JP3827530B2 - 置換アリール誘導体及び置換ヘテロアリール誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

置換アリール誘導体及び置換ヘテロアリール誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
Ar - A - (HCR1) - X - Y (I)
の新規な置換アリール誘導体及び置換ヘテロアリール誘導体並びにこれらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
Ｙがシアノ基を含まない上記一般式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、またＹがシアノ基を含む上記一般式Ｉの化合物はR5が必要により置換されていてもよいアミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基又はグアニジノ-C1-3-アルキル基を表す一般式Ｉの化合物を調製するのに有益な中間体生成物である。
こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規化合物及びこれらの調製、その薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用に関する。
【０００２】
上記一般式において、
Ａはエチニレン基；必要によりC1-3-アルキル基もしくはカルボキシ-C1-3-アルキル基又は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子により置換されていてもよいビニレン基又はエチレン基を表し、
R1は水素原子、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し、
Arは基R2〜R4により置換されたフェニル基を表し、
R2はC1-6-アルキル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基（これらはC1- 6-アルキル部分及びC1-3-アルキル部分中でカルボキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノ基、C3-7-シクロアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルカノイル)-フェニルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基により置換されていてもよい）、
【０００３】
カルボキシ-C1-5-アルキル基（これはアルキル部分中でC1-3-アルキルアミノ基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されている）、
カルボキシ-C1-5-アルキル基（メチレン基の水素原子がn-C2-5-アルキレンブリッジにより置換されている）、
フェニル基、フェニルオキシ基又はフェニルスルホニル基（これらは夫々の場合にフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）
【０００４】
C1-5-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-7-シクロアルキルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基、
C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C3-7-シクロアルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アリールカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アリールスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールスルホニルアミノ基、
（上記N-(C1-3-アルキル)部分は更にカルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により又は、その窒素原子に関してα-炭素原子を除いて、ヒドロキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
【０００５】
５員〜７員シクロアルキレンイミノ基、
アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C3-7-シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリール-C1-3-アルキルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル-アミノ基（これらは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でC1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、2-オキソ-ピロリジニルカルボニル基又はピペラジノカルボニル基により置換されており、更に
(i)上記アミノ基（これはC1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により一置換されている）が５員〜７員シクロアルキレンイミノ基又はN,N-ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基により置換されており、かつ
(ii)上記C1-3-アルキルカルボニル基のアルキル部分がカルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基もしくはアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基により又はカルボキシ基もしくはヒドロキシ基とアミノ基もしくはトリフルオロアセチルアミノ基により置換されている）、
【０００６】
カルボイミノ基（これはその窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノ基により、また炭素原子の位置でC1-5-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール基により置換されている）、
ヘテロアリール基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基（これらは夫々の場合に更にヘテロアリール部分中でフェニル基もしくはヘテロアリール基により、又はフェニル基もしくはヘテロアリール基とカルボキシ-C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
必要により１〜３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾリル基又は6-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピリダジニル基（アルキル置換基は同時にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、又は
【０００７】
カルボニル基〔これは
水素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基又はC3-7-シクロアルコキシ基、
必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基、
ピペラジノ基により置換されたC1-3-アルキル基、
フェニル基（これはフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はカルボキシ基により置換されていてもよい）、
アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C3-7-シクロアルキルアミノ基、フェニルアミノ基又はヘテロアリールアミノ基（これらの夫々が更にアミノ窒素原子の位置でC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エチル基、3-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-プロピル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、2-(N-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ)-エチル基、3-(N-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ)-プロピル基もしくはN-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基により置換されていてもよい）、
必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい）、
【０００８】
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレンイミノ基、C5-8-ビシクロアルキレンイミノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ジヒドロピラゾロ基、テトラヒドロピラゾロ基、テトラヒドロイソオキサゾロ基、テトラヒドロピラジニル基又はテトラヒドロピリダジニル基、又は
必要によりC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレンイミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC5-8-ビシクロアルキレンイミノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ジヒドロピラゾロ基、テトラヒドロピラゾロ基、テトラヒドロイソオキサゾロ基、テトラヒドロピラジニル基又はテトラヒドロピリダジニル基
により置換されている〕
を表し、
【０００９】
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ホルミル基又はトリフルオロメチル基、
C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基、
必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基、
カルボキシ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されたC2-3-アルケニル基又は
必要により炭素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいカルボイミノ基（これはそのイミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルコキシ基又はアミノカルボニルアミノ基により置換されている）を表し、又は
R2及びR3が一緒になって-CO-O-CH2-基又は-CO-O-CH2CH2-基を表し、かつ
【００１０】
R4は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3-アルコキシ基を表し、又は
Arはまた上記の基R2〜R4（これらは先に定義されたとおりである）により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、N-(C-1-3-アルキル)-イミノ基のアルキル部分は更にその２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、かつ
Ｙはアミノ基により置換されたシクロヘキシル基又は基R5により置換されたフェニル基もしくはヘテロアリール基を表し、上記フェニル基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、また上記ヘテロアリール基はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
R5は水素原子、シアノ基又は必要により生体内で開裂し得る基により置換されていてもよいアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基もしくはグアニジノ-C1-3-アルキル基を表す。
【００１１】
（発明を実施するための最良の形態）
上記ヘテロアリール基は必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基（これは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子又は硫黄原子と１個又は２個の窒素原子及びこれらの部分水素化誘導体、特にこれらのジヒドロ誘導体を含む）、又は６員ヘテロ芳香族基（これは１個、２個又は３個の窒素原子を含む）を意味し、更にフェニル環が２個の隣接炭素原子を介して上記５員及び６員ヘテロ芳香族環に縮合されていてもよい。
更に、基の定義に上記されたカルボキシ基はテトラゾリル基又は生体内でカルボキシ基に変換し得る基、例えば、ヒドロキシメチル基又はホルミル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよく、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルコキシカルボニル基又はC2-6-アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されている）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
【００１２】
RaCO-O-(RbCRc)-OH
（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい。
また、基の定義に記載されたイミノ基又はアミノ基は生体内で開裂し得る基、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、tert.ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基又はフェニルプロピルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はRa-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基（式中、Ra〜Rcは先に定義されたとおりである）により置換されていてもよい。
更に、上記定義中の２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及び飽和アルコキシ部分、並びに３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和アルキル部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
【００１３】
本発明の一般式Ｉの好ましい化合物は
Ａがエチニレン基；必要によりC1-3-アルキル基もしくはカルボキシ-C1-3-アルキル基又は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子により置換されていてもよいビニレン基又はエチレン基を表し、
R1が水素原子、C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基を表し、
Arが基R2〜R4により置換されたフェニル基を表し、
R2がC1-3-アルキル基（これはカルボキシ基、フェニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルカノイル)-フェニルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はフェニルスルホニル基（これらは夫々の場合にフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）、
【００１４】
C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールアミノ基、
C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アリールカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-アリールスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ヘテロアリールスルホニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アリールカルボニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールカルボニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-アリールスルホニルアミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-ヘテロアリールスルホニルアミノ基、
【００１５】
カルボイミノ基（これはその窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノ基により、また炭素原子の位置でC1-5-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール基により置換されている）、
ヘテロアリール基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基（これらは夫々の場合に更にヘテロアリール部分中でフェニル基もしくはヘテロアリール基により、又はフェニル基もしくはヘテロアリール基とカルボキシ-C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、又は
【００１６】
カルボニル基〔これは
水素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルコキシ基又はC3-7-シクロアルコキシ基、
必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基、
フェニル基（これはフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はカルボキシ基により置換されていてもよい）、
アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C3-7-シクロアルキルアミノ基、フェニルアミノ基又はヘテロアリールアミノ基（これらの夫々が更にアミノ窒素原子の位置でC1-5-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エチル基、3-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-プロピル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、2-(N-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ)-エチル基、3-(N-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ)-プロピル基もしくはN-カルボキシ-C1-3-アルキル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジニル基又はピペリジニル基により置換されていてもよい）、
【００１７】
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基（これらに、フェニル環が２個の隣接炭素原子を介して縮合されていてもよい）、
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレンイミノ基、C5-8-ビシクロアルキレンイミノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ジヒドロピラゾロ基、テトラヒドロピラゾロ基、テトラヒドロイソオキサゾロ基、テトラヒドロピラジニル基又はテトラヒドロピリダジニル基、又は
ピロリジノ基（上記ピロリジノ基はヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されている）
により置換されている〕
を表し、
【００１８】
R3が水素原子又はホルミル基、
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基、
必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基、
カルボキシ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されたC2-3-アルケニル基又は
必要により炭素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいカルボイミノ基（これはそのイミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルコキシ基又はアミノカルボニルアミノ基により置換されている）を表し、又は
R2及びR3が一緒になって-CO-O-CH2-基又は-CO-O-CH2CH2-基を表し、
【００１９】
R4が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基を表し、又は Arがまた上記の基R2〜R4により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ基又はN-(カルボキシ-C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、N-(C-1-3-アルキル)-イミノ基のアルキル部分は更にその２位又は３位でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルカノイルアミノ基又はN-(C1-4-アルカノイル)-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、かつ
【００２０】
Ｙがアミノ基により置換されたシクロヘキシル基又は基R5により置換されたフェニル基もしくはヘテロアリール基を表し、上記フェニル基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、また上記ヘテロアリール基はC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
R5が水素原子、シアノ基又は必要により生体内で開裂し得る基により置換されていてもよいアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基もしくはグアニジノ-C1-3-アルキル基を表す、化合物、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、立体異性体、混合物並びにこれらの塩、
【００２１】
特に、
Ａが必要により塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子により置換されていてもよいビニレン基、又はエチレン基もしくはエチニレン基を表し、
R1が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Arがベンゾイル基により置換されたピリジル基又はチエニル基、
ピロリジノカルボニル基により置換されたブロモフラニル基又は
基R2〜R4により置換されたフェニル基を表し、
R2がフェニル基又はフェノキシ基、
C1-3-アルキル基（これはフェニル基、フェニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニルアミノ基又はN-(C1-3-アルカノイル)-フェニルアミノ基により置換されていてもよい）、
カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基、
ベンゾイル基又はフェニルスルホニル基（夫々の場合に、フェニル部分は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、上記ベンゾイル基中で、酸素原子が更にカルボキシ-C1-3-アルコキシイミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシイミノ基により置換されていてもよい）、
【００２２】
C1-5-アルキルアミノ基（これはアルキル部分中でフェニル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、又はC3-7-シクロアルキルアミノ基〔上記の基は夫々更にアミノ窒素原子の位置でC3-7-シクロアルカノイル基、ベンゾイル基もしくはフェニルスルホニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基（そのアルキルカルボニル基のアルキル部分は夫々の場合にアミノ基又はトリフルオロアセチルアミノ基により置換されている）、C2-4-アルカノイル基（これはアルカノイル部分中でアミノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい〕、
【００２３】
ホルミル基、ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、1-メチル-イミダゾリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基又はインドリルカルボニル基、
必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよいベンゾイミダゾール-1-イル基、ベンゾイミダゾール-1-イル-メチル基又は5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-3-イル基、
フェニル基、フェニル基とC1-4-アルキル基又は１個もしくは２個のC1-4-アルキル基により置換されたピラゾール-1-イル基（アルキル置換基は同時にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、又は カルボニル基〔これは
必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、
C3-7-シクロアルキル基、
アミノ基又はC1-5-アルキルアミノ基（これらが夫々の場合にアミノ窒素原子の位置でC1-3-アルキル基（これはC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピロリジニル基又はピリジニル基により、又はその２位もしくは３位でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（これは夫々の場合にアミノ窒素原子の位置で必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基により置換されている）、
【００２４】
３員〜７員シクロアルキレンイミノ基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、必要によりメチル基により置換されていてもよい上記ピロリジノ基は更にヒドロキシメチル基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
モルホリノ基、ピペラジノ基、4-メチル-ピペラジノ基、ピペラジノ-C1-3-アルキル基、ジヒドロピラゾロ基、テトラヒドロピラゾロ基、テトラヒドロイソオキサゾロ基又は7-アザビシクロヘプチル基又は
必要によりアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいN-(C1-3-アルキル)-フェニル基又はN-(C1-3-アルキル)-ピリジルアミノ基
により置換されている〕
を表し、
【００２５】
R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基又はC2-3-アルカノイルアミノ基、
C1-3-アルキル基（これはヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよい）、
C1-3-アルキル基（これはカルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、
カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたC2-3-アルケニル基又は
必要により炭素原子の位置でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいカルボイミノ基（これはそのイミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ基又はアミノカルボニルアミノ基により置換されている）
を表し、又は
R2及びR3が一緒になって-CO-O-CH2-基を表し、かつ
【００２６】
R4が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい-NH-基を表し、かつ
Ｙがアミノ基により置換されたシクロヘキシル基、アミジノ基により置換されたフェニレン基又はピリジニレン基を表し、これらはベンゾイル基又はC1-8-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、上記フェニレン基はメチル基又はメトキシ基により置換されていてもよく、また上記ピリジニレン基はメチル基により置換されていてもよい、化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩である。
本発明の特に好ましい化合物は一般式
【００２７】
【化２】
Figure 0003827530
【００２８】
〔式中、
Ａはエチレン基又はエチニレン基を表し、
Ｘは酸素原子又は必要によりメチル基により置換されていてもよいイミノ基を表し、
R2はC1-4-アルキルカルボニルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-2-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル基により置換されている）、
C1-4-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置で必要によりアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基；又はカルボキシメチルオキシメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルオキシメチルカルボニル基、カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-C1-3-アルコキシカルボニル-カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、アミノメチルカルボニル基、2-アミノ-エチルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルオキシメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルオキシメチルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基もしくはN-メチル-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基により置換されている）、又は
【００２９】
カルボニル基〔これは
シクロペンチル基、
C3-5-アルキル基（これは更にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
