MXPA06003251A

MXPA06003251A - Oximas de indol substituidas.

Info

Publication number: MXPA06003251A
Application number: MXPA06003251A
Authority: MX
Inventors: Douglas John Jenkins
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-06-08
Also published as: US7342039B2; CA2538258A1; BRPI0414792A; EP1667670A1; US20050119326A1; AU2004275823A1; WO2005030192A1; JP2007506770A

Abstract

La presente invencion se refiere a los derivados de oximas de arilo de la formula: (ver formula) sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo en donde: R1, es un enlace directo en donde A, C1-C4 alquileno, o -O-C1-C4 alquileno; R4 es hidrogeno, C1-C8 alquilo, o C3-C6 cicloalquilo; A es -COOH o un imitador acido; X es C1-C8 alquileno, C3-C6 cicloalquileno, -(CH2) m O-, o -(CH2)mNH-; m es un entero desde 1-6; y en donde el alquileno, -o-alquileno, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o mas substituyentes. Los otros substituyentes con como se definen en la reivindicacion 1. Los compuestos presentes son inhibidores PAI-1 para el tratamiento de, por ejemplo, deterioro del sistema fibrinolitico, trombosis o enfermedades cardiovasculares.

Description

OXIMAS DE INDOL SUBSTITUIDAS Campo de la Invención La presente invención. se refiere generalmente a oximas de indol substituidas y método de uso de estas. Antecedentes de la Invención El inhibidor de la serina proteasa PAI-1 es uno de los inhibidores primarios del sistema fibrinolitico . El sistema fibrinolitico incluye el plasminógeno de la proenzima, el cual se convierte a la enzima activa, plasmina, por uno de dos activadores de plasminógeno de tipo de tejidos, t-PA o u-PA. PAI-1 es el inhibidor fisiológico principal de t-PA y u-PA. Una de las responsabilidades, principales de la plasmina en el sistema fibrinolitico es digerir la fibrina en el sitio de la lesión vascular. El sistema fibrinolitico, sin -embargo, no es solamente responsable de la remoción de la fibrina de la circulación, sino también se involucra en diversos otros procesos biológicos, incluyendo ovulación, embriogén sis, proliferación intima, angiogénesis, tumorigénesis, y ateroesclerosis. Los niveles elevados de PAI-1 se han asociado con una diversidad de enfermedades y condiciones, incluyendo aquellas asociadas .con incapacidad del sistema fibrinolitico . Por ejemplo, los niveles elevados de PAI-1 han estado implicados en enfermedades trombóticas, por ejemplo, enfermedades REF:i71268 caracterizadas por la formación de un trombo que obstruye el flujo sanguíneo vascular localmente, o que lo desprende y forma embolismos para obstruir el flujo sanguíneo corriente abajo. ( rishnamurti, Blood, 69,798 (1987); Reilly, Arteriesclerosis and Thrombosis, 11,1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993) , Rocha, Fibrinolysis, 8,294, 1994; Aznar, Haemostasis 24,243 (1994)). La neutralización de anticuerpos de la actividad de PAI-1 resulta en la promoción, de trombólisis y reperfusión .endógena (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85,305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 ¦ también se han implicado en enfermedades tales como síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)), pérdida ósea inducida- por' deficiencia de estrógenos - (Daci, Journal of Bone ánd Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)), fibrosis quística, diabetes, periodontitis crónica, linfornas, enfermedades asociadas con la acumulación . de matriz extracelular, malignidades y enfermedades asociadas con neoangiogénesis-, ¦ - enfermedades' inflamatorias, daño vascular asociado con infecciones, . y enfermedades asociadas con niveles crecientes de ÚP " tales como cáncer de mama y ovárico . En vista de lo anterior, existe la necesidad de identificación de los inhibidores de la actividad de PAI-1 y para métodos de uso de los inhibidores identificados para modular la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto, con objeto de tratar trastornos asociados con niveles elevados de PAI-1. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona oximas de indol substituidas y métodos de uso de estas. En ciertas modalidades, las oximas de indol substituidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la siguiente fórmula: Fórmula I en donde: R1 es un enlace directo a A, alquileno Ci-C4, o -0-alquileno Ci-C ; ¾ y ¾ son, independientemente, ' hidrógeno, halógeno, alquilo C3.-C4, perfluoroalquilo ¾-03/ -0-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C1-C3, -OH, - H2, -N02, arilo, heteroarilo, -O (CH2) p-arilo, -0 (CH2)p-heteroarilo, -NH «_¾) p-arilo, ' -NH(CH2)P-heteroarilo, - H<C0] -arilo, - H GO) -heteroarilo, -OfCO) -arilo, -O{CO) -heteroarilo, -NH{C0) -CH=CH-ariLo, o - H(CO) -CH=-CH-heteroa ilo; p es un entero desde 0-6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, o cicloalquilo C3-C6; A es -C00H o un imitador ácido; X es alquileno Ci~C8, cicloalquileno C3-Ce, -(CH2)mO-, o - (0¾)«??-; m es un entero desde 1-6; y R5 es hidrógeno, alquilo Cx-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo de C3-C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, arilo, o bencilo; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-Ce, -CH2-cicloalquilo C3-C6/ - (CH2) g-CH=C¾, - (CH2) g-CH=CH-alquilo, -(CH2)q-CH=C-dialquilo, - (CH2)qC=CH, - (CH2) qC=C-alquilo, arilo, (CH2) g-arilo, heteroarilo, - (CH2) q-heteroarilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo, q es un entero desde 0 hasta 6; R7 y e/ son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo ¾-Ce, alcoxi ¾-<¼, -OH, -NH2, -N02/ -O (C¾)n-arilo, -0(CH2)n-heteroarilo, arilo, o heteroarilo; y n es un entero desde 0-6. En ciertas modalidades ejemplares, Rx es un enlace directo a A o alquileno Ca-C3. R2 puede ser hidrógeno, halógeno, al-quilo Ci-C3, perfluoroalquilo arilo, heteroarilo, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -OH, O (CH2) p-arilo, -NH (CO) -arilo o - H (CO) -heteroarilo . R3 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C3.-C3, arilo, heteroarilo, -O-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -0.(CH2)p-arilo, -NH (CO) -arilo o -NH (CO) -heteroarilo . R4 puede ser hidrógeno o alquilo C1-C4. R5 puede ser hidrógeno, alquilo CÍ-CB, cicloalquilo C3-Ce, arilo, o heteroarilo. R6 puede ser hidrógeno, alquilo Ci-C6, o (CH2)g-arilo. R7 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C6, o alcoxi Ci-C6. R8 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, o alcoxi Ci-C6. A puede ser -COOH o tetrazol. X puede ser -CH2-, -CH2-CH2-0-, o -CH2-CH2-CH2-0- . R7 y R8 son cada uno adecuadamente hidrógeno. Rs es adecuadamente metilo o bencilo. R5 es adecuadamente hidrógeno o metilo. R es adecuadamente hidrógeno. X es adecuadamente -CH2- o -(CH2)3-0-, R2 y R3 son cada uno apropiadamente hidrógeno, bromo, hidroxi, 4-trifluorometilfenilo o 4-tbutil-fenil-carbomilamino. Preferiblemente uno de R2 y . R3 . es hidrógeno . A es adecuadamente un enlace o -CHy- . Ry es adecuadamente C02H. La presente invención también proporciona, inter alia, formas de áster o de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmulas 1-7. La presente invención proporciona además, inter alia, métodos de uso de eximas -de indol substituidas. En un aspecto de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más oximas de indol substituidas se administran a un sujeto con objeto de tratar un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, por inhibir la actividad de PAI-1 en el sujeto. La actividad de PAI-1 se asocia con un número de enfermedades y condiciones. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención, la actividad de PAI-1 se asocia con deterioro del sistema fibrinolítico . En otras modalidades, la actividad de PAI-1 se asocia con trombosis, por ejemplo, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis de vena- profunda, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, isquemia del miocardio, formación de placas teroescleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica," fibrosis renal, síndrome 'de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer. Descripción Detallada de la Invención A. Introducción General La presente invención proporciona compuestos . que inhiben la actividad de PAI-1, procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para uso de tales compuestos en terapias médicas . Los compuestos tienen propiedades -que son útiles para el tratamiento, incluyendo la prevención e inhibición, de una amplia variedad de enfermedades y trastornos que" envuelven la producción y/o acción de PAI-1. Estos incluyen trastornos que resultan de la incapacidad del sistema fibrinolítico que incluyen, pero no se limitan a, trombosis, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis renal, formación de placas ateroescleróticas , enfermedad pulmonar, isquemia del miocardio, fibrilación atrial, síndromes de coagulación, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otros trastornos incluyen, pero no se limitan a, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, y cáncer. Los términos "alquilo" y "alquileno" como se usan en la - presente} ya sea que se usen solos o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburos alifáticos substituidos o no substituidos, la diferencia es que los grupos alquilo son monovalentes . (esto es, terminal) en naturaleza" mientras -que los grupos son divalentes y típicamente sirven como enlazadores . Ambos incluyen, pero no se limitan a, cadenas lineales o ramificadas que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1 hasta 8 átomos de carbono,- preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente.1 hasta 4 átomos de- carbono, a menos que se especifique explícitamente de otra manera. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo se abarcan por el término "alquilo". Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquilo" son aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente substituidos. Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoaeilo, acilamino, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de -carbono, y trihalometilo. El número de carbonos como se usa en las definiciones en la presente se refiere a columnas de carbonos y ramificaciones de carbonos, pero no incluyen átomos de carbono de los substituyentes, tales como substituciones de alcoxi y los similares . El término "alquenilo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático substituido o no substituido y incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas que tienen de 2 a 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) y contiene al menos un enlace doble. Preferiblemente, la porción alquenilo tiene 1 ó 2 enlaces dobles. 'Tales' porciones alquenilo pueden existir en las- conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones . Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquenilo" aquellas cadenas de hidrocarburos alif ticos que están opcionalmente -substituidos . - Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino substituidos por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los heteroátomos , tales como O u S enlazados a un alquenilo no deberán enlazarse a un átomo de carbono que se enlaza a un enlace doble. El término "alquinilo" , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático substituido o no substituido e incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas que tienen de -2 a 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) y contiene al menos un enlace triple. Preferiblemente, la porción alquinilo tiene 3 hasta 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el. " alquinilo puede contener más de un enlace triple y, en tales casos., el grupo alquinilo debe contener al menos tres átomos de carbono. Se incluyen específicamente dentro de 1-a definición de "alquinilo" aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente substituidas. Los substituyentes opcionales representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino substituidos por uno c. dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los hetero tomos, tales como O u S enlazados a un alquinilo no deberán enlazarse a un carbono que se enlaza a un enlace triple. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico substituido o no substituido que tiene 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 hasta 6 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) . Se incluyen específicamente dentro de la definición de- "cicloalquilo" son aquellos grupos de hidrocarbono alicíclico que están opcionalmente-substituidos. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, los anillos del cicloalquilo pueden estar opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -¡NH2# ó -N02. El término "arilo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, .se define como un grupo de anillo de hidrocarburo aromático substituido y no substituido que tiene 5 hasta alrededor de 50 átomos de carbono con desde alrededor, de 6 hasta . lrededor de 14 átomos de carbono preferidos. El grupo "arilo" puede tener un anillo simple o anillos múltiples condensado . El término "arilo" incluye, pero no se limita a fenilo, oc-naftilo, ß-naftilo, ' bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, y acenaftenilo . Se incluyen específicamente ¦dentro de la definición de "arilo" aquellos grupos aromáticos que están opcionalmente substituidos. De esta manera, los grupos arilo descritos en la presente se refieren a ambos grupos de arilo substituidos o no substituidos. Por ejemplo, en las modalidades representativas de la presente invención, los grupos "arilo" son opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituidos por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo .' Los substituyentes ejemplares en los grupos arilo en la presente incluyen alquilo, al-coxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo, y tioalcoxi. En ciertas modalidades de la presente invención, los anillos de los grupos arilo son opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Cx-C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-CS/ -OH, -NH2, -N02, -CN, arilo, -O-arilo, - H-arilo, ¦ - H-CO-al-quilo, o -NH-CO-arilo .

Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" , ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se define como un sistema de anillo heterocíclico aromático substituido o no substituido (monocíclico o bicíclico) . Los grupos de heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) con desde alrededor de 4 hasta alrededor de 10 se prefieren. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen desde alrededor de 4 hasta alrededor de 14 átomos en el anillo y que contienen átomos de carbono y l-,-"2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los grupos de heteroarilo representativos son furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, -N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol , 1,3,4-oxadiazol, 1, 2 , 4-triazol, 1-metil-l , 2 , 4-triazol , lH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, · benzisoxazol, benzimidazol, M-metilbenzimidazol , . azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, y isoquinolina . Los grupos heteroarilo biclclicos aromáticos incluyen anillos de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina que son (a) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de € miembros que tiene un átomo de nitrógeno; {b) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 ó 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de azufre o de oxígeno; o (d) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 miembros) que tiene un heteroátomo seleccionado de 0, N o S. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "heteroarilo" son aquellos anillo heterocíclicos aromáticos que están opcionalmente substituidos con 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de- 1 a € átomos de carbono, a-lcoxi—-de--l- a- 6 ¦ átomos de carbono, alqueriilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquiñilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituidos por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo . En modalidades ejemplares de la presente invención, los anillos del grupo heteroarilo pueden' estar opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo L-C6, peirfluoroalquilo Ci-•C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6/ alcoxi Ci-C6/ -OH, - ¾/ -N02, -CN, arilo, -O-arilo, - H-arilo, -NH-CO-alquilo, o -NH-CO-arilo. . . El término "alcoxi" como se usa en la presente, se refiere a el grupo -0-Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se define anteriormente . Los substituyentes ejemplares en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados arriba incluyen, pero no se limitan a grupos halógeno, -O-alquilo C±-C6, -NH-alquilo z-Ce, -CN, -OH, y amino. El término "arilalquil " , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a el grupo -Ra-Rb, donde Ra es un grupo alquilo como se define anteriormente, substituido por Rb, un grupo arilo, como se define anteriormente. Los ejemplos de las porciones de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y los similares. El término "alquilheteroarilo" , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a el grupo -Rc-Ra, donde Rc es un grupo heteroarilo como se define anteriormente, substituido con Ra, un grupo alquilo como se define anteriormente. El término "heterociclo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 3 hasta 8 miembros estable que contienen átomos de carbono y de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, fosfóro, oxígeno, y azufre. Un heterociclo de asta invención puede ser ya sea un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, y puede ser ya sea saturado o parcialmente saturado. Los grupos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazep.inilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, · dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1, 4-dioxanilo, ' tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoguinolinilo. El término "perfluoroalquilo" , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y dos o más átomos de flúor incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas, tales como -CF3, -CH2CF3 , - CF2CP3 y - H(CF3)2. El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo . En la presente invención, ambos "q" y "n" pueden ser ?, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. "m" puede ser 1, 2, 3, 4, 5, ó 6.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicación de éxito en la mejora de una lesión, patología, o condición, incluyendo cualquier parámetro subjetivo u objetivo tal como mitigación, remisión, disminución de los síntomas o hacer la lesión, patología, o condición más tolerable al paciente; hacer más lenta la degeneración o declinación; al hacer el punto final de la degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento o mejora de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. "Tratar" o "tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-l" incluye evitar el comienzo de los síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto a un trastornó relacionado con PAI-1 pero que todavía no experimenta o muestra síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico) , inhibir los síntomas del trastorno (hacer más lento o suspender su desarrollo) , proporcionar alivio de' los síntomas o efectos colaterales del trastorno (incluyendo el tratamiento paliativo) , y/o aliviar los síntomas del trastorno (provocando regresión) . De esta manera, el término "tratamiento" · incluye la ' administración del compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para evitar o retrasar, para aliviar, o para suspender o inhibir el desarrollo -de los síntomas o condiciones asociados con trastornos relacionados con PAI-1, por ejemplo, crecimiento de tumores asociados con el cáncer. Un practicante médico experimentado sabrá como usar métodos estándar para determinar si un paciente padece de una enfermedad asociada con incremento del nivel y/o actividad de PAI-1, por e emplo, al examinar al paciente y determinar si el paciente padece de una enfermedad conocida por asociarse con niveles o actividad elevada de PAI-1 o al ensayar los niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido del individuo que se sospecha que padece de una enfermedad relacionada con PAI-1 y comparar los niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido del individuo que se , sospecha que padece de una enfermedad relacionada con PAI-1 con los niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o tejido de un individuo saludable. Los niveles crecientes de PAI-1 son indicativos de enfermedad. De esta manera, la presente invención proporciona, inter alia, métodos de administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto y determinar los niveles de PAI-1 en el sujeto. El nivel del PAI-1 en un sujeto se puede determinar antes y/o después de la administración del compuesto. En individuos saludables, PAI-1 se encuentra a bajos niveles en el plasma <por ejemplo, alrededor de 5-26 ng/mL) , pero es elevado en muchos trastornos relacionados -con PAI-1, que incluyen, por ejemplo, ateroesclerosis (Schnei-derman J. et. al, Proc Nati Acad Sci 89: 6998-7002, 1992) trombosis de vena profunda (Juhan-Vague I, et . al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987), y diabetes mellitus no dependiente de insulina (Ju an-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660,1997). La PAI-l estabiliza los trombos venosos y arteriales, contribuyendo respectivamente a oclusión arterial coronaria en infarto posterior al miocardio (Hamsten A, et . al . Lancet 2 : 3-9, 1987) , y trombosis venosa que sigue a la recuperación post-operativa de una cirugía ortopédica. (Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999) . También es elevado el PAI-l en plasma, por ejemplo, en mujeres post-menopaúsicas, y se ha propuesto que contribuye a la incidencia creciente de enfermedad cardiovascular en esta población (Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997) . El término "trastorno o enfermedad relacionado con PAI-l" se refiere a cualquier enfermedad o condición que se asocia con actividad o expresión incrementada o intensificada de PAI-1 o actividad o expresión incrementada o intensificada de un gen que codifica PAI-l. Los ejemplos de tal actividad o expresión incrementada pueden incluir uno o más de los siguientes : la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa arriba del nivel de aquel en los sujetos normales; la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o célula en donde no se detecta normalmente en sujetos normales (esto es, distribución espacial de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se altera) ; la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa cuando la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula por un periodo más prolongado que en sujetos normales (esto es, duration de la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa) . Un sujeto normal o saludable es un sujeto que no padece de un trastorno o enfermedad relacionado con PAI-l . El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" quiere decir un excipiente que es útil en la · preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico, y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico en humanos. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o en el caso de la composición en aerosol, gaseosos . "Las sales farmacéuticamente aceptables y esteres" , se refieren a las sales y esteres que son ¦¦ farmacéuticamente-aceptables y que tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen, por ejemplo, .sales que se pueden formar en donde los protones ácidos presentes en los ompuestos pueden reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas con metales alcalinos o metales alcalino térreos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas -con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N metilglucamina, y los similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden también incluir sales de adición ácida formadas a partir dé la reacción de porciones básicas, tales como aminas, en el compuesto precursor con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano y arenosulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico) . Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo, ésteres de alquilo Ci_6. Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser una mono sal o éster o una di-sal o éster ¦ de un monoácido; y similármente en donde hay más dé dos grupos acidicos presentes, algunos o todos esos grupos se pueden salificar o esterificar. Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esfcerificada, y la denominación de tales compuestos se pretende que incluya tanto el compuesto original (salificado y/o esterificado) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables . También, ciertos de los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y la denominación de tales compuestos se pretende que incluya todos los estereoisómeros simples y todas las mezclas (ya sea racémicas o de otra manera) de tales estereoi-sómeros . Los "inhibidores", "activadores" , y "moduladores" de la expresión o de la actividad se usan para referirse a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente, identificadas al usar ensayos in vitro e in vivo para expresión o actividad. Los inhibidores de la presente invención son composiciones que, inhiben la expresión de PAI-1 o se enlazan a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, evitan, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o sub-regulan la actividad de PAI-1. Las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 se pueden tratar con una composición de la presente invención y compararse con • muestras de -control sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (sin tratar con las composiciones de la presente invención) pueden asignarse con un valor de actividad relativa de 100%. En ciertas modalidades, la inhibición de PAI-1 se alcanza cuando el valor de actividad con relación al -control es de alrededor de 80% o menos, opcionalmente 50% ó 25, 10%, 5% ó 1%.

