   N-(5-甲基异
Figure 10003_27
唑-3-基甲基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺		   365(M+1)
  30   N-[(4-硝基苯甲酰基氨基)甲基]-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   433(M+1)
  35   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)烟酰胺   392(M+1)
  36   4-[5-(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   401(M+1)
  37   N-(4-乙酰基氨基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   417(M+1)
  38   N-甲基-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-吡啶-4-基甲基烟酰胺   375(M+1)
  39   N-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   376(M+1)
  40   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)烟酰胺   375(M+1)
  41   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(3-苯基-4，5-二氢异
Figure 10003_28
唑-5-基甲基)烟酰胺		   429(M+1)
  42   N-(4-甲磺酰基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   438(M+1)
  43   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)烟酰胺   375(M+1)   11.60(1H，br s)，8.88(1H，d，J＝2.1Hz)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz)，8.74(2H，d，J＝6.2Hz)，8.65(1H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，t，J＝2.1Hz)，7.80(2H，d，J＝6.2Hz)，7.18(1H，s)；3.65(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.5Hz)；2.41(2H，m)，2.31(2H，m)，1.69(2H，m)，1.59(2H，m)。
  44   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]烟酰胺   453(M+1)
  43   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)烟酰胺   375(M+1)   11.60(1H，br s)，8.88(1H，d，J＝2.1Hz)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz)，8.74(2H，d，J＝6.2Hz)，8.65(1H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，t，J＝2.1Hz)，7.80(2H，d，J＝6.2Hz)，7.18(1H，s)；3.65(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.5Hz)；2.41(2H，m)，2.31(2H，m)，1.69(2H，m)，1.59(2H，m)。
  45   N-(3-甲氧基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   390(M+1)   11.67(1H，br s)，9.23(1H，t，J＝5.8Hz)，9.00(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，d，J＝2.1Hz)，8.18(1H，t，J＝2.0Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20(1H，s)，6.91(2H，m)；6.82(1H，m)，4.49(2H，d，J＝5.8Hz)，3.74(3H，s)，2.41(2H，m)，2.34(2H，m)，1.68(2H，m)，1.58(2H，m)。
  46   N-(2-甲氧基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   390(M+1)
  47   N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   420(M+1)
  48   5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)-N-吡啶-4-基甲基烟酰胺   361(M+1)
  49   N-(1-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)烟酰胺   381(M+1)
4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例50)
将2.18g(9.0mmol)化合物35与844mg(13.4mmol)NaCNBH4和55.3g(717mmol)乙酸铵一起溶解于160ml甲醇/THF(5/1)中并使其在RT下反应18小时。将该黄色溶液完全浓缩并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1/1)进行洗脱。随后，将分离出来的化合物(其仍然包含相对大量的盐)用RP-HPLC色谱进行处理。分离出400mg标题化合物。
MS：m/z＝245(M+1)
通过用胺对化合物35和36进行还原氨基化来进行实施例51-79的合成
一般操作
将0.2mmol 5-(3-甲基-1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛或5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-醛和0.24mmol胺溶解于2mlTHF中并在加入约0.5mmol MP三乙酰氧基硼氢化物后，将其在RT下振摇18小时。对该溶液进行过滤，将树脂用THF洗涤两次，每次使用4mlTHF，将整个有机相浓缩并用RP-HPLC对其进行纯化。在冷冻干燥后，以三氟乙酸盐的形式分离出这些化合物。
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  51   4-[5-(苄基氨基甲基)呋喃-2-基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   349(M+1)
  52   3-甲基-4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   353(M+1)