アミノ窒素原子の位置でC1-4-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたC1-4-アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基、
メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシメチルオキシメチル基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルオキシメチル基、カルボキシメチルアミノメチル基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノメチル基、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルオキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチルオキシメチル基により置換されたピロリジノ基
により置換されている〕
を表し、
【００３０】
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はトリフルオロメチル基、
必要によりヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルオキシ基、カルボキシメチルアミノ基、N-メチル-カルボキシメチルアミノ基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基、N-メチル-C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されていてもよいC1-2-アルキル基、
カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたビニル基を表し、
R4は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
Ｙは必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す〕
の化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩である。
【００３１】
本発明の特に最も好ましい化合物は
Ａがエチレン基又はエチニレン基を表し、
Ｘがイミノ基を表し、
R2がC1-4-アルキルアミノカルボニル基（これは夫々の場合にアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-2-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基により置換されている）、
C1-4-アルキルアミノ基（これはアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
【００３２】
カルボニル基（これは
C3-5-アルキル基（これは更にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
アミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたC1-4-アルキルアミノ基又はピリジルアミノ基、
必要によりメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基
により置換されている）
を表し、
R3が必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-2-アルキル基を表し、
R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
Ｙが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す、一般式Iaの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩である。
【００３３】
下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。
(a) rac-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
(b) rac-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
(c) 4-〔3-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、
(d) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
(e) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパ-1-イルアミノ}ベンゾアミジン、
(f) 4-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕-ベンゾアミジン、
(g) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-エチル-カルボニルアミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
(h) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び
(i) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン並びにこれらの塩。
【００３４】
本発明によれば、一般式Ｉの化合物は既知の方法、例えば、下記の方法により調製される。
a. 一般式
Ar - Z1 (II)
（式中、
Arは先に定義されたとおりであり、かつ
Z1は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す）
の化合物を一般式
H - A' - HCR1 - X - Y' (III)
（式中、
R1及びＸは先に定義されたとおりであり、
Y'は先にＹについて示された意味を有し、但し、存在するアミノ基又はイミノ基が通常の保護基により保護されていることを条件とし、かつ
A'はエチニル基を表す）
の化合物と反応させ、必要により続いて接触水素化し、かつ／又は使用した保護基を開裂する。
【００３５】
その反応は溶媒、例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中でパラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム(II)クロリド又はテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)の存在下で三級塩基又は無機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-イソプロピル-ジエチルアミン、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下で、また反応促進剤、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅(I)の存在下で20〜120℃の温度、好ましくは40〜100℃の温度で行なわれることが好ましい（また、K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, 3巻, 52ff.頁, Pergamon Press, Oxford 1991を参照のこと）。
使用し得る保護基及びそれらの除去は以下に記載される（また、T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981を参照のこと）。
【００３６】
b. Ar-A基がカルボキシ基を含み、かつR5が先に定義されたとおりであり、又はAr-A基が先に定義されたとおりであり、かつR5がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を表し、又はAr-A基がカルボキシ基を含み、かつR5がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
Ar' - A - HCR1 - X - Y" (IV)
（式中、
Ａ、R1、及びＸは先に定義されたとおりであり、
Ar'及びY"は先にAr及びＹについて示された意味を有し、但し、
Ar'が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を含み、かつY"が先にＹについて示された意味を有し、又は
Ar'が先にArについて示された意味を有し、かつY"が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基又はグアニジノ基に変換し得る基を含み、又は
Ar'が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を含み、かつY"が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基又はグアニジノ基に変換し得る基を含むことを条件とする）
の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一般式Ｉ（式中、Ar-A基がカルボキシ基を含み、かつR5が先に定義されたとおりであり、又はAr-A基が先に定義されたとおりであり、かつR5がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を表し、又はAr-A基がカルボキシ基を含み、かつR5がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を表す）の化合物に変換する。
【００３７】
カルボキシ基に変換し得る基の例は、例えば、保護基により保護されたカルボキシル基、例えば、その官能性誘導体、例えば、その未置換又は置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエステル（これらは加水分解によりカルボキシル基に都合良く変換される）、三級アルコールとのそのエステル、例えば、tert-ブチルエステル（これらは酸による処理又は熱分解によりカルボキシル基に都合良く変換される）、及びアラルカノールとのそのエステル、例えば、ベンジルエステル（これらは水添分解によりカルボキシル基に都合良く変換される）であってもよい。
【００３８】
その加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合良く行われる。
例えば、一般式IVの化合物がtert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基を含む場合、これはまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸もしくはポリリン酸による処理により開裂されてもよく、又は、必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸もしくはポリリン酸の存在下で好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で熱により開裂されてもよい。
例えば、一般式IVの化合物がベンジルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧で水添分解により開裂されてもよい。
【００３９】
c. R5がアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
Ar - A - HCR1 - X - Y" (V)
（式中、
Ａ、Ar、R1及びＸは先に定義されたとおりであり、かつ
Y"が先にＹについて記載された基の一つを表し、但し、R5がZ1-(HN=)C-基（式中、Z1はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す）を表すことを条件とする）
の化合物をアンモニウム塩、例えば、炭酸二アンモニウム又は酢酸アンモニウムと反応させる。
【００４０】
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で都合良く行なわれる。
一般式Ｖの化合物は、例えば、相当するシアノ化合物を塩酸の如き酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールと反応させることにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリアルキルオキソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させることにより、或いは相当するニトリルを都合良くは溶媒、例えば、ピリジン又はジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で硫化水素と反応させ、続いて生成されたチオアミドを相当するアルキルハライド又はアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。
上記反応において、ハロゲン化水素が同時に電子に富み、又は電子不足の三重結合に付加し得る。
【００４１】
d) R5がヒドロキシ基により置換されているアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
Ar - A - HCR1 - X - Y" (V)
（式中、
Ａ、Ar、R1及びＸは先に定義されたとおりであり、かつ
Y"は先にＹについて記載された基の一つを表し、但し、R5がZ1-(HN=)C-基（式中、Z1はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す）を表すことを条件とする）
の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン又はジオキサン／水中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で都合良く行なわれる。
【００４２】
e. Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｉ
Ar - A - HCR1 - Z2 (VI)
（式中、
Ａ、Ar及びR1は先に定義されたとおりであり、かつ
Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、臭素原子もしくはヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基を表す）
の化合物を一般式
U - Y (VII)
（式中、
Ｙは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｕはヒドロキシ基、メルカプト基、ヒドロキシカルボニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表す）
の化合物と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行なわれることが好ましい。
【００４３】
f. Ar及び／又はＹが生体内で開裂し得る基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
Ar" - A - HCR1 - X - Y' " (VIII)
（式中、
Ａ、R1、及びＸは先に定義されたとおりであり、
Ar"及びY' "は先にAr及びＹについて示された意味を有し、但し、
Ar"がカルボキシ基を含み、かつY' "が先にＹについて示された意味を有し、又は
Ar"が先にArについて示された意味を有し、かつY' "がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基又はグアニジノ基を含み、又は
Ar"がカルボキシ基を含み、かつY' "がアミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミジノ基又はグアニジノ基に変換し得る基を含むことを条件とする）
の化合物を一般式
Z3 - R7 (IX)
（式中、
R7はC1-8-アルコキシカルボニル基、RaCO-O-(RbCRc)-基又は先に記載された生体内で開裂し得る基の一つのアシル基を表し、Ra〜Rcは先に定義されたとおりであり、かつ
Z3は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、又はp-ニトロフェニル基を表し、又はAr"がカルボキシ基を含む場合には、Ｚはまたヒドロキシ基を表してもよい）
の化合物と反応させる。
【００４４】
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、また必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。
Z3が核脱離基を表す一般式IXの化合物を用いて、その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で０〜60℃の温度で行われることが好ましい。
【００４５】
Z3がヒドロキシ基を表す一般式IXの化合物を用いて、その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、また必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加して、都合良くは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行なわれる。
【００４６】
一般式IXの化合物中で、Z3がヒドロキシ基を表す場合、その反応はまたその反応性誘導体の一種、例えば、そのエステル、イミダゾリド又はハライドを用いて、好ましくは塩化メチレン又はエーテルの如き溶媒中で、好ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行なわれてもよい。
【００４７】
本発明によれば、R5がアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをハロ酢酸誘導体によるアルキル化、その後の加水分解及び脱カルボキシル化により１個又は２個のメチル基により置換された相当するアミジノ化合物に変換してもよく、かつ／又は
R5がヒドロキシアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを接触水素化により相当するアミジノ化合物に変換でき、かつ／又は
二重結合又は三重結合を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを接触水素化により相当する飽和化合物に変換でき、かつ／又は
Ｘが硫黄原子を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを酸化により相当するスルフィニル化合物又はスルホニル化合物に変換でき、かつ／又は
R2がテトラヒドロピラゾロカルボニル基を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを酸化により相当する4,5-ジヒドロピラゾロカルボニル化合物に変換でき、かつ／又は
カルボニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを相当するオキシムにより相当するオキシム化合物に変換でき、かつ／又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これをアミンにより相当するアミドに変換し得る。
【００４８】
その後のアルキル化は溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらは同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、又は必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で都合よく行われる。
その後の加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で都合良く行われる。
その後の脱カルボキシル化は-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で前記のような酸の存在下でが行われる。
【００４９】
その後の接触水素化は水素触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧で行われることが好ましい。
その後の酸化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、水／ピリジン、アセトン、塩化メチレン、酢酸、酢酸／無水酢酸、希硫酸又はトリフルオロ酢酸中で、使用される酸化剤に応じて-80℃〜100℃の温度で都合よく行なわれることが好ましい。
一般式Ｉの相当するスルフィニル化合物を調製するために、酸化は１当量の酸化剤を使用して、例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸中で０〜20℃で、又はアセトン中で０〜60℃で過酸化水素を用いて、また氷酢酸又はトリフルオロ酢酸中で０〜50℃で過ギ酸の如き過酸を用いて、又は塩化メチレン、クロロホルムもしくはジオキサン中で-20〜80℃でm-クロロ過安息香酸を用いて、また水性メタノール又はエタノール中で-15〜25℃でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、また必要により酢酸ナトリウムの如き弱酸の存在下で氷酢酸又は酢酸水溶液中で臭素を用いて、またエタノール中でN-ブロモスクシンイミドを用いて、またメタノール中で-80〜-30℃でtert-ブチル次亜塩素酸を用いて、またピリジン水溶液中で０〜50℃でヨードベンゾジクロリドを用いて、また氷酢酸中で０〜20℃で硝酸を用いて、また氷酢酸又はアセトン中で０〜20℃でクロム酸を用いて、また塩化メチレン中で-70℃で塩化スルフリルを用いて都合よく行なわれ、得られるチオエーテル-塩素錯体がエタノール水溶液で都合よく加水分解される。
【００５０】
一般式Ｉのスルホニル化合物を調製するために、酸化は相当するスルフィニル化合物から開始して、都合よくは１当量以上の酸化剤を使用して、又は相当するスルフェニル化合物から開始して都合よくは２当量以上の酸化剤を使用して、例えば、氷酢酸／無水酢酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸中で20〜100℃で、又はアセトン中で０〜60℃で過酸化水素を用いて、また氷酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン又はクロロホルム中で０〜60℃の温度で過ギ酸又はm-クロロ過安息香酸の如き過酸を用いて、また氷酢酸中で０〜20℃で硝酸を用いて、また酢酸、水／硫酸又はアセトン中で０〜20℃でクロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム又は過マンガン酸カリウムを用いて行なわれる。
一般式Ｉの4,5-ジヒドロピラゾロカルボニル化合物を調製するために、酸化はまた上記溶媒の一種中で周囲温度で空気からの酸素を使用して行なわれてもよい。
【００５１】
その後のオキシム生成は溶媒、例えば、メタノール／トルエン中で脱水剤、例えば、モレキュラーシーブの存在下で、好ましくは使用した溶媒の沸騰温度で都合良く行われる。
その後のアミド生成は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン又はトリエチルアミンを添加して、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行なわれることが好ましい。
【００５２】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい（また、T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981を参照のこと）。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００５３】
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
【００５４】
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
出発物質として使用される一般式II〜IXの化合物（これらの幾つかが文献により知られている）は文献により知られている方法により得られ、またそれらの調製が実施例に記載される。
【００５５】
こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当する置換ハロベンゼンを相当する化合物と反応させることにより得られる。
一般式IIIの化合物は相当するアニリンをプロパルギルハライドと反応させ、続いてこうして得られた化合物を既知の方法、例えば、ピナー反応により一般式IIIの化合物に変換することにより得られる。
一般式IV、Ｖ、VI及びVIIIの化合物は本発明に記載された通常の方法により都合よく得られる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよく、二重結合を含む得られた一般式Ｉの化合物はそれらのシス／トランス異性体に分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００５６】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００５７】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する。こうして、Ｙがシアノ基を含まない一般式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又はXa因子に対する効果、例えば、aPTT時間を延長する効果並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましく、またＹがシアノ基を含む一般式Ｉの化合物はR5が必要により置換されていてもよいアミノメチル基、アミジノ基又はグアニジノメチル基を表す一般式Ｉの化合物を調製するのに有益な中間体生成物である。
【００５８】
例えば、下記の化合物
Ａ＝rac-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
Ｂ＝rac-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
Ｃ＝4-〔3-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、
Ｄ＝4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
Ｅ＝4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパ-1-イルアミノ}ベンゾアミジン、
Ｆ＝4-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕-ベンゾアミジン、
Ｇ＝4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-エチル-カルボニルアミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
Ｈ＝4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び
Ｉ＝4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
をaPTT時間を延長するそれらの効果について以下のようにして調べた。
【００５９】
物質：
ヒトのクエン酸処理血液からの血漿
PTT試薬、ベーリンガー・マンハイム(524298)
カルシウム溶液(0.025モル/l)、ベーリング・ベルケ、マーブルグ
(ORH 056/57)、
ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(ORWH 60/61)
バイオマチックB10コアグロメーター、デサガ、ビーズロッチ
方法：
サルステット社製のバイオマチックB10コアグロメーターを使用して、aPTT時間を測定した。
試験物質をヒトのクエン酸処理血漿0.1ml及びPTT試薬0.1mlとともに製造業者により規定された試験管に入れた。その混合物を37℃で３分間インキュベートした。凝固反応をカルシウム溶液0.1mlの添加により開始した。カルシウム溶液の添加から混合物の凝固までその装置を使用して、時間を測定した。DBA緩衝液0.1mlを添加した混合物を対照として使用した。
定義に従って、投薬量−活性曲線を使用してaPTT時間が対照と較べて２倍である物質の有効濃度濃度を測定した。
下記の表は実測された結果を含む。
【００６０】
【表１】
Figure 0003827530
【００６１】
新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、rt-PA又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、クロット依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロセスの予防に適している。
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口経路によれば、0.1〜50mg/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、必要によりその他の活性物質と一緒に、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００６２】
（実施例）
実施例１
rac-N-tert. ブトキシカルボニル -4-{3- 〔 5- エトキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 4- ブロモ -2,5- ジメチル安息香酸
-78℃で、ヘキサン中1.6モルのn-ブチルリチウム溶液100ml（0.16モル）を2,5-ジブロモ-p-キシレン43.63g（0.162モル）の溶液に滴下して添加し、１時間撹拌する。次いで乾燥二酸化炭素を４時間にわたってその溶液に通す。それを周囲温度に徐々に加熱し、16時間撹拌する。2N塩酸210mlの徐々の添加後に、相を分離し、水相をエーテル200mlで２回抽出し、合わせた有機相を濃NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除いた後、粗生成物を2N NaOH 200mlと混合し、得られた褐色の溶液をジエチルエーテル100mlで３回抽出する。水相を濃HClで酸性にし、次いで生成する沈殿を吸引濾過し、氷水で洗浄し、乾燥させる。
収量：34.99g（理論値の94％）、
Rf値：0.55（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=2:1）
【００６３】
b. 4- ブロモ -2- エトキシカルボニルメチル -5- メチル - 安息香酸
テトラヒドロフラン15ml中の炭酸ジエチル1.7ml（14ミリモル）及び4-ブロモ-2,5-ジメチル安息香酸2.3g（10ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン35ml中の、ヘキサン中でジイソプロピルアミン4.2ml（30ミリモル）及び1.6モルのn-ブチルリチウム溶液から調製された、-78℃に冷却された溶液に2.5時間にわたって滴下して添加する。次いでそれを０℃に加熱し、３％NH4Cl溶液200mlに注ぎ、酢酸でpH 6に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を14％NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣を少量のジイソプロピルエーテル/石油エーテル中で数回すり砕き、次いで乾燥させる。