Los términos "farmacéuticamente aceptables" , "fisiológicamente aceptables" y variaciones gramaticales de los mismos, cuando se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se usan de forma intercambiable representa que los materiales se pueden administrar a o sobre un humano sin la producción de efectos fisiológicos indeseables tales como náusea, mareo, molestia gástrica y los similares, los cuales estarían en un grado que prohibirla la administración del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce efectos para la cual esto se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para inhibir' la actividad de PAI-1, es suficiente para inhibir la actividad de PAI-l. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para esa enfermedad. Excepto cuando se señale, los términos "sujeto" o "paciente" se usan de forma intercambiable y se refieren a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como animales experimentales tales como conejos, ratas., y ratones, y otros animales. De esta manera, el- término "sujeto" o "paciente" como . se usa en la presente significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual los compuestos de -la invención se pueden administrar. En una modalidad ejemplar de la presente invención, para identificar los pacientes objeto de tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se emplean métodos de selección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o condición atacada o con sospecha o para determinar el estado de una enfermedad o condición existente en un sujeto. Estos métodos de selección incluyen, por ejemplo, preparaciones convencionales para determinar los factores de riesgo que son asociados con la enfermedad o condición objetiva o sospechada. Estos y otros métodos de rutina permiten seleccionar al médico, a los pacientes que necesitan de la terapia al usar los métodos y formulaciones de la presente invención. Cuando alguna variable se presenta más de una vez en algún constituyente o en alguna fórmula, su definición cada que se presenta es independiente de su definición en cada otra vez que se presenta. Se permiten las combinaciones de substituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones resultan en- compuestos estables. B. Oximas de Indol Substituidas La presente invención proporciona oximas de indol substituidas. Talas compuestos se administran preferiblemente para inhibir la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto y finalmente, para tratar enfermedades o condiciones, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1 en un sujeto, por ejemplo, un trastorno relacionado con PAI-1. Las oximas de indol substituidas incluyen aquellos compuestos de la siguiente fórmula: Fórmula I en donde: Rx es un enlace directo a A, alquileno C1-C4, o -O-alqüil no Ci-C ; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo . Ci-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2/ -N02, arilo, heteroarilo, -0(CH2)p-arilo, -0 (CH2)p-heteroarilo, - H (CH2) p-arilo, -NH(CH2)P-heteroarilo, -NH (CO) -arilo, -NH (CO) -heteroarilo, -O (CO) -arilo, -O (CO) -heteroarilo, -NH(CO) -CH=CH-arilo, . o . -NH (CO) -CH=CH-heteroarilo; p es un entero desde 0-6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, o cicloalquilo C3-Cs; A es -GOOH o un imitador ácido; X es alquil-eno Ci-C8/ cicloalquileno C3-C6, -(CH2)mO-, o - {CH2)mNH-; m es un entero desde 1-6; y R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6/ -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, arilo, o bencilo; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-Ce, - (CH2)q-CH=CH2, - (CH2) q-CH=CH-alquilo, (CH2)q-CH=C-dialquilo/ - (CE2)qC=CR, - (CH2) qC=C-alquilo, arilo, - (CH2) g-arilo, heteroarilo, - (CH2) q-heteroarilo, -CO-arilo, -C0-heteroarilo, -CO-alquilo7 -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo; q es un entero desde 0 hasta 6; R7 y R8, son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo Cx-C6, alcoxi Ci-Q, -OH, - H2, -N02, -O (CH2) n-arilo, -0(CH2)n-heteroarilo, arilo, o heteroarilo; y n es-un entero desde 0-6. Los compuestos de la presente invención también incluyen profármacos, estereoisómeros, o las sales farmacéuticamente aceptables o formas de éster de la fórmula 1. Los grupos Ri representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, alquileno C1-C4, alquileno C±-C3-0-alquileno Ci-C3, o -O-álquileno Ci-C4 opcionalmente substituido por 1 hasta 3 grupos seleccionados de alquilo Ci-C4, arilo, o bencilo . Los grupos R2 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, grupos -O (C¾) p-arilo, -0(-CH2)p- eteroarilo, arilo, heteroarilo, -NH (CH2) p-arilo, -NH(CH2)P-heteroarilo, -NH (CO) -arilo, o -NH (CO) -heteroarilo en donde los anillos de los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci~C3/ -O-perfluoroalquilo ¾-C3í alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, -CN o -N02. En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, -OH, halógeno, fenilo substituido con CF3, o -NH(CO) -arilo en donde el grupo arilo es substituido o no substituido con t-butilo. En tales modalidades, R3, R4, R5, R6, R7, Re, X, A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1. Los grupos R3 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a grupos -O (C¾) p-arilo, -0(C¾)p-heteroarilo, arilo, heteroarilo, -NH (CH2) p-arilo, -NH(CH2)P-heteroarilo, NH{€0) -arilo, o -NH (CO) -heteroarilo en donde los anillos de los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos -seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo <¾-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -CN, -NH2, o -N02. En -ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, -OH, halógeno, fenilo substituido con CF3, o -NH(CO) -arilo en donde el grupo arilo es substituido o no substituido con t-butilo. En tales modalidades, RXí R2, R4, R5, R6/ R7/ Re, X A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1. Los grupos R4 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1-C6, hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, y arilo. En algunas modalidades preferidas, R4 es hidrógeno. En tales modalidades, ¾, R2, R3, R5, R6, R , e X A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1.. R5 puede ser hidrógeno, alquilo Ci-C8, -cicloalquilo C3-C6/ -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-hetoroarilo, arilo o bencilo. Los grupos R5 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo C3-C6, -C¾-cicloalquilo C3-C3, piridinilo, -C¾-piridinilo, fenilo o bencilo en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y/o bencilo son substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3í -OH, -CN, - H2, o -N02. En ciertas modalidades preferidas, R5 es hidrógeno o alquilo. En tales modalidades, Ri, R2/ R3v R4/ R6, R7, Rs, X, A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1. R6 puede ser hidrógeno, alquilo C].-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquiló C3-Ce, -'(CH2)q-CH=CH2, - (CH2) q-CH=CH-alquilo, -(CH2)q-CH=C-dialquilo, -{CH2)qC=CH, - <CH2) qC=C-alquilo, arilo, (CH2) q-arilo, heteroarilo, - (CH2) q~heteroarilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo. Los grupos R6 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, arilo, - (C¾) g-arilo, heteroarilo, - (CH2) q-heteroarilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo en donde los anillos de los grupos arilo y/o heteroarilo son substituidos por 1 hasta 3. grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, -C o -N02. En ciertas modalidades preferidas, Rs es bencilo. En tales modalidades, R1# R2, R3, R4, R5, R7, R8, X, A, p, m, q, y n son -como se definen en la presente por la fórmula 1. Los grupos R7- representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, -O (CH2)n-arilo, -O (CH2) n-heteroarilo, arilo, o heteroarilo en donde los anillos de los grupos aril y/o heteroarilo son substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -0-perfluoroalquilo Ci-C5, alcoxi Ci-C6, -OH, - H2, -CN o -N02. En ciertas modalidades preferidas, R7 es hidrógeno o alquilo. En tales modalidades, Ri, R2, R3, R, R5, Re, s, X, A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1. Los grupos R8 representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a grupos -0(CH2) n-arilo, -0(CH2)n-heteroarilo, arilo, o heteroarilo que están opcionalmente substituidos por 1 hasta..3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-Cé, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi "Ci-C6, -OH, -NH2, -CN o -N02. En ciertas modalidades preferidas, R8 es hidrógeno o al-quilo. En tales modalidades, ¾/ R-2/ ¾# ¾# RÍI R7/ X, A, p, m, q, y n son como se definen en la presente por la fórmula 1. Los grupos X representativos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, alquilo Ci~Ce, alquilo ramificado Ci-C6 y -(CH2)ra en donde m es un entero desde 2 hasta 5. Los grupos A representativos de la fórmula 1 incluyen/ pero no se limitan a, -COOH y tetrazol . En ciertas modalidades, tales oximas de indol substituidas incluyen los siguientes compuestos: Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 Fórmula 7 en donde ¾, R2, R3, ¾# ¾# Re, ^7/ ¾, X, A, p, m, q, y n se definen como arriba por la Fórmula 1. Las oximas de indol substituidas ejemplares de la presente invención incluyen ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) propoxi] -2- [(4-tert-butilbenzoil) amino] benzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente ~ aceptable del mismo; ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) ropoxi] -2-hidroxibenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 4- [ ( { [ <1E) - (l-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 4- [ ({ [ (1E) - {l-bencil-lH-indol-2-il)metilidene] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico o una forma de sal o éster farmacéuti-camente aceptable del mismo; ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] aminojoxi) propoxi] -2-hidroxibenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 6- [3- ({ HlE) - (l-bencil-lH-indol-3-il) metili-den] aminojoxi) propoxi] -4'- (trifluorometil) -1,1'-bifenil-3-carbox lico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido {4- [3- ({ [ (1E) - (l,2-dimetil-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) ropoxi] fenil}acético o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 6- ({ [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-2-il)metiliden] amino}oxi) propoxi] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3 -carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 2-bromo-4- [ ({ [ (1E) - <1, 2-dimeti.l-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) metil] benzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden oximas de indol substituidas, incluyendo aquellos de los compuestos de fórmulas 1-7 o un estereoisomero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y · uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para el tratamiento o control de estados o condiciones de enfermedad, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más oximas de indol substituidas. Ciertos compuestos de las fórmulas 1-7 contienen átomos de carbono estereogénicos u otros elementos quirales y así dan lugar a «stereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las fórmulas 1-7, así como mezclas -de los estereoisómeros . A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto, en donde no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, se pretende que abarque los estereoisómeros individuales asi como mezclas de estereoisómeros. En donde se prefiere un enantiómero, pueden, en algunas modalidades, suministrarse substancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero substancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Substancialmente libre" como se usa en la presente, significa que el compuesto se constituye de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto se hace de almenos alrededor de 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se hace de al menos alrededor de 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar a partir de- mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales, o enantiómeros preferidos se pueden preparar por los métodos aquí descritos. Los métodos para lá preparación de enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques, et al;, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S, . H., et al . , Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of €arbon Compounds ( cGraw-Hill , Y, 1962); y Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Las formas de sal ejemplares de los compuestos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sal ejemplares de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos formados con bases orgánicas inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en el arte. Las formas de sal preparadas al usar bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o metales alcalino-térreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Las bases orgánicás aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di-y trialquilaminas, preferiblemente aquellos que tienen grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente' 1 hasta 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, -trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di-, y trietanolamina. Las sales -ejemplares también incluyen alquilen diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametil ndiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil) -piperidina, o piridina. Las sales cuaternarias también pueden formarse, tales como formas, de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcano, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas cíclicas de sales de amonio, tales como formas de sal N-metilpiridinio, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolinio, o ?,?-dimetil-piperidinio. Estas formas de sales se pueden preparar usando el compuesto acidico de las fórmulas 1-7 y los procedimientos conocidos en el arte. Las formas de éster ejemplares de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo de cadena recta que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono o grupo alquilo de -cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropil y éster de 1 , 1-dimetiletilo, ésteres de' cicloalquilo, ésteres de alquilarilo, éster de bencilo, y los similares. Otros ésteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aquellos de la fórmula -C0OR9 en donde R9 se selecciona de la fórmula: (A) <B> en donde Ru, Ri2, R13 ¾. son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 hasta 10 átomos de carbono, arilo de 6 hasta 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 hasta 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo en donde el anillo de heteroarilo se enlaza por una cadena de alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono . Los ácidos e imitadores ácidos, de conformidad a la invención, se definen como grupos donadores de hidrógeno o de protones. Las imitaciones o miméticos .' de ácidos ejemplares "de la presente invención incluyen ácidos carboxílicos farmacéuticamente útiles y imitadores ácidos o miméticos conocidos en el arte, tales como aquellos descritos en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Acti-on, Academia Press (1992) y otros". Las imitaciones o miméticos de ácidos ejemplares incluyen tetrazol, ácido tetrónico, ácido acil tetrónico, y grupos que tienen la fórmula: en donde Ri0 es alquilo Ci-C6 , alquenilo C2-Ce, cicloalquilo C3- Cs# -CH2- (cicloalquilo C3-C6) , cicloalquenilo C3-C6, -C¾- (cicloalquenilo C3 -06) , arilo opci-onalmente substituido o grupos heteroarilo o arilalquilo (??-06) o heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido, con los grupos arilo . y heteroarilo como se definen en la presente. Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad de PAI - 1 . De esta manera, los compuestos se pueden usar para el tratamiento, que incluye prevención, inhibición, y/o mejora de trastornos relacionados con PAI - 1 «n un sujeto, que incluyen, por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, y en el tratamiento de eventos trombóticos asociados con enfermedad cardiovascular y de las arterias coronarias. Usando los métodos de la presente invención, un practicante médico experimentado sabrá como administrar oximas de indol substituidas, incluyendo aquellos representados por las fórmulas 1-7, a un sujeto que padece de alguna de las enfermedades asociadas con la actividad incrementada de PAI-1 o expresión, por ejemplo, diabetes o enfermedad cardiovascular, con objeto de efectuar el tratamiento de esa enfermedad. En una modalidad ejemplar, las oximas de indol substituidas se administran a un sujeto con- objeto de tratar procesos de enfermedad que involucran estados trombóticos y protrombóticos los cuales incluyen, pero no se limitan a, formación de placas ateroescleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia del miocardio, · fibrilación atrial, trombosis de vena profunda, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, cerebral trombosis, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tal como el reemplazo de cadera o articulaciones) , y oclusión arterial periférica. Cualquier enfermedad o condición que se asocia con la actividad incrementada de PAI-1 o expresión -en un sujeto puede tratarse usando oximas de indol substituidas. Las -enfermedades y condiciones ejemplares incluyen apoplejía, por ejemplo, apoplejía asociada con o resultante de fibrilación atrial; enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, restenosis, enfermedad renovascular, y rechazo al transplante de órgano; enfermedades asociadas con neoangiogenesis, que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al incrementar o normalizar los niveles de concentración de plasmina en un sujeto; y mielofibrosis con metaplasia mieloide, por ejemplo, por regulación de hiperplasia de células estromales e incrementos en las proteínas de matriz extracelular. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar, por ejemplo, nefropatía diabética y diálisis renal asociada con nefropatía; malignidades o' cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, leucemia, cáncer de mama y cáncer de ovarios; tumores, que incluyen, pero rio se limitan a, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad; resistencia a la insulina; enfermedades proliferativas, que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis; condiciones asociadas -con homeostasis de coagulación anormal; inflamación vascular de bajo grado; enfermedades cerebrovasculares ; hipertensión; demencia; osfceoporosis; artritis; enfermedades respiratorias, tales como asma; insuficiencia cardiaca; arritmia; angina, que incluyen, pero no se limitan a, angina pectoris; ateroesclerosis y secuelas; insuficiencia del riñón; esclerosis múltiple; . osteoporosis ,· osteopenia; demencia; enfermedad vascular periférica; enfermedad arterial periférica; síndromes vasculares agudos; enfermedades microvasculares que incluyen, pero no se limitan a, nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico; hipertensión; diabetes de tipo I y II y enfermedades relacionadas; hiperglicemia; hiperinsulinemia; lesiones malignas; lesiones premalignas; malignidades gastrointestinales; enfermedad cardiaca coronaria, que incluyen, pero no se limitan a, prevención primaria y secundaria de infarto al miocardio, angina estable e inestable, prevención primaria de eventos coronarios, y prevención secundaria de eventos cardiovasculares; y enfermedades inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a, choque séptico y el daño vascular asociado con las infecciones . Los compuestos de la presente invenció también se pueden administrar a un sujeto en combinación con un segundo agente terapéutico, que incluyen, pero no se limitan a, protrombolíticos, fibrinolíticos, y agentes anticoagulantes, o en conjunto con otras terapias, por ejemplo, terapia antiretroviral altamente activa >que contiene un inhibidor de proteasa (HAART) para el tratamiento de enfermedades las cuales se originan de incapacidad fibrinolitica e hiper-coagulabilidad de pacientes infectados con HIV-1. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en conjunto con y/o los siguientes procedimientos o procesos que involucran mantener la falta de obstrucción en los vasos sanguíneos, que incluyen, pero no se limitan a, cirugía vascular, falta dé obstrucción por endoprótesis vascular e injerto vascular, implante y transplante de órganos, tejidos y células. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de sangre y productos sanguíneos usados en diálisis, almacenamiento de sangre en fase fluida, especialmente agregación de plaquetas ex vivo. Los compuestos de la presente" invención también se pueden administrar a un suj-eto como un agente de réemplazo hormonal o para reducir marcadores inflamatorios o proteína reactiva C. Los compuestos se 'pueden administrar para mejorar la homeostasis de coagulación, para mejorar la función endotelial, o como una aplicación tópica para la curación de heridas, por ejemplo, la prevención de formación de cicatrices. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto con objeto de reducir el riesgo de someterse a un procedimiento de revascularización del miocardio. Los presentes compuestos se pueden también agregar al plasma humano durante el análi-sis de química sanguínea en entornos hospitalarios, para determinar la capacidad fibrinolitica de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención puede usarse como agentes formadores de imágenes para la identificación de cánceres metastáticos . C. Síntesis de oximas de indol substituidas Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica al emplear métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida f cilmente disponibles . Los compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar al usar los" siguientes esquemas de reacción sintéticos. En los siguientes equemas de reacción sintéticos Ri/ ¾, R-3, R4, R5, R?, ¾ X y A son seleccionados del grupos definidos arriba. El practicante experimentado sabrá . como hacer uso de variantes de estas etapas de proceso, que en si mismos son bien conocidos en el arte. Las oxima de indol substituidas representativas de la presente invención pueden prepararse usando los esquemas de reacción 1-3 : Esquema de reacción 1 Como se muestra en el esquema de reacción 1, el indol 1 puede proteger sobre el nitrógeno por desprotonacion con base de hidruro de sodio similar seguido por apagado del anión con... un agente alquilante. El aldehido 2 puede hacerse reaccionar. con clorohidrato de 0-alil hidroxilamina con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente mezclado similar a etanol/agua para proporcionar la alil oxima 3. La alil oxima 3 puede hacerse reaccionar con un reactivo de bro similar a 9-BBN en un solvente similar a THF para dar el alcohol 4. El alcohol 4 puede hacerse reaccionar con éster del ácido hidroxi benzoico 5 bajo condiciones Mitsunobu con trifenil fosfina y un azodicarboxilato de alquilo inferior tipo azodicarboxilato de diisopropilo seguido por saponificación de la porción -éster puede proporcionar los derivados del ácido correspondiente I (cuando X = (C¾)30).

