KR20010041343A - 포스포리파제 효소의 억제제 - Google Patents

포스포리파제 효소의 억제제 Download PDF

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브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저
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Abstract

포스포리파제 효소, 특히 시토졸 포스포리파제 A2의 활성을 억제하는 신규 화합물이 기술되어 있다. 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 조성물을 사용한 치료 방법이 또한 기술되어 있다.

Description

포스포리파제 효소의 억제제{Inhibitors of phospholipase enzymes}
본 발명은 다양한 포스포리파제 효소, 특히 포스포리파제 A2효소의 활성의 화학적 억제제에 관한 것이다.
류코트리엔 및 프로스타글란딘은 각 그룹이 상이한 방법으로 염증 반응의 전개에 기여하는, 염증의 중요한 매개체이다. 류코트리엔은 염증 부위에 대해 호중구와 같은 염증 세포를 회복시키고, 이들 세포의 일혈을 촉진하며, 조직을 손상하는 과산화물 및 프로테아제의 방출을 촉진한다. 류코트리엔은 또한 천식에 의해 겪게되는 과민성에서 병태생리학적 역할을 한다[참조예: B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. 프로스타글란딘은 혈류량을 증가시켜 염증을 개선시킴에 따라, 염증 부위에 대한 백혈구의 침윤을 개선시킨다. 프로스타글란딘은 또한 자극에 의해 유도되는 통증 반응을 강화시킨다.
프로스타글란딘 및 류코트리엔은 불안정하고 세포에 저장되지 않지만, 대신에 자극에 대한 반응으로 아라키돈산으로부터 합성된다[참조: W.L. Smith. Biochem. J., 259:315-324 (1989)]. 프로스타글란딘은 COX-1 및 COX-2 효소의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 생성된다. 아라키돈산은 또한 류코트리엔의 생성을 유도하는 독특한 효소 경로를 위한 기질이다.
이들 두 개의 독특한 염증성 경로로 공급되는 아라키돈산은 포스포리파제 A2효소(이후에는, PLA2로 칭함)에 의해 막 인지질의 sn-2 위치로부터 방출된다. PLA2에 의해 촉진되는 반응은 지질 매개된 생합성의 과정 및 염증성 프로스타글란딘과 류코트리엔의 생성시 속도 제한 단계를 나타내는 것으로 여겨진다. PLA2의 인지질 기질이 sn-1 위치에서 에테르 결합을 갖는 포스포티딜 콜린 그룹인 경우에, 생성되는 리소 인지질은 염증의 다른 효능있는 매개체인, 혈소판 활성화 인자(이후에는, PAF라 칭함)의 중간체 전구체이다[참조: S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].
대부분의 소염성 치료법은 이들 모두에 대해서는 아니지만, 이들 독특한 경로로부터 프로스타글란딘 또는 류코트리엔의 생성을 방지하는데 집중된다. 예를 들면, 이부프로펜, 아스피린 및 인도메탄신은 COX-1/COX-2에 의한 프로스타글란딘의 생성을 억제하지만, 다른 경로로 아라키돈산으로부터 류코트리엔의 염증성 생성에는 영향을 주지않는 모두 NSAID이다. 환언하면, 질레우톤은 프로스타글란딘의 생성에는 영향을 주지않고, 아라키돈산을 류코트리엔으로 전환하는 경로만을 억제한다. 이들 광범위하게 사용되는 소염제중 어떤 것도 PAF의 생성에는 영향을 주지 않는다.
결과적으로, PLA2활성의 직접 억제는 치료제에 대한, 즉 염증성 반응을 방해하는 유용한 메카니즘으로서 제안되고 있다[참조예: J. Chang et al, Biochem. Pharmacol., 36:2429-2436 1987)].
세포로부터 서열화되고 궁극적으로 분비되는 분비 시그날의 존재를 특징으로 하는 PLA2효소 그룹이 서열화되고 구조적으로 정의되었다. 이들 분비된 PLA2는 대략 14kD 분자량을 가지며, 활성에 필요한 7개의 디설파이드 결합을 함유한다. 이들 PLA2는 포유동물 췌장, 벌침 독 및 다양한 뱀 독에서 다량으로 발견된다[참조예: 상기 인용된 references 13-15 in Chang et al, 및 E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987)]. 그러나, 췌장 효소는 소화 기능을 갖는 것으로 여겨지며, 그 자체는 이의 생성이 엄밀히 조절되어야 하는 염증성 매개체의 생성에서는 중요하지 않아야 한다.
첫번째 사람의 비-췌장성 PLA2의 주요 구조가 결정되었다. 이러한 비-췌장성 PLA2는 혈소판, 관절 낭액 및 비장에서 발견되며, 또한 분비되는 효소이다. 이 효소는 상기 언급한 그룹의 한 구성원이다[참조: J. J. Seilhamer et al, J. Biol. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer et al., J. Biol. Chem. 264:5768-5775 (1989) 및 A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163:42-48 (1989)]. 그러나, 이 효소는 비-췌장성 PLA2가 조절하기 어려운 세포외 단백질이고, 이들 화합물을 위한 생합성 경로에서 다음 효소가 세포내 단백질이므로 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 PAF의 합성시 중요하다는 것은 확실치 않다. 더욱이, PLA2가 세포내 단백질에 작용해야 하는 시토졸 단백질인 단백질 키나제 C 및 G 단백질에 의해 조절됨이 입증되었다[참조: R. Burch and J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378 (1989)]. 비-췌장성 PLA2는 시토졸에서 작용할 수 없는데, 이는 높은 환원 잠재력이 디설파이드 결합을 환원시키고 효소를 불활성화시키기 때문이다.
쥐의 PLA2는 RAW 264.7로 지정된 쥐의 마크로파지 세포주에서 확인되었다. 환원 조건에 대해 내성인 2 mols/min/㎎의 비활성이 대략 60 kD 분자와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 그러나, 이 단백질은 균질성에 대해 정제되지 않았다[참조: C. C. Leslie et al., Biochem. Biophys. Acata., 963:476-492 (1988)]. 상기 인용된 문헌은 포스포리파제 효소, 특히 PLA2의 작용에 관한 정보를 위하여 본 명세서에 참조로 인용되었다.