収量：1.95g（理論値の65％）、
Rf値：0.35（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7＋１滴の氷酢酸）
【００６４】
c. rac-N-(4- ブロモ -2- エトキシカルボニルメチル -5- メチル - ベンゾイル )-2- メチル - ピロリジン
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート2.2g（6.85ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.41ml（13.9ミリモル）及び1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール0.27g（2.0ミリモル）をテトラヒドロフラン/H2O(9:1)660ml中の4-ブロモ-2-エトキシカルボニルメチル-5-メチル-安息香酸1.9g（6.31ミリモル）の溶液に連続して添加する。10分間の撹拌後に、rac-2-メチル-ピロリジン0.59g（6.94ミリモル）を添加し、その混合物を更に19時間撹拌し、次いで酢酸エチル200mlで希釈する。得られた溶液を14％NaCl溶液で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を14％NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。蒸留による溶媒の除去及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=98:2）後に、所望の化合物を得る。
収量：2.00g（理論値の86％）、
Rf値：0.3（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7＋１滴の氷酢酸）
C17H22BrNO3 (368.27)
質量スペクトル：M+ = 367/369（臭素同位元素）
(M+H)+ = 368/370（臭素同位元素）
(M-H)- = 366/368（臭素同位元素）
【００６５】
d. 4- プロパルギルアミノ - ベンゾニトリル
4-アミノ-ベンゾニトリル23.6g（0.20モル）、プロパルギルブロミド16.6ml（0.22モル）及びジイソプロピルエチルアミン38.3ml（0.22モル）の溶液をトルエン500ml中で27時間にわたって90℃に加熱する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、H2Oで３回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。蒸留による溶媒の除去後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=20:80〜75:25）により精製する。
収量：22.9g（理論値の73％）、
Rf値：0.38（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル-3:7）
【００６６】
e. 4- プロパルギルアミノ - ベンゾアミジン
4-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル5.0g（32ミリモル）の溶液を塩化水素ガスで飽和されたエタノール150ml中で最初に０℃で３時間、次いで周囲温度で21時間撹拌する。溶媒を30℃の最高浴温度で真空で除き、無水エタノール250mlにより置換する。次いで炭酸アンモニウム10.7g（0.11モル）を添加し、その混合物を36時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を200mlの塩化メチレン/エタノール(94:6)に吸収させ、濾過して不溶物を除去し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=90:10〜75:25）により精製する。
収量：6.52g（理論値の97％）、
Rf値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=80:20）
【００６７】
f. N-(4-tert- ブトキシカルボニルアミジノ - フェニル )- プロパルギルアミン
テトラヒドロフラン50ml中の4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン1.9g（9.06ミリモル）及びジ-tert-ブチルピロカーボネート2.35g（10.8ミリモル）の溶液を５℃で0.2N NaOH 45mlと徐々に合わせ、周囲温度で2.5時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、固体残渣をH2Oで洗浄し、乾燥させる。
収量：2.2g（理論値の88％）、
Rf値：0.41（逆相シリカゲルRP-8；メタノール/５％NaCl溶液=60:40）
【００６８】
g. rac-N-tert. ブトキシカルボニル -4-{3- 〔 5- エトキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
アセトニトリル3.0ml中のN-(4-ブロモ-2-エトキシカルボニルメチル-5-メチル-ベンゾイル)-2-メチル-ピロリジン1.00g（2.72ミリモル）、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン1.11g（4.07ミリモル）及びトリエチルアミン10.4ml（13.5ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で15分間撹拌し、次いでテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)0.32g（0.277ミリモル）及びヨウ化銅(I)0.11g（0.578ミリモル）と連続して合わせ、90℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=99:1〜95:5）により精製する。
収量: 0.18 g (理論値の12 % ),
Rf 収率: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン:エタノール = 19:1)
C32H40N4O5 (560.69)
質量スペクトル : (M+H)+ = 561
(M-H)- = 559
【００６９】
実施例２
rac-4-{3- 〔 5- エトキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
塩化メチレン20ml及びトリフルオロ酢酸3ml中のrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン0.36g（0.642ミリモル）の溶液を４時間撹拌する。次いでその溶媒を蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=95:5〜80:20）により精製する。
収量: 0.20 g (理論値の54 % ),
Rf 収率: 0.3 (逆相シリカゲルRP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C27H32N4O3 x CF3COOH (460.58/574.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 461
【００７０】
実施例３
rac-4-{3- 〔 5- ヒドロキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
rac-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン146mg（0.254ミリモル）、テトラヒドロフラン3.5ml、H2O 2.5ml及び1N LiOH溶液1.3mlの混合物を５時間撹拌する。次いで塩化アンモニウム78mg（1.45ミリモル）を添加し、その混合物を更に16時間撹拌し、溶媒を蒸留して除く。残渣をH2Oですり砕き、吸引濾過し、少量のH2Oで洗浄する。
収量: 35 mg (理論値の29 % ),
Rf 収率: 0.35 (逆相シリカゲルRP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C25H28N4O3 x HCl (432.53/468.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 433
(M-H)- = 431
【００７１】
実施例４
4-{3- メチル -4- 〔 ( チアゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 2-(4- ブロモ -2- メチル - ベンゾイル )- チアゾール
2-トリメチルシリルチアゾール2.0g（13ミリモル）及び4-ブロモ-2-メチル-安息香酸クロリド6.1g（26ミリモル）を氷浴で冷却しながら合わせ、次いで３時間にわたって80℃に加熱する。粗生成物を酢酸エチル30mlに吸収させ、H2O、飽和NaHCO3溶液そしてH2Oで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン）により精製する。
収量：1.4g（理論値の40％）、
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=20:80）
【００７２】
b. 4-{3- 〔 3- メチル -4- 〔 ( チアゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾニトリル
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2-(4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイル)-チアゾール、4-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率：理論値の72％、
Rf値：0.43（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=20:80）
c. 4-{3- 〔 3- メチル -4- 〔 ( チアゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
4-{3-〔3-メチル-4-〔(チアゾール-2-イル)カルボニル〕-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル0.7g（２ミリモル）を塩化水素ガスで飽和されたエタノール50ml中で最初に０℃で２時間、次いで周囲温度で６時間撹拌する。溶媒を30℃の最高浴温度で真空で除き、無水エタノール50mlと交換する。炭酸アンモニウム1.4gを添加し、その混合物を16時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=98:2〜80:20）により精製する。
収量: 0.7 g (理論値の88 % ),
Rf 収率: 0.31 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 90:10:1)
C21H18N4OS x HCl (374.47/410.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【００７３】
実施例５
4- 〔 3-(4- ビフェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
a. 4- 〔 3-(4- ビフェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で4-ブロモビフェニル、4-プロパルギルアミノベンゾニトリル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率：理論値の29％、
Rf値：0.48（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=25:75）
b. 4- 〔 3-(4- ビフェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
出発生成物が最早薄層クロマトグラフィーにより検出し得なくなるまで、硫化水素を無水ピリジン25ml中の4-〔3-(4-ビフェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル0.50g（1.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.78ml（5.6ミリモル）の溶液にパイプ輸送する。次いで溶媒を蒸留して除き、得られた残渣を塩化メチレンに吸収させ、2N HCl及びH2Oで洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣をアセトン25mlに吸収させ、ヨウ化メチル2.0ml（32ミリモル）と合わせる。20時間後に、揮発成分を蒸留して除き、粗生成物をエタノール35ml及び塩化メチレン15mlに吸収させ、酢酸アンモニウム2.8g（36ミリモル）と合わせる。反応混合物を40℃で８時間そして周囲温度で60時間撹拌し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=98:2〜80:20）により精製する。
収量: 0.57 g (理論値の78 % ),
Rf 収率: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 80:20)
C22H19N3 x HI (325.41/453.32)
質量スペクトル : (M+H)+ = 326
【００７４】
実施例６
4-{3- 〔 3-(2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル - メチル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 1-(3- ブロモベンジル )-2- メチルベンゾイミダゾール
最初にカリウム-tert-ブトキシド1.23g（11ミリモル）そして45分後に3-ブロモ-ベンジルブロミド2.62g（10.5ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド10ml中の2-メチル-ベンゾイミダゾール1.32g（10ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を４時間撹拌する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、14％NaCl溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=9:1〜酢酸エチル）により精製する。
収量：2.4g（理論値の80％）、
C15H13BrN2 (301.19)
質量スペクトル：M+ = 300/302（臭素同位元素）
b. 4-{3- 〔 3-(2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル - メチル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で1-(3-ブロモベンジル)-2-メチルベンゾイミダゾール、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の55% ,
Rf 収率: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 80:20)
C25H23N5 x CF3COOH (393.49/507.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 394
(M+2H)++ = 197.6
【００７５】
実施例７
4-{3- 〔 3- メチル -4-(2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. N-(2- ニトロフェニル )-4- ブロモ -2- メチル - アニリン
2-フルオロ-ニトロベンゼン2.9ml（27.5ミリモル）、4-ブロモ-2-メチル-アニリン10.55g（55ミリモル）及び噴霧乾燥したフッ化カリウム1.60g（27.5ミリモル）の混合物を180℃に加熱する。冷却後に、反応混合物を塩化メチレンに吸収させ、H2O、10％塩酸そして再度H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=75:25）により精製する。
収量：5.95g（理論値の70％）、
Rf値：0.69（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=75:25）
b. N-(2- アミノフェニル )-4- ブロモ -2- メチル - アニリン
N-(2-ニトロフェニル)-4-ブロモ-2-メチル-アニリン5.34g（17.4ミリモル）及び白金／木炭1.7gの懸濁物をジクロロメタン100ml及びメタノール100ml中で３バールの水素圧で１時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量：4.8g（理論値の100％）、
Rf値：0.27（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=75:25）
【００７６】
c. 1-(4- ブロモ -2- メチル - フェニル )-2- メチル - ベンゾイミダゾール
N-(2-アミノフェニル)-4-ブロモ-2-メチル-アニリン5.22g（18.8ミリモル）及び無水酢酸7.1ml（75.2ミリモル）の混合物を30時間にわたって加熱、沸騰させ、氷酢酸15mlと合わせ、更に30時間にわたって加熱、沸騰させる。次いでその反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン）により精製する。
Rf値：0.20（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=75:25）
d. 4-{3- 〔 3- メチル -4-(2- メチル - ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で1-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-ベンゾイミダゾール、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の41 % ,
Rf 収率: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 80:20)
C25H23N5 x CF3COOH (393.49/507.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 394
(M+2H)++ = 197.6
【００７７】
実施例８
4-{3- 〔 4-(3-(2- エトキシカルボニル - エチル )-5- フェニル - ピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 1-(4- ヨード -2- メチル - フェニル )-3-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-5- フェニル - ピラゾール
メタノール70ml中の4-ヨード-2-メチル-フェニルヒドラジン（J. Am. Chem. Soc. 78, 5854-5857 (1956)と同様にして調製した）2.5g（8.78ミリモル）、4,6-ジオキソ-6-フェニル-ヘキサン酸（Synthesis 1991, 18-20と同様にして調製した）1.93g（8.78ミリモル）及びトリエチルアミン1.22ml（8.78ミリモル）の混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで揮発成分を蒸留して除き、得られた粗生成物をエーテル100mlに吸収させ、1N HClで洗浄し、水相をエーテル50ml及び塩化メチレン50mlで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=98:2）により精製する。
収率: 2.26 g (理論値の60 % ),
Rf 収率: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 95:5)
C19H17IN2O2 (432.26)
質量スペクトル : (M+H)+ = 433
(M+Na)+ = 455
(M-H)- = 431
b. 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-1-(4- ヨード -2- メチル - フェニル )-5- フェニル - ピラゾール
エタノール50ml中の1-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-5-フェニル-ピラゾール2.26g（5.23ミリモル）及びN,N'-カルボニルジイミダゾール0.93g（5.75ミリモル）の混合物を１時間撹拌し、次いで無水エタノール5.0mlと合わせ、１時間にわたって加熱、沸騰させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン〜塩化メチレン/エタノール=98:2）により精製する。
収量: 1.4 g (理論値の58 % ),
Rf 収率: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 99:1)
C21H21IN2O2 (460.32)
質量スペクトル : (M+H)+ = 461
(2M+Na)+ = 943
d. 4-{3- 〔 4-(3-(2- エトキシカルボニル - エチル )-5- フェニル - ピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で3-(2-エトキシカルボニルエチル)-1-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-5-フェニル-ピラゾール、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の71% ,
Rf 収率: 0.13 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C31H31N5O2 x CF3COOH (505.63/619.65)
質量スペクトル : (M+H)+ = 506
【００７８】
実施例９
4- 〔 3-(3- メチル -4- モルホリノカルボニル - フェニル ) プロパルギルチオ〕 - ベンゾアミジン
a. N- 〔 4-(3- ヒドロキシ - プロピン -1- イル )-2- メチル - ベンゾイル〕 - モルホリン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中でN-(4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイル)-モルホリン、プロパルギルアルコール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率：理論値の46％、
Rf値：0.40（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=6:4）
b. N- 〔 4-(3- メチルスルホニル - プロピン -1- イル )-2- メチル - ベンゾイル〕 - モ ルホリン
テトラヒドロフラン20ml中のN-〔4-(3-ヒドロキシ-プロピン-1-イル)-2-メチル-ベンゾイル〕-モルホリン0.90g（3.5ミリモル）、メタンスルホン酸クロリド0.45g（3.9ミリモル）及びトリエチルアミン1.0ml（７ミリモル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで氷水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮する。
収量：褐色の油2.0g（理論値の83％）、
Rf値：0.72（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール/アンモニア=90:10:1）
【００７９】
c. 4- 〔 3-(3- メチル -4- モルホリノカルボニル - フェニル ) プロパルギルチオ〕ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド10ml中のN-〔4-(3-メチルスルホニル-プロピン-1-イル)-2-メチル-ベンゾイル〕-モルホリン1.0g（３ミリモル）、4-シアノ-チオフェノール及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン5mlの溶液を30分間にわたって100℃に加熱する。次いでその混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、14％NaCl溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離勾配：塩化メチレン〜塩化メチレン/エタノール=98:2）により精製する。
収量：0.8g（理論値の73％）、
Rf値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=95:5）
d. 4- 〔 3-(3- メチル -4- モルホリノカルボニル - フェニル ) プロパルギルチオ〕 - ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(3-メチル-4-モルホリノカルボニル-フェニル)プロパルギルチオ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の87% ,
Rf 収率: 0.38 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H23N3O2S x HCl (393.53/429.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 394
【００８０】
実施例 10
E-4-{3- 〔 3-(2- エトキシカルボニル - ビニル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 5- ブロモ -1,3- ジヒドロ - イソベンゾフラン -1- オン
プロピオン酸メチル7ml中の4-ブロモ-2-メチル-安息香酸0.43g（2.0ミリモル）、N-ブロモスクシンイミド0.34g（1.9ミリモル）及びアザイソブチロニトリル20mgの溶液を窒素雰囲気下で１時間にわたって加熱、沸騰させ、水銀蒸気ランプで照射する。その反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに吸収させ、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=5:95〜15:85）により精製する。
収量: 0.23 g (理論値の54 % ),
Rf 収率: 0.52 (シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル = 20:80)
C8H5BrO2 (213.03)
質量スペクトル : M+ = 212/214 (臭素同位元素)
【００８１】
b. N-(4- ブロモ -2- ヒドロキシメチル - ベンゾイル )- ピロリジン
エタノール15ml中の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-オン2.55g（11.9ミリモル）及びピロリジン1.3ml（15.5ミリモル）の混合物を８時間にわたって加熱、沸騰させ、次いでピロリジン更に1.3mlを添加し、加熱を更に22時間続ける。次いで溶媒を除き、濾液を酢酸エチルに吸収させ、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=99:1〜99:2）により精製する。
収量：3.01g（理論値の89％）、
Rf値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=95:1）
c. N-(4- ブロモ -2- ホルミル - ベンゾイル )- ピロリジン
合計25gの二酸化マンガンを塩化メチレン80ml中のN-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピロリジン4.0g（14ミリモル）の溶液に数回に分けて（数時間にわたって散布して）添加し、その混合物を合計30時間撹拌する。次いでそれをケイソウ土で濾過し、溶媒を蒸留して除く。粗生成物を更に精製しないで反応させる。
収量：3.3g（理論値の84％）、
Rf値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=95:5）
【００８２】
d. E-N- 〔 4- ブロモ -2-(2- エトキシカルボニル - ビニル )- ベンゾイル〕 - ピロリジン
トルエン45ml中のN-(4-ブロモ-2-ホルミル-ベンゾイル)-ピロリジン1.27g（4.5ミリモル）及びカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン1.65g（4.5ミリモル）の溶液を４時間にわたって80℃に加熱する。溶媒の除去後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=99:1〜99:2）により精製する。
収量：1.07g（理論値の67％）、
Rf値：0.33（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=1:1）
e. E-4-{3- 〔 3-(2- エトキシカルボニル - ビニル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中でE-N-〔4-ブロモ-2-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-ベンゾイル〕-ピロリジン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の56% ,
Rf 収率: 0.17 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H28N4O3 x CF3COOH (444.54/558.56)
質量スペクトル : (M+H)+ = 445
【００８３】
実施例 11
N-tert- ブトキシカルボニル -4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- イソプロピルカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
a. 4- ブロモ -2,5- ジメチル -1- イソプロピルカルボニル - ベンゼン
ヘキサン中の1.6モルのn-ブチルリチウム溶液31.2ml（50ミリモル）を-78℃に冷却したテトラヒドロフラン100ml中の2,5-ジブロモ-p-キシレン13.5g（50ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌し、次いでイソブチロニトリル4.5ml（50ミリモル）と合わせる。反応混合物を徐々に周囲温度に戻し、１時間撹拌し、次いで2N HCl 50ml及びジエチルエーテル70mlと合わせ、更に16時間撹拌する。水相を分離し、ジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル〜石油エーテル/酢酸エチル=9:1）により精製する。
収量: 6.08 g (理論値の48 % ),
Rf 収率: 0.58 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1).