Esquema de reacción 2 6 2 I Alternativamente en el esquema de reacción 2, el aldehido 2 puede acoplarse con la hidroxil amina apropiadamente con 0-substituida 6 ya sea en la presencia de un agente deshidratante tal como sulfato de magnesio seguido por saponificación o por tratamiento bajo condiciones básicas para dar los derivados del ácido I . Esquema de reacción 3 8 7 I Los compuestos pueden también prepararse (como se muestra en el esquema de reacción 3) por acoplamiento de . la oxima 7 (preparada de conformidad a las condiciones similares a aquellas en el esquema de reacción I) con bromuro 8. ya sea en la presencia de una base tipo carbonato de cesio en un solvente tipo acetona seguido por saponificación o por tratamiento bajo condiciones básicas para dar los derivados del ácido I .

D. Oximas de indol substituidas como composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona oximas de indol substituidas como farmacéu icos. En una modalidad preferida, las oximas de indol son formuladas como farmacéuticos para tratar enfermedades asociadas con la actividad incrementada de PAI-1, por ejemplo, por inhibir la actividad de PAI-1 en un suj eto . En general, las oximas de indol substituidas se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier método conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos que incluyen oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal, o por supositorios) , o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea, o intravenosa) . Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualquiera de otras composiciones apropiadas; y comprende al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son conocidos por personas de habilidad ordinaria en el arte, y estos y los métodos de formulación de las composiciones, pueden encontrarse en tales referencias estándar como Alfonso AR: Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , ack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución dextrosa acuosa, y glicoles. En algunas modalidades de la presente invención, las oximas de indol substituidas adecuadas para su uso en la práctica de esta invención se administrarán ya sea solas o en combinación con al menos uno otro compuesto de esta invención. Las oximas de indol substituidas adecuadas para su uso en la práctica de la presente invención también se pueden administrar con al menos algún otro agente terapéutico convencional para la enfermedad a tratarse. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener una oxima de arilo substituida en mezcla con excipientes adecuados adecuados para- la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir un agente de suspensión, tal como carboximatilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como un fosfátido que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, polioxietilen estearato) , un producto de condensación de óxido de .etileno con una -cadena larga de alcohol alifático {por ejemplo, heptadecaetilen · oxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietilen sorbitol mono-oleato) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácidos grasos y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitán) . La suspención acuosa puede también contener uno o más conservadores tales como etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes> uno o más agentes saborizantes , ' y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame o sacharina. Las formulaciones puede ajustarse por osmolaridad. Se pueden formular las suspensiones en aceite por suspender una aril oxima substituida en un aceite vegetal, tales como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones .de aceite pueden -contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de buen sabor, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden, conservar por la adición de un antioxidante tal -como ácido ascórbioo. Como un ejemplo de un vehículo en aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden también ser en -la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito arriba, o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina de frijol de soya, esteres o derivados de ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como sorbitan mono-oleato, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión puede también contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones pueden también contener un agente emoliente, un conservador, o un colorante. El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede hacerse en formulaciones en aerosol (esto es, estos pueden ser "nebulizados") para administración por medio de inhalación. Las formulaciones en aerosol ¦ pueden colocarse en propelentes aceptables presurizados tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y los similares. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vías intraarti-cular {¦en las articulaciones) , intravenosa, intramuscular, intradermal, intraperitoneal, y subcutánea, incluyen soluciones de inyección estéril isotónicas, acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes dé suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores, y conservadores. Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear son agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden convencionalmente emplearse como un medio solvente o de suspención. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden similarmente usarse en la preparación de inyectables. Estas soluciones están estériles y generalmente libres de material indeseable. En donde los compuestos son lo suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en solución salina normal, con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilen gli-col o polietilen glicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididas pueden hacerse en una solución de almidón acuoso o carboximatil de sodio, o un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden -esterilizar por técnicas de esterilización convencionales,- bien conocidas. Las formulaciones pueden contener substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como -se requiere para acercarse a las condiciones fisiológicas tales como ajustar el pH y agentes amortiguadores, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y los similares. La concentración de la oxima de arilo substituida en estas formulaciones puede variar amplicamente, será seleccionado en base a los volúmenes de fluido, viscosidad, peso corporal y los similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Por la administración IV, la formulación puede ser una preparación estéril inyectable, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa estéril . Esta suspensión se puede formular de conformidad a el arte conocido usando aquellos agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también- una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1,3-butanodiol. Las formulaciones encomendadas pueden estar presentes en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiple, tales como ampolletas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránul s, y tabletas del tipo previamente descrito. Las oximas de indol substituidas adecuadas para su uso en la prácti-ca de esta invención se pueden administrar oralmente.

La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de una dosificación unitaria, tipo de excipientes, y otros factores bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0.000001 porciento en peso (% p) hasta 10% en peso de las oxima de arilo substituida, preferiblemente 0.00001% en peso hasta 1% en peso, con el restante siendo excipiente o excipientes . Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular al usar portadores f rmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte en dosis adecuadas para administración oral. Tales portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosis unitaria como tabletas, pildoras, polvos, - grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, . mezclas espesas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por el paciente . Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empacado suspendido en diluyentes, tales como agua, salina o PEG 400; (b) cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatinas; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, moler opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son carbohidrato o rellenos de proteína e incluyen, pero no se limitan a azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tales como "metal"" celulosa, "hidroximatil " celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximatilcelulosa de sodio; y gomas incluyendo arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si es necesario, los agentes desintegrantes o solubilizantes pueden agregarse, tales como la polivinil pirrolidona de ligamento cruzado, agar, ácido algínico, o una sal del mismo, tales como alginato de sodio. Las formas de tabletas pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de sílicon coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes de humectación, conservador-es, agentes saborizantes, colorantes, agentes de desintegración, y portadores farmacéuticamente compatibles . Las formas de trosciscos pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y acacia, geles, y los similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en el arte. Las oximas de indol substituidas de la presente invención también se pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a las temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal , e intrarectal incluyendo supositorios insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (por ejemplos de inhalantes esteroides, Ver Rohatagi, J. Clin.- Pharmacol . 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol . 75: 107-111, 1995). Las oximas de indol substituidas de la presente - invención se pueden suministrar transdermalmente, por vía tópica, formuladas -como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles. Los materiales encapsulantes pueden también emplearse con los compuestos de la presente invención y el término "composición" se pretende incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar por medio de inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, los cuales se liberan lentamente de forma subcutánea (Ver Rao, J. Biomater Sci . Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradable e inyectable (Ver, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (Ver, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol . 49: 669-674 , - 1997) . Tanto las vías transdérmica como intradérmica, permiten el suministro constante durante semanas o meses . Las cápsulas también se pueden usar en el suministro de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroescleróticos . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar por el uso de liposomas los cuales se fusionan con la membrana celular o forman endocitosis, esto es, al emplear ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se enlazan a los receptores de la proteína de la membrana de superficie de la célula lo que resulta en endocitosis. Por uso de liposomas, particularmente en donde la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para las células de direccionamiento, o se dirigen preferentemente de otra manera a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto en las células objetivo in vivo. (Ver, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989) . En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, alguno o todos los siguientes: 1 mM-50 mM de histidina, 0.1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol, a un pH en el rango de 4.5 a 5.5, que se combina con solución amortiguadora previo al uso. Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, en adición a una oxima de arilo substituida, al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición, asociado -con un incremento en la actividad de PAI-1. Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como substancialmente isotónicas, estériles y cumplen por completo con todas las reglamentaciones de Buenas Prácticas de Manufactura <{GMP por sus siglas en inglés) de la Administración de Fármacos y Alimentos de los E.U. ?. Determinación de los regímenes de dosificación para las oximas de indol substituidas La presente invención proporciona métodos para inhibir la actividad de PAI-1 en un sujeto para el tratamiento de enfermedades y condiciones, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1 usando oximas de indol substituidas. En una modalidad ejemplar de la presente invención, un practicante experimentado tratará a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con niveles y/o actividad elevados de PAI-1 con un compuesto de la presente invención. Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente se pueden administrar al sujeto en un suministro sencillo de bolo, por medio de suministro continuo (por ejemplo, suministro transdérmico, mucoso o intravenoso continuo) durante un periodo prolongado de tiempo, o es' un protocolode administració repetido (por ejemplo, por un protocolo de administración repetitivo, de cada hora, diariamente o semanalmente) . Las formulaciones f rmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces por semana, o semanalmente . En una . modalidad ejemplar ¦ -de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una vez o -dos veces al día. • En este contexto, una dosis terapéuticamente .efectiva del o los agente (s) biológicamente activo (s) puede incluir dosis repetitivas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que proporciona resultados significativos clínicamente para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1. La determinación de las dosis efectivas en este contexto' se basa típicamente en estudios de modelos animales seguidos por ensayos clínicos en humanos, y sé guía al determinar las dosis efectivas y protocolos de administración que significativamente reducen la presencia o severidad de los síntomas o condiciones expuestos en el objetivo en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murina, rata, porcino, felino, primate no humano, y otros suj etos aceptados de modelos animales conocidos en el arte . Alternativamente, las dosis efectivas puede determinarse usando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos) . Usando tales modelos, solamente se requieren típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar üna concentración apropiada y dosis para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente biológicamente activo (s) (por ejemplo, cantidades que son intranasalmente efectivas, transdermalmente efectivas, intravenosamente efectiva, o intramuscularmente efectiva para descubrir una respuestas deseada) . En modalidades alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" -del ' agente biológicamente activo (s) puede simplemente inhibir o elevar - una o más actividades biológicas seleccionadas correlacionadas con una enfermedad o condición, como se indica arriba, para cualquiera de los propósitos terapéuticos o de diagnóstico. La dosificación actual de agentes biológicamente activos variará por supuesto de acuerdo con factores tales como el grado de exposición y situación particular del sujeto (por ejemplo, la edad, talla y complexión del sujeto, grado de los síntomas, factores de susceptibilidad, etc) , tiempo y vía de administración, así como otros fármacos o tratamientos administrados concurrentemente. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica o profiláctica óptima. Por "dosis terapéuticamente efectiva" en la presente significa una dosis que produce efectos para los cuales se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente efectiva del o los compuesto <s) de la invención preferiblemente mejora síntomas, complicaciones, o indicaciones bioquímicas de enfermedades asociadas con la actividad incrementada de PAI-1. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y se determinará por alguien experto en la. técnica usando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceuti-cal Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical •Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis terapéuticamente efectiva es también una en la cual se superan algunos efectos colaterales tóxicos o perjudiciales del agente activo en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe observar además que para cada sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deben evaluar y ajustar con el tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. En esta forma, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas con la instrucción del médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en polvos empacados, viales o ampolletas y preferiblemente en forma de cápsulas o tabletas. El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición puede estar presente en .una cantidad de, por ejemplo, desde alrededor de un gramo hasta alrededor de quince gramos o más, para administración diaria sencilla o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de alrededor de un gramo, los niveles de sangre de PAI-1 y el análisis del alivio sintomático de los pacientes se pueden usar para determinar si se indica una dosis más grande o más pequeña. La administración efectiva de los compuestos de esta invención se pueden dar a una dosis oral de desde alrededor de 0.1 mg/kg/día hasta alrededor de 1,000 mg/kg/día. Preferiblemente, la administración será desde alrededor de 10/mg/kg/d£a hasta alrededor de 600 mg/kg/día, más preferiblemente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 200 mg/kg/día, y aún más preferiblemente desde alrededor de 50 mg/kg/día hasta alrededor de 100 mg/kg/día. En algunas modalidades, una dosificación diaria de desde alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 250 mg/kg se suministra. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a profármacos de los compuestos de las fórmulas 1-7. El término "prof rmaco", como se usa en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo por medios metabólicos (por , ejemplo, por hidrólisis) para un compuesto de la fórmula 1-15.