시토졸 포스포리파제 A2(이후에는, "cPLA2"라 칭함)가 또한 확인되었고 클론화되었다[참조: 본 명세서에 참조로 인용된 미합중국 특허 제5,322,776호 및 제5,354,677호]. 이들 특허의 효소는 이의 천연 공급원으로부터 정제된 세포내 PLA2효소이거나, 정제된 형태로 생성된 다른 것으로, 이는 염증성 자극에 대해 반응하는 아라키돈산을 세포내적으로 생성하는 작용을 한다.
오늘날, 몇몇 포스포리파제 효소가 학인되었고, 효소 작용의 화학적 억제제를 확인하는 것이 바람직하며, 이들 억제제는 염증 상태, 특히 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 PAF의 생성 억제가 모두 바람직한 결과를 제공하는 상태를 치료하는데 사용된다. 당해 분야에서는 상기한 소염제들을 각종 질환에 대한 치료학적 용도에 대해 동정해야 하는 필요성이 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R1및 R1'는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6)-, -N(C1-C6)2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질,
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CN-, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R7은 -OH, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 H, -CF3, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C3-C10사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C10사이클로알킬, -CHO, 할로겐 및 화학식 -L2-M2의 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L2는 화학식 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n- 또는 -C(O)C(O)X(여기서, X는 O 또는 N이다)의 결합 또는 브릿지 그룹을 나타내며,
M2는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C3-C10사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CN 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
a) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피롤리딘 또는 테트라졸을 포함하는, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환(이는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CN 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나,
b) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 포함하는, N, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환(이는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2-, -CN, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나,
c) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 나프탈렌, 푸린 또는 퀴놀린을 포함하는, 8 내지 10개의 환 원자를 함유하고, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 비사이클릭 환 잔기(이는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2-, -CN, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
n은 0 내지 3의 정수이며,
R4는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C5사이클로알킬-, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기의 그룹 a), b) 및 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
(여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2이고, Y는 C3-C5사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2- 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다);
b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
c) 화학식:
(여기서, Z는 O 또는 S이고, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-테트라졸,
화학식 -L1-M1의 잔기로부터 선택되는 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
L1은 화학 결합, -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2및 -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 브릿지 또는 결합 잔기이고,
M1은 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,
로 이루어진 그룹
(여기서, R8, R9또는 R10은 사이클릭 또는 비사이클릭 시스템의 어느 위치에도 결합될 수 있다)으로부터 선택되며,
R8은 독립적으로, H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6사이클로알킬, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 하고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
상기 그룹에서, 치환체 R3및 R4는 인돌 또는 인돌린 환의 2- 또는 3번 위치에 결합되며, R1, R1'및 R2그룹은 인돌 또는 인돌린 환의 4-, 5-, 6- 또는 7번 위치의 탄소 원자중 하나에 결합됨을 알 수 있다.
본 발명에 속하는 화합물중 한 그룹은 R1'및 R3그룹이 수소이고, 다른 인돌 또는 인돌린 위치의 치환체는 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 다른 그룹은 R1'및 R3그룹이 수소이고, R1, R4및 R5의 그룹은 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다. 이 그룹에는 두 개의 다른 바람직한 그룹이 있다. 첫번째로, R1은 인돌 또는 인돌린 5번 위치에 존재하고, 두번째로, R1은 인돌 또는 인돌린 6번 위치에 존재한다.
본 발명에서 다른 바람직한 그룹에는, R1이 인돌 또는 인돌린 5번 위치에 존재하며, 벤질옥시이고, R2및 R4는 수소이며, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같은 화합물이 있다.
본 발명의 다른 바람직한 그룹에는, R1이 인돌 또는 인돌린 5 또는 6번 위치에 존재하며, 사이클로펜틸카복스아미드 또는 사이클로펜틸옥시카보닐아미노이고, R2및 R4는 수소이며, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같은 화합물이 있다.
본 발명의 다른 바람직한 그룹은 인돌 또는 인돌린 5 및 6번 위치에 존재하는 R1및 R2로 이루어지며, 각각 C1-C6알콕시, 시아노, 설포닐 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2및 R4는 수소이며, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
코어 분자가 인돌린이기 보다는 인돌 잔기인, 본 명세서에 제시된 각 그룹에 속하는 추가의 바람직한 서브 그룹이 존재함을 또한 알 수 있다. 또한, 코어 분자가 인돌린 잔기인 제2 그룹이 각 그룹에 존재함을 알 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6)2, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 및 화학식
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6)알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식
(여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, Y는 C3-C6사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2및 -NH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O, 바람직하게는 S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다)
b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
c) 화학식:
(여기서, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
R4는 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질-CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬),로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
이때, R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
n은 0 내지 3의 정수이며,
R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식
의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 다른 그룹은 하기 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서,
R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 및 화학식
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-C1-C6알킬, -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 피리디닐, 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬),
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
n은 0 내지 3의 정수이고,
R4는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식:
(여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, Y는 C3-C5사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O, 바람직하게는 S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다);
b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
c) 화학식:
(여기서, Z는 O 또는 S이고, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단 R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 완전한 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식
의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
본 발명에 속하는 화합물중 한 그룹은 인돌 또는 인돌린 3번 위치(R3)가 수소에 의해 치환되고, 다른 인돌 또는 인돌린 위치의 치환체들은 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 다른 그룹은 R2가 수소이고, R1, R3및 R5의 그룹은 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다. 이 그룹에는 두 개의 다른 바람직한 그룹이 있다. 첫번째는, R1이 인돌 또는 인돌린 5번 위치에 존재하고, 두번째는, R1이 인돌 또는 인돌린 6번 위치에 존재한다.
본 발명에서 다른 바람직한 그룹에는, R1이 인돌 또는 인돌린 5번 위치에 존재하며, 벤질옥시이고, R2및 R4는 수소이며, R3및 R5는 상기 정의한 바와 같은 화합물이 있다.