C12H15BrO (255.16)
質量スペクトル : M+ = 254/256 (臭素同位元素)
【００８４】
b. N-tert- ブトキシカルボニル -4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- イソプロピルカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で4-ブロモ-2,5-ジメチル-1-イソプロピルカルボニル-ベンゼン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の57 % ,
Rf 収率: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 98:2)
C27H33N3O3 (447.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 448
【００８５】
実施例 12
4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- イソプロピルカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の34 % ,
Rf 収率: 0.30 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C22H25N3O x CF3COOH (347.46/461.88)
質量スペクトル : (M+H)+ = 348
【００８６】
実施例 13
4-{3- 〔 4- 〔 (1- メチル - イミダゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 2-(4- ヨードベンゾイル )-1- メチル - イミダゾール
1-メチル-イミダゾール0.82g（10ミリモル）及び4-ヨード安息香酸クロリド2.7g（10ミリモル）を氷浴で冷却しながらアセトニトリル10ml中で合わせ、トリエチルアミン1.4ml（10ミリモル）を添加し、次いでその混合物を周囲温度で16時間撹拌する。粗生成物を酢酸エチル30mlに吸収させ、H2Oで洗浄し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン）により精製する。
収量：1.9g（理論値の51％）、
Rf値：0.62（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=60:40）
【００８７】
b. 4-{3- 〔 4- 〔 (1- メチル - イミダゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾニトリル
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2-(4-ヨードベンゾイル)-1-メチル-イミダゾール、4-プロパルギルアミノ-ベンゾニトリル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率：理論値の39％、
Rf値：0.28（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=60:40）
c. 4-{3- 〔 4- 〔 (1- メチル - イミダゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プ ロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-〔(1-メチル-イミダゾール-2-イル)カルボニル〕-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の77 % ,
Rf 収率: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C21H19N5O x HCl (357.42/393.89)
質量スペクトル : (M+H)+ = 358
(M+2H)++ = 179.6
(M+HCl)+ = 394/396 (塩素同位元素)
【００８８】
実施例 14
4-{3- 〔 3- メチル -4- 〔 (1- メチル - イミダゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔3-メチル-4-〔(1-メチル-イミダゾール-2-イル)カルボニル〕-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル（実施例13bと同様にして調製した）、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の62 % ,
Rf 収率: 0.39 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H21N5O x HCl (371.45/407.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 372
【００８９】
実施例 15
4-{3- 〔 4- 〔 ( イミダゾール -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-〔(イミダゾール-2-イル)カルボニル〕-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の60 % ,
Rf 収率: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H21N5O x HCl (343.41/379.87)
質量スペクトル : (M+H)+ = 344
(M+2H)++ = 172.7
【００９０】
実施例 16
4-{3- 〔 4- 〔 ( チオフェン -2- イル ) カルボニル〕 - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-〔(チオフェン-2-イル)カルボニル〕-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の85 % ,
Rf 収率: 0.45 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C21H17N3OS x HCl (359.45/395.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 360
【００９１】
実施例 17
4-{3- 〔 4-(2- メチルフェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(2-メチルフェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の80 % ,
Rf 収率: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 368
【００９２】
実施例 18
4-{3- 〔 4-(4- メチルフェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(4-メチルフェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の65 % ,
Rf 収率: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 368
(2M+H)++ = 735
【００９３】
実施例 19
4-{3- 〔 4-(2- クロロフェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-クロロフェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の52 % ,
Rf 収率: 0.29 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C23H18ClN3O x CF3COOH (387.87/501.90)
質量スペクトル : (M+H)+ = 388/390 (塩素同位元素)
【００９４】
実施例 20
4-{3- 〔 4-(3- クロロフェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(3-クロロフェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の61 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H18ClN3O x HCl (387.87/424.33)
質量スペクトル : (M+H)+ = 388/390 (塩素同位元素)
【００９５】
実施例 21
4-{3- 〔 4-(4- クロロフェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-クロロフェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C23H18ClN3O x CF3COOH (387.87/501.90)
質量スペクトル : (M+H)+ = 388/390 (塩素同位元素)
【００９６】
実施例 22
4-{3- 〔 4-( ピリド -2- イル - カルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(ピリド-2-イル-カルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.48 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H18N4O x HCl (354.42/390.88)
質量スペクトル : (M+H)+ = 355
【００９７】
実施例 23
4-{3- 〔 4-( ピリド -3- イル - カルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(ピリド-3-イル-カルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の89 % ,
Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
質量スペクトル : (M+H)+ = 355
【００９８】
実施例 24
4-{3- 〔 4-( ピリド -4- イル - カルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(ピリド-4-イル-カルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の84 % ,
Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
質量スペクトル : (M+H)+ = 355
【００９９】
実施例 25
4- 〔 3-(2- メチル -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(2-メチル-4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.24 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 368
【０１００】
実施例 26
4- 〔 3-(3- メチル -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(3-メチル-4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の50 % ,
Rf 値: 0.16 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 368
【０１０１】
実施例 27
4- 〔 3-(4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の78 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H19 N3O x HCl (353.42/389.88)
質量スペクトル : (M+H)+ = 354
【０１０２】
実施例 28
4- 〔 3-(2- アミノ -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
a. 4- ヨード -3- ニトロ - ベンゾフェノン
4-ヨード-3-ニトロ安息香酸5.3g（17ミリモル）及び三塩化アルミニウム8.0g（60ミリモル）を氷浴で冷却しながらベンゼン70mlに連続して添加する。次いで混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。
収量：5.4g（理論値の90％）、
Rf値：0.83（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7）
【０１０３】
b. 3- アミノ -4- ヨード - ベンゾフェノン
4-ヨード-3-ニトロ-ベンゾフェノン5.0g（14ミリモル）、ナトリウムジチオニト7.5g（42ミリモル）、ピリジン40ml及び水15mlの混合物を40℃に２時間加熱する。次いで混合物を真空で濃縮し、氷水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸留して除く。
収量：3.4g（理論値の76％）、
Rf値：0.60（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7）
c. 4- 〔 3-(2- アミノ -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で3-アミノ-4-ヨード-ベンゾフェノン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C23H20N4O x CF3COOH (368.46/482.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 369
【０１０４】
実施例 29
4- 〔 3-(2- アセトアミド -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で3-アセトアミド-4-ヨード-ベンゾフェノン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の61 % ,
Rf 値: 0.30 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C25H22N4O2 x CF3COOH (410.49/524.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 411
【０１０５】
実施例 30
4-{3- 〔 4-(2- メトキシカルボニル - フェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(2-メトキシカルボニル-フェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の18 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C25H21N3O3 x HCl (411.46/447.92)
質量スペクトル : (M+H)+ = 412
【０１０６】
実施例 31
4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシカルボニル - フェニルカルボニル )- フェニル〕 - プロパル ギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔4-(2-メトキシカルボニル-フェニルカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及び水酸化リチウムから、続いて塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の41 % ,
C24H19N3O3 x HCl (397.43/433.89)
質量スペクトル : (M+H)+ = 398
(M+Na)+ = 420
(M+2Na)++ = 221.6
【０１０７】
実施例 32
4- 〔 1- メチル -3-(4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔1-メチル-3-(4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の80 % ,
Rf 値: 0.52 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C24H21N3O x HCl (367.47/403.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 368
【０１０８】
実施例 33
3- メトキシ -4- 〔 3-(4- フェニルカルボニル -3- メチル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして3-メトキシ-4-〔3-(4-フェニルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の29 % ,
Rf 値: 0.24 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C25H23N3O2 x HCl (397.48/433.94)
質量スペクトル : (M+H)+ = 398
【０１０９】
実施例 34
4- 〔 3-(5- フェニルカルボニル - ピリド -2- イル )- プロパルギル〕ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2-クロロ-5-フェニルカルボニル-ピリジン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア =50:45:5)
C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
質量スペクトル : (M+H)+ = 355
【０１１０】
実施例 35
4- 〔 3-(5- フェニルカルボニル - チオフェン -2- イル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
塩化メチレン50ml中のN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(5-フェニルカルボニル-チオフェン-2-イル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン1.2g（2.6ミリモル）及びトリメチルシリルヨージド4mlの溶液を３時間撹拌し、次いで塩化メチレン50ml及びエタノール25mlで希釈し、水洗する。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン/エタノール=49:1〜9:1）により精製する。
収率: 理論値の20 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C21H17N3OS x HI (359.46/487.37)
質量スペクトル : (M+H)+ = 360
【０１１１】
実施例 36
4- 〔 3-(4- イソプロピルカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の24 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C20H21N3O x HCl (319.41/355.87)
質量スペクトル : (M+H)+ = 320
(M+H+HCl)+ = 356/358 (塩素同位元素)
【０１１２】
実施例 37
4- 〔 3-(4- シクロペンチルカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-シクロペンチルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の53 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C22H23N3O x HCl (345.44/381.90)
質量スペクトル : (M+H)+ = 346
【０１１３】
実施例 38
4- 〔 3-(4-tert- ブチルカルボニル -2,5- ジメチル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-tert-ブチルカルボニル-2,5-ジメチル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の18 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C23H27N3O x CF3COOH (361.49/475.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 362
【０１１４】
実施例 39
4-{3- 〔 4-(1,1- ジメチル -2- エトキシカルボニル - エチルカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 4-(4- ブロモ -2,5- ジメチル - フェニル )-3,3- ジメチル -4- オキソ - ブタン酸
4-(4-ブロモ-2,5-ジメチル-フェニル)-4-オキソ-ブタン酸2.85g（10ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン300ml中で油中50％の水素化ナトリウム1.44g（約30ミリモル）の懸濁液に５分間で滴下して添加し、２時間にわたって加熱、沸騰させる。次いでそれを周囲温度に冷却し、ヨウ化メチル2.8mlを滴下して添加し、その混合物を再度2.5時間にわたって加熱、沸騰させる。それを水150mlに注ぎ、有機溶媒を蒸留して除く。水相を石油エーテルで２回洗浄し、塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量: 2.45 g (理論値の78 % ),
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル 30:70 + 酢酸１滴)
C14H17BrO3 (313.19)
質量スペクトル : (M-H)- = 311/313 (臭素同位元素)
【０１１５】
b. エチル 4-(4- ブロモ -2,5- ジメチル - フェニル )-3,3- ジメチル -4- オキソ - ブタノエート
テトラヒドロフラン中の4-(4-ブロモ-2,5-ジメチル-フェニル)-3,3-ジメチル-4-オキソ-ブタン酸3.2g（10ミリモル）の溶液をカルボニルジイミダゾール3.60g（11ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。溶媒をエタノール20mlにより置換し、混合物を２時間にわたって加熱、沸騰させる。次いで溶媒を蒸留して除き、粗生成物を塩化メチレンに吸収させ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:97）により精製する。
収量: 2.95 g (理論値の87 % ),
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル = 1:9)
C16H21BrO3 (341.25)
質量スペクトル : (M+H)+ = 341/343 (臭素同位元素)
(M+Na)+ = 363/365 (臭素同位元素
c. 4-{3- 〔 4-(1,1- ジメチル -2- エトキシカルボニル - エチルカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中でエチル4-(4-ブロモ-2,5-ジメチル-フェニル)-3,3-ジメチル-4-オキソ-ブタノエート、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸でtert-ブトキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の9 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H31N3O3 x CF3COOH (433.46/547.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 434
【０１１６】
実施例 40
4-{3- 〔 4-(1,1- ジメチル -2- ヒドロキシカルボニル - エチルカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔4-(1,1-ジメチル-2-エトキシカルボニル-エチルカルボニル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及び水酸化リチウムから、続いて塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の50 % ,
Rf 値: 0.3 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C24H27N3O3 x HCl (405.50/441.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 406
【０１１７】
実施例 41
4- 〔 3-(4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の37 % ,
Rf 値: 0.29 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C21H22N4O x CF3COOH (346.44/460.46)
質量スペクトル : (M+H)+ = 347
【０１１８】
実施例 42
4- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の52 % ,
Rf 値: 0.27 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H24N4O x CF3COOH (360.46/474.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 361
(M+2H)++ = 181
【０１１９】
実施例 43
4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ 〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(2,5-ジメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の20 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１２０】
実施例 44
4- 〔 N- メチル -3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔N-メチル-3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の67 % ,
Rf 値: 0.19 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１２１】
実施例 45
rac-4-{3- 〔 4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の32 % ,
Rf 値: 0.34 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H24N4O x CF3COOH (360.48/474.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 361
(M+2H)++ = 181
【０１２２】
実施例 46
rac-4-{3- 〔 3- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の90 % ,
Rf 値: 0.31 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１２３】
実施例 47
rac-4-{3- 〔 2- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の63 % ,
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１２４】
実施例 48
4- 〔 3-(2- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(2-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の86 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C22H24N4O x CF3COOH (360.46/474.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 361
【０１２５】
実施例 49
rac-2- メトキシ -4-{3- 〔 3- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にしてrac-2-メトキシ-4-{3-〔3-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の23 % ,
Rf 値: 0.33 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C24H28N4O2 x HCl (404.52/440.98)
質量スペクトル : (M+H)+ = 405
(2M+H)+ = 809
【０１２６】
実施例 50
4- 〔 1- メチル -3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔1-メチル-3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の79 % ,
Rf 値: 0.43 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C23H26N4O2 x HCl (374.49/410.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１２７】
実施例 51
rac-4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の4 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H28N4O x CF3COOH (388.51/502.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 389
【０１２８】
実施例 52
2- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕 -5- アミジノ - ピリジン
実施例4cと同様にして2-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕-5-シアノ-ピリジン、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の43 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C21H23N5O x HCl (361.45/397.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 362
【０１２９】
実施例 53
4- 〔 3-(3- メチル -4- テトラヒドロピラゾロカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-(3-メチル-4-(2-ブトキシカルボニル-テトラヒドロピラゾロカルボニル)-フェニル)-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の28 % ,
Rf 値: 0.45 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C21H23N5O x 2 CF3COOH (361.46/589.50)
質量スペクトル : (M+H)+ = 362
【０１３０】
実施例 54
4-{3- 〔 3- メチル -4-(4,5- ジヒドロピラゾロカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にして空気からの酸素で酸化された古いN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-メチル-4-(テトラヒドロピラゾロカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸を使用して調製した。
収率: 理論値の5 % ,
Rf 値: 0.49 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C21H21N5O x CF3COOH (359.44/473.46)
質量スペクトル : (M+H)+ = 360
【０１３１】
実施例 55
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(7- アザビシクロ〔 2,2,1 〕ヘプト -7- イル - カルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(7-アザビシクロ〔2,2,1〕ヘプト-7-イル-カルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の58 % ,
Rf 値: 0.49 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
C25H28N4O x CF3COOH (400.53/514.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 401
【０１３２】
実施例 56
rac-4-{3- 〔 4-(3- アミノ - ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.60 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H25N5O x 2CF3COOH (375.48/603.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 376
(M+2H)++ = 188.5
【０１３３】
実施例 57
4-{3- 〔 4-( インドリン -1- イル - カルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(インドリン-1-イル-カルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.23 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C25H22N4O x CF3COOH (394.48/508.50)
質量スペクトル : (M+H)+ = 395
【０１３４】
実施例 58
rac-4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシメチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の51 % ,
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H24N4O2 x CF3COOH (376.46/490.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
(M+2H)++ = 189
(M+Na+H)++ = 200
【０１３５】
実施例 59
rac-4-{3- 〔 4-(2- エトキシカルボニルメチル - ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の66 % ,
Rf 値: 0.27 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 447
(M+2H)++ = 224
(M+Na+H)++ = 235
【０１３６】
実施例 60
rac-4-{3- 〔 4-(2-(2- エトキシカルボニル - エチル )- ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の56 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C27H32N4O3 x CF3COOH (460.58/574.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 461
