MXPA06003255A - Oxadiazolidindionas substituidas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere en general a oxadiazolidindionas sustituidas de la formula : (I) y metodos de uso como inhibidores para modular la actividad o expresion de PAI-1 para tratar trastornos asociados con niveles de PAI-1 elevados.

Description

OXADIAZOLIDINDIONAS SUBSTITUIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a las oxadiazolidindionas sustituidas y métodos de uso de las mismas . Antecedentes de la Invención El inhibidor de la serina proteasa PAI-1 es uno de los inhibidores primarios del sistema fibrinolitico. El sistema fibrinolitico incluye el plasminógeno de la proenzima, el cual se convierte a la enzima activa, plasmina, por uno de dos activadores de plasminógeno de tipo de tejidos, t-PA o u-PA. PAI-1 es el inhibidor fisiológico principal de t-PA y u-PA. Una de las responsabilidades principales de la plasmina en el sistema fibrinolitico es digerir la fibrina en el sitio de la lesión vascular. El sistema fibrinolitico, sin embargo, no es solamente responsable de la remoción de la fibrina de la circulación, sino también se involucra en diversos otros procesos biológicos, incluyendo ovulación, embriogénesis, proliferación intima, angiogénesis, tumorigénesis, y ateroesclerosis . Los niveles elevados de PAI-1 se han asociado con una diversidad de enfermedades y condiciones, incluyendo aquellas asociadas con deterioro del sistema fibrinolitico. Por ejemplo, los niveles elevados de PAI-1 han estado implicados ' REF:171260 en enfermedades trombóticas, por ejemplo, enfermedades caracterizadas por la formación de un trombo que obstruye el flujo sanguíneo vascular localmente, o que lo desprende y forma embolismos para obstruir el flujo sanguíneo en dirección 3'. (Krishnamurti, Blood, 69,798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 127S (1991) ; Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993) , Rocha, Fibrinolysis, 8,294, 1994; Aznar, Haemostasis 24,243 (1994)). La neutralización de anticuerpos de la actividad de PAI-1 resulta en la promoción de trombólisis y reperfusión endógena (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85,305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-l también se han implicado en enfermedades tales como síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)), pérdida ósea inducida por deficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)), fibrosis quística, diabetes, periodontitis crónica, linfornas, enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, malignidades y enfermedades asociadas con neoangiogénesis , enfermedades inflamatorias, daño vascular asociado con infecciones, y enfermedades asociadas con niveles crecientes de uPA tales como cáncer de mama y ovárico . En vista de lo anterior, existe la necesidad de identificación de los inhibidores de la actividad de PAI-1 y para métodos de uso de los inhibidores identificados para modular la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto, con objeto de tratar trastornos asociados con niveles elevados de PAI-1. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona oxadiazolidindionas sustituidas y métodos de uso de las mismas. En ciertas modalidades, las oxadiazolidindionas sustituidas de la invención incluyen aquellas de la siguiente fórmula: en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci0, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cff, o cicloalquilo C3-C8, X es 0, S o NRS; R5 es hidrógeno, alquilo <¾-¾, cicloalquilo C3-C8, arilo Cg-Cio, o arilalquilo; y n es un entero de 1 a 3. La presente invención también proporciona, Inter alia, formas éster o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula 1.

La presente invención proporciona además, ínter alia, métodos para usar oxadiazolidindionas sustituidas. En un aspecto de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más oxadiazolidindionas sustituidas se administra a un sujeto para tratar un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, inhibiendo la actividad de PAI-1 en el sujeto. La actividad PAI-1 está asociada con una variedad de enfermedades y condiciones. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención, la actividad PAI-1 está asociada con el deterioro del sistema fibrinolítico . En otras modalidades, la actividad de PAI-1 está asociada con la trombosis, por ejemplo, la trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y trombosis de la vena profunda, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de cirugía, enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, isquemia del miocardio, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de los ovarios poliguisticos, enfermedad del Alzheimer o cáncer . Descripción Detallada de la Invención A. INTRODUCCION GENERAL La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de PAI-1, procesos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar tales compuestos en las terapias médicas . Los compuestos tienen propiedades que son útiles para el tratamiento, que incluyen aquellas enfermedades y trastornos que incluyen la producción y/o acción de PAI-1. Estos incluyen trastornos que resultan del deterioro del sistema fibrinolítico, que incluyen, pero no se limitan a, la trombosis, las enfermedades del corazón coronaria, fibrosis renal, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar, isquemia del miocardio, fibrilación atrial, síndromes de la coagulación, complicaciones tromboembólicas de cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otros trastornos incluyen, pero no se limitan a, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad del Alzheimer y cáncer. Los términos "alquilo" y "alquileno" como se usan en la presente, ya sea que se usen solos o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburos alifáticos sustituidos 0 no sustituidos, la diferencia es que los grupos alquilo son monovalentes (es decir, terminal) en la naturaleza considerando que los grupos alquileno son divalentes y típicamente sirven como enlazadores . Ambos incluyen, pero no se limitan a, cadenas rectas y ramificadas que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique explícitamente lo contrario. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo son abarcados por el término "alquilo" . Incluidos específicamente dentro de la definición de "alquilo" se encuentran aquellas cadenas de hidrocarburos que se sustituyen opcionalmente . Los substituyentes opcionales representativos incluyen pero no se limitan a halo, ciano, nitro, oxo, hidroxi, aciloxi, alcoxi, perhalo-alcoxi , amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a G átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo . Preferiblemente, los grupos alquilo son no sustituidos . El número de carbonos como se usa en las definiciones presentes, se refieren a la estructura y ramificación del carbono, pero no incluye a los átomos de carbono de los substituyentes, tales como las substituciones alcoxi y similares . El término "alquenilo" como se usa en la presente, si se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifática sustituida o no sustituida e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace doble. Preferentemente, la porción alquenilo tiene de 1 o 2 enlaces dobles. Tales porciones alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquenilo" aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que se sustituyen opcionalmente. Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por un o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo . Los heteroátomos tales como O u S unidos a un alquenilo no deben unirse a un átomo de carbono que se enlaza a un enlace doble. Preferentemente, los grupos alquenilo son no sustituidos . El término "alquinilo" como se usa en la presente, si se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifática sustituidos o no sustituidos e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen al menos un enlace triple. Preferentemente, la porción alquinilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo puede contener más de un enlace triple y, en tales casos, el grupo alquinilo debe contener al menos tres átomos de carbono. Incluidas específicamente dentro de la definición de "alquinilo" se encuentran aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que se sustituyen opcionalmente . Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo . Los heteroátomos tales como O u S unidos a un alquinilo no deben unirse al carbono que se enlaza a un enlace triple. Preferentemente, los grupos alquinilo son no sustituidos. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, si solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico sustituido o no sustituido que tienen de 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono. Específicamente incluidos dentro de la definición de "cicloalquilo" son aquellos grupos hidrocarburos alicíclicos que se sustituyen opcionalmente . Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limita a halo, ciano, nitro, oxo, hidroxi, aciloxi, alcoxi, perhaloalcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Preferentemente, los grupos cicloalquilo son los no sustituidos . El término "arilo" como se usan en la presente, si se usa solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillos hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo "arilo" puede tener un anillo simple o anillos condensados múltiples. El término "arilo" incluye, pero no se limita a fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenaftenilo . Los grupos arilo preferidos fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. Específicamente incluidos dentro de la definición de "arilo" son aquellos grupos aromáticos que se sustituyen opcionalmente . Por consiguiente, los grupos arilo descritos en la presente se refieren a ambos grupos arilo sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, en las modalidades representativas de la presente invención, los grupos "arilo" se sustituyen opcionalmente con de 1 a 5 substituyentes seleccionados desde el grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo, perhalo-alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Los substituyentes incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo . Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" si se usa solo o como parte de otro grupo, se define como un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos o no sustituidos (monocíclico o bicíclico) . Los grupos heteroarilo pueden tener por ejemplo, desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente lo contrario) se prefiere con desde 4 hasta 10. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen desde alrededor de 4 hasta alrededor de 14 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azuf e. Los grupos heteroarilo representativos son furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol , pirazol, N-metilpirazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1, 2 , 4-triazol , 1-metil-1 , 2 , 4-triazol , IH-tetrazol, lH-metiltetrazol , benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol , N-metilbencimidazol , azabencimidazol , indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen fenilo, piridina, pirimidina o anillos piridizina que se (a) fusionan a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 6 miembros que tienen un átomo de nitrógeno; (b) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre; o (d) fusionado a un anillo heterocíclico (insaturado) aromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Incluidos específicamente dentro de la definición de "heteroarilo" se encuentran aquellos anillos heterocíclicos aromáticos que se sustituyen con 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo . Por consiguiente, los grupos heteroarilo descritos en la presente se refieren a ambos grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos. Los substituyentes preferidos incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. El término "alcoxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo Ra-0- en donde Ra es un grupo alquilo definido arriba . El término "alquilarilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos arilo como los definidos en la presente que llevan un substituyente alquilo definido en la presente y que tiene desde alrededor de 6 hasta alrededor de 50 átomos de carbono en el anillo arilo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono allí dentro) , se prefiere con desde alrededor de 6 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Los grupos alquilarilo pueden ser sustituidos opcionalmente . El término "alquilheteroarilo" , como se usa en la presente, se refiere a grupos heteroarilo definidos en la presente, que llevan un substituyente alquilo definido en la presente y que tienen desde alrededor de 6 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono allí dentro) , con desde alrededor de 6 hasta alrededor de 10 átomos de carbono que se prefieren. Los grupos alquiloheteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente. El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo-Ra-¾, en donde Ra es un grupo alquileno como el definido anteriormente, sustituido por ¾, un grupo arilo, como el definido anteriormente. Ejemplos de porciones arilalquilo •incluyen, pero no se limita a, bencilo, 1-feniletilo, 2- feniletilo, 3 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. Los grupos aralquilo pueden ser opcionalmente sustituidos . El término "heteroarilalquilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos alquilo como se describe en la presente, que llevan un grupo heteroarilo como el descrito en la presente. Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a halo, ciano, nitro, oxo, hidroxi, aciloxi, alcoxi, perhaloalcoxi , amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo . El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo . El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en la mejora de una lesión, patología o condición, que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como la disminución, remisión, disminución de síntomas o haciendo la lesión, patología, o condición más tolerable al paciente; retardando en proporción la degeneración o declive; haciendo el punto final de degeneración menos debilitante; o mejorando el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o mejora de los síntomas pueden estar basados en los parámetros subjetivos u objetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. "Tratamiento" o "tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1" incluye prevenir el ataque de síntomas en un suj eto que puede predisponerse a un trastorno relacionado con PAI-1 pero que no experimentan todavía o presentan síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico) , inhibiendo los síntomas del trastorno (retardando o deteniendo su desarrollo) , proporcionando el alivio de los síntomas o efectos secundarios del trastorno (que incluye un tratamiento paliativo) , y/o aliviando los síntomas del trastorno (provocando la regresión) . Por consiguiente, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar, o detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociados con los desordenes relacionados con PAI- 1, por ejemplo, el crecimiento del tumor asociado con el cáncer. Un practicante médico experimentado sabrá como usar los métodos estándar para determinar si un paciente está padeciendo de una enfermedad asociada con niveles mejorados y/o actividad de PAI-1, por ejemplo, examinando al paciente y determinando si el paciente está padeciendo de una enfermedad conocida por estar asociada con una actividad o niveles elevados de PAI-1 o ensayando para los niveles de PAI-1 en el plasma de la sangre o tejido de un individuo sospechoso de padecer una enfermedad relacionada con PAI-1 y comparar los niveles de PAI-1 en el plasma de la sangre o tejido del individuo sospechoso de padecer una enfermedad relacionada con PAI-1 para los niveles de PAI-1 en el plasma de la sangre o tejido de un individuo saludable. Los niveles de PAI-1 incrementados son indicativos de la enfermedad. Por consiguiente, la presente invención proporciona, ínter alia, los métodos de administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto y determinar niveles de PAI-1 en el ' sujeto. El nivel de PAI-1 en el sujeto puede determinarse antes y/o después de la administración del compuesto. En individuos saludables, el PAI-1 se encuentra a niveles bajos en el plasma (por ejemplo, de aproximadamente 5-26 ng/ml) , pero se elevado en muchos trastornos relacionados con PAI-1, que incluyen por ejemplo, aterosclerosis (Schneiderman J. et. al, Proc Nati Acad Sci 89: 6998-7002, 1992) trombosis de la vena profunda (Juhan-Vague I et . al, Thromb Haemost 57:67-72, 1987), y diabetes mellitus dependiente de la no insulina (Juhan-Vague I, et al., Thromb Haemost 78:565-660, 1997) . Los PAI-1 estabiliza tanto los trombos venoso como arterial, que contribuyen respectivamente a la oclusión arterial coronaria en el infarto post-miocardial (Hamsten A, et al., Lancet 2:3-9, 1987), y la trombosis venosa seguida por la recuperación post-operatoria de la cirugía ortopédica. (Siemens HJ, et . al., J Clin Anesthesia 11:622-629,1999). Por ejemplo, el PAI-1 del plasma se eleva también en mujeres posmenopáusicas y se ha propuesto contribuir a una incidencia aumentada de las enfermedades cardiovasculares en esta población (Koh K et . al., N Engl J Med 336:683-690, 1997). El término "enfermedades o trastorno relacionado con PAI- 1" se refiere a cualquier enfermedad o condición que está asociada con la actividad o expresión mejorada o incrementada de PAI-1 o actividad o expresión mejorada o incrementada de un gen que codifica a PAI-1. Ejemplos de tal expresión o actividad incrementada pueden incluir uno o más de lo siguiente: actividad de la proteína o expresión del gen que ' codifica que la proteina se incrementa arriba del nivel de sujetos normales; actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o célula en donde normalmente no se detecte en los sujetos normales (es decir, se altera la distribución espacial de la proteína o expresión del gen que codifica a la proteína) ; la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica a la proteína se incrementa cuando la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica a la proteína está presente en un órgano, tejido o célula durante un período más largo que en los sujetos normales (es decir, la duración de la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica a la proteína que se incrementa) . Un sujeto saludable o normal es un sujeto que no padece de un trastorno o enfermedad relacionada con PAI-1. En algunas modalidades de la presente invención, el trastorno relacionado con PAI-1 no está asociado con la hiperglicemia . Un trastorno relacionado con PAI-1 que no está asociado con la hiperglicemia es uno, por ejemplo, que no provoca niveles elevados de glucosa en la sangre. El término "excipiente farmacéu icamente aceptable" significa un excipiente que es útil, en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o en el caso de una composición en aerosol, gaseosa. "Sales y esteres farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales y esteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen por ejemplo, sales que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas e inorgánicas. Sales inorgánicas adecuadas incluyen por ejemplo, aquellas formadas con los metales alcalinos o los metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Sales orgánicas adecuadas incluyen por ejemplo, aquellas formadas con las bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, metilglucamina de N y similares. Sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de ' adición ácidas formadas de la reacción de porciones básicas, tales como aminas, en el compuesto precursor con los ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídricos) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y ácidos alcano y areno-sulfónico tales como el ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico) . Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo, ésteres alquilo Cx-6. Cuando hay dos grupos ácidos presentes, una sal o áster farmacéuticamente aceptable puede ser una sal éster mono-ácido-mono o una di-sal o éster, y símil rmente, cuando hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de tales grupos pueden ser salados o esterificados . Los compuestos nombrados en esta invención, pueden estar presentes en forma no salada o no esterificada, o en forma salada y/o esterificada, y el nombre de tales compuestos se pretende incluir ambos compuestos originales (no salados y no esterificados) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. También, ciertos compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y el nombre de tales compuestos incluye todos los estereoisomeros simples y todas las mezclas (ya sea racémicas o distintas) de tales estereoisomeros. Los "inhibidores", "activadores" y "moduladores" de expresión o de actividad se usan para referirse a las moléculas de inhibición, activación o modulación, respectivamente, identificadas usando ensayos in vitro e in vivo para la actividad o expresión. Los inhibidores de la presente invención son composiciones que, inhiben la expresión de PAI-1 o enlace a, parcialmente o totalmente la estimulación de bloqueo, decremento, prevención, activación de retraso, inactivación, desensibilización o subregulación de la actividad de PAI-l. Las muestras o. ensayos que comprenden PAI-1 pueden tratarse con una composición de la presente invención y compararse para controlar las muestras sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (no tratadas con las composiciones de la presente invención) pueden asignarse a un valor de actividad relativa de 100%. En ciertas modalidades, la inhibición de PAI-1 se logra cuando el valor de la actividad relativa al control es de alrededor de 80% o menos, opcionalmente 50% o 25, 10%, 5% o 1%. Los términos "farmacéuticamenté aceptable" , "fisiológicamente tolerable" y variaciones gramaticales de los mismos, cuando se refieren a excipientes, composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se usan indistintamente y significa que los materiales son capaces de administrarse a o en un humano sin la producción de efectos fisiológicos indeseables tales como náuseas, vértigo, trastorno gástrico y ' similares que serían hasta cierto punto prohibida la administración del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa que cuando se administra la cantidad a un sujeto, produce efectos para los cuales se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de PAI-l, es suficiente para inhibir la actividad de PAI-1. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de esta enfermedad.