Las diversas formas de profármacos se conocen en el arte tales como aquellas que .se discuten en,- por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in' Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, . et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); and Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . F. Kits Después de que un producto farmacéutico que comprende una oxima de arilo substituida se ha formulado en un portador adecuado, este se puede colocar en un recipiente adecuado y etiquetarse para tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, leucemia. Adicionalmente, otro producto farmacéutico que comprende al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento del trastorno relacionado con PAI-1 se puede también colocar en el recipiente y etiquetar para el tratamiento de la enfermedad indicada. Alternativamente, un producto farmacéutico sencillo que comprende una aril oxima substituida y al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1 se puede colocar en un recipiente adecuado y etiquetarse para tratamiento. Para administración de los productos f rmacéuticos que comprenden oximas de indol substituidas y de los productos farmacéuticos que comprenden, en un producto farmacéutico sencillo, oximas de indol substituidas y al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI, tal etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones referentes a la cantidad, frecuencia y método de ¦ administración. Similarmente, para la administración de -productos farmacéuticos múltiples suministrados en el recipiente, tal etiquetado incluirla, por ejemplo, instrucciones referentes a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada producto f rmacéutico. EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de ácido 4- [3- ({ [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol-3-il)metillden] amino}oxi) -propoxi] -2- [ (4-tert-butilbenzoil) amino] benzoico. Etapa 1: A una solución de ácido 4-nitro-antranílico (2.200g, 10.9mmol, leq) en benceno/metanol (4/1) (100 mL) se le agregó TMSCHN2 (2M en hexanos) (12 mL, 24 mmol, 2.2 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (20/80) para proporcionar el éster de metilo del ácido 4-nitro-antranílico (1.84lg, 86%) como un sólido amarillo brillante. XH RMN (300 MHz, CDC13) ; d 8.00 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 3.92 (s, 3H) . Etapa 2: A una solución de éster de metilo del ácido 4-nitro-antranílico (5.060g, 25.8 mmol) en CH2C12 (200 mL) se le agregó trietilamina (8 mL) y cloruro de 4-tert-butil benzoilo y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esto luego se vació en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (2?/80) para proporcionar éster de metilo del ácido 2- (4-tert-butil-benzoilamino) -4-nitro-benzoico (1.841g, 86%) como un sólido amarillo, pf = 146.0-148.4°C; espectro de masas (-ES, -H) m/z 355. ¾ RMN (400 MHz, D SO-d6) ; d 11.60 (bs, 1H) , 9.35 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.02 (dd, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) . Análisis elemental: Calculado para Ci9H2oN205 : C, 64.04; H, 5.66; N, 7.86, Encontrado: C, 64.04; H, 5.79; N, 7.76. Etapa 3: A una botella de agitación Parr se le agregó 10% de Pd/C (0.346 g) , luego acetato de etilo (50 mL) seguido por éster de metilo del ácido 2 - (4-tert-butil-benzoilamino) -4-nitro-benzoico (3.041 g, 8.53 mmol) como una solución en acetato de etilo (200 mL) . La reacción se hidrogenó durante la noche, se filtró a través de celite y sílice se lavó con acetato de etilo y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (20/80) para proporcionar el éster de metilo del ácido 4-amino-2- (4-tert-butil-benzoilamino) -benzoico (2.122 g, 76%) como un sólido amarillo. Etapa 4: A una solución del éster de metilo del ácido 4-amino-2- (4-tert-butil-benzoilamino) -benzoico proporcionado (0.711 g, 2.18 mmol) en ácido trifluoroacético enfriado hasta 0°€ se le agregó NaN02 (0.182g, 2.64 mmol, 1.21 eg) como una solución en agua (4 mL) y la reacción se agitó 5 minutos . Se agregó entonces gota a gota a 30% de una solución de ¾-S04 (50 mL) a 65°C y se agitó durante 15 minutos. Esto se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (20/80) para proporcionar éster de metilo del ácido 2- (4-tert-butil-benzoilamino) -4-hidroxi-benzoico (0.508, 71%) como un sólido blanco, pf = 146.0-148.4°C; espectro de masas (-ES, M-H) m/z 326. ¾ RM (400 MHz, DMSO-ds) ; d 11.95 (bs, 1H) , 10.60 (bs, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.88 (m, 3H) , 7.62 (d, 2H) , 6.58 (dd, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) . Análisis elemental: Calculado para C19H2iN04 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28, Encontrado: C, 69.20; H, 6.54; N, 4.17. Etapa 5: A una solución de lH-indol-3-carbaldehído (25.0g, 172 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) enfriado hasta 0°C con un baño de aceite y bajo una atmósfera inerte se agregó lentamente hidruro de sodio (4.96g, 207 mmol), tales que la temperatura de la mezcla restante fue menos de 5°C. Después de que se completo la adición, la mezcla se permitió que se agitara a 0°C durante 15 minutos. A la mezcla se le agregó bromuro de bencilo (35.4g, 207 mmol) . El baño de hielo se removió y la mezcla se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante 1.5 horas . La mezcla se dividió " entonces entre salmuera y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en cloruro de metileno y la solución se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta que un precipitado se volvió a formar. El producto se cristalizó de la solución por la adición de un volumen de hexano 8 veces. El sólido teñido rojo se aisló por filtración al vacío, y el proceso de repitió una ves más para dar el l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (38. 8g, 96%) como un polvo blanco opaco. ¾ R N (400 MHz, CDC13) ; d 9.98 (s, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.34 (m, 6H) , 7.18 (ra, 2H) , 5.36 (s, 2H) . Etapa 6: A una solución del l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (1.086 g, 4.61 mmol) en una solución de 4:1 etanol : 2.5 M NaOH (16 mL). se le agregó hidrato de clorohidrato de O-alil hidroxilamina (0. 768 g, 7.17 mmol). La mezcla de reacción, se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y se permitió que se volviera a enfriar hasta temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen pequeño y el pH de la mezcla luego se ajustó a 7 usando ácido-clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite crudo· se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10/90) para dar O-alil-oxima de l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (0.176 g, 88%) como un aceite incoloro. 2H RMN (400 MHz, CDC13) ; d 8.30 (s, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.24 (m, 7H) , 7.10 (d, 2H) , 6.10 (m, 1H) , 5.30 (m, 4H) , 4.68 (d, 2H) . Etapa 7: A una solución de O-alil-oxima de 1-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (2.965 g, 10.2 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) enfriado hasta 0°C se le agregó 9-BBN (0.5 M en THF) (50.0 mL, 25.0 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. El peróxido de hidrógeno (12 mL) se agregó cuidadosamente seguido por una solución 10% NaOH (20 mL) y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 25 minutos. La reacción se apagó por la adición de bisulfito de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El orgánico combinado se lavó con .bisulfito de sodio saturado y salmuera, · se secó sobre MgS04 y se -concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10/90 hasta 40/60) para dar 0- (3-hi-droxi-propil) -oxima de l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (1.298 g, 41%) como, un sólido blanco, pf = 76.4-77.7°C; espectro de masas (+ES, M+H) m/z 309. ¾ RMN. (400 MHz, CDC13) ; d 8.33 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.22 (m, 7H) , 5.44 <s, 2H) , 4.47 -(t, 1H) , 4.13 {t, 2H) , 3.52 (q, 2H) , 1.82 (m, 2H) . Análisis elemental: Calculado para C10H20 2O2 : C, 74.0; H, 6.54; N, 9.08, Encontrado: C, 73.74; H, 6.46; N, 8.95. Etapa 8: A una solución de éster de metilo del ácido 2- (4-tert-butil-benzoilamino) -4-hidroxi-benzoico (0.313 g, 0.96 mmol) en tetrahidrofurano (14 mL) se le agregó O- (3-hidroxi-propil) -oxima de l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (0.303 g, 0.98 mmol) y trifenil fosfina (0.327 g, 1.26 mmol). La reacción se enfrió a 0oC, diisopropil azodicarboxilato (0.240 mL, 1.22 mmol) se le agregó y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Esto se vació en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (10/90) para proporcionar el éster de metilo del ácido 4- ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) -propoxi] -2- [ 4-tert-butilbenzoil) amino] benzoico (0.328g, 55%) como un sólido blanco. (+ES , M+H) m/z '618. ¾ RMN (400 MHz, D SO-d6) ; d 11.95 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.88 (d, 2H) , 7.82 (s, 1H) 7.62 (d, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.29 <m, 2H) , 7.21 {m, 4H) , 7.08 (m, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 4.24 (m, 4H) , 3.88 <s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) . Análisis el-emental: -Calculado para C38H39 305 : C, 73.88; H, 6.36; N, 6.8, Encontrado: C, 73.40; H, 6.44; N, 6.37. Etapa 9: A una solución de éster -de metilo del ácido 4- ({ [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-3-il)metiliden] amino}oxi) -propoxi] - 2- [ ( -tert-butilbenzoil) amino] benzoico (0.229 g, 0.47 mmol) en etanol/agua/tetrahidrofurano (8/3/1) se le agregó 2.5 N NaOH (6mL, 15 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos hasta que todo el material de partida se fue. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta un volumen pequeño in vacuo y se hizo ácida a un pH 1 con una solución de HCl 2N. Esto se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos (10/90 hasta 20/80) a el compuesto del título (0.200g, 70%) como un sólido blanco opaco, pf = 180.9-182.5 C espectro de masas (+ES, +H) m/z 604. ¾ RMN (400 MHz, D SO-de) ; d 13.40 (bs, 1H) , 12.40 (bs, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 7.82 (s, 1H) 7.60 (d, 2H) , 7.48 {d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.22 (m, 4H) , 7.09 (m, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 4.26 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.31 (s, 9H) Análisis elemental : Calculado para C37H37N3O5: C, 73.61; H, 6.18; N, 6.96, Encontrado: C, 72.91; H, 6.22; N, 6.70. Ejemplo 2: Síntesis de ácido 4- [3- ({ [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol- 3-il)metiliden] amino}oxi) -propoxi] -2-hidroxibenzoico. Etapa 1: El éster de metilo del ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) -propoxi] -2-hidroxibenzoioo (0.327<j, 71 %) se preparó de la O- (3-hidroxi-propil) -oxima de l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído y éster de metilo del ácido 4-hidroxi fenil acético usando un procedimiento similar a la Etapa 8 del Ejemplo 1. pf = 100.3-101.5°C; espectro de masas (+ES, M+H) m/z 459. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 6 10.71 (bs, 1?),· 8.36 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.09 <m, 1H) , 6.54 (m, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 4.17 <t, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.13 <m, 2H) . Análisis elemental: Calculado para C27H26N205: C, 70.73; H, 5.72; N, 6.11, Encontrado: C, 70.10; H, 5.42; N, 5.92. Etapa 2: El compuesto del titulo (0.108 g, 51 %) se preparó del éster de metilo del ácido 4- [3- (1-bencil-lH-indol-3-ilmetilenaminooxi) -propoxi] -2 -hidroxi-benzoico usando un procedimiento similar a la Etapa 9 del Ejemplo 1. pf = 182.0-183.4°C; espectro de masas (+ES, M+H) m/z 445. ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d 13.6 (bs, 1H) , 11.50 (bs, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.09 (m, 1H) , 6.51 (m, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.23 (t, 2H) , 4.17 {t, 2H) , 2.13 <m, 2H) . Análisis elemental: Calculado para 26H24 2O5: C, 70.26; H, S.44; N, 6.30, Encontrado: C, 69.83; H, 5.33; N, 6.26. Ejemplo 3: Síntesis de ácido 4- [ ({ [ (ÍE) - (l-Bencil-lH-indol-3-il)metiliden] amino}oxi)metil] -2-bromobenzoico. Etapa 1: A una solución de ácido 2 -bromo-4-metil-benzoico (5.50g, 25.6 mmol) en metanol <25? mL) se le agregó ácido sulfúrico concentrado (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche (aproximadamente 16 horas) , se permite que se enfríe hasta temperatura ambiente y luego se concentró hasta aproximadamente 1/4 volumen bajo presión reducida. El residuo se dividió entonces entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El éster de metilo del ácido 2-Bromo-4^ metil-benzoico se obtuvo como un aceite (4.95g, 85%). A una solución de este aceite (2.50g, 10.9 mmol) en tetracloruro de carbono (100 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (2.04g, 11.5 mmol) y benzoilperóxido (0.106g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se vuelve incolora. En este momento el calor se removió para permitir que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por CLAR (40% cloruro de metileno en hexano) para dar éster de metilo del ácido 2 -bromo- -bromometi'l-benzoico (1.50g, 45%) como un polvo blanco. XE. RM (4?-0 MHz, -CDCl3) ; d 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H) , 7.35 <d, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) .