코어 분자가 인돌린이기 보다는 인돌 잔기인, 본 명세서에 제시된 각 그룹에 속하는 추가의 바람직한 서브 그룹이 존재함을 또한 알 수 있다. 또한, 코어 분자가 인돌린 잔기인 각 그룹에 제2 그룹이 존재함을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 아그룹 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서,
R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질 및 화학식
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 피리디닐, 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
(여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, Y는 C3-C5사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O, 바람직하게는 S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다),
b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
c) 화학식
(여기서, Z는 O 또는 S이며, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
R4는 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6사이클로알킬),로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
이때, R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
n은 0 내지 3의 정수이며,
R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식
의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
본 발명의 화합물중 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 화학식에서,
R1은 -NH2, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, -N-벤질, -N-벤질-O-페닐, -S-벤질, 및 화학식의 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
n은 0 내지 3의 정수이며,
R3은 할로겐, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -CF3, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-OH, -C(O)-CF3, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -C(O)-피롤릴, -C(O)-티에닐, -C(O)-푸라닐 및 -C(O)-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 -(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-S-C1-C6알킬 및 하기 그룹 a) 또는 b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -(CH2)n-S-페닐, -(CH2)n-S-(CH2)n-페닐, -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-벤질, -C(O)-O-피리디닐, -C(O)-O-나프틸, -(CH2)n-S-나프틸, -(CH2)n-S-피리디닐, -(CH2)n-피리디닐, -(CH2)n-나프틸 또는 -(CH2)n-O-나프틸(여기서, 이들 그룹의 페닐, 피리디닐 및 나프틸 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O, 바람직하게는 S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다); 또는
b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서,이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이다);
R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식
의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴" 및 "치환된 아릴"은 특히 5- 및 6원 모노사이클릭을 포함하는 모노사이클릭 방향족 및 헤테로 방향족 환 잔기와 특히, 9 내지 10개의 환 원자를 갖는 그룹을 포함하는 비사이클릭 방향족 및 헤테로 방향족 환 잔기를 포함하는 것으로 이해한다. 이들 아릴 그룹중에서, 펜옥시, 벤질, 벤질옥시, 비페닐 및 다른 이러한 잔기에서 발견되는 것을 포함한, 페닐 환인 것으로 이해한다. 본 발명의 아릴 및 헤테로 아릴 그룹은 또한 다음을 포함한다:
a) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸 또는 옥사티아졸을 포함하는, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환;
b) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모르폴린을 포함하는, N, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환; 또는
c) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하는, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 임의로 함유하는 비사이클릭 환 잔기.
본 발명의 "치환된 아릴"은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -COOH 또는 이의 에스테르, -NO2, -NH2-, -CN, -CF3및 -OH나, 이들의 조합(예: -CH2CF3, -NH(CH3) 등)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 잔기를 포함한다.
방금 기술한 바와 같이 임의로 치환되는 이들 그룹의 바람직한 서브 그룹은 벤젠, 피리딘, 나프틸렌 또는 퀴놀린 환으로부터 형성되는 잔기를 포함한다. 다른 바람직한 그룹은 푸란, 피롤, 티오펜, 피리미딘 및 모르폴린 환의 것을 포함한다. 비사이클릭 방향족 그룹의 바람직한 그룹은 벤조푸란, 인돌, 나프탈렌 및 퀴놀린 환을 포함한다.
본 명세서에 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6인 그룹을 나타내며, 직쇄형, 측쇄형 또는 사이클릭일 수 있다. 달리 제시되지 않는 한, 이들 그룹은 직쇄 또는 측쇄형인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 포함하는 것으로 이해한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포스포리파제 효소 활성"은 인지질의 대사작용을 위한 검정에서 포지티브 활성을 의미한다(바람직하게는, 하기의 실시예 86에 기술된 검정중 하나). 화합물은 유용한 검정(바람직하게는, 하기의 실시예 86 또는 실시예 87에 기술된 검정)에서 포스포리파제(바람직하게는, cPLA2)의 활성을 억제하는 경우에 "포스포리파제 효소 억제 활성"을 갖는다. 바람직한 양태에 있어서, 화합물은 (1) LysoPC 검정에서 IC50값이 약 25 μM 미만, 바람직하게는 약 6 μM 미만이며; (2) 소낭 검정에서는 IC50값이 약 50 μM 미만이고; (3) PMN 검정에서는 IC50값이 약 1 μM 미만이며; (4) 쿠마린 검정에서는 IC50값이 약 15 μM 미만이고/이거나; (5) 래트 카라게난-유도된 풋패드(footpad) 부종 시험에서는 측정 가능한 활성(바람직하게는, 부종이 약 5% 이상 감소, 보다 바람직하게는 약 10% 이상 감소, 보다 바람직하게는 약 15% 이상 및 가장 바람직하게는 20 내지 30%)을 갖는다.
본 발명의 화합물은 포스포리파제 효소(바람직하게는, cPLA2) 활성을 억제하는데 유용함으로써, 염증 또는 염증 관련된 반응이나 상태(예: 류마티스 관절염, 건선, 천식, 염증성 장질환 및, 프로스타글란딘, 류코트리엔 또는 PAF에 의해 매개되는 기타 질환) 및 골다공증, 대장염, 골수성 백혈병, 당뇨병, 소모성 질환과 아테롬성 경화증 등의 다른 상태를 "치료"(즉, 치료, 예방 또는 경감)하는데 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 치료 또는 사용시의 치료법을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되는 경우에 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 (본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 담체 이외에) 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 잘 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 좌우된다. 약제학적 조성물은 다른 소염제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 부가의 요인 및/또는 제제는 본 발명의 화합물과 함께 상승 효과를 생성하거나, 본 발명의 화합물에 의해 유발되는 부작용을 최소화하기 위하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물이 다른 약제학적으로 허용되는 담체 이외에, 수용액에서 미셀, 불용성 단층, 액정 또는 라멜라 층으로서 응집된 형태로 존재하는 지질 등의 양극성 제제와 혼합된 리포좀의 형태일 수 있다. 리포좀 제형을 위한 적절한 지질에는 제한없이, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 설파타이드, 리소레시틴, 인지질, 사포닌 및 담즙산 등이 포함된다. 이러한 리포좀 제형의 제조 방법은, 예를 들면, 본 명세서에 모두 참조로 인용된 미합중국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호 및 제4,737,323호에 기술된 바와 같이 당해 분야의 기술 수준에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 의미있는 환자 이점, 즉 염증 반응 또는 상태의 치료, 치유, 예방 또는 경감이나, 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 경감 속도의 증가를 나타내기에 충분한 약제학적 조성물 또는 방법에서 각 활성 성분의 전체량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개개 활성 성분에 적용되는 경우에, 용어는 그 성분 자체를 의미한다. 혼합물에 적용되는 경우에, 용어는 혼합물로 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 치료학적 효과를 유발하는 활성 성분의 합량을 의미한다.