(M+Na+H)++ = 242
【０１３７】
実施例 61
rac-4-{3- 〔 4-(2- メトキシカルボニル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-メトキシカルボニル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-3-メチル-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の69 % ,
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C23H24N4O3 x CF3COOH (404.47/518.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 405
(M+Na+H)++ = 214
(M+2H)++ = 203
【０１３８】
実施例 62
rac-4-{3- 〔 4-(2- エトキシカルボニルメチルオキシメチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 -3- メチル - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチルオキシメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の76 % ,
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C27H32N4O4 x CF3COOH (476.58/590.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 477
(M+Na+H)++ = 250
【０１３９】
実施例 63
rac-4-{3- 〔 4-(2- エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル - ピロリジ ノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の60 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C28H33N5O4 x CF3COOH (503.61/617.63)
質量スペクトル : (M+H)+ = 504
(M+Na+H)++ = 263.7
(M+2H)++ = 252.7
【０１４０】
実施例 64
4-{3- 〔 3-(2- エトキシカルボニル - エチル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-ピロリジノカルボニル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の30 % ,
Rf 値: 0.16 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 447
(M+2H)++ = 224
(M+Na+H)++ = 235
【０１４１】
実施例 65
rac-4-{3- 〔 3-(N- エトキシカルボニルメチル -N- メチル - アミノメチル )-4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-(N-エトキシカルボニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の49 % ,
Rf 値: 0.23 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C28H35N5O3 x CF3COOH (489.62/603.64)
質量スペクトル : (M+H)+ = 490
(M+2H)++ = 245.5
(M+Na+H)++ = 256.5
【０１４２】
実施例 66
4- 〔 3-(3- エトキシカルボニルメチルオキシメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチルオキシメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の96 % ,
Rf 値: 0.23 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C26H30N4O4 x CF3COOH (462.55/576.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 463
(M+2H)++ = 232
(M+Na+H)++ = 243
【０１４３】
実施例 67
4- 〔 3-(3- エトキシカルボニルメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の85 % ,
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C25H28N4O3 x CF3COOH (432.53/546.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 433
【０１４４】
実施例 68
4- 〔 3-(3- エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の91 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C27H31N5O4 x CF3COOH (489.58/603.60)
質量スペクトル : (M+H)+ = 490
【０１４５】
実施例 69
4-{3- 〔 4- 〔フェニル -( エトキシカルボニルメチルオキシイミノ )- メチレン〕フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a) 4-{3- 〔 4- 〔フェニル -( ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ )- メチレン〕フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾニトリル
メタノール/トルエン(2:1)45ml中の4-〔3-(4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル0.50g（1.5ミリモル）、カルボキシメトキシルアミン塩酸塩0.50g（2.3ミリモル）、トリエチルアミン0.32ml（2.3ミリモル）、３Åのモレキュラーシーブ3g及び４Åのモレキュラーシーブ3gの混合物を１週間にわたって加熱、沸騰させる。次いでそれを濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜酢酸エチル/酢酸=200:1）により精製する。
収率：理論値の75％、
Rf値：<0.1（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=1:1）
b) 4-{3- 〔 4- 〔フェニル -( エトキシカルボニルメチルオキシイミノ )- メチレン〕フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-〔フェニル-(ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ)-メチレン〕フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の27 % ,
Rf 値: 0.23 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C27H26N4O3 x HCl (454.53/490.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 455
【０１４６】
実施例 70
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- エトキシカルボニル - エチル )-N- イソプロピル - アミノカルボニル〕 -3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-〔N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-イソプロピル-アミノカルボニル〕-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の44 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H32N4O3 x CF3COOH (448.56/562.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 449
【０１４７】
実施例 71
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- エトキシカルボニル - エチル )-N- メチル - アミノカルボニル〕 -3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-〔N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-イソプロピル-アミノカルボニル〕-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。収率: 理論値の16 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
【０１４８】
実施例 72
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- ピリジン -2- イル - アミノカルボニル〕 -2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-〔N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の48 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C28H29N5O3 x 2CF3COOH (483.58/711.62)
質量スペクトル : (M+H)+ = 484
【０１４９】
実施例 73
rac-4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシカルボニルメチル - ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にしてrac-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の53 % ,
Rf 値: 0.36 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C24H26N4O3 x HCl (418.50/454.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 419
(M+Na)+ = 441
(M+Na+H)++ = 232
【０１５０】
実施例 74
rac-4-{3- 〔 4-(2-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )- ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にしてrac-4-{3-〔4-(2-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の67 % ,
Rf 値: 0.39 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C25H28N4O3 x HCl (432.52/468.98)
質量スペクトル : (M+H)+ = 433
(M+Na)+ = 455
(M+2Na)++ = 239
【０１５１】
実施例 75
rac-4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシカルボニル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にしてrac-4-{3-〔4-(2-メトキシカルボニル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.32 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H22N4O3 x HCl (390.45/426.91)
質量スペクトル : (M+H)+ = 391
(M+Na)+ = 413
(M+2Na)++ = 218
【０１５２】
実施例 76
rac-4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシカルボニルメチルオキシメチル - ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にしてrac-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチルオキシメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の30 % ,
Rf 値: 0.4 (逆相シリカゲル RP-18; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C25H28N4O4 x HCl (448.53/484.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 449
(M-H)- = 447
【０１５３】
実施例 77
rac-4-{3- 〔 4-(2- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル - ピロリジノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-4-{3-〔4-(2-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル-ピロリジノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の80 % ,
Rf 値: 0.38 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C26H29N5O4 x HCl (475.55/512.01)
質量スペクトル : (M+H)+ = 476
(M-H)- = 474
【０１５４】
実施例 78
4-{3- 〔 3-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-ピロリジノカルボニル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の84 % ,
Rf 値: >0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H26N4O3 x HCl (418.50/454.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 419
(M+2H)++ = 210
(M+Na+H)++ = 221
(M+2Na)++ = 232
【０１５５】
実施例 79
4-{3- 〔 3-(2- ヒドロキシカルボニル - ビニル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔3-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-4-ピロリジノカルボニル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の45 % ,
Rf 値: >0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H24N4O3 x HCl (416.48/452.94)
質量スペクトル : (M+H)+ = 417
(M+Na)+ = 439
(M+Na+H)++ = 220
(M+2Na)++ = 231
【０１５６】
実施例 80
rac-4-{3- 〔 3-(N- ヒドロキシカルボニルメチル -N- メチル - アミノメチル )-4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にしてrac-4-{3-〔3-(N-エトキシカルボニルメチル-N-メチル-アミノメチル)-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の30 % ,
Rf 値: 0.42 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C26H31N5O3 x HCl (461.57/498.03)
質量スペクトル : (M+H)+ = 462
(M-H)- = 460
【０１５７】
実施例 81
4- 〔 3-(3- ヒドロキシカルボニルメチルオキシメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチルオキシメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の21 % ,
Rf 値: 0.23 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C24H26N4O4 x HCl (434.50/470.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
【０１５８】
実施例 82
4- 〔 3-(3- ヒドロキシカルボニルメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の62 % ,
Rf 値: 0.45 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C23H24N4O3 x HCl (404.47/440.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 405
(M-H)- = 403
【０１５９】
実施例 83
4- 〔 3-(3- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-〔3-(3-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.45 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C25H27N5O4 x HCl (461.53/497.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 462
(M+Na)+ = 484
【０１６０】
実施例 84
4-{3- 〔 3-( ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ ) メチレン -4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-(ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチレン-4-ピロリジノカルボニル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.4 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C24H25N5O4 x CF3COOH (447.50/561.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 448
(M+Na)+ = 470
(M+2H)++ = 224.5
(M+Na+H)++ = 235.7
(M+2Na)++ = 246.6
【０１６１】
実施例 85
rac-4-{3- 〔 2- メトキシ -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メトキシ-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の90 % ,
Rf 値: 0.38 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C23H26N4O2 x CF3COOH (390.49/504.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 391
(M+2H)++ = 196
【０１６２】
実施例 86
4- 〔 3-(3- メトキシ -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-メトキシ-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の58 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H24N4O2 x CF3COOH (376.46/490.48)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
【０１６３】
実施例 87
4- 〔 3-(3- ヒドロキシ -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-ヒドロキシ-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.46 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 60:40)
C21H22N4O2 x CF3COOH (362.44/476.46)
質量スペクトル : (M+H)+ = 363
【０１６４】
実施例 88
rac-4-{3- 〔 3- ヒドロキシメチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-ヒドロキシメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の57 % ,
Rf 値: 0.54 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C23H26N4O2 x CF3COOH (390.49/504.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 391
【０１６５】
実施例 89
4- 〔 3-(3- ホルミル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-ホルミル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の71 % ,
Rf 値: 0.4 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H22N4O2 x CF3COOH (374.45/488.47)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
【０１６６】
実施例 90
4- 〔 3-(3- アミノカルボニルアミノイミノメチレン -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-アミノカルボニルアミノイミノメチレン-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の83 % ,
Rf 値: 0.4 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C23H25N7O2 x CF3COOH (431.50/545.53)
質量スペクトル : (M+H)+ = 432
(M+Na+H)++ = 227.8
【０１６７】
実施例 91
4- 〔 1- メチル -3-(4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔1-メチル-3-(4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の78 % ,
Rf 値: 0.57 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H24N4O x HCl (360.47/396.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 361
(M+Cl)- = 395/397
(M+Cl+HCl)- = 431/433/435N
実施例 92
4- 〔 3-(4- ピペリジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-ピペリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の65 % ,
Rf 値: 0.25 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H24N4O x HCl (360.47/396.93)
質量スペクトル : M+ = 360
【０１６８】
実施例 93
rac-4-{3- 〔 4-(4- メチルピペリジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(4-メチルピペリジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の70 % ,
Rf 値: 0.27 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 375
実施例 94
4- 〔 3-(4- アゼチジノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-アゼチジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の72 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール 4:1 及び酢酸１滴)
C20H20N4O x CF3COOH (332.41/446.43)
質量スペクトル : (M+H)+ = 333
【０１６９】
実施例 95
4- 〔 3-(3- メチル -4- モルホリノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-メチル-4-モルホリノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の90 % ,
Rf 値: 0.32 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア =
50:45:5)
C22H24N4O2 x CF3COOH (376.47/490.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
実施例 96
4- 〔 3-(2- メチル -4- モルホリノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(2-メチル-4-モルホリノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の80 % ,
Rf 値: 0.38 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H24N4O2 x CF3COOH (376.47/490.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
【０１７０】
実施例 97
4-{3- 〔 4-(4- メチルピペラジノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(4-メチルピペラジノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の87 % ,
Rf 値: 0.59 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H25N5O x 2CF3COOH (375.48/603.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 376
実施例 98
4- 〔 3-(4- ジメチルアミノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-ジメチルアミノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の66 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール 4:1 及び酢酸１滴)
C19H20N4O x CF3COOH (320.40/434.42)
質量スペクトル : (M+H)+ = 321
【０１７１】
実施例 99
4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- ジメチルアミノカルボニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(2,5-ジメチル-4-ジメチルアミノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C21H24N4O x CF3COOH (348.46/462.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 349
実施例 100
4- 〔 3-(4- ジエチルアミノカルボニル -3- メチル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-ジエチルアミノカルボニル-3-メチル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の80 % ,
Rf 値: 0.29 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H26N4O x CF3COOH (362.46/476.50)
質量スペクトル : (M+H)+ = 363
【０１７２】
実施例 101
4-{3- 〔 4-(N- イソプロピル -N- メチル - アミノカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノカルボニル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の92 % ,
Rf 値: 0.15 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H28N4O x CF3COOH (376.51/490.53)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
実施例 102
4-{3- 〔 4-(N-tert- ブチル -N- メチル - アミノカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(N-tert-ブチル-N-メチル-アミノカルボニル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の41 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H30N4O x CF3COOH (390.54/504.56)
質量スペクトル : (M+H)+ = 391
【０１７３】
実施例 103
4- 〔 3-(4- トリメチルヒドラジノカルボニル -3- メチル - フェニル ) プロパルギルア ミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-トリメチルヒドラジノカルボニル-3-メチル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の7 % ,
Rf 値: 0.3 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C21H25N5O x 2CF3COOH (363.47/591.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 364
実施例 104
4-{3- 〔 4-(N-(2- ジメチルアミノ - エチル )-N- メチル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の23 % ,
Rf 値: 0.51 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H27N5O x 2CF3COOH (377.50/605.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 378
(M+2H)++ = 189.7
【０１７４】
実施例 105
4-{3- 〔 4-(N-(3- ジメチルアミノ - プロピル )-N- メチル - アミノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の5 % ,
Rf 値: 0.5 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C24H31N5O x 2CF3COOH (405.56/633.60)
質量スペクトル : (M+2H)++ = 203.8
実施例 106
4-{3- 〔 4-(N- シクロペンチル -N- メチル - アミノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(N-シクロペンチル-N-メチル-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の84 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H28N4O x CF3COOH (388.52/502.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 389
【０１７５】
実施例 107
4-{3- 〔 4-( ピロリジン -3- イルアミノ - カルボニル )-3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製し、続いて残渣をエタノールに吸収させ、エーテル性塩酸で沈殿させた。
収率: 理論値の33 % ,
Rf 値: 0.41 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C22H25N5O x 2HCl (375.49/448.41)
質量スペクトル : (M+H)+ = 376
(M+2H)+ = 185.5
実施例 108
4-{3- 〔 5-(N- シクロペンチル -N- メチル - アミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-(N-シクロペンチル-N-メチル-アミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の70 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H28N4O x CF3COOH (388.52/502.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 389
【０１７６】
実施例 109
4-{3- 〔 5-(N- メチル -N-(2- フェニル - エチル )- アミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-(N-メチル-N-(2-フェニル-エチル)-アミノカルボニル〕-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.22 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C27H28N4O x CF3COOH (424.56/538.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 425
実施例 110
4-{3- 〔 5-(N- メチル -N- ベンジル - アミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-(N-メチル-N-ベンジル-アミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の55 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 411