Etapa 2: La oxima de l-Bencil-lH-indol-3-carbaldehído (1.752g, 60%) se preparó del l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído y clorohidrato de hidroxilamina usando un procedimiento similar a la Etapa 6 del Ejemplo 1. XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; d 11.30 (S, 1H), 8.40 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.22 (m, 7H) , 5.50 (s, 2H) . Etapa 3: A una solución de éster de metilo del ácido 2-bromo-4-bromometil -benzoico {0.50g, 1.62 mmol) y oxima de 1-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (0.43g, 1.70 mmol) en acetona (50 mL) se le agregó carbonato de cesio (2.12g, 6.49 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 horas y se permite que se vuelva a enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato -de etilo/hexanos (0/100 gradiente a 20/80) para dar un sólido blanco opaco. Este sólido se recristalizó una vez del acetato de etilo/hexanos (1/6) para dar el éster de metilo del ácido 4- [ ( { [ (1E) - {1-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico (0.26g, 34%) como cristales blanco opacos. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) ; d 8.12 (s, 1H) , 7.7€ <m, 4H) , 7.68 (is, 1H) , 7.35 -d, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 5.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) . Etapa 4: A una solución de éster de metilo del ácido 4-[ ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico (0.20g, 0.42 mmol) en 10/5/3 tetrahidrofurano/etanol/agua (12 mL) se le agregó solución de hidróxido de sodio 2.5 M (2 mL) . Esta mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se permitió que se enfriara de nuevo hasta temperatura ambiente . La mezcla se concentró hasta aproximadamente un volumen de 1/4 y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se hizo ácida hasta aproximadamente pH 1, usando ácido clorhídrico 1N. Luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se recristalizó una vez a partir de acetato de etilo/hexanos (1/10) para dar el compuesto del título {0.15g, 75%) como un polvo blanco, pf =107-109°C. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d 13.33 (bs, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.73 <d, 1H) , 7.71 {s, 1H) , 7.52 {d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.23 (m, 7H) , 5.52 <s, 2H) , 5.28 <s, 2H) . espectro -de masa; <ES+) m/z 462.9, (ES-) m/z 463.2. Análisis elemental; Calculado para C2 Hi9BrN203 : C, 62.22; H, 4.13; N, 6.05. Encontrado: C, 61.61; H, 4.03; N, 5.82.

Ejemplo 4: Síntesis de ácido 4- [ ({ [ (1E) - (l-Bencil-lH-indol-2- il)metiliden] amino}oxi)metil] -2-bromobenzoico. Etapa 1: A una solución de éster de metilo del ácido 2-bromo-4-bromometil-benzoico (0.40g, 1.30 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se le agregó N-hidroxiftalimida (0.23g, 1.40 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0.34g, 2.60 mmol) . Esta mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se' concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando cloruro de metileno para dar el éster de metilo del ácido 2--bromo-4—(1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-iloximatil) -benzoico (0.42g, 84%) como un sólido blanco. XH RMN (400 Hz, CDC13) ; d 7.82 (m, 3H) , 7.75 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) . Etapa 2: A una solución de éster de metilo del ácido 2-bromo-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro~isoindol-2-iloximatil) -benzoico (0.40g, 1.02 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) enfriado hasta 0°C, se le agregó metil hidrazina (0.087g, 1.88 mmol). Después de algunos minutos el baño de hielo se removió y la mezcla se permitió que se agitara a tempsratura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/cloruro de metileno (0/100 gradiente a 6/94) para dar el éster de metilo del ácido 4-aminooximatil-2 -bromo-benzoico (0.25g, 94%) como un aceite incoloro. RMN (400 MHz, CDC13) ; d 7.79 (d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) . Etapa 3 : A una solución de éster de metilo del ácido 1H-indol -2 -carboxilico (1.89g, 10.0 mmol) y bencilbromuro (1.71g, 10.0 mmol) en acetona (50 mL) se le agregó carbonato de cesio (3.26g, 10.0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche y luego se permitió que se enfriara de nuevo hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0/100 gradiente a 6/94) para dar el éster de etilo del ácido l-bencil-lH-indol-2-carbox£lico (2.38g, 85%) como un sólido- blanco. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) ; d 7.68 (d, 1H) , 7.37-7.11 (m, 7H) , 7.02 (d, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 1.33 (t, 3H) . Etapa 4: Este compuesto se produjo por modificaciones de los métodos usados por Murakami, et . al. (Tetrahedron, 1997, 53, 1593 -160€) partiendo con éster de etilo del ácido 1-bencil-1H-indol-2 -carboxilico (1.50g, 5.37 mmol) y hidruro de aluminio litio (0.51g, 16.1 mmol) . El (l-bencil-lH-indol-2-il) -metanol crudo (1.22g, 96%) es un polvo blanco el cual no requiere de purificación adicional. RMN (400 MHz, CDC13) ; d 7.62 (d, 1H) , 7.27-7.10 (m, 7H) , 6.99 (d, 2H) , 6.52 (a, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 4.69 (s, 2H) . Etapa 5: Este compuesto se produjo por modificaciones de los métodos usados por Murakami, et al. (Tetrahedron, 1997, 53, 1593-1606) partiendo con (l-bencil-lH-indol-2-il) -metanol (1.13g, 4.76 mmol) y dióxido de manganeso (5.6g) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando dietil éter/hexanos (0/100 gradiente a 10/90) para dar--l-bencil-lH-indol-2-carbaldehído (0.47g, 42%) como un sólido blanco opaco. E R (400 MHz, CDC13) ; d 9.90 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.25-7.16 (m, 4H) , 7.08 (d, 2H) , 5.83 <s, 2H) . Etapa 6: A una solución de áster de metilo del ácido 4-aminooximetil-2 -bromo-benzoico (0.21g, 0.81 mmol) y 1-bencil-lH-indol-2-carbaldehído (0.19g, 0.81 mmol) en 10/5/3 tetrahidrofurano/etanol/agua (18 mL) se le agregó solución de hidróxido de sodio 2.5 M (3 mL) . Esta mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se permitió que se enfriara de nuevo hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta aproximadamente ½ de volumen y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se hizo ácida hasta aproximadamente pH 1 usando ácido clorhídrico 1 N. Luego se separaron las capas.. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (20/80 con 1% de ácido fórmico) para dar ácido 4- [ ({ [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-2-iDmetiliden] amino}oxi)metil] -2-bromobenzoico (0.19g, 51%) como un polvo blanco opaco. Pf = 148-149°C. ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) ; d 13.35 (bs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.21-7.15 (m, 4H) , 7.06 (t, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 5.70 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) . Espectro de masa; (ES+) 462.9, (ES-) m/z 461.3. Análisis elemental; Calculado para C24H19BrN203 : C, 62.22; H, 4.13; N, 6.05. Encontrado: C, 62.07; H, 4.38; N, 5.88. Ejemplo 5: Síntesis de ácido 4- [3- ({ [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol-2-il)metiliden] amino}oxi)propoxi] -2-hidroxibenzoico. Etapa 1: Este compuesto se produjo por modificaciones de los métodos usados por J. Med. Chem., 1991, 34, 1071 partiendo con N-hidroxiftalimida (10.0 g, 61.3 mmol) , 1, 3-dibromo-.. ¦ propano (24.8g, 123 mmol) y trietilamina (12.4g, 123 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando cloroformo para dar 2-(3-bromo-propoxi) -isoindol-1, 3-diona (9.30g, 53%) como un polvo blanco. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) ; d 7.61 (m, 2H) , 7.73 <m, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 3.68 (t, 2?) , 2.28 (m, 2?) . Etapa 2: A una solución de éster de metilo del ácido 2,4-dihidroxi-benzoico (1.42g, 8.45 mmol) y 2- (3-bromo-propoxi) -isoindol-l,3-diona (2.00 g, 7.04 mmol)) en acetona (50 mL) se le agregó carbonato de cesio (6.88g, 21.1 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y se permite que se volviera a enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando cloroformo para dar estar de metilo del ácido 4- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro~isoindol-2-iloxi) -propoxi] -2-hidroxi-benzoico (0.76g, 30%) como un sólido blanco. ¾ R N (400 Hz, CDC13) ; d 10.86 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.68' (m, 3H) , 6.40 (m, 2H) , 4.35 (t, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 3.85 {s, 3H) , 2.20 (m, 2H) . Etapa 3: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 2, ejemplo 4, partiendo con éster de metilo del ácido 4- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -propoxi] -2-hi-droxi-benzoico (0.42g, 1.12 mmol) y metil hidrazina {0.087g, 1.88 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/cloroformo (10/90) para dar éster de metilo del ácido 4- (3 -aminooxi-propoxi) -2-hidroxi-benzoico (0.26g, 96%) como un sólido blanco. ¾ RM (400 MHz, CDC13) ; d 7.51 (d, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 3.85 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.62 (t, 2H) , 1.86 (m, 2H) . Etapa 4: A una solución de éster de metilo del ácido 4-(3-aminooxi-propoxi) -2-hidroxi-benzoico (0.17g, 0.69 mmol) y l-bencil-lH-indol-2-carbaldehído (0.16g, 0.69 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se le agregó sulfato de magnesio anhidro (0.04g) . La mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche, luego se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se permite que se vuelva a enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (O/lOO gradiente a 20/80) para dar éster de metilo del ácido 4- [3 - ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] amino}oxi) ropoxi] -2-hidroxibenzoico (O.llg, 36%) como un sólido blanco. ¾ R N (400 MHz, CDC13) ; d 10.94 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.28-7.17 (m, 5H) , 7.11 (t, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.59 <s, 3H) , 2.03 (m, 2H) . Etapa 5 : Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 5, ejemplo 3, partiendo con éster de metilo del ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] amino}oxi) propoxi] -2-hidroxibenzoico (0.104g, 0.23 mmol) y solución de hidróxido de sodio 2.5 M (3 inL) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10/90) con un gradiente de 1% de ácido fórmico a 20/80 con 1% de ácido fórmico) seguido por recristalización una vez partiendo de cloruro de metileno/hexanos para dar ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] amino}oxi) propoxi] -2-hidroxibenzoico (0.063g, 62%) como un sólido blanco, pf = 175-176°C (dec) . ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) 11.50 (bs, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.48 <d, 1H) , 7.25-7.16 (m, 5H) , 7.06 (t, 1H) , 6.99 (d, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.47 (d, 1H) , 6.44 (a, 1H) , 5.75 (s, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 2.00 (m, 2H) . Espectro de masa; (ES+) m/z 445.1, (ES-) m/z 443.4. Análisis elemental; Calculado para C26H24N2O5 : C, 70.26; H, 5.44; N, 6.30. Encontrado: €, 69.86; H, 5.43; N, S .09. Ejemplo 6: Síntesis de ácido 6- [3- ({ [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol-3-il)metiliden] amino}oxi) ropoxi] -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-carboxílico. Etapa 1: A una solución de éster de metilo del ácido 4-hidroxi-benzoico (10.0 g, *65.7 mmol) en acetonitrilo (110 mL) , el cual se enfrió hasta al menos -5°C usando un baño de hielo/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno,, se agregó lentamente ácido tetrafluoroborico (54% en peso en dietil éter, 6.35g, 72.3 mmol) mientras se mantuvo la temperatura a menos de -5°C.' Después de que se completó la adición, una solución de N-bromosuccinimida (12.9g, 72.3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (55 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción tal que la temperatura no se elevó arriba de 10°C. El baño de hielo luego se remueve y la mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas . La reacción se apagó por la adición de solución de bisulfito de sodio saturado hasta que el color amarillo se fue. La mezcla de reacción se extrajo con dos porciones de dietil éter. Los orgánicos combinados se lavaron con una porción de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando cloruro de metileno/hexanos (gradiente de 80/20 hasta 100/0) para dar áster metilo del ácido 3 -bromo-4-hidroxi-benzoico (13.5g, 89%) como un polvo blanco. ¾ RMN {400 Hz, CDC13) ; d 8.18 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.02 (bs, 1H) , 3.88 (s, 3H) . Etapa 2: A una solución de éster de metilo del ácido 3-bromo-4-hidroxi-benzoico {4.50g, 19.5 mmol) y ácido 4-trifluorometilbenceno borónioo (4.07g,. 21,4 mmol) en dioxano (75 mL) se le agregó una solución de bicarbonato de potasio 2M (29.2 mL, 58.4 mmol) y una segunda porción de -dioxano {75 mL, se agregó un volumen total de 150 mL) . Esta mezcla luego se desgasificó por burbujear nitrógeno seco a través de la mezcla durante 5 minutos. Después de desgasificar, [1,1'-bis (difenilfpsfino) -f-erroceno] dicloro paladio (II), complejo 1:1 con diclorometano (DPPF; 0.40g, 0.49 mmol) se le agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se calentó hasta reflujo durante 5 horas, se permite que se vuelva a enfriar hasta temperatura ambiente durante 14 horas y luego se puso a reflujo durante 5 horas adicionales. Después de volver a enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 mL) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se ajusto a un pH 3. La capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron a través de Celite y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando dietil éter/hexanos (0/100 gradiente a 20/SO) para dar éster de metilo del ácido 6-hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (3.40g, 76%) como un polvo blanco. ¾ RMN 400 MHz, DMS0-de) ; d 10.76 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.84 {d, 1H) , 7.76 is , 4H) , 7.06 (d, 1H) , 3.79 (s, 3H) . Etapa 3: A una solución -de éster de metilo del ácido 6-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-carboxí.lico (1.20g, 4.05 mmol) y 1, 3-dibromopropano (4.09g, 20.3 mmol) en acetona (125 mL) se le agregó carbonato de potasio (2. 80g, 20.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas y se permite que se vuelva a enfriar hasta temperatura ambiente . La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó por cromatografía " instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0/100 gradiente a 9/91) para dar éster de metilo del ácido 6- (3-bromo-propoxi) -4' -trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (1.23g, 73%) como un polvo blanco. ¾ MM (400 Hz, CDC13) ; d 8.03 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.61 (??'??', 4H) , 7.02 (d, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H) , 2.23 (m, 2H) . Etapa 4: A una solución de éster de metilo del ácido -6-{3 -bromo-propoxi) -4' -trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (0.30g, 0.72 mmol) y oxima de l-bencil-lH-indol-3-carbaldehído (0.18 g, 0.72 mmol) en 10/5/3 tetrahidrofurano/etanol/agua (18 mL) se le agregó · una solución de hidróxido -de sodio 2.5 (3 mL) . Esta mezcla se calentó hasta r-eflujo durante 2.5 horas y luego se permitió que se enfriara -de nuevo hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua.