본 발명의 치료 방법 또는 사용 방법을 실행함에 있어서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 치료할 상태를 갖는 포유동물에 투여한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 다른 소염제, 사이토킨, 림포킨 또는 다른 조혈성 인자를 사용하는 치료와 같이 다른 치료제와의 혼합물로 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 소염제, 사이토킨, 림포킨 또는 다른 조혈성 인자와 함께 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물은 다른 소염제(들), 사이토킨(들), 림포킨(들), 다른 조혈성 인자(들), 혈전 용해성 또는 항혈전증 인자와 동시에 또는 차례로 투여될 수 있다. 차례로 투여되는 경우에, 주치의는 다른 소염제(들), 사이토킨(들), 림포킨(들), 다른 조혈성 인자(들), 혈전 용해성 또는 항혈전증 인자와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 적절한 순서를 결정한다.
약제학적 조성물에 사용되거나, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여는 다양한 통상의 방법으로, 예를 들면, 경구 투여, 흡입 또는 피부, 피하 또는 정맥내 주사로 수행할 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 경구 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 정제, 캅셀제, 산제, 액제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있다. 정제 형태로 투여하는 경우에, 본 발명의 약제학적 조성물은 젤라틴 또는 보조제와 같은 고체 담체를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캅셀제 및 산제는 본 발명의 화합물을 약 5 내지 95%, 바람직하게는 약 25 내지 90%로 함유한다. 액체 형태로 투여하는 경우에, 액체 담체(예: 물, 와셀린; 땅콩유, 광유, 대두유 또는 참깨유와 같은 동물성 또는 식물성 오일이나, 합성 오일)를 가할 수 있다. 약제학적 조성물의 액체 형태는 생리 식염수 용액, 덱스트로즈 또는 다른 당 용액이나, 글리콜(예: 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여하는 경우에, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.5 내지 90 중량% 및 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%로 함유한다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 정맥내, 피부 또는 피하 주사로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 피로겐이 없는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. pH 등장성, 안정성 등을 갖는 이러한 비경구적으로 허용되는 단백질 용액의 제조는 당해 분야의 기술에 속한다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사용으로 바람직한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 등장성 비히클(예: 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사, 락테이트 링거 주사) 또는 당해 분야에 공지된 다른 비히클을 함유해야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 안정화제, 방부제, 완충제, 산화방지제 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 부가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물(들)의 양은 치료할 상태의 특성 및 중증 정도와, 환자가 경험한 선행 치료법의 특성에 따라 좌우된다. 궁극적으로, 주치의는 각각의 개개 환자를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 양을 결정한다. 먼저, 주치의는 본 발명의 화합물을 저용량으로 투여하고, 환자의 반응을 관찰한다. 본 발명의 화합물을 보다 다량으로 최적의 치료 효과가 환자에게 얻어질 때 까지 투여할 수 있고, 그 때 용량은 더 이상 증가시키지 않는다. 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 다양한 약제학적 조성물은 체중 ㎏ 당 본 발명의 화합물을 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎎(바람직하게는, 약 1 내지 약 50 ㎎, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 ㎎)으로 함유하도록 시도한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내 치료법의 기간은 치료할 질환의 중증 정도 및 각 개개 환자의 상태와 잠재적인 특이체질성 반응에 따라 변한다. 본 발명의 화합물의 각각의 투여 기간은 12 내지 24시간의 연속적인 정맥내 투여 범위에 속하도록 시도한다. 궁극적으로, 주치의는 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내 치료법의 적절한 지속기간을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 기술되는 방법 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물의 합성은 하기의 실시예에 기술되어 있다.
방법 A
에틸 5-니트로-2-카복실레이트 인돌을 40 내지 80 ℃의 승온에서 용매(예: DMF 또는 DMSO) 속에서 N-클로로석신아미드를 사용하여 3번 위치에서 염소화시킨다. 그 다음에, 에스테르는 3단계 방법으로 환원시킨다. 먼저, 에스테르를 용매 시스템(예: 물:메탄올:THF)에서 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)를 사용하여 염기성 조건하에 가수분해시킨다. 이어서, 산은 THF 중 카보닐 디이미다졸의 부가에 의해 활성화시키고, 알콜성 용매 시스템(예: 메탄올 또는 에탄올)에서 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)를 사용하여 환원시킨다. 생성된 알콜은 염기(예: 트리에틸아민 또는 이미다졸)와 함께 용매(예: DMF, 메틸렌 클로라이드 또는 THF) 속에서 TBDMSCI에 의해 TBDMS 에테르로서 보호한다. 그 다음에, 인돌 질소는 염기(예: 수소화나트륨, n-BuLi 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드)와 함께 용매(예: THF, 아세토니트릴 또는 DMF) 속에서 메틸 4-브로모메틸벤조에이트로 알킬화시킨다. 이어서, 5-니트로 그룹을 용매(예: 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 THF나, 이들중 둘 또는 세 개의 혼합물) 속에서 촉매(예: Pt/C 또는 Pd/C)의 존재하에 H2에 노출시켜 환원시킨다. 아민은 포화 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드의 이상 시스템에서 사이클로펜틸카보닐 클로라이드에 의해 아실화시킨다. 이어서, R1을 2단계 방법으로 도입시키고, 이때 TBDMS 에테르는 메틸렌 클로라이드중 디브로모트리페닐포스포란에 노출시켜 브롬화물로 전환시킨 다음, 조질의 브롬화물은 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 용매(예: THF, 메틸렌 클로라이드 또는 DMF) 속에서 다양한 티올 또는 페놀에 의해 치환시킨다. 그 다음에, 생성물 에스테르는 염기성 조건하에 용매 시스템(예: 물:MeOH:THF)에서 에스테르의 가수분해에 의해 제조한다.
방법 B
3번 위치에서 아실화제(예: 나프토일 클로라이드)에 의한 인돌(I)의 아실화는 용매(예: THF) 속에서 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 수행하여 (II)를 수득한다. 인돌 질소의 알킬화는 적절한 염기(예: 수소화나트륨)에 노출시킨 다음, 적절히 처리하여 수행한다. 하이드록시 보호 그룹의 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 탈보호 및 적절한 산화제에 의한 산화로 (IV)가 수득된다. 적절한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 트리메톡시포스포노아세테이트에 의한 호너-비티히 반응(Horner-Wittig reaction)으로 불포화 에스테르(V)를 수득하고, 이는 인돌 1번 위치에서 적절한 시약 시스템(예: 아세토니트릴중 하이드로플루오르산)을 사용하여 탈보호시킨다. 나머지 산 그룹의 비누화로 화합물(VI)이 수득된다.