Excepto cuando se nombren los términos "sujeto" o "paciente" se usarán indistintamente y referirán a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como animales experimentales tales como conejos, ratas, ratones y otros animales. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente" como se usa en la presente significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual pueden administrarse los compuestos de la invención. En una modalidad ejemplar de la presente invención, para identificar a pacientes sujetos al tratamiento de acuerdo a los métodos de la invención, se emplean los métodos de separación por exclusión aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una condición o enfermedad sospechosa o dirigida o para determinar el estado de una condición o enfermedad existente en un sujeto. Estos métodos de separación por exclusión incluyen por ejemplo, trabajos convencionales para determinar factores de riesgo que pueden estar asociados con la condición o enfermedad sospechosa o dirigida. Estos y otros métodos de rutina permiten al médico seleccionar a los pacientes que necesitan de una terapia usando los métodos y formulaciones de la presente invención. En algunas modalidades de la presente invención, el sujeto a tratarse con los métodos de la presente invención no tiene hiperglicemia y/o una enfermedad que ha sido provocada por la hiperglicemia. Los métodos para determinar si un sujeto tiene hiperglicemia son conocidos en el arte e incluyen por ejemplo, realizar una prueba de glucosa que mida el nivel de glucosa en la sangre . Dos pruebas ejemplares que pueden usarse para medir la presencia de niveles en exceso de glucosa en la sangre incluye una prueba que mide la cantidad de glucosa en la sangre después de un ayuno nocturno y una prueba que mide la capacidad del cuerpo para procesar el azúcar en exceso presentada después de beber por medio de una prueba de glucosa alta. Típicamente, un sujeto que tiene un nivel de azúcar en ayunas (nivel de azúcar después de un ayuno nocturno) de aproximadamente 64 hasta aproximadamente 110 mg/dl no tiene hiperglicemia considerando que una persona que tiene un nivel de azúcar e ayunas mayor de 110 mg/dl tiene niveles de azúcar elevados en la sangre. Un valor por arriba de alrededor de 140 mg/dl en por lo menos dos ocasiones significa típicamente que el sujeto tiene diabetes.

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Las combinaciones de substituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones resultan en compuestos estables. B. OXADIAZOLIDINDIONAS SUSTITUIDAS La presente invención proporciona oxadiazolidindionas sustituidas. Tales compuestos se administran preferentemente para inhibir la expresión de PAI-1 o actividad en un sujeto y, finalmente, para tratar enfermedades o condiciones que incluyen aquellas asociadas con la actividad de PAI-l en un sujeto, por ejemplo, una enfermedad relacionada con PAI-1. Las oxadiazolidindionas sustituidas incluyen aquellas de la siguiente fórmula: Fórmula 1 en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-C6, cicloalquilo C3-C3, arilo Ce-C10, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C -C6, o cicloalquilo C3-C8, X es O, S o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo Ca-C3, cicloalquilo C3-C8, arilalquilo, o arilo C6-Cao, y n es un entero de 1 a 3. Los compuestos de la presente invención también incluyen profármacos, estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables o formas del éster de la fórmula 1. Para el uso en la presente invención, R1 y R2 pueden ser hidrógeno, ¦ halógeno, alquilo de Ci_s, cicloalquilo C3-C8, arilo Cg-Cio, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. En ciertas modalidades de la presente invención, R1 es alquilo o arilalquilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R1 es etilo. En ciertas modalidades, R2 es alquilo o arilalquilo. En una cierta modalidad preferida, R2 es bencilo no sustituido. En tales modalidades, R3, R4, R5, n y X son como se describen en la presente. En algunas modalidades particularmente preferidas, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-C10 o arilalquilo y R2 es halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo . R3 y R4 pueden ser hidrógeno, alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C8. En algunas modalidades, R3 y R4 son independientemente, hidrógeno o alquilo. En ciertas modalidades preferidas, R3 es etilo y R4 es hidrógeno. En tales modalidades, R1, R2, R5, n, y X son como se describen en la presente. R5 puede ser hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Cao o arilalquilo. En tales modalidades, X, R1, R2, R3, R4, y n son como se describen en la presente. X puede ser 0, S o NR5. En algunas modalidades preferidas de la presente invención, X está oxigeno y n es 1. En tales modalidades, R1, R2, R3, R4, y n, son como se describe en la presente. En ciertas modalidades de la presente invención, las oxadiazolidindionas sustituidos incluyen el siguiente compuesto : Fórmula 2 en donde R1, R3, R4, R5, X, y n son como se describen arriba en la fórmula 1. Los compuestos de la presente invención también incluyen profármacos, estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables o formas del éster de la fórmula 2. Ejemplos de oxadiazolidindionas sustituidas de la presente invención incluyen pero no se limitan a, Z-2- [-3 (3-bencil-2 -etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] - [1,2,4] oxadiazolidin-3,5-diona o una sal o éster f rmacéuticamente aceptable o forma éster del mismo y E-2- [-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] -[1,2,4] oxadiazolidin-3 , 5-diona o una sal farmacéuticamente aceptable o forma éster del mismo. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden oxadiazolidindionas sustituidas, que incluyen aquellos compuestos de las fórmulas 1 y 2 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar los estados de la enfermedad o condiciones asociadas con la actividad de PAI-1 incrementada. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de una o más oxadiazolidindionas sustituidas . Ciertos compuestos de las fórmulas 1 y 2 contienen átomos de carbono estereogénicos u otros elementos quirales y dar así lugar a estereoisómeros, que incluyen enantiómeros y ¦ diastereomeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las fórmulas 1 y 2, asi como mezclas de estereoisómeros. A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto en donde la configuración absoluta de un centro asimétrico no se indica, pretende abarcar los estereoisómeros individual asi como las mezclas de estereoisómeros. Cuando es necesario distinguir los enantiómeros entre sí, de y del racemato, se utiliza la señal de la rotación óptica [ (+) , (-) y ()]. Además, a lo largo de esta solicitud, las designaciones R* y S* se usan para indicar la estereoquímica relativa empleando la convención del Chemcial Abstráete que se asignan automáticamente R* al centro asimétrico de numero más bajo. Cuando un enantiómero se prefiere, este puede, en algunas modalidades, ser proporcionado sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero substancialmente libre de los enantiómeros correspondiente a un compuesto que se aislan o se separan vía las técnicas de separación o preparación libres de los enantiomeros correspondientes. "Substancialmente libre" como se usa en la •presente, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor a la de un enantiómero. En las modalidades preferidas, el compuesto se elabora de al menos alrededor del 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se elabora de al menos alrededor del 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiomeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por aquellos expertos en el arte, que incluyen cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o los enantiomeros preferidos pueden ser preparados por métodos descritos en la presente. Se describen métodos para la preparación de enantiomeros preferidos, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S., H. , et al., Tetraedron 33:2725 (1977); Eliel, E.,L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGra -Hill, NY, 1962); y Wilen, S., H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Wotre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Formas de sales ejemplares de los compuestos en la presente incluyen pero no se limitan a, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sales ejemplares de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en el arte. Las formas de sales preparadas usando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos terapéuticamente aceptables o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas tales como bencilamina, mono-, di- y trialquiloaminas, preferentemente aquellas que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. Las sales ejemplares también incluyen diaminas de alquileno que contienen hasta 6 átomos de carbono tales como hexametilendiamina; bases saturadas e insaturadas cíclicas que contienen hasta 6 átomos de carbono, que incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxialquilo tales como N-metil-morfolina y N- (2-hidroxiétil) -piperidina, o piridina. Sales cuaternarias también pueden formarse tales como las formas de tetralquilo, tales como las formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol tales como formas metil-trietanol o trimetil-monoetanol y formas de sales de amoníaco cíclicas tales como N-metilpiridino, N-metil-N- (2-hidroxiétil) -morfolino, N,N-di-metilmorfolino, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolino o formas de la sal de ?,?