La capa acuosa se hizo ácida hasta aproximadamente pH 1 usando ácido clorhídrico 1 N. Luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (20/80 con 1% ácido fórmico) para dar ácido 6- [3- ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-3- il) metiliden] amino}oxi) ropoxi] -4' - (trifluorometil) -1,1'- bifenil-3-carboxílico (0.041g, 10%) como un sólido blanco, pf "="T93-194°C. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d 8.24 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.90-7.86 (m, 3H) , 7.78-7.74 (m, 5H) , 7.49 (d, 1H) , 7.25-7.11 (m, 7H) , 5.43 (s, 2H) , 4.26 (t, 2H) , 4.23 (t, 2H) , 2.49 (m, 2H) . Espectro de masa; (ES+) m/z. 573.1, (ES-)- m/z 571.5. Análisis elemental; Calculado para C33H27F3N2O4 : C, 69.22; H, 4.75; N, 4.89. Encontrado: C, 68.62; H, 4.93; N, 4.81. Ejemplo 7: Síntesis de ácido {4- [3- ({ [ (1E) - (1,2-Dimetil-1H-mdol-3-il) metiliden] amino}oxi) propoxi] fenil}acético. Etapa 1: Este compuesto se produjo usando métodos similares a aquellos usados en la Etapa 3, -ejemplo 6, partiendo -con éster de metilo del ácido (4-hidroxi-fenil) - acético (5.?0 g, 30.1 mmol) , 1 , 3 -dibromopropano (24.3g, 120 mmol) y carbonato de cesio (40.3g, 120 mmol). El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0/100 gradiente a 20/80) para dar éster de metilo del ácido [4- (3-Bromo-propoxi) -fenil] -acético (7.10 g, 82%) como un aceite amarillo tenue. XH NNM (400 Hz, DMSO-de) ; d 7.15 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 2.21 (m, 2H) . Etapa 2: Este compuesto se produjo por modificaciones de los métodos usados en J. Org. Chem. , 1987, 52, 104-109, partiendo con l-metil-lH-indol-3-carbaldehído (5.00g, 31.4 mmol) y yodometano (26.7g, 187 mmol) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (10/90 gradiente a 30/70) para dar 5.10g (75%) de un sólido amarillo. ¾ R N (400 MHz, CDC13) ; d 10.06 (s, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 2.56 (s , 3H) . Etapa 3: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 3, ejemplo 3, partiendo con 1, 2-dimetil-lH-indol-3-carbaldehído (0.67g, 3.89 mmol), clorohidrato de hidroxilamina (O.44g, 6.38 mmol) y hidróxido de sodio {0.95g, 23.7mmol). El producto se usó sin purificación adicional. Se aislaron 0.73g (99%) de un sólido •color marrón. ¾ RMN <400 MHz, DMSO-dg) ; d 9.88 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.32-7.22 <m, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Etapa 4: A una solución de éster de metilo del ácido [4- (3-bromo-propoxi) -fenil] -acético (0.47g, 1.64 mmol) y oxima de 1, 2-dimetil-lH-indol-3-carbaldehído (0.32g, 1.73 mmol) en 10/5/3 tetrahidrofurano/etanol/agua (21 L) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2.5 M (6 mL) . Esta mezcla se calentó hasta reflujo durante 2.5 horas y luego se permitió que se enfriara de nuevo hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se hizo ácida hasta aproximadamente pH 5 usando ácido clorhídrico 1 N. Luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (20/80 con 1% ácido fórmico) para dar ácido {4- [3- ( { [ (1E) - (1,2-dimetil- 1H-indol-3 -il)metiliden] amino}-oxi)propoxi] fenil}acético (0.3 g, 48%) como un sólido blanco, pf = 106.5-107.5°C. ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) ; d 12.20 (bs, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.16 {t, 1H) , 7.14 <d, 2H) , 7.07 (t, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 4.23 (t, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 2.47 <s, 3H) , 2.13 (m, 2H) . Espectro de masa; (ES+) m/z 381.2. Análisis elemental; Calculado para ·?22¾4 2?4 : C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36. Encontrado: C, 69.25; H, 6.23; N, 7.27.

Ejemplo 8: Síntesis de ácido 6- [3- ({ [ (1E) - (1-Bencil-lH-indol- 2 -il)metiliden] amino}oxi) ropoxi] -4'- (trifluorometil) -1,1' -bifenil-3-carboxílico. Etapa 1: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 1, ejemplo 4, partiendo con éster de metilo del ácido 6- (3-bromo-propoxi) -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (0.60g, 1.46 mmol) , N-hidroxiftalimida (0.30g, 1.86 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.36g, 2.88 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando cloruro de metileno para dar éster de metilo del ácido 6- [3- (1, 3-dioxo-l/ 3^dihidro-isoindol-2-iloxi) -propoxi] -4' -trifluorometil -bifenil-3-carboxílico (0.50 g, 70%) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-de) ; d 8.01 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.84 (s, 4H) , 7.74 (s, 4H) , 7.31 (d, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H) . Etapa 2: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa- 2, ejemplo 4, partiendo con éster de metilo del ácido 6- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -propoxi] -4' -trifluorometil-bifenil- 3 -carboxílico (0.50g, 1.00 mmol) y metil hidrazina (O.087g, 1.88 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel -de sílice usando acetato de etilo/cloruro de metileno (2/98 gradiente a 8/92) para dar éster de metilo del ácido 6- (3 -aminooxi-propoxi) -4' -trifluorometil-bifenil-3-carbox£lico (0.34g, 92%) como un sólido blanco. Etapa 3: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 6, ejemplo 4, partiendo con éster de metilo del ácido 6- (3-aminooxi-propoxi) -4' -trifluorometil-bifenil-3-carboxílico (0.25g, 0.68 mmol) y l-bencil-lH-indol-2-carbalde ído (0.16g, 0.68 mmol) . El material crudo se purificó por recristalización dos veces a partir de acetato de etilo/hexanos seguido por CIAR (82% acetonitrilo en una solución de ácido trifluoroacético al 0.1%) y una recristalización final a partir de acetato de etiló7hexanos para ' dar acido 6- [3- ( { [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] amino}oxi)propoxi] -4' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-3-carboxílico (0. 21g, 54%) como un sólido blanco, pf = 196-197°C. lH R N (400 MHz, DMSO-d6) ; d 12.80 (bs, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.74 (??'??', 4H) , 7.60 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.22-7.16 (m, 4H) , 7.12 (t, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 6.94 (d, 2H) , 6.89 (s, 1H) ,· 5.72 (s, 2H), 4.13 (t, 2H) , 4.11 (t, 2H) , 2.49 tm, 2H) . Espectro de masa; (ES-) m/z 571.2. Análisis elemental; Calculado para 33H27F3N2O : C, €9.22; H, 4.75; N, 4.89. Encontrado: C, 69.04; H, 4.55; N, 4.82. Ejemplo 9: Síntesis de ácido 2-Bromo-4- [{{ [ (1E) - (1, 2-dimetil-1H-indol-3 -il)metiliden] amino}oxi)me il] benzoico. Etapa 1: Este compuesto se produjo usando métodos similares como aquellos usados en la Etapa 4, ejemplo 6, partiendo con éster de metilo del ácido 2-bromo-4-bromometil-benzoico (0.28g, 0.91 mmol) y oxima de l,2-dimetil-lH-indol-3-carbaldehído (0.18gr 0.96 mmol). El material crudo se purificó por cromatografía instantánea a través de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (50/50 con 1% de ácido fórmico) seguido por CLAR {55% acetonitrilo en una solución de ácido trifluoroacético al 0.1%) y una recristalización final a partir de acetato de etilo/hexanos para dar ácido 2-bromo-4-[({ [(1E) - (l,2-dimetil-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) metil] benzoico (0.16g, 45%) como un sólido blanco, pf = 165-166°C. ½ R (400 MHz, DMSO-d6) ; d 13.34 (bs, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) . Espectro de masa; (ES+) m/z 401.1, (ES-) m/z 399.0. Análisis elemental; Calculado para Ci9H17BrN203 : C, 56.87; H, 4.27; N, 6.98. Encontrado: C, 56.84; H, 4.13; N, 6.92. Ejemplo 10. Separación por Exclusión para la Inhibición de PAI-1. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración final de 1-0 m , luego se diluyeron 100X en solución amortiguadora fisiológica. Se inició el ensayo inhibidor por la adi-ción del compuesto de prueba (1-1 0 µ? concentración final, concentración máxima de DMSO de 0.2%), -en una solución amortiguadora con un pH de 6.6 que contiene inhibidor 1 activador de plasminogeno humano recombinante (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se agregaron 70 nM de un activador de plasminogeno de tejido humano recombinante (tPA) , y la combinación del compuesto de prueba, se incuba el PAI-1 y tPA por 30 minutos . adicionales . Después de la segunda incubación, Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un substrato cromogénico para tPA, se agrega y se lee la abrobancia a 405 nm a 0 y 60 minutos. La inhibición relativa PAI-1 es igual a la actividad residual tPA en presencia de los compuestos de prueba y PAI-1. Los tratamientos de control incluyen la inhibición completa de tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto de prueba sobre el tPA solamente . Ejemplo 11: Ensayo para determinar el IC50 de la Inhibición de PAI-1. Este ensayo se basa en la interacción no disociable por SDS entre el tPA y el PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubren inicialmente con tPA humano (10 µg/ml) . Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO a 10 ttiM, luego se diluyen con solución amortiguadora fisiológica (pH 7.5) hasta una concentración final de 1-50 µ?. Se incuban los compuestos de prueba con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lava con una solución -de Tween 20 al 0.05% y BSA al 0.1%, luego se bloquea la placa con una solución de BSA al 3%. Se agrega luego una alícuota de la solución del compuesto de prueba/solución PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lava. El PAI-1 activo enlazado a la placa se evalúa al agregar una alícuota de · una .dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, e incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Se lava de nuevo la placa, y una solución de conjugado de fosfatasa alcalina-IgG anti-ratón de cabra se agrega a una dilución de 1:50,000 en suero de cabra. Se incuba la placa por 30 minutos a temperatura ambiente, se lava, y se agrega una solución de substrato de fosfatasa alcalina. La placa se incuba 45 minutos a temperatura ambiente, y se determina el desarrollo del color a 405 nm de OD. La cuantificación del PAI-1 activo enlazado a tPA a concentraciones variables del compuesto de prueba se usa para determinar el IC50. Se analizan los resultados usando una ecuación logarítmica de mejor ajuste. La sensibilidad del ensayo es de 5 ng/ml de PAI-1 humano cuando se determina de una curva estándar en el intervalo de 0-100 ng/ml. Los compuestos representativos de la presente . invención inhiben el activador de plasminogeno del inhibidor 1 como se resume en la tabla I .