방법 C
인돌(I)은 2단계로 화합물(II)로 전환시킬 수 있다: (1) 용매(예: THF) 속에서 LAH에 의한 환원 및 (2) 용매(예: 디클로로메탄 또는 DMF) 속에서 염기(예: 이미다졸)의 존재하에 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCI)에 의한 실릴화. 화합물(II)를 -60 ℃에서 용매(예: THF) 속에서 그리나드 시약(예: 에틸 마그네슘 브로마이드)으로 처리하고, 생성된 마그네슘 염을 에테르중 적절한 아실 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드)로 아실화한 다음, 최종적으로 DMF 중 강염기(예: NaH)의 존재하에 알킬 할라이드(예: 메틸(4-브로모메틸)벤조에이트)로 질소에 대해 알킬화하여 케톤(III)을 수득한다. 화합물(III)의 실릴 그룹은 용매(예: THF) 속에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거하고, 생성된 알콜은 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 사브롬화탄소 및 비스(디페닐포스피노)에탄을 사용하여 브롬화물로 전환시켜 브롬화물(IV)을 수득한다. 화합물(IV)의 브롬화물을 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 티올 화합물에 의해 또는 DMF 중 강염기(예: NaH)의 존재하에 알콜에 의해 치환시켜 화합물(V)(각각 설파이드 또는 에테르)를 수득한다.
방법 D
보호된 알콜은 적절한 용매(예: THF) 속에서 탈보호시키고, 생성된 알콜은 사브롬화탄소 또는 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 할라이드로 작용화시킨 다음, 강염기(예: 수소화나트륨)에 의한 선행 탈양성자화에 의해 커플링된 산소 친핵체 또는, DMF 또는 THF 중 탄산세슘의 존재하에 황 친핵체와 반응시킨다. 이어서, 니트로 그룹은 Pt/탄소 수소화 방법 또는 구리 아세테이트 나트륨 보로하이드라이드 방법을 통하여 아민으로 환원시킨다. 생성된 아민은 THF/MeOH 중 수산화나트륨의 표준 방법을 사용하여 가수분해시키거나, 다양한 아실화제(예: 산 클로라이드, 클로로포르메이트 및 이소시아네이트)로 커플링시키며, 이때 반응은 일반적으로 용매(예: THF 또는 디클로로메탄) 속에서 염기의 존재하에 수행된다. 아민은 또한 다양한 산을 사용하여 EDCI 커플링 방법을 통하여 아실화시킬 수 있다. 출발 아민은 환원제로서 다양한 알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 환원적 아민화 방법에 의해 알킬화시킨다. 이들 작용성화된 아민은 가수분해하여 목적하는 산을 수득하고, 이는 또한 설폰아미드와 EDCI 커플링에 의해 아실설폰아미드로 전환시킨다. 또는, 작용성화된 아민을 강염기 및 알킬 할라이드와의 반응에 의해 다시 알킬화시킨 다음, 표준 조건하에 가수분해시켜 독특한 생성물을 수득한다.
방법 E
C2 치환의 존재 또는 부재하에, 출발 인돌은 DMF/POCl3 조건을 사용하여 C3에서 작용성화시키거나, 인돌의 마그네슘 염은 다양한 산 클로라이드에 의해 아실화시켜 케톤을 형성한다. 이들 생성물은 이어서 강염기 및 다양한 알킬 또는 아릴 할로 에스테르의 작용에 의해 N-알킬화시킨다. R'가 니트로 그룹인 경우에, 이때 니트로는 Pt/C 및 H2또는 구리 아세테이트 및 나트륨 보로하이드라이드에 의해 아민으로 환원시키고, 다양한 산 클로라이드, 이소시아네이트, 클로로포르메이트에 의해 아실화시켜, 아민과 환원적으로 알킬화시키거나 산과 커플링시킨다. 생성된 에스테르는 목적하는 산으로 가수분해하고, 이는 다시 아실설폰아미드로 변형시킨다.
실시예 1
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(펜에틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1 - 에틸 5-니트로인돌-2-카복실레이트(21.1 g)를 DMF(500 ㎖)에 용해시킨다. 이러한 암 브로우 용액에 N-클로로석신아미드의 용액을 5분 동안 가한다(125 ㎖ DMF 중 12 g). 반응 혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 완결은 TLC로 확인한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(2ℓ)로 희석하여, 에틸 아세테이트 1 ℓ씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 생성물은 목적하는 에틸 에스테르(DMF로 습윤 96 g)이며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2 - 에틸 에스테르를 메탄올(400 ㎖) 및 THF(800 ㎖)에 용해시킨다. 이러한 맑은 갈색 용액에 2N NaOH(450 ㎖)를 가한다. 흑색 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 아주 완결되지 않았으므로(TLC), 추가로 NaOH 7.2 g을 가한다. 7시간 후에, 반응이 완결된다. 대략 1 ℓ의 용매를 회전 증발기로 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 그 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트 1 ℓ씩으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시킨 다음, 갈색 고체로서 산(24.3 g, 100%)을 수득한다.
단계 3 - 카복실산(24 g)을 THF(700 ㎖)에 용해시킨다. CDI(16.2 g)를 이 맑은 호박색 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하며, 이 동안에 명갈색 현탁액이 된다. 반응물을 빙욕에서 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드(10.8 g)를 서서히 가한다. 그 다음에, 에탄올(140 ㎖)을 가한다. 가스 방출이 관찰된다. 2시간 후에, TLC 분석으로 반응이 완결되었음을 알 수 있다. pH를 2로 조절하기 위하여, 2N HCl을 가한다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 600 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨 다음, 목적하는 알콜(28.5 g)을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 4 - 상기에서 제조된 알콜(25.4 g), 이미다졸(18.6 g) 및 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(13.3 g)를 DMF(350 ㎖)에 용해시킨다. 반응물을 밤새 교반하고, 완결되지 않았음을 확인한다. 따라서, 이미다졸(18.7 g) 및 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(18.6 g)를 가한다. 1시간 후에, 반응이 완결된다. 물(1.5 ℓ)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 증발 건고시켜 조질의 5-3급 부틸디메틸실릴-보호된 알콜을 수득한다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 위로 흡수시켜, 증발 건고시킨다. 실리카 겔 칼럼으로 가하고, 헥산중 15% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후에, 목적하는 보호된 알콜(18.5 g, 단계 1로부터 69%)을 명확색 결정으로서 분리한다.