  53   4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   315(M+1)
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  54   3-甲基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   313(M+1)   11.62(1H，br s)，10.03(1H，br s)，6.74(1H，d，J＝3.4Hz)，6.47(1H，d，J＝3.4Hz)，4.46(2H，d，J＝5.2Hz)，3.40(2H，m)，3.11(2H，m)，2.34(2H，m)，2.23(2H，m)，2.04(3H，s)，1.86(2H，m)，1.62(4H，m)。
  55   4-(5-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   389(M+1)
  56   4-[5-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   392(M+1)
  57   4-{5-[(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   342(M+1)
  58   4-(5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   336(M+1)
  59   4-(5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   336(M+1)
  55   4-(5-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   389(M+1)
  60   4-(5-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   356(M+1)
  61   4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   299(M+1)
  62   4-(5-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   336(M+1)
  63   4-[5-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   315(M+1)
  64   4-(5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   411(M+1)
  65   4-{5-[(2-二甲基氨基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   316(M+1)
  66   4-(5-{[甲基-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   410(M+1)
  62   4-(5-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   336(M+1)
  67   4-[5-(2-吡啶-2-基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   376(M+1)
  68   4-(5-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   375(M+1)
  69   4-(5-{[苄基(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   429(M+1)
  70   4-[5-(2，3-二氢化茚-2-基氨基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   361(M+1)
  71   4-[5-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   437M+1)
  72   4-{5-[(2-羟基-2-苯基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   365(M+1)   11.75(1H，br s)，9.14(2H，br s)，7.46(1H，s)，7.41-7.31(5H，m)，6.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.52(1H，d，J＝3.1Hz)，6.21(1H，d，J＝3.4Hz)；4.90(1H，m)，4.30(2H，br s)，3.11(1H，m)，2.99(1H，m)，2.56(2H，m)，2.38(2H，m)，1.65(4H，m)
  73   4-(5-{[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   357(M+1)
  74   4-(5-{[(吗啉-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   344(M+1)
  75   N-[4-({[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]氨基}甲基)苯基]乙酰胺   392(M+1)
  76   4-(5-噻唑烷-3-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   317(M+1)
  77   4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   339(M+1)   (CDCl3)7.68(1H，s)，7.62(1H，s)，7.16(1H，s)，6.42(1H，d，J＝3.4Hz)，6.27(1H，d，J＝3.4Hz)，4.18(2H，s)，4.09(2H，s)，3.90(3H，s)，2.55(2H，m)，2.39(2H，m)，1.68(4H，m)
  78   4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   301(M+1)
  79   4-[5-(苄基氨基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮   335(M+1)
通过用羧酸对实施例50进行酰化来进行实施例80-84的合成
一般操作
将0.15mmol 4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮与0.15mmol酰氯或酸酐和0.375mmol三乙胺一起溶解于5ml DCM中并将其在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物与水混合并用DCM对其进行萃取，将有机相浓缩并用RP-HPLC对其进行纯化。以三氟乙酸盐的形式分离出
实施例84。
根据该一般方案制备下面的化合物：