【０１７７】
実施例 111
4-{3- 〔 5-(2- フェニル - エチルアミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパル ギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 411
実施例 112
4-{3- 〔 4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の97 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C24H22N4O x HCl (382.47/418.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 383
【０１７８】
実施例 113
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の30 % ,
Rf 値: 0.18 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 411
実施例 114
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕 -N- メチル - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕-N-メチル-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C27H28N4O x HCl (424.55/461.01)
質量スペクトル : (M+H)+ = 425
【０１７９】
実施例 115
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の71 % ,
Rf 値: 0.22 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C25H24N4O x CF3COOH (396.50/510.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 397
実施例 116
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- ピリジン -2- イル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の50 % ,
Rf 値: 0.18 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C25H25N5O x 2CF3COOH (411.51/639.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 412
【０１８０】
実施例 117
4-{3- 〔 2- メチル -5-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-5-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の75 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C25H24N4O x CF3COOH (396.50/510.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 397
実施例 118
4-{3- 〔 4-(N- メチル -N- フェニル - アミノメチル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(N-メチル-N-フェニル-アミノメチル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の70 % ,
Rf 値: 0.22 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C24H24N4 x HCl (368.49/404.95)
質量スペクトル : (M+H)+ = 369
【０１８１】
実施例 119
4-{3- 〔 4-(N- アセチル -N- フェニル - アミノメチル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(N-アセチル-N-フェニル-アミノメチル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の48 % ,
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C25H24N4O x HCl (396.50/432.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 397
実施例 120
4-{3- 〔 3-(N- メチル -N- フェニル - アミノ )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔3-(N-メチル-N-フェニル-アミノ)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の61 % ,
Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C23H22N4 x HCl (354.46/390.92)
質量スペクトル : M+ = 354
【０１８２】
実施例 121
4- 〔 3-(4- ベンジル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(4-ベンジル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の38 % ,
Rf 値: 0.26 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 + 酢酸１滴)
C23H21N3 x CF3COOH (339.44/453.46)
質量スペクトル : (M+H)+ = 340
実施例 122
4- 〔 3-(4- フェニルスルホニル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-フェニルスルホニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の64 % ,
Rf 値: 0.14 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C22H19N3SO2 x HCl (389.47/425.93)
質量スペクトル : (M+H)+ = 390
【０１８３】
実施例 123
4-{3- 〔 4-(4- メチルフェニルスルホニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-{3-〔4-(4-メチルフェニル-スルホニル)フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の88 % ,
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H21N3SO2 x HCl (403.50/439.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 404
実施例 124
4:6 の混合物としての 4- 〔 3-(4- メチル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン及び 4- 〔 2- クロロ -3-(4- メチル - フェニル ) プロペニルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-メチル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C17H17N3 x HCl (263.34/299.80)
質量スペクトル : (M+H)+ = 264
C17H18ClN3 x HCl (299.80/336.26)
質量スペクトル : (M+H)+ = 300/302 (塩素同位元素)
【０１８４】
実施例 125
4- 〔 3-(3- メチル - フェニル ) プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(3-メチル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の38 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C17H17N3 x HCl (263.34/299.80)
質量スペクトル : M+ = 263
実施例 126
4- 〔 3-(3- ビフェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(3-ビフェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の74 % ,
Rf 値: 0.29 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1 及び酢酸１滴)
C22H19N3 x HCl (325.42/361.88)
質量スペクトル : M+ = 326
【０１８５】
実施例 127
4- 〔 3-(4- エトキシカルボニル -3- メチル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-イミダゾール-1-イルカルボニル-3-メチル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の46 % ,
Rf 値: 0.37 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア =50:45:5)
C20H21N3O2 x HCl (335.41/371.87)
質量スペクトル : (M+H)+ = 336
(2M+H)+ = 671
実施例 128
4-{3- 〔 4-(3-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-5- フェニル - ピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔4-(3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-5-フェニル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アルミニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の58 % ,
Rf 値: 0.24 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C29H27N5O2 x CF3COOH (477.58/591.60)
質量スペクトル : (M+H)+ = 478
(M-H)- = 476
【０１８６】
実施例 129
4-{3- 〔 4-(3,5- ジエチル - ピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の40 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H27N5 x CF3COOH (385.52/499.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 386
M+ = 385
(M-H)- = 384
実施例 130
4-{3- 〔 2- メチル -5-(N- メチル -N- ピリド -2- イル - アミノカルボニル )- フェニル〕 プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-5-(N-メチル-N-ピリド-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の54 % ,
Rf 値: 0.17 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H23N5O x CF3COOH (397.49/511.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 398
(M-H)- = 396
(M+CF3COOH-H)- = 510
【０１８７】
実施例 131
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-N- ピリジン -2- イル - アミノカルボニル〕 -2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔4-〔N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の13 % ,
Rf 値: 0.5 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C27H27N5O3 x 2 HCl (469.55/542.47)
質量スペクトル : (M+H)+ = 470
(M-H)- = 468
実施例 132
4-{3- 〔 5- エトキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の34 % ,
Rf 値: 0.25 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 483
【０１８８】
実施例 133
4- 〔 3-(1,3- ジヒドロ - イソベンゾフラン -1- オン -5- イル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例88に従ってトリフルオロ酢酸によるrac-N-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(3-ヒドロキシメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジンの処理の副生物として調製した。
収率: 理論値の7 % ,
Rf 値: 0.59 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C18H15N3O2 x CF3COOH (305.34/419.36)
質量スペクトル : (M+H)+ = 306
【０１８９】
実施例 134
4- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕 - ピリジン
a. 4- プロパルギルアミノピリジン
３モルのエーテル性メチルマグネシウムブロミド溶液10ml（30ミリモル）をテトラヒドロフラン40ml中の4-アミノピリジン1.9g（20ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を２時間撹拌する。次いでトルエン40ml中のプロパルギルメタンスルホネート3.7g（28ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を110℃に徐々に加熱し、その時間中に揮発性成分を蒸留して除く。110℃で48時間後に、その混合物を酢酸エチル100mlと合わせ、14％食塩溶液100mlで洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸留による溶媒の除去後に、粗生成物をクロマトグラフィー（酸化アルミニウム；塩化メチレン/エタノール97:3）により精製する。
収量：0.60g（理論値の22％）、
Rf値：0.48（酸化アルミニウム；塩化メチレン/エタノール19:1）
b. 4- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕 - ピリジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中でN-(4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイル)ピロリジン、4-プロパルギルアミノピリジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の31 % ,
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア 80:40:2)
C20H21N3O (319.41)
質量スペクトル : M+ = 319
【０１９０】
実施例 135
トランス -4- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕 - シクロヘキシルアミン
a. 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルブロミド
臭化アリル7.71g（64ミリモル）をアセトニトリル90ml中の3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアルコール（実施例9aと同様にして調製した）3.1g（13ミリモル）及び1,1'-カルボニルジイミダゾール2.27g（14ミリモル）の溶液に滴下して添加し、最初に周囲温度で30分間、次いで80℃で４時間撹拌する。次いでその混合物を酢酸エチル350mlで希釈し、水100ml及び飽和NaCl溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン〜塩化メチレン/エタノール49:1）により精製する。
収量: 1.75 g (理論値の45 % ),
Rf 値: 0.6 (シリカゲル; 酢酸エチル)
C15H16BrNO (306)
質量スペクトル : M+ = 305/307 (臭素同位元素)
【０１９１】
b. トランス -4- 〔 3-(3- メチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル )- プロパルギルアミノ〕 - シクロヘキシルアミン
N-エチル-ジイソプロピルアミン0.53g（4.09ミリモル）をTHF50ml中の3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルブロミド0.50g（1.63ミリモル）及びトランス-4-tert-ブトキシカルボニル-アミノシクロヘキシルアミン0.88g（4.10ミリモル）の溶液に０℃で添加し、次いで０℃で２時間、50℃で２時間そして周囲温度で15時間撹拌する。次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlそして塩化ナトリウム溶液50mlで２回洗浄する。次いで水相を酢酸エチル50mlで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を実施例２と同様にして塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と直接反応させて標題化合物を生成する。
収量: 0.38 g (理論値の41 % ),
Rf 値: 0.3 (酸化アルミニウム; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C21H29N3O x 2 CF3COOH (339.49/567.53)
質量スペクトル : M+ = 339
【０１９２】
実施例 136
4-{3- 〔 5-(2- フェニル - エチルアミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
エタノール20ml中の4-{3-〔5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン100mg（0.19ミリモル）及び10％パラジウム/木炭40mgの懸濁液を15分間にわたって３バールの水素圧で水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.26 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 415
【０１９３】
実施例 137
4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- イソプロピルカルボニル - フェニル ) プロパ -1- イルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-〔3-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.13 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C22H29N3O x CF3COOH (351.50/465.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 352
実施例 138
4- 〔 3-(2,5- ジメチル -4- ピロリジノカルボニル - フェニル ) プロパ -1- イルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-〔3-(2,5-ジメチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の69 % ,
Rf 値: 0.21 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C23H30N4O x CF3COOH (378.53/492.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 379
【０１９４】
実施例 139
rac-4-{3- 〔 3- メチル -4-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中でrac-4-{3-〔3-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の99 % ,
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H30N4O x CF3COOH (378.52/492.55)
質量スペクトル : (M+H)+ = 379
実施例 140
4-{3- 〔 3-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-4- ピロリジノカルボニル - フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔3-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-4-ピロリジノカルボニル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H30N4O3 x CF3COOH (422.54/536.56)
質量スペクトル : (M+H)+ = 423
【０１９５】
実施例 141
4- 〔 3-(3- メチル -4- フェニルカルボニル - フェニル )- プロパ -1- イルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-〔3-(3-メチル-4-フェニルカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
Rf 値: 0.18 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C24H25N3O x HCl (371.43/407.95)
質量スペクトル : (M+H)+ = 372
(M+HCl-H)- = 406/408 (塩素同位元素)
実施例 142
4-{3- 〔 4-(N-(3- ジメチルアミノ - プロピル )-N- メチル - アミノカルボニル )-3- メチル - フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.52 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C24H35N5O x 2 CF3COOH (409.59/637.63)
質量スペクトル : (M+H) + = 410
【０１９６】
実施例 143
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.34 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% NaCl 溶液 = 60:40)
C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 415
実施例 144
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕 -N- メチル - プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕-N-メチル-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の59 % ,
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C27H32N4O x HCl (428.53/465.03)
質量スペクトル : (M+H)+ = 429
【０１９７】
実施例 145
4-{3- 〔 5-(N- メチル -N-(2- フェニル - エチル )- アミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔5-(N-メチル-N-(2-フェニル-エチル)-アミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の97 % ,
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C27H32N4O x CF3COOH (428.59/542.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 429
実施例 146
4-{3- 〔 5-(2- フェニル - エチルアミノカルボニル )-2- メチル - フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.26 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 415
【０１９８】
実施例 147
4-{3- 〔 2- メチル -5-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2-メチル-5-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の79 % ,
Rf 値: 0.27 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C25H28N4O x CF3COOH (400.52/514.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 401
実施例 148
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- メチル -N- ピリジン -2- イル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパ -1- イルアミノ } ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジンと、10％パラジウム/木炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の60 % ,
Rf 値: 0.12 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C25H29N5O x 2 CF3COOH (415.53/643.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 416
【０１９９】
実施例 149
4- 〔 2- ヨード -1-(5- フェニルカルボニル - ピリド -2- イル ) プロパ -1- エン -3- イル - アミノ〕ベンゾアミジン
N-tert-ブトキシカルボニル-4-〔3-(5-フェニルカルボニル-ピリド-2-イル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジンから実施例35と同様のトリメチルシリルヨージド及び実施例２と同様のトリフルオロ酢酸による連続処理により調製した。
収率: 理論値の66 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H19IN4O x CF3COOH (482.35/596.37)
質量スペクトル : (M+H)+ = 483
実施例 150
4- 〔 2- クロロ -1-(5- フェニルカルボニル - ピリド -2- イル ) プロパ -1- エン -3- イル - アミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(5-フェニルカルボニル-ピリド-2-イル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の76 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; 酢酸エチル/エタノール/アンモニア = 50:45:5)
C22H19ClN4O x HCl (390.88/427.34)
質量スペクトル : (M+H)+ = 391/393 (塩素同位元素)
【０２００】
実施例 151
E-4- 〔 1- クロロ -1-(4- フェニルオキシ - フェニル ) プロパ -1- エン -3- イル - アミノ〕ベンゾアミジン及び
Z-4- 〔 1- クロロ -1-(4- フェニルオキシ - フェニル ) プロパ -1- エン -3- イル - アミノ〕ベンゾアミジン
実施例4cと同様にして4-〔3-(4-フェニルオキシ-フェニル)-プロパルギルアミノ〕ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和したエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：E/Z異性体の混合物（これは分取HPLC（リクロスフェアーRP；250x8mm；溶離剤：成分Ａ：メタノール/アセトニトリル=5:1、成分Ｂ：１％ギ酸アンモニウム緩衝液pH 4.6、成分A:B 65:35）26％
第一異性体（Rt=19.05分、シス-HCl付加生成物）：
E-4-〔1-クロロ-1-(4-フェニルオキシ-フェニル)プロパ-1-エン-3-イル-アミノ〕ベンゾアミジン）
第二異性体（Rt=23.53分、トランス-HCl付加生成物）：
Z-4-〔1-クロロ-1-(4-フェニルオキシ-フェニル)プロパ-1-エン-3-イル-アミノ〕ベンゾアミジン）
C22H20ClN3O x HCl (377.87/414.33)
その混合物の質量スペクトル：(M+H)+ = 378/380 (塩素同位元素)
【０２０１】
先の実施例と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) 4-{3-〔4-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン
(2) 4-{3-〔4-〔N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-ピロリジノ-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン
(3) 4-{3-〔4-〔N-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-N-ピロリジノ-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン
(4) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノ-カルボニル)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(5) 4-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
(6) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-ベンゾイル-N-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(7) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-ベンゾイル-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(8) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピルカルボニル-N-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(9) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピルカルボニル-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(10) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-フェニルスルホニル-N-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
(11) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-フェニルスルホニル-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルオキシ}ベンゾアミジン
【０２０２】
実施例 152
4-{3- 〔 5- ヒドロキシカルボニルメチル -2- メチル -4-(N- メチル -N- フェニル - アミノカルボニル )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後のトリフルオロ酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の5 % ,
Rf 値: 0.42 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%NaCl 溶液 = 6:4)
C27H26N4O3 x CF3COOH (454.53/568.45)
質量スペクトル : (M+H)+ = 455
(M-H)- = 453
実施例 153
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- エトキシカルボニル - エチル )-N-(1- エチルピラゾール -5- イル )- アミノカルボニル〕 -2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-〔N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-(1-エチルピラゾール-5-イル)-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の24 % ,
Rf 値: 0.22 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C29H34N6O3 x CF3COOH (514.63/628.65)
質量スペクトル : (M+H)+ = 515
【０２０３】
実施例 154
4-{3- 〔 4- 〔 N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-N-(1- エチルピラゾール -5- イル )- アミノカルボニル〕 -2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔4-〔N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-N-(1-エチルピラゾール-5-イル)-アミノカルボニル〕-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後のトリフルオロ酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の6 % ,
C27H30N6O3 x CF3COOH (486.58/600.60)
質量スペクトル : (M+H)+ = 487
実施例 155