단계 5 - 3급 부틸디메틸실릴-보호된 알콜(1.0 g)을 DMF(10 ㎖)에 용해시킨다. 황색 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 수소화나트륨(147 ㎎)을 가한다. 15분 후에, 4-(브로모메틸)벤조에이트(807 ㎎)를 암적색 용액에 가한다. 15분 후에, TLC 분석으로 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 반응물을 찬 1N HCl로 붓는다. 물(800 ㎖)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 증발 건고시켜 조질의 N-알킬화 인돌을 오렌지색 고체로서 수득한다. 조질의 고체를 실리카 겔 위로 흡수시키고, 실리카 겔 칼럼으로 가하여, 헥산중 15% 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 N-알킬화 인돌(1.05 g, 73%)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 6 - N-알킬화 인돌(3.8 g)을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, 5% Pt/C(1.6 g)를 가한다. 수소를 퍼징시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 여과(셀라이트)하고 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(헥산중 35% 에틸 아세테이트)로 목적하는 아민(1.7 g)을 회백색 고체로서 수득한다.
단계 7 - CH2Cl2(10 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(10 ㎖)중 상기 아민(1.6 g, 3.5 mmol)의 용액에 사이클로펜틸 카보닐 클로라이드(0.467 ㎖, 1.1 eq)를 가한다. 반응물을 45분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켜, 염수 20 ㎖씩으로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 목적 생성물(1.55 g, 82%)을 엷은 황색 오일로서 수득한다.
단계 8 - 0 ℃에서 디클로로에탄(3 ㎖)중 상기 아민(0.6 g, 1.1 mmol)의 용액에 디브로모트리페닐포스포란(0.5 g, 1.1 eq)을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켜, 염수 10 ㎖씩으로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 농축시켜, 즉시 다음 단계를 수행한다.
단계 9 - DMF(2 ㎖, 탈기됨)중 상기 제조된 조질의 브롬화물(0.54 mmol)의 용액에 펜에틸 머캅탄(0.08 g, 1.1 eq)에 이어서, 탄산세슘(0.21 g, 1.2 eq)을 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시켜, 염수 5 ㎖씩으로 3회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하여 농축시킨다. 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)로 목적 화합물(0.17 g, 56%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 10 - THF(1 ㎖) 및 MeOH(0.5 ㎖)중 상기 에스테르의 용액에 NaOH(0.28 ㎖, 5M, 5 eq)를 가한다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 인산수소나트륨으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트에 부어, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 표제 화합물(0.157 g, 98%)을 헥산과 함께 에틸 아세테이트로 연마한다.
하기 실시예 2 내지 11의 화합물 각각은 적절한 티올을 사용하여 실시예 1, 단계 9에 기술된 바와 같은 첫번째 단계에 이어서, 실시예 1, 단계 10에 기술된 바와 같은 두번째 단계에 의해 제조한다.
실시예 2
4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(2-푸릴메틸)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산
실시예 3
4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(4-하이드록시-6-페닐-2-피리미디닐)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산
실시예 4
4-{[3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-({[4-(2-티에닐)-2-피리미디닐]설파닐}메틸)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산
실시예 5
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2,4-디브로모펜옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 6
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(사이클로펜틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 7
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(프로필설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 8
4-({2-{[4-(3급 부틸)펜옥시]메틸}-3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 9
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-퀴놀리닐설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 10
4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(사이클로프로필메틸)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산
실시예 11
4-({2-[(벤즈하이드릴설파닐)메틸]-3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
하기 실시예 12 내지 14의 화합물은 다음과 같이 제조한다:
단계 1 - 실시예 1, 단계 6에서 제조된 물질은 실시예 1, 단계 7의 방법을 사용하여 5-아미노 위치에서 적절한 아실화제로 아실화시킨다.
단계 2 - 표제 화합물은 단계 1의 중간체로부터 실시예 1, 단계 8 내지 10에 기술된 방법에 의해 적절한 티올을 사용하여 제조한다.
실시예 12
4-({5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-2-[(펜에틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 13
4-[(5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-2-{[(3-메틸벤질)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산
실시예 14
4-({2-({[4-(3급 부틸)벤질]설파닐}메틸)-5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 15
4-({3-클로로-5-(3-푸로일아미노)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
표제 화합물은 적절한 아실화제를 사용하여 실시예 43에 기술된 바와 같이 제조한다.
하기의 실시예 17 내지 21은 적절한 아실화제를 사용하여 실시예 43에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 17
4-({3-클로로-5-{[3-(디에틸아미노)프로파노일]아미노}-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 18
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-티에닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 19
4-({5-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 20
4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
실시예 21
3-[({1-(4-카복시벤질)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}아미노)카보닐]벤조산
실시예 22
4-{[5-(벤질옥시)-2-[(E)-2-카복시에테닐]-3-(2-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산
단계 1
무수 에테르(10 ㎖)중 2-(3급 부틸디메틸실릴옥시메틸)-5-벤질옥시인돌(2.0 g, 5.4 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드(에테르중 3.0M, 4.0 ㎖, 12.0 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -60 내지 -65 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 균질한 용액이 황색 슬러리가 된다. 그 다음에, 에테르(8 ㎖)중 나프토일 클로라이드(2.28 g, 12.0 mmol)의 용액을 가한다. -60 내지 -40 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 주의해서 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, EtOAc로 희석한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산/아세톤, 6/1)로 화합물(17) 2.2 g(78%)을 황색 포움으로서 수득한다.
단계 2
DMF(10 ㎖)중 상기 중간체(1.0 g, 1.9 mmol)의 빙냉(0 ℃) 용액에 수소화나트륨(0.12 g, 2.1 mmol)을 가한다. 빙욕을 10분 후에 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하며, 이때 브로모메틸 SEM 에테르(0.5 ㎖, 2.8 mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산/아세톤, 6/1)로 목적하는 중간체 1.22 g(81%)을 회백색 포움으로서 수득한다.