-dimetil-piperidina. Estas formas pueden prepararse usando los compuestos ácidos de las fórmulas 1 y procedimientos conocidos en el arte. Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad de PAI-1. Por consiguiente, los compuestos pueden usarse para el tratamiento, que incluyen la prevención, inhibición, y/o mejora de trastornos relacionados con PAI-1 en un sujeto, que incluye por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de la no insulina, en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y en el tratamiento de eventos trombóticos asociados con las arterias coronarias y enfermedad cerebrovascular. Usando los métodos de la presente invención, un practicante médico experto sabrá administrar las oxadiazolidindionas sustituidas, que incluyen aquellas representadas en las fórmulas 1-2, a un sujeto que padece de cualquiera de las enfermedades asociadas con la expresión o actividad PAI-1 incrementada, por ejemplo, diabetes o enfermedades cardiovasculares para efectuar el tratamiento para esa enfermedad. En una modalidad ejemplar, las oxadiazolidindionas sustituidas se administran a un sujeto para tratar procesos de la enfermedad que involucran estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, pero no se limitan a, formación de placas ateroscleróticas , trombosis venosa y arterial, isquemia del miocardio, fibrilación atrial, trombosis de la vena profunda, síndromes de la coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de cirugía (tales como una articulación o reemplazo de cadera) , y oclusión arterial periférica. Cualquier enfermedad o condición que está asociada con la actividad o expresión de PAI-1 incrementada en un sujeto puede ser tratada usando oxadiazolidindionas sustituidas. Las enfermedades y condiciones ejemplares incluyen ataque de apoplejía asociada con o que resulta de la fibrilación atrial; enfermedades asociadas con la acumulación de matriz celular que incluye pero no se limita a, fibrosis renal, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome del ovario poliquístico, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplante de órgano; enfermedades asociadas con la neoangiogénesis, que incluyen pero no se limitan a, retinopatía diabética; enfermedad del Alzheimer, por ejemplo, aumentando o normalizando los niveles de la concentración de plasmina en un sujeto; y mielofibrosis con metaplasia mieloide, por ejemplo, regulando la hiperplasia celular estromal e incrementando las proteínas de matriz extracelular.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar por ejemplo, nefropatía diabética y diálisis renal asociada con la nefropatía malignidades o cánceres que incluyen pero no se limitan a, leucemia, cáncer de seno y cáncer ovárico, tumores, que incluyen pero no se limitan a, liposarcomas y tumores epiteliales, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas que incluyen pero que no se limitan a, psoriasis, condiciones asociadas con la homeostasis de coagulación anormal, inflamación vascular de grado bajo, enfermedades cerebrovasculares, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, enfermedades respiratorias tales como el asma, · deficiencia cardiaca, arritmia, angina que incluye pero que no se limita a, angina de pecho, arterosclerosis y secuelas, insuficiencia del riñon, esclerosis múltiple, osteoporosis, osteopenia, demencia, enfermedades vasculares periféricas, enfermedad arterial periférica, síndromes vasculares agudos, enfermedades microvasculares que incluyen pero que no se limitan a nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome del neurótico; hipertensión; diabetes del Tipo I y II y enfermedades relacionadas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, malignidades gastrointestinales, enfermedad del corazón coronaria, que incluyen pero que no se limitan a, prevención primaria y secundaria del infarto al miocardio, angina estable e inestable, prevención primaria de eventos coronarios y prevención secundaria de eventos cardiovasculares; y enfermedades inflamatorias que incluyen pero no se limitan a choque séptico y daño vascular asociado con las infecciones . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto en combinación con un segundo agente terapéutico que incluye pero no se limita a, protrombolítico, fibrinolítico y agentes anticoagulantes, o junto con otras terapias, por ejemplo, la terapia antiretroviral altamente activa que contiene al inhibidor de proteasa (HAART) para el tratamiento de enfermedades que se originan a partir del deterioro fibrinolítico e hiper-coagulabilidad de pacientes infectados con HIV-1. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con y/o siguiendo el proceso o procedimientos que involucran mantener la falta de obstrucción de los vasos sanguíneos, que incluyen pero no se limitan a cirugía vascular, injerto vascular y endoprótesis vascular de falta de obstrucción, órganos, tejidos e implantación celular y trasplantes. También pueden usarse los compuestos de la presente invención para el tratamiento de sangre y productos sanguíneos usados en la diálisis, almacenamiento de sangre en la fase fluida, sobre todo en la agregación de plaquetas ex vivo. También pueden administrarse los compuestos de la presente invención a un sujeto como un agente de reemplazo de hormonas o para reducir marcadores inflamatorios o proteína C-reactiva. Los compuestos pueden administrarse para mejorar la homeostasis de la coagulación, mejorar la función endotelial, o como una aplicación tópica para la curación de heridas, por ejemplo, la prevención de una cicatriz. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de revascularization miocardial. Los compuestos presentes también pueden agregarse al plasma humano durante el análisis de la química de sangre en situaciones de hospital para determinar la capacidad fibrinolítica de las mismas. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes de formación de imágenes para la identificación de cánceres metastáticos . C. SÍNTESIS DE LAS OXADIAZOLIDINDIONAS SUSTITUIDAS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por aquellos expertos en el arte a partir de la síntesis orgánica que emplea métodos convencionales que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida. Los compuestos representativos de la presente invención pueden ser preparados usando los siguientes esquemas sintéticos. El ¦ practicante experimentado sabrá hacer uso de variantes de éstas etapas del proceso que ellos conocen bien en el arte. En ciertas modalidades de la presente invención, las oxadiazolidindionas sustituidas representativas pueden prepararse usando el esquema de reacción 1. en donde las términos R1, R2, R3, X, y n son como se definieron previamente y R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C3-C10/ heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo . D . OXADIAZOLIDINDIONAS SUSTITUIDAS COMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS La presente invención proporciona oxadiazolidindionas sustituidas como farmacéuticos. En una modalidad preferida, las oxadiazolidindionas sustituidas se formulan como farmacéuticos para tratar enfermedades asociadas con la actividad de PAI-1 incrementada, por ejemplo, inhibiendo la actividad de PAI-1 en un sujeto. En general, pueden administrarse oxadiazolidindionas sustituidas como composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocido en el arte para administrar fármacos terapéuticos que incluyen oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal o mediante supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, subcutánea o inyección intravenosa) . Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada; y comprender por lo menos un compuesto de esta invención en combinación con por lo menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se conocen bien los excipientes adecuados por personas de experiencia en el arte, y estos y los métodos para formular las composiciones, pueden encontrarse en tales referencias estándar como Alfonso ARrRemington^s Pharmaceutical Sciences, 17 edición, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores líquidos adecuados, sobre todo para las soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles. En algunas modalidades de la presente invención, las oxadiazolidindionas sustituidas adecuadas para usarse en la práctica de esta invención se administrará ya sea sola o en combinación con por lo menos otro compuesto de esta invención. Las oxadiazolidindionas sustituidas adecuadas para usarse en la práctica de la presente invención también pueden administrarse con por lo menos otro agente terapéutico convencional para la enfermedad que se trata. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener una oxadiazolidinodiona en la mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes de humectación o dispersantes tales como fosfátido que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de la condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, oxicetanol de heptadecaetileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietileno de sorbitol mono-oleato) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácidos grasos y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietileno de sorbitan mono-oleato) . La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservadores tales como etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcolorantes tales como sucrosa, aspartame o sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse a la osmolaridad. Las suspensiones aceitosas pueden formularse haciendo suspender una oxadiazolidinodiona en un aceite vegetal tal como el aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo ' o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida o una mezcla de los mismos . Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como la cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcoloran es pueden agregarse para proporcionar una preparación oral apetitosa, tal como glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo aceitoso inyectable, ver Minto, J., Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente o una mezcla de estos . Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente tales como goma de acacia y tragacanto, fosf tidos que se presentan naturalmente tales como lecitina de soya, esteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como mono-oleato de sorbitan, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno tales como polioxietileno sorbitan de mono-oleato. La emulsión también puede contener agentes dulcificantes y agentes edulcorantes como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones .también pueden contener un emulgente, un conservador o un agente colorante. El compuesto de opción, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede elaborarse en formulaciones de aerosol (es decir, pueden ser "nebulizadas" ) para ser administradas vía inhalación. Las formulaciones de aerosol pueden colocarse en propulsores presurizados aceptables tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral, tales como por ejemplo, intraarticular (en las articulaciones) , intravenosa, intramuscular, intradermal, intraperitoneales y subcutáneas incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas isotónicas que pueden contener antioxidantes , amortiguadores, bacteriostatos y solutos que suministran la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, · solubilizadores, agentes de espesamiento, estabilizadores y conservadores . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse son el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo a los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ¦ el ácido oleico pueden igualmente usarse en la preparación de inyectables . Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Cuando los compuestos son suficientemente- solubles que pueden disolverse directamente en la solución salina normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados tales como el propilenglicol o polietilen glicol . Las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden ser elaboradas en una solución de carboximetil celulosa de sodio o almidón acuoso, o en aceites adecuados tales como el aceite de cacahuate . Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización bien conocidas convencionales. Las formulaciones pueden contener substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables requeridas para las condiciones fisiológicas aproximadas tales como los agentes de amortiguación y de ajuste del pH, agentes que ajustan la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de oxadiazolidindionas sustituidas en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente en base en los volúmenes fluidos, viscosidades, peso del cuerpo y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril . Esta suspensión puede formularse de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico tales como una solución de 1, 3-butanodiol . Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados de dosis unitarias o dosis múltiples tales como ampolletas y frascos. Las soluciones y suspensiones de inyección pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas de la clase descrita previamente. Las oxadiazolidindionas sustituidas adecuadas para usarse en la práctica de esta invención pueden administrarse oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de una dosificación unitaria, clase de excipientes y otros factores bien conocidos por aquellos expertos en el arte. En general, la composición final puede comprender por ejemplo, de 0.000001 por ciento por peso (% w) a 10% en peso de las oxadiazolidindionas sustituidas, preferentemente de 0.00001% en peso al 1% en peso con el resto que es el excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral puede formularse usando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Tales portadores permiten a las formulaciones farmacéuticas formularse en formas de dosificación unitarias como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, tabletas, geles, jarabes, mezclas acuosas, suspensiones, etc., adecuados para la ingestión por el paciente . Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir de soluciones líquidas tales como una cantidad eficaz de los ácidos nucleicos ' empaquetado suspendidos en diluyentes tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, saquitos o tabletas, que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas . Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse a través de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuadas son carbohidratos o rellenos de proteínas e incluyen, pero no se limitan a azúcares, que incluyen lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; almidón de maiz, trigo, arroz, papa u otras plantas, celulosa tal como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio, y gomas que incluyen arábiga y tragacanto, así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, los agentes de solubilización o desintegrantes pueden agregarse tal como polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio. Los formas de tabletas pueden incluir Una o más de lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato magnésico, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes de amortiguación, agentes de humectación, conservadores, agentes saborizantes, tintes, agentes desintegrantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Los formas de las pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un saborizante, por ejemplo, sucrosa, asi como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, geles, y similares que contienen además del ingrediente activo, portadores conocidos en el arte. Las oxadiazolidindionas sustituidas de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ' ordinarias pero liquidas en las temperaturas rectales y que por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados intranasalmente, intraocular, intravaginal y por medio de rutas intrarectales que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para los ejemplos de inhalantes esteroides, ver Rohatagi, J. , Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193,1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995). Las oxadiazolidindionas sustituidas de la presente invención pueden suministrarse transdermalmente, mediante una ruta tópica, formuladas como barras de aplicación, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles. Los materiales de encapsulación pueden emplearse también con los compuestos de la presente invención y el término "composición" pretende incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulando como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como · microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas pueden administrarse vía una inyección intradérmica de las microesferas que contienen el fármaco, que se liberan lentamente subcutáneamente (ver Rao, J. , Biomater Sci. Polim. Ed. 7: 623-645,1995; como las formulaciones de gel biodegradables e inyectables (ver por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para la administración oral (ver por ejemplo, Eyles, J. Pharmacol . 49:669-674, 1997). Tanto las rutas transdermales como intradermales proporcionan un suministro constante durante semanas o meses. Los saquitos también pueden usarse en el suministro de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleróticos . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados mediante el uso de liposomas que se funden con la membrana celular o forman endocitosis, es decir, empleando ligandos unidos a los liposomas, o unidos directamente a los oligonucleotidos que se enlazan a la superficie de los receptores de la proteína de membrana de la célula resultante en la endocitosis. Cuando se usan liposomas, particularmente cuando la superficie de los liposomas transporta ligandos específicos a las células de direccionamiento o por el contrario, son dirigidos preferencialmente a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto en las células de direccionamiento in vivo. (Ver por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13:293-306,1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol . 6:698-708, 1995; Ostro, Es. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener por ejemplo, cualquiera o todos de los siguientes: histidina 1 mM-50 mM, 0.1%-2% de sucrosa, 2%-7% manitol, en un intervalo de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con la solución amortiguadora previo a su uso.

Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de una oxadiazolidinodiona sustituida, por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de PAI-1 incrementada. Las composiciones farmacéuticas generalmente se formulan como estériles, substancialmente isotónicas y por completa complacencia con las regulaciones de las Buenas Prácticas de manufactura (GMP por sus siglas en inglés) de la Administración de Fármacos y Alimentos de E.U. E. REGIMENES DE DOSIFICACIÓN DETERMINADOS PARA LAS OXADIAZOLIDINDIONAS SUSTITUIDAS . La presente invención proporciona, ínter alia, los métodos para inhibir la actividad de PAI-1 en un mamífero para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de PAI-1 incrementada usando oxadiazolidindionas sustituidas. En una modalidad ejemplar de la presente invención, un practicante experimentado tratará a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con niveles de PAI-1 elevados y/o actividad con los compuestos de la presente invención. Para los propósitos del tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente pueden administrarse al sujeto por medio de un suministro de bolo simple, vía un suministro continuo (por ejemplo, suministro transdermal, mucosal o intravenoso continuo) durante un periodo de tiempo prolongado, o mediante un protocolo de administración frecuentado (por ejemplo, mediante un protocolo de administración de repetición, a cada hora, diariamente o semanalmente) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, pueden administrarse por ejemplo, una o más veces diariamente, 3 veces por semana o semanalmente. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una vez o dos veces diariamente. En este contexto, una dosificación terapéutica efectiva de los agente (s) biológicamente activas pueden incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que dará clínicamente resultados significativos para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables asociadas con la actividad de PAI-l incrementada. La determinación de las dosificaciones efectivas en este contexto se basa típicamente en estudios de modelos animales seguido por ensayos clínicos y se guian determinando dosificaciones efectivas y protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o severidad de los síntomas o condiciones de exposición dirigida en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen por ejemplo, murino, rata, porcino, felino, primates no humanos y otros sujetos de modelos animales conocidos en el arte. Alternativamente, las dosi icaciones efectivas pueden determinarse usando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos) . Usando tales modelos, solo los cálculos ordinarios y ajustes se requieren típicamente para determinar una concentración apropiada y dosis para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes) biológicamente activos (por ejemplo, cantidades que son intranasalmente efectivas, transdermalmente efectivas, intravenosamente efectivas o intramuscularmente efectivas para sustraer una respuesta deseada) . En las modalidades alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" de los agente (s) biológicamente activos inhibirá o mejorará una o más actividades biológicas seleccionadas correlacionadas con una enfermedad o condición, como se estableció arriba, ya sea para propósitos terapéuticos o de diagnóstico. La dosificación actual de los agentes biológicamente activos variará por supuesto de acuerdo a factores tales como la magnitud de exposición y estado particular del sujeto (por ejemplo, la edad del sujeto, tamaño, salud, magnitud de los síntomas, factores de susceptibilidad, etc.) tiempo y ruta de administración, así como otros fármacos o tratamientos que se administran concurrentemente . Los regímenes de la dosificación pueden ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica o profiláctica óptima. Por "dosis terapéuticamente efectiva" en la presente significa una dosis que produce efectos para los cuales se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente efectiva de los compuesto (s) de la invención alivia preferiblemente los síntomas, complicaciones o indicios bioquímicos de enfermedades asociadas con la actividad de PAI-1 incrementada. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será comprobable por un experimentado en el arte usando técnicas conocidas (ver por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Volúmenes 1-3, 1992); Lloyd, 1999, Te Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Picar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis terapéuticamente efectiva es también una en la que cualquiera de los efectos secundarios perjudiciales o tóxicos del agente activo pesan más en términos clínicos por sus efectos terapéuticamente benéficos . Se observa también que en cada uno de los sujetos en particular, los regímenes de dosificación específicos deben evaluarse y ajustarse en el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del compuesto . En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosificación unitarias de los compuestos se preparan para los regímenes de administración estándar. De esta forma, la composición puede subdivxdirse fácilmente en dosis menores a la de las administradas por los médicos. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias pueden suministrarse en polvos empaquetados, frascos o ampolletas y preferiblemente en la forma de cápsulas o tabletas . El compuesto presente activo en estas formas de dosificación unitarias de la composición pueden estar presentes en una cantidad de por ejemplo, desde alrededor de un gramo hasta alrededor de un gramo hasta alrededor de quince gramos o más para una administración diaria múltiple o simple, de acuerdo a las necesidades particulares del paciente . Iniciando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de alrededor de un gramo, los niveles sanguíneos de PAI-1 y el análisis de alivio sintomático de los pacientes se usan para determinar si se indica una dosis más grande o menor. La administración efectiva de los compuestos de esta invención puede suministrarse en una dosis oral de, por ejemplo, desde alrededor de 0.1 mg/kg/día hasta alrededor de 1000 mg/kg/día. Preferentemente, la administración será de aproximadamente 10/mg/kg/día hasta alrededor de 600 mg/kg/dla, más preferentemente de alrededor de 25 hasta alrededor de 200 mg/kg/día, y más aún preferentemente desde alrededor de 50 mg/kg/día hasta alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, se proporciona una dosificación diaria desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 250 mg/kg. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a profármacos de compuestos de las fórmulas 1 y 2. El término "profármaco" como se usa en la presente, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) para un compuesto de las fórmulas 1 ó 2. Varias formas de profármacos se conocen en el arte tal como aquellas discutidas en por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods and Application of Produgs, Textbook of Drug design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug delivery Systems, American Chemical Society (1975) . F. KITS Después de que una composición farmacéutica que comprende una oxadiazolidinodiona sustituida ha sido formulada en un portador adecuado, puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetado para el tratamiento de un trastorno relacionado con ???-1, por ejemplo, trombosis. Adicionalmente, otro farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento del trastorno relacionado con la PAI-1 puede colocarse en el recipiente también etiquetado para el tratamiento de la enfermedad indicada. Alternativamente, un farmacéutico simple que comprende una oxadiazolidinodiona sustituida y por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1 puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetado para el tratamiento. Para la administración de farmacéuticos que comprenden oxadiazolidindionas sustituidas y de farmacéuticos que comprenden un farmacéutico simple, oxadiazolidindionas sustituidas y por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1 tal como la etiquetación incluiría por ejemplo, instrucciones que concernientes a la cantidad, frecuencia y método de administración. De manera similar, para la administración de farmacéuticos múltiples proporcionada en el contenedor, tal etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones relacionadas con la cantidad, frecuencia y método de administración para cada farmacéutico . EJEMPLOS La síntesis de los compuestos 1-2 se describe en los ejemplos 1-2 respectivamente. Ejemplo 1: Síntesis de Z-2- [3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] - [1, 2 , 4] oxadiazolidina-3 , 5-diona. Etapa 1: Síntesis de (2-etil-benzofuran-3 -il) -fenil-metanona: Una solución de agitación de 2-etil benzofurano (43.8 g; 0.3 mol) en cloruro de metileno (300 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de benzoilo (42.2 g; 0.3 mol). Después se agregó cloruro de estaño (IV) (85 g; 0.33 mol) por goteo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió después a la temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con éter. El extracto etéreo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el solvente se dejo evaporar. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 1% en hexano como un eluyente. El producto se obtuvo como un aceite (26 g) . Espectro de masa (ESI, [M+] m/z 250. ^-HRMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 1.21 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.76 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 7.21 (dt, 1H, J = 7.25, 1.1 Hz) , 7.3-7.38 (m, 2H) , 7.52-7.56 (m, 2H) , 7.61-7.69 (m, 2H) , 7.73-7.76 (m, 2H) . Análisis elemental para C17H1402: Calculado: C, 81.58; H, 5.64. Encontrado: C, 81.73; H, 5.56. Etapa 2: Síntesis de (2-etil-benzofuran~3-il) -fenil-metanol : se agregó borohidruro de sodio (7.26 g; 0.192 mol) en porciones prudentes a la mezcla de (2-etil-benzofuran-3-il) -fenil-metanona (24 g; 0.096 mol) en etanol (300 mL) mientras se agitaba y enfriaba en una baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y el solvente se dejó evaporar. El residuo se extrajo con éter y los extractos etéreos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó par dar un sólido amarillo (22.5 g) , m. p. 98-99 °C. Espectro de masa (ESI, [ +] m/z 252. ^RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.24 (t, 3H, J = 7.69 Hz) , 2.91 (q, 2H, J = 7.69 Hz) , 5.86 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 3.7 Hz) , 7.06 (dt, 1H, J = 7.25, 0.9 Hz) , 7.13-7.21 (m, 2H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.4- 7.46 (ra, 4H) . Análisis elemental para C17His02: Calculado: C, 80.93; H, 6.39. Encontrado: C, 81.03; H, 6.31. Etapa 3: Síntesis de 3-bencil-2-etil-benzofurano : Se agregó trietilsilano (18.46 g,- 0.159 mol) lentamente a la solución de (2-etil-benzofuran-3-il) -fenil-metanol (20 g; 0.079 mol) en el cloruro de metileno (200 mi) mientras se agita y enfria en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. El ácido trifluoracético (40 mL) se agregó entonces por goteo . La mezcla se agitó entonces a la temperatura ambiente durante una hora y el solvente se evaporó entonces. El residuo se extrajo con éter y los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio, agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó para dar el producto (19.2 g) como un aceite. El espectro de masas (ESI, [M+] m/z 236. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.22 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.91 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 3.97 (s, 2H) , 7.08 (dt, 1H, J = 7.25, 1.1 Hz) , 7.12-7.2 (m, 2H) , 7.24-7.26 (m, 4H) , 7. 34-7.37 (m, 1H) , 7.43-7.46 (m, 1H) . Análisis elemental para C17H160 : Calculado: C, 86.41; H, 6.82. Encontrado: C, 86.16; H, 6.71. Etapa 4 : Síntesis de 1- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -propan-l-ona : se agregó cloruro de propionilo (7.3 mL; 0.784 mol) por goteo a la mezcla de cloruro de aluminio (10.5 g; 0.784 mol), y 3-bencil-2-etil-benzofurano (18.5 g; 0.784 mol) en disulfuro de carbono (50 mL) mientras se agita y se enfría en un baño de hielo. La mezcla de la reacción se agitó después a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó entonces y el residuo se diluyó entonces con éter, después se vertió en agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de la mezcla de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (9.6 g) como un sólido, mp: 86-87°C. Espectro de masa (ESI, [M+] m/z 292. 1HRMM (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.08 (t, 3H, J = 7.26 Hz) , 1.24 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.88 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 2.04 (q, 2H, J = 7.26 Hz) , 4.02 (s, 2H) , 7.16-7.19 (m, 1H) , 7.23-7.29 (m, 5H) , 7.47 (d, 1H, J = 8.09 Hz) , 7.78 (dd, 1H, J = 8.09, 1.45 Hz) , 8.07 (d, 1H, J = 1.45 Hz) . Análisis elemental para C20H20O2 : Calculado: C, 82.16; H, 6.90 Encontrado: C, 82.22; H, 7.01. Etapa 5 : Síntesis del éster metílico del ácido E-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2 -enoico y el éster metílico de Z-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2- enoico: Metil bis- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) fosfono acetato (27. 23 g; 0.856 mol) se agregó a la mezcla de hidruro de sodio (4.1 g de 60% de la dispersión en aceite; 0.103 mol) en el tolueno (300 mL) mientras se agita y enfria en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución de 1- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -propan-l-ona (20 g; 0.685 mol) en THF (75 mL) se agregó entonces por goteo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato etílico y se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2N, después con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. Los isómeros se separaron mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 2% en hexano como un eluyente . El isómero Z (8.2 g) se obtuvo como un aceite amarillo ligero, y el isómero E se obtuvo como un aceite amarillo ligero. Isómero Z: 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 0.95 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 1.2-1.24 (m, 6H) , 2.8 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 3.09 (q, 3H, J = 7.47 Hz) , 3.97 (s, 2H) , 4.12 (q, 2H, J = 7.03 Hz) , 6.03 (s, 1H) , 7.14-7. 18 (m, 1H) , 7.247.26 (m, 4H) , 7.3-7.4 (m. 2H) , 7.65 (s, 1H) . Isómero E: 1HRMW (400 MHz, DMS0-d6) : d 0.9-1.0 (m, 6H) , 1.25 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.49 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 2.85 (q, 3H, J = 7.47 Hz) , 3.78 (q, 2H, J = 7.03 Hz) , 3.97 (s, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H, 7.9 Hz) , 7.18-7. 2 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 6H) . Etapa 6: Síntesis de Z-3 - (3-bencil-2 -etil-benzofuran-6- il) -pent-2-en-l-ol : El éster metílico del ácido Z-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enoico (6.0 g; 0.0173 mol) se disolvió en éter (200 mL) y la mezcla se enfrió entre -45 a -50°C. Se agregó hidruro de diisobutil -aluminio (100 mi de una solución .1M en THF; 0.1 mol) por goteo. La mezcla se agitó de -45 a -50 °C durante 1 hora, después a la temperatura ambiente durante 18 horas . La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo/solución HC1 2N y se extrajo con acetato de etilo y éter, se lavó con HC1 2N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 4% en hexano como un eluyente . El compuesto del título se obtuvo (4.7 g) como un aceite. """HRM (400 MHz, DMSO-d6) :d 0.88 (t, 2H, J = 7.25 Hz) , 1.22 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.37 (q, 2H, J = 7:47 Hz) , 2.84 (q, 3H, J = 7.47 Hz) , 3.81 (d, 2H, J = 6.59 Hz) , 3.96 (s, 2H) , 4.5 (brs, 1H) , 5.56 (t, 1H, J = 6.59 Hz) , 6.93 (dd, 1H, J = 7.9, 1.32 Hz) , 7.18-7.2 (m, 1H) , 7.22- 7.26 (m, 5H) , 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz) . Etapa 7: Síntesis de tert-butil (2Z) -3- (3-bencil-2-etil-l-benzofuran-6-il) pent-2-enil [tert-butoxicarbonil) oxi] carbamato : La mezcla de Z-3- (3 -bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-en-l-ol (4.0 g; 0.0126 mol), fosfina de trifenilo (3.96 g 0.0151 mol), di- t-butoxicarbonil hidroxil amina (3.52. g; 0.0151 mol) en THF (200 mL) se se enfrió a -40 °C. Una solución de azodicarboxilato de dietilo (2.6 g; 0.0151 mol) en THF (40 naL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a -20 a 0°G durante 2 horas después a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua y después 1 mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando 2-5% de acetato de etilo en hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo (4.8 g) como un aceite. Espectro de masa (ESI, M+) m/z 535. ¾RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.87 (t, 3H, J = 7.46 Hz) , 1.22 (t, 3H, J = 7.69 Hz) , 1.32 (s, 9H) , 1.36 (s, 9H) , 2.36 (q, 2H, J = 7.46 Hz) , 2.82 (q, 2H, J = 7.69 Hz) , 3.96 (s, 4H) , 5.46 (m, 1H) , 6.87 (dd, 1H, J = 7.91, 1.32), 7.15 (m, 1H) , 7.22 (s, ' 1H) , 7.25-7. 26 (m, 4H) , 7.31 (d, 1H, J = 7.91Hz) . Etapa 8: Síntesis de Z-N- [3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] -hidroxilamina : Una solución de TFA (5 mL) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó por goteo a la solución fría (baño de hielo) de tert-butil (2Z) -3- (3-bencil-2-etil-l-benzofuran-6-il) ent-2-enil [ [tert-butoxicarbonil) oxi] carbamato (4.0 g; 7.45 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) . La mezcla se agitó a °C durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 1 hora y solvente se evaporó. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, agua y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 2% en hexano como un eluyente para dar el compuesto del título (1.8 g) como un aceite. """HRMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 0.85 (t, 2H, J = 7. 25 Hz) , 1.05 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 1.2-1.25 (m, 6H) , 2.35 (q, 2H, J = 7.47 Hz) , 2.85 (q, 3H, J = 7.47 Hz) , 3.95 (d, 2H, J = 6.59 Hz) , 3.96 (s, 2H) , 5.55 (t, 1H, J = 6.59 Hz) , 6.05 (brs, 1H) , 6.95 (dd, 1H, J = 7.9, 1.32 Hz) , 7.22-7. 