4-{3- 〔 4-( イソオキサゾリジン -2- イルカルボニル )-3- メチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-3-メチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の42 % ,
Rf 値: 0.09 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C21H22N4O2 x CF3COOH (362.44/476.46)
質量スペクトル : (M+H)+ = 363
【０２０４】
実施例 156
4-{3- 〔 4-( ジエチルアミノカルボニル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(ジエチルアミノカルボニル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の36 % ,
Rf 値: 0.1 (シリカゲル; 塩化メチレン/エタノール = 4:1)
C23H28N4O x CF3COOH (376.51/490.53)
質量スペクトル : (M+H)+ = 377
【０２０５】
実施例 157
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- エチル - カルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 2,5- ジメチル -4-(2- メトキシカルボニル - エチル - アミノ )-1- ヨード - ベンゼン
2,5-ジメチル-4-ヨード-アニリン15.0g（0.061モル）、メチルアクリレート55ml（0.611モル）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド6ml及びヒドロキノン0.3g（３ミリモル）を11日間還流させる。次いで過剰のアクリレートを蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離する。
収量：11.7g（理論値の58％）、
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=4:6）
【０２０６】
b. 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- エチル - カルボニル - アミノ )-1- ヨード - ベンゼン
プロピオン酸クロリド0.5ml（６ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに入れ、テトラヒドロフラン30ml中の2,5-ジメチル-4-(2-メトキシカルボニル-エチル-アミノ)-1-ヨード-ベンゼン2.0g（６ミリモル）を氷で冷却しながら滴下して添加し、その混合物を氷で冷却しながら更に30分間撹拌する。それを周囲温度で一夜撹拌し、次いで14％のNaCl溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で溶離する。
収量：2.08g（理論値の89％）、
Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=98:2）
【０２０７】
c. N-tert. ブトキシカルボニル -4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- エチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-エチル-カルボニル-アミノ)-ヨード-ベンゼン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収量: 0.4 g (理論値の20 % ),
C30H38N4O5 (534.66)
質量スペクトル : (M+H)+ = 535
(M+Na)+ = 557
d. 4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- エチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-エチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の77 % ,
C25H30N4O3 x CF3COOH (434.57/548.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
【０２０８】
実施例 158
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
a. 2,5- ジメチル -4- ヨード - アニリン
ベンジルトリメチルアンモニウムジクロリオデート25.0g（71.8ミリモル）及び炭酸カリウム12.8g（92.5ミリモル）をメタノール250ml及びジクロロメタン600ml中の2,5-ジメチルアニリン8.8ml（70.8ミリモル）の溶液に添加し、周囲温度で１時間撹拌する。次いで無機塩を吸引濾過し、溶媒を蒸留して除く。残渣を水640ml中のピロ亜硫酸ナトリウム13.5g（70.8ミリモル）の溶液と合わせ、エーテルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を石油エーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：13.3g（理論値の76％）、
Rf値：0.65（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7）
b. 2,5- ジメチル -4- ヨード -N- イソプロピル - アニリン
2,5-ジメチル-4-ヨード-アニリン4.1g（0.017モル）、アセトン1.4ml（0.019モル）、氷酢酸1.4ml（0.024モル）及びp-トルエンスルホン酸0.1g（0.001モル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、周囲温度で30分間撹拌する。次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.7g（0.022モル）を添加し、その混合物を周囲温度で更に20時間撹拌する。水150mlの添加後に、CO2の更なる発生が検出し得なくなるまで、炭酸ナトリウムを添加する。次いでその混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル(2:98)で溶離する。
収量：4.4g（理論値の91.3％）、
Rf値：0.50（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7）
【０２０９】
c. 2,5- ジメチル -N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル -4- ヨード - アニリン
2,5-ジメチル-4-ヨード-N-イソプロピル-アニリン2.0g（6.9ミリモル）及びN-エチル-ジイソプロピルアミン2.4ml（13.8ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、エチルスクシネートクロリド1.5ml（10.5ミリモル）の添加後に、２時間還流させる。周囲温度に冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルの塩酸及び１モルの水酸化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：2.9g（理論値の100％）、
Rf値：0.85（シリカゲル；酢酸エチル/石油エーテル=3:7）
【０２１０】
d. N-tert- ブトキシカルボニル -4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2,5-ジメチル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-イソプロピル-4-ヨード-アニリン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率: 理論値の39 % ,
Rf 値: 0.3 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 19:1)
C32H42N4O5 (562.72)
質量スペクトル : (M+H)+ = 563
(M+Na)+ = 585
e. 4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の47 % ,
C27H34N4O3 x CF3COOH (462.62/576.62)
質量スペクトル : (M+H)+ = 463
(M-H)- = 461
【０２１１】
実施例 159
4-{3- 〔 5-(N-(2- エトキシカルボニルエチル )-N-(2- ピリジル )- アミノカルボニル )-2- エチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-(2-ピリジル)-アミノカルボニル)-2-エチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の47 % ,
Rf 値: 0.19 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C29H31N5O3 x CF3COOH (497.60/611.62)
質量スペクトル : (M+H)+ = 498
実施例 160
4-{3- 〔 5-(N-(2- ヒドロキシカルボニルエチル )-N-(2- ピリジル )- アミノカルボニル )-2- エチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔5-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-(2-ピリジル)-アミノカルボニル)-2-エチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、水酸化ナトリウムから、その後のトリフルオロ酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の55 % ,
Rf 値: 0.31 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C27H27N5O3 x CF3COOH (469.54/583.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 470
(M-H)- = 468
【０２１２】
実施例 161
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- ベンゾイル - アミノ )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-ベンゾイル-アミノ)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の29 % ,
C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 483
実施例 162
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- ピリジル )-N- メチル - アミノカルボニル )- フェニル〕 -N- メチル - プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例1eと同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-ピリジル)-N-メチル-アミノカルボニル)-フェニル〕-N-メチル-プロパルギルアミノ}ベンゾニトリル及び塩酸/炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の6 % ,
C26H27N5O x HCl (425.54/462.00)
質量スペクトル : (M+H)+ = 426
【０２１３】
実施例 163
4-{3- 〔 4-(3,5- ジエチル - ピラゾール -1- イル )-2,5- ジメチル - フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジメチル-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の96 % ,
C25H29N5 x CF3COOH (399.55/513.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 400
実施例 164
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )- アミノ )- フェニル〕プロパルギルアミノ } ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン及び水酸化ナトリウムから調製した。
収率: 理論値の59 % ,
C24H28N4O3 (420.52)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
(M+Na)+ = 443
【０２１４】
実施例 165
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- フェニルスルホニル -N-(2- メトキシカルボニル - エチル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-フェニルスルホニル-N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の63 % ,
C28H30N4O4S x CF3COOH (518.64/632.66)
質量スペクトル : (M+H)+ = 519
実施例 166
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- フェニルスルホニル -N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-フェニルスルホニル-N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の37 % ,
C27H28N4O4S (504.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 505
(M+Na)+ = 527
【０２１５】
実施例 167
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- フェニルスルホニル -N-(2- メトキシカルボニル - エチル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパ -1- イルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-フェニルスルホニル-N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、10％パラジウム/活性炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C28H34N4O4S x CF3COOH (522.68/636.70)
質量スペクトル : (M+H)+ = 523
実施例 168
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- プロピル - カルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-プロピル-カルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の82 % ,
C26H32N4O3 x CF3COOH (448.57/562.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 449
【０２１６】
実施例 169
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- シクロプロピルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-シクロプロピルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の37 % ,
C26H30N4O3 x CF3COOH (446.56/560.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 447
(M-H)- = 445
実施例 170
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- メトキシカルボニル - エチル )-N- メチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-メチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の90 % ,
C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
【０２１７】
実施例 171
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-N- メチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-メチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の57 % ,
C23H26N4O3 (406.49)
質量スペクトル : (M-H)- = 405
実施例 172
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(2- ヒドロキシカルボニル - エチル )-N- プロピルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-プロピルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C25H30N4O3 (434.54)
質量スペクトル : (M-H)- = 433
(M+H)+ = 435
【０２１８】
実施例 173
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-2- ヒドロキシカルボニル - エチル -N- シクロプロピルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-シクロプロピルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の75 % ,
C25H28N4O3 (432.53)
質量スペクトル : (M+Na)+ = 455
(M+H)+ = 433
実施例 174
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の73 % ,
C25H30N4O3 (434.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
【０２１９】
実施例 175
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N-(2- メトキシカルボニル - エチル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパ -1- イルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、10％パラジウム/活性炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の99 % ,
C25H34N4O3 x CF3COOH (438.58/552.60)
質量スペクトル : (M+H)+ = 439
実施例 176
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )-N- イソプロピル - アミノ )- フェニル〕 - プロパ -1- イルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例136と同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-N-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、10％パラジウム/活性炭及び水素から調製した。
収率: 理論値の99 % ,
C25H34N4O3 (438.58/552.60)
質量スペクトル : (M+H)+ = 439
(M-H)- = 437
【０２２０】
実施例 177
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )-N- ベンジル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-ベンジル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の64 % ,
C31H34N4O3 x CF3COOH (510.65/624.67)
質量スペクトル : (M+H)+ = 511
実施例 178
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )-N- ベンジ ル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N-ベンジル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後のトリフルオロ酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の73 % ,
C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 483
(M-H)- = 481
【０２２１】
実施例 179
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N- メトキシカルボニルメチル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-メトキシカルボニルメチル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の67 % ,
C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
質量スペクトル : (M+CF3COOH-H)- = 533
【０２２２】
実施例 180
4-{3- 〔 4-(4,4- ジメチル -5- オキソ -4,5- ジヒドロ -1H- ピラゾール -3- イル )-2,5- ジメチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
a. 4- ブロモ -2,5- ジメチル安息香酸クロリド
4-ブロモ-2,5-ジメチル安息香酸10.3g（45ミリモル）をジクロロメタン250mlに溶解し、塩化チオニル9.9ml（135ミリモル）の添加後に、２時間還流させる。次いで混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：3.2g（理論値の100％）
b. 3-(4- ブロモ -2,5- ジメチル - フェニル )-2,2- ジメチル -3- オキソ - メチルプロ ピオネート
4-ブロモ-2,5-ジメチル安息香酸クロリド5.4g（0.022モル）、1-メトキシ-2-メチル-1-(トリメチルシリルオキシ)-1-プロペン4.5ml（0.022モル）及び三フッ化ホウ素エーテラート8.2ml（0.066モル）を窒素雰囲気下で20時間にわたってジエチルエーテル50ml中で還流させる。次いで混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で２回そして水50mlで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。
収量：3.6g（理論値の53％）、
Rf値：0.6（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=4:1）
【０２２３】
c. 3-(4- ブロモ -2,5- ジメチル - フェニル )-4,4- ジメチル -4,5- ジヒドロ -1H- ピラゾール -5- オン
テトラヒドロフラン中のメチル3-(4-ブロモ-2,5-ジメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロピオネート3.5g（11.7ミリモル）及び１モルのヒドラジン溶液28ml（28ミリモル）をエタノール50ml中で24時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣をエタノールで再結晶する。
収量：2.1g（理論値の64％）、
Rf値：0.9（シリカゲル；石油エーテル/酢酸エチル=7:3）
d. N-tert- ブトキシカルボニル -4-{3- 〔 4-(4,4- ジメチル -5- オキソ -4,5- ジヒドロ -1H- ピラゾール -3- イル )-2,5- ジメチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で3-(4-ブロモ-2,5-ジメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製した。
収率：理論値の19％、
Rf値：0.2（シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=19:1）
e. 4-{3- 〔 4-(4,4- ジメチル -5- オキソ -4,5- ジヒドロ -1H- ピラゾール -3- イル )-2,5- ジメチル - フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシ-4-{3-〔4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジメチル-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の93 % ,
C23H25N5O x CF3COOH (387.49/501.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 388
【０２２４】
実施例 181
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N- ヒドロキシカルボニルメチル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-メトキシカルボニルメチル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の74 % ,
C23H26N4O3 (406.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 407
(M+Na)+ = 429
(M-H)- = 405
実施例 182
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N- エトキシカルボニルメチル - アミノカルボニルメチル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノカルボニルメチル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の61 % ,
C27H33N5O4 x CF3COOH (491.60/605.62)
質量スペクトル : (M+H)+ = 492
【０２２５】
実施例 183
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチルカルボニル -N- ヒドロキシカルボニルメチル - アミノカルボニルメチル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチルカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の48 % ,
C25H29N5O4 (463.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 464
(M-H)- = 462
実施例 184
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- エトキシカルボニルメチル - アミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の67 % ,
C26H33N5O3 x CF3COOH (463.59/577.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 464
【０２２６】
実施例 185
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチル - アミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の68 % ,
C24H29N5O3 (435.53)
質量スペクトル : (M+H)+ = 436
(M-H)- = 434
実施例 186
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- トリフルオロアセチルアミノ -3- メトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロアセチルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C28H32F3N5O4 x CF3COOH (559.59/673.61)
質量スペクトル : (M+H)+ = 560
(M-H)- = 558
【０２２７】
実施例 187
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- メトキシカルボニルメトキシ - メチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメトキシメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C26H32N4O4 x CF3COOH (464.47/578.59)
質量スペクトル : M+ = 464
実施例 188
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメトキシ - メチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメトキシメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の12 % ,
C25H30N4O4 (450.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 451
(M-H)- = 449
【０２２８】
実施例 189
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の74 % ,
C25H30N4O3 x CF3COOH (434.54/548.56)
質量スペクトル : (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
実施例 190
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の80 % ,
C24H28N4O3 (420.51)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
(M-H)- = 419
(M+Na)+ = 443
【０２２９】
実施例 191
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- メトキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン0.3g（0.71モル）及びグリシンメチルエステル0.1g（0.71モル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.2g（0.78モル）の添加後に周囲温度で20時間撹拌する。次いで生成した沈殿を吸引濾過し、母液を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/５〜14％のエタノールで溶離する。
収率: 理論値の88 % ,
C27H33N5O4 x HCl (491.60/528.06)
質量スペクトル : (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
【０２３０】
実施例 192
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- プロピル -N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-プロピル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の58 % ,
C27H34N4O3 x CF3COOH (462.59/576.62)
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 463
実施例 193
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- シクロブチル -N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-シクロブチル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の49 % ,
C28H34N4O3 x CF3COOH (474.61/588.63)
質量スペクトル : (M+H)+ = 475
【０２３１】
実施例 194
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- プロピル -N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-プロピル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の塩化アンモニウムによる処理により調製した。
収率: 理論値の63 % ,
C25H30N4O3 x HCl (434.54/471.00)
質量スペクトル : (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
実施例 195
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチル -N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の49 % ,
C26H32N4O3 x CF3COOH (448.57/562.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 449
【０２３２】
実施例 196
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- エチル -N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-エチル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン0.2g（0.267モル）を６モルの塩酸30ml中で周囲温度で19時間撹拌する。次いで混合物を真空で蒸発させ、残渣をアセトンですり砕き、吸引濾過する。
収率: 理論値の98 % ,
C24H28N4O3 x HCl (420.52/456.98)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
(M-H)- = 419
実施例 197
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(N'- エトキシカルボニルメチル -N'- メチル - アミノメチルカルボニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(エトキシカルボニルメチル-(N-メチルアミノ)メチルカルボニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の66 % ,
C28H37N5O3 x 2 CF3COOH (491.64/719.68)
質量スペクトル : (M+H)+ = 492
(M-H)- = 490
【０２３３】
実施例 198