단계 3
THF(80 ㎖)중 상기 화합물(6.6 g, 8.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0 M, 21 ㎖)를 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)로 알콜 3.8 g(67%)을 농후한 무색 오일로서 수득한다. 알콜을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, MnO2(5.5 g, 63.2 mmol)를 가한다. 반응물을 22시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 여액을 농축시켜 목적하는 중간체 3.7 g(96%)을 명확색 포움으로서 수득한다.
단계 4
DMF(5 ㎖)중 트리메틸포스포노아세테이트(0.12 ㎖, 0.7 mmol)의 빙냉(0 ℃) 용액에 수소화나트륨(0.027 g, 0.8 mmol)을 가한다. 30분 후에, DMF 5 ㎖중 상기 중간체(0.5 g, 0.7 mmol)의 용액을 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 방치시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/2)로 목적하는 중간체 0.2 g(37%)을 백색 포움으로서 수득한다.
단계 5
4-{[5-(벤질옥시)-2-[(E)-2-카복시에테닐]-3-(2-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산
아세토니트릴(10 ㎖)중 상기 중간체(0.5 g, 0.7 mmol)의 용액에 수성 48% 하이드로플루오르산(5 ㎖)을 가한다. 2시간 후에, 물을 가한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 고체를 수득하고, 이는 THF(2 ㎖), MeOH(1 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 용액(2 ㎖)에 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 10% HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 10/1)로 표제 화합물(0.2 g, 50%)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 23
4-({3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 에틸 5-벤질옥시-2-인돌카복실레이트(30 g, 102 mmol)를 THF 250 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 이어서, 수소화알루미늄리튬(LAH)(THF 중 1.0 M 용액 255 ㎖)을 부가 펀넬을 통하여 40분 동안 가한다. 반응물을 다시 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 4N NaOH(190 ㎖)를 가하여 후처리한다. 생성된 염을 여과하고, 에틸 아세테이트 400 ㎖씩으로 3회 세척하여, 여액을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켜 화합물 24.8 g을 수득한다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 조질의 인돌 알콜(8.3 g, 32.6 mmol)을 DMF(10.5 ㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸(5.5 g, 81.5 mmol) 및 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(5.4 g, 35.8 mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 조질의 물질을 19:1의 헥산:에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 순수한 생성물(11.9 g, 31 mmol, 94% 수율, TLC: 톨루엔:에틸 아세테이트(2:1)중 0.8 Rf)을 수득한다.
단계 3: 에테르(20 ㎖)중 단계 2에서 제조된 실릴 보호된 인돌(2.2 g, 6.56mmol)의 용액을 에테르(10 ㎖)중 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르중 3 M 용액 2.4 ㎖, 7.2 mmol)에 적가한다. 이를 -78 ℃에서 유지한다. 반응물을 -60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르(4 ㎖)중 아세틸클로라이드(0.51 ㎖, 7.2 mmol)를 서서히 가한다. 반응물을 -50 내지 -60 ℃에서 다시 2시간 동안 유지한다. 그 다음에, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 조질의 물질을 19:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 순수한 생성물(1.2 g, 50%)을 수득한다.
단계 4: DMF 10.5 ㎖중 인돌(1.2 g, 2.9 mmol, 단계 3에서 제조됨)에 수소화나트륨(0.13 g, 60% 오일 분산액, 3.23 mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 30분 동안 교반한다. 이때, 메틸(4-브로모메틸)벤조에이트(0.81 g, 3.53 mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응의 완결시(TLC로 모니터함), 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 다음 단계에 사용한다.
단계 5: 테트라하이드로푸란(6 ㎖)중 상기 단계 4에서 제조된 실릴 보호된 인돌(0.65 g, 1.2 mmol) 및 3급 부틸 암모늄플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M 용액 2.9 ㎖, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이때, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 조질의 물질은 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 순수한 알콜(0.47 g, 91%)을 수득한다.
단계 6: 인돌 알콜(0.3 g, 0.68 mmol), 사브롬화탄소(0.27 g, 0.81 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.21 g, 0.51 mmol)을 디클로로메탄(8.4 ㎖)에 용해시키고, 16시간 동안 교반하여, 이때 반응물을 디클로로메탄 및 반포화 염화암모늄으로 희석한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 조질의 물질은 2:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 순수한 알콜(0.27 g, 78%)을 수득한다.
단계 7: 단계 6에서 제조된 인돌 브로마이드(0.1 g, 0.2 mmol)를 디메틸포름아미드(0.4 ㎖, 탈기됨, 용매가 강력히 제안됨)에 용해시키고, 탄산세슘(0.2 g, 0.6 mmol)을 가한 다음, 에틸 2-나프탈렌티올(0.034 g, 0.22 mmol)을 가하여, 혼합물을 1일 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 1/2 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 건조시키고 농축시킨 다음, 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)하여 순수한 생성물 0.05 g(57%)을 수득한다.
단계 8: 상기 단계 7에서 제조된 에스테르(0.2 g, 0.34 mmol)를 1/1 THF/메탄올 4.0 ㎖에 용해시킨 다음, 1N 수산화나트륨(2.5 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여, 후처리한 다음, 조질의 생성물을 수득한다. 이는 크로마토그래피(1% 아세트산과 함께 1:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 고체 0.17 g(85%)을 수득한다.
실시예 24
4-{[5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산
단계 1: 이 중간체는 실시예 23, 단계 2에서 제조한 인돌 및 트리플루로오아세트산 무수물로부터 실시예 23, 단계 3에 제시된 방법에 따라 제조한다.
단계 2: 이 중간체는 실시예 23의 단계 4에 제시된 방법에 따라 제조하되, 단 상기 단계 1에서 제조한 인돌 유도체 및 메틸-(4-브로모메틸)벤조에이트를 사용한다.
단계 3: 디클로로메탄(0.4 ㎖)중 단계 2에서 제조한 인돌 알콜(0.1 g, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 ㎖, 0.3 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.02 ㎖, 0.24 mmol)를 0 ℃에서 적가한다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄을 제거한다. 0 ℃에서 DMF 0.4 ㎖중 잔사에 2-나프탈렌 티올(0.034 g, 0.22 mmol)을 가한다. 이어서, CsCO3(0.96 g, 0.3 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응물을 염수로 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 건조시키고 농축시킨 후, 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)하여 순수한 생성물 0.064 g(50%)을 수득한다.