  实施例   名称  MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  80   2，2，2-三氟-N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]乙酰胺  341   11.62(1H，br s)，9.99(1H，s)，7.34(1H，s)，6.42(1H，d，J＝3.4Hz)，6.37(1H，d，J＝3.4Hz)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，2.55(2H，m)，2.37(2H，m)，1.65(4H，m)。
  81   3-甲基-N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉4-基)呋喃-2-基甲基]丁酰胺  329
  82   N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]呋喃-2-甲酰胺  339
  83   4-甲氧基-N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]苯甲酰胺  379   11.6(1H，br s)；8.83(1H，t，J＝5.5Hz)；7.86(2H，d，J＝8.9Hz)；7.33(1H，s)；7.00(2H，d，J＝8.9Hz)；6.39(1H，d，J＝3.1Hz)；6.30(1H，d，J＝3.1Hz)；4.46(2H，d，J＝5.5Hz)；3.80(3H，s)；2.55(2H，m)；2.37(2H，m)；1.64(4H，m)。
  84   N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]烟酰胺  350
通过将实施例50与磺酰氯进行反应来进行实施例85-87的合成。
一般操作
将0.15mmol 4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮与0.18mmol磺酰氯和0.375mmol碳酸钾一起溶解于5ml DCM中并将其在RT下搅拌18小时。将该反应混合物与水混合并用DCM对其进行萃取，将有机相浓缩并用RP-HPLC对其进行纯化。以三氟乙酸盐的形式分离出实施例85。
  实施例   名称   MS(ES+)m/z＝   NMR(D6-DMSO)δ＝
  85   N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺   592
  86   3-甲氧基-N-[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]苯磺酰胺   415
  87   N-(4-{[5-(1-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-基)呋喃-2-基甲基]氨磺酰基}苯基)乙酰胺   442   11.6(1H，br s)；10.22(1H，s)；8.06(1H，t，J＝5.8Hz)；7.65(4H，m)；7.24(1H，s)；6.26(1H，d，J＝3.1Hz)；6.29(1H，d，J＝3.1Hz)；4.02(2H，d，J＝5.8Hz)；2.45(2H，m)；2.36(2H，m)；2.06(3H，s)；1.63(4H，m)。
药理学研究
PARP酶试验
通过将待测试的物质与DNA-活化的、重组表达的和纯化的PARP-1酶一起进行培养来测定半数最大抑制剂浓度。具体而言，将多种浓度的试验物质在50μl反应溶液(其包含50mM Tris、5mM MgCl2、1mM DTT、200μM NAD、0.1mCi/ml氚-标记的NAD、0.1mg/ml DNA、0.1mg/ml组蛋白、2μg/ml重组表达的人PARP-1酶，pH＝8.0)中在室温下培养1小时。通过加入150μl 20％三氯乙酸来终止该反应并使被放射标记的蛋白组分沉淀。在将其在冰上培养10分钟后，用玻璃纤维滤器将该被标记的不溶性组分分离出来，在用20％三氯乙酸洗涤三次后，通过辐射发光来测量由PARP-1酶所混入的放射性。认为用这些方式测得的混入速率是试验物质浓度的函数，从而半数最大抑制剂浓度(IC50)是将混入速率降低至可获得的最大值(在不存在抑制剂的情况下进行的培养)的一半时的试验物质浓度。
用这种方式测定下面化合物的IC-50值：
  实施例    IC-50[μM] 实施例    IC-50[μM] 实施例    IC-50[μM]
  1         1.31 2         0.27 3         9.83
  4         6.35 5         0.39 6         0.80
  7         0.30 8         0.61 9         0.28
  10        1.43 11        0.39 12        0.67
  13        0.08 14        1.21 15        0.69
  16        0.09 17        0.14 18        0.38
  19        0.74 20        1.28 21        10.58
  22        0.33 23        2.01 24        0.22
  25        7.70 26        1.47 27        2.54
  28        0.40 29        0.56 30        3.35
  31        4.80 32        0.77 33        3.69
  34        3.48 35        6.88 36        0.42
  37        4.07 38        3.19 39        5.89
  实施例    IC-50[μM] 实施例    IC-50[μM] 实施例    IC-50[μM]
  40        4.69 41        3.85 42        1.03
  43        0.82 44        8.27 45        1.70
  46        3.13 47        3.29 48        3.07
  49        5.11 51        0.59 52        0.33
  53        0.24 54        0.30 55        4.54
  56        1.45 57        0.42 58        1.27
  59     0.99   60     0.56   61    0.11
  62     1.53   63     0.24   64    0.34
  65     0.46   66     1.18   67    0.72
  68     0.34   69     2.76   70    0.31
  71     1.24   72     0.11   73    0.66
  74     0.74   75     0.51   76    0.44
  77     0.18   78     0.25   79    0.15
  80     0.54   81     1.07   82    0.46
  83     1.25   84     0.79   85    1.63