Compuestos Nombre del compuesto IC50 % de inhibición No. (µ?) @25 µ? 1 Ácido . 4-[3-({[(1E)-(1 -bencil-1 H-indol-3- 11.81 ¡l)metil¡den]amino}ox¡)propoxi]-2-[(4-tert- butilbenzoil)am¡no]benzoico 2 Ácido 4-[3-({[(1 E)-(1 -bencil-1 H-indol-3- 21.61 ¡l)metiliden]amino}oxi)propoxi]-2- hidroxibenzoico 3 Ácido 4-[({[(1E)-(1-bencil-1H-indol-3- 29.21 il)metiliden]amino}oxi)metil]-2-bromobenzoico 4 Ácido 4-[({[(1 E)-(1 -bencil-1 H-indol-2- 12.33 ¡I)metiliden]am¡no}oxi)metil]-2-bromobenzoico 5 Acido 4-[3-({[{1 E)-(1 -bencil-1 H-indol-2- 22.37 il)metiliden]amino}oxi)propoxi]-2- hidroxibenzoico 6 Ácido 6-[3-({[(1 E)-(1 -bencil-1 H-indol-3- 55 il)metiliden]amino}oxi)propoxi]-4'- (trifluorometil)-l , 1 '-bifenil-3-carboxílico 7 Ácido {4-[3-({[(1E)-(1,2- 54 dimetil-1 H-indol-3- il)metiliden]amino}oxi)propoxi] fenil}acético 8 Ácido 6-[3-({[(1E)-(1 -bencil-1 H-indol-2- 100 il)metil¡den]amino}oxi)propoxi]-4'- <trifluorometil)-1 ,1 '-bifenil-3-carboxílico 9 Ácido 2-bromo-4-[({[(1E)- 34 (1,2-dimetil-1H-indol-3 -il)metiliden]amino}oxi) metiljbenzoico bEl IC5o se determina por una modificación de separación exclusión primaria para la inhibición -de PAI-1.

Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle a manera de ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para el técnico que se abarcan ciertos cambios y modificaciones por la descripción y se pueden practicar sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, las cuales se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Todas las publicaciones y documentos de patente antes mencionados se incorporan por ello como referencia en su totalidad, para todos los propósitos al mismo grado como se cada uno estuviera designado en lo individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la fórmula:
Fórmula I o una forma de sal o áster farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque: Ri es un enlace directo a A, alquileno C1-C4, o -O-alquileno Ci-C4; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo ?!-03, -O-perfluoroalquilo Cx-C3, alcoxi Ca-Ca, -OH, -NH2, -N02, -0 (CH2) p-arilo, -0(C¾)P-heteroarilo, arilo, heteroarilo, -NH(CH2)p-arilo, -NH{C¾)P-heteroarilo, -NH{C0) -arilo, -NH-(CO) -heteroarilo, ~0<CO) -arilo, -O (C0) -heteroarilo, -NH(-CO) -CH=CH-arilo, o -NH CO) -0H=CH-heteroarilo; p es un entero desde ?- 6 ,· R es hidrógeno, alquilo Ci-C8, o cicloalquilo C3-C3; A es -COOH o un imitador ácido; X es alquileno Ci-C8, cicloalquileno C3-C6/ -(CH2)mO-, o - (C¾)mH-; m es un entero desde 1-6; y Rs es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, arilo, o bencilo; Rs es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6/ -C¾-cicloalquilo C3-.C6, - (CH2) q-CH=CH2, - (CH2) q-CH=CH-alquilo,
(CH2)q-CH=C-dialquilo, -(CH2)qC=CH, - (CH2) qC=C-alquilo, arilo, - (CH2) q-arilo, heteroarilo, - (CH2) q-heteroarilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo; q es un entero desde 0 hasta 6; 7 y Rs son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo CL-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo <¾.-Cs, alcoxi Ci-C6, -OH, -NH2, -N02, -O (CH2) n-arilo, -OÍCHz)!!-heteroarilo, arilo, o heteroarilo; y n es un entero desde 0-6, en donde el alquileno, -O-alquileno, alquilo, arilo, heteroarilo y -cicloalquilo son cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R5 es hidrógeno, al-quilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2- piridinilo, fenilo o bencilo en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, y bencilo son substituidos por 1 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3í alcoxi Ci-C3< -OH, -NH2, -N02 o -CN. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2 , caracterizado porque Ri es un enlace directo. 4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las •reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque X es -(CH2)mO-.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque Rx es alquileno C1-C4, alquileno Ci-C3 -O-alquileno C3.-C3, o -O- alquileno C1-C4 opcionalmente substituido por 1 hasta 3 grupos seleccionados de alquilo C1-C4, arilo o bencilo.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque los anillos de los grupos arilo ? heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1 hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -?-perfluoroalquilo Cx- C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, -CN o -N02.
7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque R2 . -es hidrógeno, -OH, halógeno, fenilo substituido con CF3, o -NH(CO)-arilo en donde el grupo arilo es substituido o no substituido con t-butilo.
8. El compuesto- de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno, -OH, halógeno, fenilo substituido con CF3, o -NH(CO) -arilo en donde el grupo arilo es substituido o no substituido con t-butilo.
9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque R5, R7 y Rs son hidrógeno o alquilo.
11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque Rs es.bencilo.
12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque A es tetrazol .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto -de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 4- [3- ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol- S-il) metiliden] amino}oxi)pr-opoxi] -2- [ (4-tert- butilbenzoil) amino] benzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; á ido 4- [3- ( { [ -(1E) - {1- bencil-lH-indol-3-il) metiliden] amino}oxi) ropoxi] -2- hidroxibenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 4- [ ( { [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-3- il) metiliden] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 4- [ ({ [ (1E) - (l-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] aminojoxi) metil] -2-bromobenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 4- [3- ({ [ (1E) - {l-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] aminojoxi) propoxi] -2-hidroxibenzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 6- [3- ({ [ (1E) - (1-bencil-lH-indol-3 -il) metiliden] minojoxi) propoxi] -4 ' - (trifluorometil) -1,1'-bifenil-3-carbox£lico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido {4- [3- ( { [ (1E) - (1, 2-dimetil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) propoxi] feniljacético o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 6- ({ [(1E) - (l-bencil-lH-indol-2-il) metiliden] aminojoxi) propoxi] - ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3 -carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido 2-bromo-4- [ ({ [ (1E) - (1 , 2-dimetil-lH-indol-3-il) metiliden] aminojoxi) metil] benzoico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un método para inhibir la actividad PAI-1 -en un sujeto, caracterizado porgue comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es desde 25 mg/kg/día hasta 200 mg/kg/día.
20. Un método para tratar un enfermedad relacionada con PAI-1 en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es desde 25 mg/kg/día hasta 200 mg/kg/día.
22. El método de conformidad con la reivindicación 20, ¦caracterizado porque la enfermedad relacionada -con PAI-1 es el deterioro del sistema fibrinolítico.
23. El método de -conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es trombosis, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, isquemia miocardial, apoplejía, complicación tromboembólica de la cirugía, enfermedad cardiovascular, formación de placas ateroescleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquís ico, diabetes, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la trombosis se selecciona del grupo que consiste de trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis de vena profunda.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es una enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no dependiente de insulina en un sujeto.
26. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera · de las reivindicaciones 1 hasta 25, o una forma de sal o éster farmacéuticamente efectiva y un excipiente o portador-farmacéuticamente efectiva.
27. Un método para tratar trombosis, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, apoplejía, isquemia del miocardio, formación de placas ateroescleróticas , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o fibrosis renal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite- del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la formula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: Ri es un enlace directo a A, alquileno Ci-C4, o -0-alquileno Ci-C4; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, perfluoroalquilo Ci-C3/ -O-perfluoroalquilo Cx-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, -N02, -0 (CH2) p-arilo, -0(CH2)p-heteroarilo, arilo, heteroarilo, -NH (CH2) p-arilo, -NH(CH2)P-heteroarilo, -NH (CO) -arilo, -NH (CO) -heteroarilo, -O (CO) -arilo, -0(C0) -heteroarilo, -NH (CO) -CH=CH-arilo, o -NH (CO) -CH=CH-heteroarilo,- p es un entero desde 0-6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-Ca, o cicloalquilo C3-C6; A es -COOH o un imitador ácido; X es alquileno Ci-C8, cicloalquileno C3-C6, - (CH2)mO-, o - (CH2)mNH-; m es un entero desde 1-6; y R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo 3-C6, -CH2--cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, arilo, o -faeneilo; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C3, -CH2-cicloalquilo C3-C6, - (CH2) q-CH=CH2í - (C¾) q-CH=CH-alquilo, (CH2)q-CH=C-dialquilo, -(CH2)qC=CH, - (CH2) qC=C-alquilo, arilo, -(C¾) q-arilo, heteroarilo, - (CH2) q-heteroarilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, o -S02-heteroarilo; q es un entero desde 0 hasta 6; R7 Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-CS -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, -OH, - H2, -N02, -O (CH2)n-arilo, -0(CH2)n-heteroarilo, arilo, o heteroarilo; y n es un entero desde 0-6.
28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, caracterizado porque se usa como un medicamento.
29. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad PAI-1 en un sujeto o el tratamiento de una enfermedad relacionada con PAI-1 en un sujeto.