35 (m, 7H) . Etapa 9: Síntesis de Z-2- [-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran- 6-il) -pent-2-enil] - [1, 2 , 4] oxadiazolidina-3 , 5-diona: Una solución de clorocarbonil isocianato (0.31 mL; 3.88 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo a la solución de Z-N-[3-(3- bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] -hidroxilamina (1.3 g; 3.88 mmol) en THF (25 mL) a-10 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora de -10 a -5°C, y a 0°C durante 30 minutos, entonces se vertió sobre una solución de HCl 1N y se extrajo ' con acetato de etilo (3x50 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice tratado con ácido usando 2-5% de acetato de etilo en hexano como un eluyente. El compuesto del título se obtuvo (0.82 g) como un sólido blanco, pf : 118-120°C. Espectro de masa (APCI, [M+H] +) (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.88 (t, 3H, J = 7.32 Hz) , 1.23 (t, 3H, J = 7.56 Hz) , 2.42 (q, 2H, J = 7.80 Hz) , 2.87 (q, 2H, J = 7.32 Hz) , 3. 98 (s, 2H) , 4.12 (d, 2H, J = 6.83 Hz) , 5.51 (el t, 1H, J = 6.59 Hz) , 6.96 (dd, 1H, J = 8.05, 1.46 Hz) 7.14-7. 19 (m, 1H) , 7.24-7. 28 (m, 3H) , 7.30 (d, 1H, J = 1. 0 Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 7.81 Hz) , 12.3 (s, 1H) . Análisis elemental para C24H24 2O4: Calculado: C, 71.27; H, 5.98·, N, 6.93. Encontrado: C, 71.17; H, 6.14, N, 6.83. Ejemplo 2: Síntesis de E-2- [-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] - [1, 2 ,4] oxadiazolidina-3 , 5-diona. Usando éster metílico del ácido E-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enoico (etapa 5 del ejemplo 1) y siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 6 hasta 9 del ejemplo 1, el compuesto del título se preparó como un aceite rojizo viscoso. Espectro de masa (ESI, [M+] m/z 404. 1HR N (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.89 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 1.22 (t, 3H, J = 7.47 Hz) , 2.56 (q, 2H, J = 7.67 Hz) , 2.84 (q, 2H, J = 7.67 Hz) , 3.96 (s, 2H) , 4.42 (d, 2H, J = 7.25 Hz) , 5.68 (t, 1H, J = 7.02 Hz) , 7.15-7. 17 (m, 2H) , 7.23-7. 26 (m, 4H) , 7.32 (d, 1H, J = 8.13 Hz) , . 7.49 (s, 1H) , 12.2 (s, 1H) . Análisis elemental para C 4H24N2O4: Calculado: C, 71.27; H, 5.98, N, 6.93. Encontrado: C, 71. 48; H, 6.25, N, 6. 79. Ejemplo 3: Separación por Exclusión Primaria para la inhibición de PAI-1. Los compuestos de la prueba en DMSO se disuelven en DMSO en una concentración final de 10 mM, después se diluyó lOOx en una solución fisiológica. El ensayo inhibidor se inició por la adición de las oxadiazolidindionas sustituidas (1-100 µ? de concentración final, concentración DMSO máxima de 0.2%) en una solución amortiguadora de pH 6.6 que contenía 140 nM del . inhibidor 1 activador del plasminogeno humano recombinante (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Siguiendo una hora de incubación a la temperatura ambiente, se agregaron 70 nM del activador plasminogeno del tejido humano recombinante (tPA) , y la combinación de las oxadiazolidindionas sustituidas, el PAI-1 y el tPA se incuban durante 30 minutos adicionales. Siguiendo la segunda incubación, Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un substrato cromogénico para tPA se agrega y se lee la absorbancia a 405 nm durante 0 y 60 minutos. La inhibición de PAI-1 relativa es igual a la actividad tPA residual en presencia de WAY y PAI-1. · Los tratamientos de control incluyen la inhibición completa de tPA por PAI-1 en una proporción molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto de las oxadiazolidindionas sustituidas en únicamente tPA. Ejemplo 4: Ensayo para determinar IC50 de la inhibición de PAI-1. Este ensayo se basa en la interacción disociable sin SDS entre el tPA y PAI-1 activo. Las placas del ensayo se revisten inicialmente con tPA humano (10 µg/ml) . Las oxadiazolidindionas sustituidas de la presente invención se disuelven en DMSO a 10 mM, entonces se diluyen con una solución amortiguadora fisiológica (pH 7.5) a una concentración final de 1-50 µ . Los compuestos WAY se incuban con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a la temperatura ambiente . La placa revestida con tPA se lava con una solución de 0.05% Tween 20 y 0.1% de BSA, después la placa se bloquea con una solución del 3% de BSA. Una alícuota de la solución de oxadiazolidindionas/PAI-1 sustituidas se agrega entonces a la placa revestida con tPA, incubada a la temperatura ambi'ente durante 1 hora, y se lava. La PAI-1 activa unida a la placa se evalúa agregando una alícuota de una dilución de 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra PAI-1 humano e incubando la placa a la temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . La placa se lava nuevamente y una solución del conjugado de fosfatasa IgG-alcalina anti-ratón de cabra se añade a una dilución 1:50,000 en suero de cabra. La placa se incuba 30 minutos a la temperatura ambiente, se lava y se añade una solución del substrato de fosfatasa alcalina. La placa se incuba 45 minutos a la temperatura ambiente, y el desarrollo del color se determina a OD405nm- La cuantificación del PAI-1 activo enlazado a tPA en concentraciones variadas de oxadiazolidindionas sustituidas se usa para determinar el IC50. Los resultados se analizan usando una ecuación que se fija mejor a la logarítmica. La sensibilidad del ensayo es de 5 ng/ml de PAI-1 humano determinada a partir de una curva estándar que se encuentra en el intervalo de 0-100 ng/ml. Los compuestos de la presente invención inhiben inhibidor -1 activador de plasminogeno resumido en la Tabla Tabla 1 A pesar de que la invención anterior se ha descrito en detalle por medio de ejemplos con el propósito de claridad de entendimiento, será aparente por el experto en el arte que ciertos cambios y modificaciones son comprendidos mediante la descripción y que pueden practicarse sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas, que se presentan via ilustraciones sin limitación. Todas las publicaciones y documentos de patente citados anteriormente se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad para todos los propósitos como si cada uno se hubiera denotado individualmente. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula:
3. Fórmula 1 o una forma del éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque-. R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Ci0 o arilalquilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C8, arilo Cg-Cio, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;
4. R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C;i.-C6, o cicloalquilo C3-C8, X es 0, S o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo Cs-C10, o arilalquilo y n es un entero de 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo o arilalquilo o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es alquilo o arilalquilo o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es oxigeno o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque n es 1 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Z-2- [-3- (3-bencilo-2-etilo-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] - [1, 2 , 4] oxadiazolidina-3 , 5-diona o una forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es E-2- [-3- (3-bencil-2-etil-benzofuran-6-il) -pent-2-enil] - [1,2,4] oxadiazolidina-3, 5-diona o una forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. 9. Un método para inhibir la actividad de PAI-1, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es de 25 mg/kg/día hasta 200 mg/kg/día.
11. 11. Un método para tratar un trastorno relacionado con PAI-1, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es de 25 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno relacionado con PAI-1 es deterioro del sistema fibrinolítico .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno relacionado con PAI-1 es la trombosis, fibrilación atrial , fibrosis pulmonar, isquemia del miocardio, ataque de apoplejía, complicación tromboembólica de cirugía, enfermedad cardiovascular, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome del ovario poliquístico, diabetes, enfermedad del Alzheimer o cáncer.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la trombosis se selecciona del grupo que consiste de la trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y la trombosis de la vena profunda.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno relacionado con PAI-1 es una enfermedad cardiovascular provocada por la diabetes mellitus no dependiente de la insulina en un mamífero.
17. 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o forma éster de la misma, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Un método para tratar la trombosis, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicación tromboembólica de cirugía, ataque de apoplejía, isquemia del miocardio, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis renal caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula Fórmula 1 o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo arilalquilo o heteroarilalquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, X es O, S o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-Cg, aril Ce-Cio, o arilalquilo; y n es un entero de 1 a 3.