  86     2.48   87     3.77
用心脏肌原细胞(cardiomyoblasts)进行的ATP消耗试验
用ATP消耗试验来确定试验物质在细胞中的活性。为此，将大鼠心肌细胞(H9c2细胞系)接种到96-孔板中(每孔40000个细胞，RPMI 1640；10％FCS)并将其在37℃和5％CO2下保持16小时。将这些细胞用PBS进行洗涤并将其在相同的条件下用多种浓度的试验物质在培养基中培养15分钟。在加入300μM H2O2后，将这些细胞在37℃、5％CO2下再保持一小时并使其溶解，然后通过荧光素酶反应来测定细胞的ATP含量。测定物质的半数最大有效浓度(EC50)，其为细胞ATP含量达到可以在相同物质的最大有效浓度下测得的值的一半时的浓度。
用多种底物浓度进行的酶抑制试验
用纯化的人PARP-1酶在酶试验中测定试验物质的表观Ki值。具体而言，将多种浓度氚标记的底物NAD与相同浓度的试验物质在50μl反应溶液(其包含50mM tris，5mM MgCl2，1mM DTT，0.1mg/ml DNA，0.1mg/ml组蛋白，2μg/ml重组表达的人PARP-1酶，pH＝8.0)中一起在室温下培养10分钟。通过加入150μl 20％三氯乙酸来终止该反应并使被放射性标记的蛋白组分沉淀。在将其在冰上培养10分钟后，用玻璃纤维滤器分离出被标记的不溶性组分，将其用20％三氯乙酸洗涤三次后，通过辐射发光来测量由PARP-1酶所混入的放射性。用这种方式测得的混入速率被评估为是底物NAD浓度的函数，假定抑制机理是纯竞争性的，从而根据Michaelis-Menten动力学得到表观Ki值。
用这种方式测定所选择的下面所有化合物的EC-50值和表观Ki值：
  实施例   EC-50[μM]   表观Ki[nM]   实施例   EC-50[μM]   表观Ki[nM]
  9   1.57   16   54   0.33   15
  16   0.2   54   72   0.38   24
  24   -   31   78   0.52   40

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其生理学耐受的盐，
其中的含义为：
X是单键或NH；
R1是氢或C1-C3-烷基；
R2是氢；
R3是-CH2-NR4R5；
R4是未被取代或被单取代的C1-C6-烷基，
其中所述的取代基选自：-N(CH3)2、羟基、未被取代或被单取代的苯基、吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基和吡咯烷基，其取代基又选自：-NHC(O)CH3、C1-C3-烷基、-SO2NH2和-C(O)NH2；并且R5是氢；或者
R4和R5和与之相结合的氮原子一起形成选自下列的基团：未被取代或被单取代的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，
其中所述的取代基选自：C1-C3-烷基、羟基和吡咯烷基；
Ar是被单取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
其中所述的取代基选自：氟、氯、-OCF3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、羟基、-N(CH3)2、乙氧基、-SO2CH3和R3；
并且取代基和X彼此相对而言位于间位上。
2.选自下列的化合物或其生理学耐受的盐：
4-(3-甲磺酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(3-乙酰基苯基氨基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、3-甲基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-[5-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-{5-[(2-二甲基氨基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-{5-[(2-羟基-2-苯基乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)氨基]甲基}呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮、4-(5-丁基氨基甲基呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮和4-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-1-酮。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其生理学可接受的盐在制备作为PARP抑制剂的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，用于制备预防和/或治疗选自下列的疾病的药物：由由于坏死或细胞凋亡所造成的细胞损伤或细胞死亡所导致的组织损伤、神经元介导的组织损伤或病症、脑缺血、头部创伤、中风、再灌注损伤、神经紊乱和神经变性病症、心血管病症、实验性变应性脑脊髓炎、多发性硬化、与心脏手术有关的局部缺血、老年性黄斑变性、关节炎、动脉粥样硬化、癌症、具有随后的复制性衰老的骨骼肌的变性性病症和糖尿病。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的疾病选自：脑缺血、血管中风、再灌注损伤、心肌梗塞、心肌缺血、与心脏手术有关的局部缺血和糖尿病性心肌病。
6.如权利要求4或5所述的用途，其中所述的疾病是心肌梗塞。
7.包含有效量的至少一种如权利要求1或2所述的化合物或其生理学可接受的盐和生理学可接受的载体的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳剂、混悬液、栓剂、软锭剂、软膏剂、酊剂、洗剂、扑粉、喷雾剂、气雾剂、植入剂或棒剂形式。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为包衣片、可吮吸片、硬或软明胶胶囊剂、微囊、用于注射或输注的溶液、乳膏剂或鼻喷雾剂形式。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为经皮治疗***。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为贴剂形式。
12.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，前提是在式(I)中X是单键并且取代基Ar被R3单取代(式Ib)，
a)将式(X)的化合物与适宜的试剂进行反应，消除甲基，得到式(XI)的化合物，和
b)将式(XI)的化合物与适宜的胺在还原剂的存在下进行反应，其中R”是-CHO并且R3是-CH2-NR4R5。
13.式(XI)的化合物，
其中：
R1是氢或C1-C3-烷基；
R2是氢；
Ar是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R”和四氢喹啉酮片段位于彼此相对而言的间位上；
R”是-CHO或-COOH。
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