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- エトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルオキシ }- ベンゾアミジン
実施例1eと同様にしてエタノール中で4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルオキシ}-ベンゾニトリル及び塩酸/炭酸アンモニウムから調製した。
収率: 理論値の9 % ,
C27H33N3O4 x HCl (463.59/500.047)
Rf 値: 0.62 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 464
実施例 199
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルオキシ }- ベンゾアミジン
実施例1eと同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルオキシ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C25H29N3O4 (435.53)
Rf 値: 0.62 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 436
(M-H)- = 434
【０２３４】
実施例 200
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチル - アミノカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-メチルカルボニルアミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化リチウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の3 % ,
C26H31N5O4 (477.568)
Rf 値: 0.74 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 478
(M+Na)+ = 500
(M-H)- = 476
実施例 201
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- アミノ -3- エトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から、その後のエタノール性塩酸による処理により調製した。
収率: 理論値の86 % ,
C27H35N5O3 x 2HCl (477.62/550.54)
Rf 値: 0.77 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 478
【０２３５】
実施例 202
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- アミノ -3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-アミノ-3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び水酸化カリウムから、その後のエタノール性酸酸による処理により調製した。
収率: 理論値の12 % ,
C25H31N5O3 x 2HCl (449.56/522.49)
Rf 値: 0.69 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 450
(M-H)- = 448
実施例 203
4-{3- 〔 5- フルオロ -2- メチル -4-(N- イソプロピル -N- エトキシカルボニルメチル - アミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔5-フルオロ-2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチル-アミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から、その後のエタノール性塩酸による処理により調製した。
収率: 理論値の43 % ,
C25H30FN5O3 x HCl (467.55/504.01)
Rf 値: 0.2 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 3:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 468
(M-H)- = 466
【０２３６】
実施例 204
4-{3- 〔 5- フルオロ -2- メチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔5-フルオロ-2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の92 % ,
C23H26FN5O3 (439.49)
質量スペクトル : (M+H)+ = 440
(M+Na)+ = 462
(M-H)- = 438
実施例 205
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N- エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の56 % ,
C25H31N5O3 x CF3COOH (449.55/563.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 450
(M+CF3COOH-H)- = 562
【０２３７】
実施例 206
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- シクロブチル -N- メトキシカルボニルメチル - カルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-シクロブチル-N-メトキシカルボニルメチル-カルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の65 % ,
C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.56)
質量スペクトル : (M+H)+ = 447
実施例 207
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N- アミノメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の61 % ,
C23H29N5O x 2 CF3COOH (391.53/619.57)
Rf 値: 0.70 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 392
【０２３８】
実施例 208
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の42 % ,
C23H27N5O3 (421.50)
質量スペクトル : (M+H)+ = 422
(M+Na)+ = 444
(M-H)- = 420
実施例 209
4-{3- 〔 2- クロロ -5- メチル -4-(N- イソプロピル -N- エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-クロロ-5-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の38 % ,
C25H30ClN5O3 x CF3COOH (484.00/598.02)
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 4:1)
質量スペクトル : (M+H)+ = 484/486 (塩素同位元素)
【０２３９】
実施例 210
4-{3- 〔 2- クロロ -5- メチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2-クロロ-5-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウムから、その後の氷酢酸による処理により調製した。
収率: 理論値の7 % ,
C23H26ClN5O3 (455.94)
質量スペクトル : (M+H)+ = 456/458 (塩素同位元素)
(M+Na)+ = 478/480 (塩素同位元素)
(M-H)- = 454/456 (塩素同位元素)
実施例 211
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- アミノ - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の71 % ,
Rf 値: 0.39 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
Rf 値: 0.36 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/6% 食塩溶液 = 4:1)
C24H31N5O x 2 CF3COOH (405.55/633.59)
【０２４０】
実施例 212
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- イソプロピル -N- エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の46 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C25H31N5O3 x CF3COOH (449.56/563.58)
質量スペクトル : (M+H)+ = 450
(M-H)- = 448
実施例 213
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
4-{3-〔3-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジンから18時間にわたって6N HCl 20mlと反応させ、続いて揮発性成分を蒸留して除くことにより調製した。
収率: 理論値の82 % ,
Rf 値: 0.46 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% 食塩溶液 = 6:4)
C23H27N5O3 x HCl (421.50/457.96)
質量スペクトル : (M+H)+ = 422
(M+Na)+ = 444
(M-H)- = 420
(M+HCl-H)- = 456/458 (塩素同位元素)
【０２４１】
実施例 214
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N-(2- トリフルオロアセチルアミノ -3- メトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-トリフルオロアセチルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.17 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C27H30F3N5O4 x CF3COOH (545.57/659.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 546
(M-H)- = 544
(M+CF3COOH-H)- = 658
実施例 215
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N-(2- トリフルオロアセチルアミノ -3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例213と同様にして4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-トリフルオロアセチルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び6N HClから調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.42 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5% 食塩溶液 = 6:4)
C26H28F3N5O4 x HCl (531.540/568.00)
質量スペクトル : (M+H)+ = 532
(M-H)- = 530
【０２４２】
実施例 216
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N-(2- アミノ -3- ヒドロキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
メタノール20ml中で4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-トリフルオロアセチルアミノ-3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン0.160g（0.282ミリモル）及び炭酸ナトリウム120mgから周囲温度で５日間撹拌することにより調製した。続いて１日にわたって60℃に加熱した後、揮発性成分を蒸留して除く。
収率: 理論値の98 % ,
Rf 値: 0.46 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%食塩溶液 = 6:4)
C24H29N5O3 x HCl (435.53/471.99)
【０２４３】
実施例 217
4-{3- 〔 2,5- ジメチル -4-(N- イソプロピル -N-(N'- ヒドロキシカルボニルメチル -N'- メチル - アミノメチルカルボニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例３と同様にして4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-メチル-アミノメチルカルボニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウムから、続いて氷酢酸で沈殿させ、HPLCカラムを使用してクロマトグラフィー精製を繰り返して調製した。
収率: 理論値の2 % ,
C26H33N5O3 x HCl (463.58/500.04)
質量スペクトル : (M+H)+ = 464
【０２４４】
実施例 218
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- トリフルオロアセチルアミノ -3- メトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロアセチルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の89 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C27H30F3N5O4 x CF3COOH (545.57/659.59)
質量スペクトル : (M+H)+ = 546
(M-H)- = 544
【０２４５】
実施例 219
4- 〔 3-(3- ブロモ -5-(2- メチル - ピロリジノカルボニル )- フラン -2- イル )- プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン
実施例1gと同様にしてアセトニトリル中で2,3-ジブロモ-5-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フラン、N-tert-ブトキシカルボニル-4-プロパルギルアミノ-ベンゾアミジン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンから調製し、続いて実施例２と同様にしてトリフルオロ酢酸によりtert-ブチルオキシカルボニル基を開裂した。
収率: 理論値の17 % ,
Rf 値: 0.28 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C20H21BrN4O2 x CF3COOH (429.32/543.34)
質量スペクトル : (M+H)+ = 429/431 (臭素同位元素)
【０２４６】
実施例 220
4-{3- 〔 2- メチル -4-(N- イソプロピル -N-(3- アミノ -3- メトキシカルボニル - プロピオニル )- アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例216と同様にしてメタノール中で4-{3-〔2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロアセチルアミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び炭酸ナトリウムから調製した。
収率: 理論値の93 % ,
Rf 値: 0.45 (逆相シリカゲル RP-8; メタノール/5%食塩溶液 = 6:4)
C25H31N5O3 x CF3COOH (449.56/563.58)
実施例 221
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- イソプロピル -N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-メチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の55 % ,
Rf 値: 0.21 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
質量スペクトル : (M+H)+ = 421
(M+CF3COOH-H)- = 533
【０２４７】
実施例 222
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- シクロペンチル -N- メトキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例２と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-{3-〔3-メチル-4-(N-シクロペンチル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及びトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の85 % ,
Rf 値: xxxx (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
質量スペクトル : (M+H)+ = 447
(M+CF3COOH-H)- = 559
【０２４８】
実施例 223
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- イソプロピル -N- ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例213と同様にして4-{3-〔3-メチル-4-(N-イソプロピル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び6N HClから調製した。
収率: 理論値の100 % ,
Rf 値: 0.40 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C23H26N4O3 x HCl (406.48/442.94)
質量スペクトル : (M+H)+ = 407
(M-H)- = 405
実施例 224
4-{3- 〔 3- メチル -4-(N- シクロペンチル -N- ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル - アミノ )- フェニル〕 - プロパルギルアミノ }- ベンゾアミジン
実施例213と同様にして4-{3-〔3-メチル-4-(N-シクロペンチル-N-メトキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び6N HClから調製した。
収率: 理論値の92 % ,
Rf 値: 0.23 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール = 4:1)
C25H28N4O3 x HCl (432.52/468.99)
質量スペクトル : (M+H)+ = 433
(M-H)- = 431
【０２４９】
先の実施例と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
4-{3-[2-ブロモ-5-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-エトキシカルボニル-2-アミノ-アセチルアミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-ヒドロキシカルボニル-2アミノ-アセチルアミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニル-メチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニル-メチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2-トリフルオロメチル-5-メチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニル-メチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2-トリフルオロメチル-5-メチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
【０２５０】
4-{3-[2-トリフルオロメチル-4-(N-イソプロピル-N-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2-トリフルオロメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-エトキシカルボニルエチルアミノカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチルアミノカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(エトキシカルボニルメチルアミノメチルカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(ヒドロキシカルボニルメチルアミノメチルカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(4-アミノ-4-エトキシカルボニル-ブタノイル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(4-アミノ-4-ヒドロキシ-カルボニル-ブタノイル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
【０２５１】
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-アミノ-4-エトキシカルボニル-ブタノイル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-アミノ-4-ヒドロキシ-カルボニル-ブタノイル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-エトキシカルボニルエチルアミノカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチルアミノカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(3-アミノ-3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
【０２５２】
4-{3-[2-メチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-アミノ-3-メトキシカルボニル-プロピオニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-アミノカルボニル-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(ピペラジン-1-イル-メチルカルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-(2-ピロリジノン-5-イル-カルボニル)-アミノ)-フェニル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{3-[3-ブロモ-5-ピロリジノカルボニル-フラン-2-イル]-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン
【０２５３】
実施例 225
10ml 当り活性物質 75mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用の水 10.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例 226
２ ml 当り活性物質 35mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用の水 2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
【０２５４】
実施例 227
活性物質 50mg を含む錠剤
組成：
Figure 0003827530
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【０２５５】
実施例 228
活性物質 350mg を含む錠剤
組成：
Figure 0003827530
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
【０２５６】
実施例 229
活性物質 50mg を含むカプセル
組成：
Figure 0003827530
調製：
(1)を(3)でグラニュールにする。このグラニュールを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０２５７】
実施例 230
活性物質 350mg を含むカプセル
組成：
Figure 0003827530
調製：
(1)を(3)でグラニュールにする。このグラニュールを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０２５８】
実施例 231
活性物質 100mg を含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
Figure 0003827530
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。次いでこれを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。

Claims (7)

  1. 一般式
    Figure 0003827530
    の化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物又はこれらの塩。
    〔式中、
    Ａはエチレン基又はエチニレン基を表し、
    Ｘは酸素原子又は必要によりメチル基により置換されていてもよいイミノ基を表し、
    R2はC1-4-アルキルカルボニルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルカルボニルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-2-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル基により置換されている）、
    C1-4-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置で必要によりアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基；又はカルボキシメチルオキシメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルオキシメチルカルボニル基、カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-C1-3-アルコキシカルボニル-カルボキシメチルアミノメチルカルボニル基、アミノメチルカルボニル基、2-アミノ-エチルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルオキシメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルオキシメチルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基、N-メチル-カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基もしくはN-メチル-C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニルメチルアミノメチルカルボニル基により置換されている）、又は
    カルボニル基〔これは
    シクロペンチル基、
    C3-5-アルキル基（これは更にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
    アミノ窒素原子の位置でC1-4-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたC1-4-アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又はピリジルアミノ基、
    メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシメチルオキシメチル基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルオキシメチル基、カルボキシメチルアミノメチル基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノメチル基、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルオキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニルメチルオキシメチル基により置換されたピロリジノ基
    により置換されている〕
    を表し、
    R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はトリフルオロメチル基、
    必要によりヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル-メチルオキシ基、カルボキシメチルアミノ基、N-メチル-カルボキシメチルアミノ基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基、N-メチル-C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されていてもよいC1-2-アルキル基、
    カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたビニル基を表し、
    R4は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
    Ｙは必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す〕
  2. Ａがエチレン基又はエチニレン基を表し、
    Ｘがイミノ基を表し、
    R2がC1-4-アルキルアミノカルボニル基（これは夫々の場合にアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-2-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基により置換されている）、
    C1-4-アルキルアミノ基（これはアミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルカルボニル基、カルボキシ-C1-2-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
    カルボニル基（これは
    C3-5-アルキル基（これは更にカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、
    アミノ窒素原子の位置でカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたC1-4-アルキルアミノ基又はピリジルアミノ基、
    必要によりメチル基により置換されていてもよいピロリジノ基
    により置換されている）
    を表し、
    R3が必要によりカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいC1-2-アルキル基を表し、
    R4が水素原子又はメチル基を表し、かつ
    Ｙが必要によりC1-8-アルコキシカルボニル基又はベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す請求項１記載の一般式Iaの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物又はこれらの塩。
  3. (a) rac-4-{3-〔5-エトキシカルボニルメチル-2-メチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
    (b) rac-4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
    (c) 4-〔3-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニル)プロパルギルアミノ〕ベンゾアミジン、
    (d) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
    (e) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アミノカルボニル)-フェニル〕プロパ-1-イルアミノ}ベンゾアミジン、
    (f) 4-〔3-(3-メチル-4-ピロリジノカルボニル-フェニル)-プロパルギルアミノ〕-ベンゾアミジン、
    (g) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-(2-メトキシカルボニル-エチル)-N-エチル-カルボニルアミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}ベンゾアミジン、
    (h) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン及び
    (i) 4-{3-〔2,5-ジメチル-4-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ)-フェニル〕-プロパルギルアミノ}-ベンゾアミジン又はこれらの塩である請求項１又は２記載の一般式Ｉの化合物。
  4. Ｙがシアノ基を含まない請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
  5. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒にＹがシアノ基を含まない請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又は請求項４記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  6. トロンビン時間を延長する効果、トロンビン抑制効果及び関連セリンプロテアーゼに関する抑制効果を有する医薬組成物を調製するためのＹがシアノ基を含まない請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又は請求項４記載の塩の使用。
  7. Ｙがシアノ基を含まない請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、又は請求項４記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求項５記載の医薬組成物の調製方法。
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