단계 4: 표제 화합물은 상기 단계 3에서 제조한 에스테르로부터 실시예 23의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조한다.
실시예 25
4-({5-(4-아미노부타노일)아미노]-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 1의 단계 6으로부터 수득한 3급 부틸실릴 보호된 알콜(25 g)을 THF(200 ㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M 용액 125 ㎖)를 가하여, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응물을 물로 희석하고, THF를 농축시켜, 에틸 아세테이트를 가한다. 이어서, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기층을 건조시켜 농축시키고 목적하는 알콜(21.5 g)을 수득한다.
단계 2: 단계 1에서 수득한 알콜(13.1 g)을 디클로로메탄(450 ㎖)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(10 ㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(4.0 ㎖)를 가하여, 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 이때 포화 중탄산나트륨으로 희석하여, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨다. 층을 분리하고, 수성층은 디클로로메탄으로 3회 세척하여, 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜 목적하는 클로라이드(13.5 g)를 수득한다.
단계 3: 단계 2에서 생성된 클로라이드(13.5 g)에 DMF(150 ㎖) 및 탄산세슘(33.5 g)을 가한 다음, 용액은 용액을 통하여 아르곤을 20분 동안 버블링하여 탈기시키고, 2-나프탈렌 티올을 가하여, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 층을 분리하여 합한 유기층을 슬러리로 농축시키고, 이는 밤새 교반한다. 그 다음에, 슬러리를 여과하고, 고체는 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 연마하여 목적하는 디설파이드(12.2 g)를 69% 수율로 수득한다.
단계 4: 단계 3으로부터 생성된 생성물(11.25 g)을 THF(500 ㎖)에 용해시키고, 물(300 ㎖)에 현탁시킨 메탄올(500 ㎖)에 이어서, 구리 II 아세테이트(19.2 g)를 가한 다음, THF(100 ㎖)를 추가로 가하고, 나트륨 보로하이드라이드(11.2 g)를 획분으로 가한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 포움상 흑색 용액을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 층을 분리하여, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기층은 건조시키고 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 목적하는 아민(9.0 g)을 85% 수율로 수득한다.
단계 5: 상기 단계 4로부터 수득한 아민을 fmoc 보호된 4-아미노부티르산에 커플링시킨 다음, 실시예 43, 단계 1에 제시된 방법을 수행하고, 디클로로메탄으로 연마하여 아민을 43% 수율로 수득한다.
단계 6: 단계 5로부터 수득한 아미드(1.0 eq)를 메탄올(5 ㎎/㎖) 및 피페리딘(0.024 ㎖/mg)에 용해시킨 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 크로마토그래피하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득한다.
단계 7: 단계 6으로부터 수득한 아미노 에스테르를 실시예 43의 단계 2에 제시된 조건을 사용하여 가수분해하여 표제 화합물을 54%로 수득한다.
실시예 26
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25의 단계 4로부터 수득한 아민(1.0 eq)을 CH2Cl2(0.3 M)에 용해시킨 다음, 동량의 포화 중탄산나트륨을 가하고, 적절한 산 클로라이드(1.2 eq)를 가한다. 이상 반응 혼합물을 TLC 분석으로 반응이 완결(일반적으로, 몇시간)되었음을 알 수 있을 때 까지 강력히 교반한 다음, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 층을 분리하여 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시키고 크로마토그래피하거나, 조질로 사용하여 목적 아미드를 50% 수율로 수득한다.
단계 2: 전 단계에서 수득한 에스테르를 THF/MeOH(3:1)에 용해시킨 다음, 1N NaOH(3.0 eq)를 가하고, 반응물은 TLC 분석으로 반응이 완결되었음을 알 수 있을 때 까지 교반한다. 그 다음에, 반응물을 농축시키고, 물로 희석하여, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 산을 69% 수율로 수득한다.
실시예 27
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(2-퀴녹살리닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 실시예 71, 단계 1에 제시된 일반적인 방법에 따라 적절한 산 클로라이드로 처리하여 아미드를 76% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 53% 수율로 수득한다.
실시예 28
4-({3-클로로-5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 실시예 71, 단계 1에 제시된 일반적인 방법에 따라 적절한 산 클로라이드로 처리하여 아미드를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 79% 수율로 수득한다.
실시예 29
4-({5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 실시예 71, 단계 1에 제시된 일반적인 방법에 따라 적절한 산 클로라이드로 처리하여 아미드를 96% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 수득한다.
실시예 30
4-({3-클로로-5-{[(사이클로펜틸옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 실시예 71, 단계 1에 제시된 일반적인 방법에 따라 아세트산 무수물로 처리하여 아미드를 92% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 수득한다.
실시예 31
4-({5-(아세틸아미노)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 실시예 71, 단계 1에 제시된 일반적인 방법에 따라 아세트산 무수물로 처리하여 아미드를 77% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 29% 수율로 수득한다.
실시예 32
4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: THF(0.12 M)를 단계 4로부터 수득한 아민(1.0 eq)에 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 부틸이소시아네이트(1.1 eq)를 가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온하여, 반응물을 1/2 포화 염화암모늄으로 희석하고, 층을 분리한다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층은 건조시켜 농축시킨 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 우레아를 57% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 41% 수율로 수득한다.
실시예 33
4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 32, 단계 1의 방법에 따라, 아민을 벤질 이소시아네이트로 처리하여 표제 화합물을 16% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 100%로 수득한다.
실시예 34
4-({3-클로로-5-[(모르폴리노카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 상기 단계 4로부터 수득한 아민(1.0 eq)을 4-디메틸아미노피리딘(1.5 eq)과 함께 플라스크로 중량한 다음, 이들을 디클로로메탄(0.08 M)에 용해시키고, 4-모르폴린카보닐 클로라이드(1.5 eq)를 가하여, 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음에, 반응물을 4시간 동안 40 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트 및 1/2 포화 염화암모늄을 가하여 후처리한다. 층을 분리한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층은 건조시켜 농축시킨 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 우레아를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 79% 수율로 수득한다.
실시예 35
4-({5-(벤질아미노)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 단계 1로부터 수득한 아민(1.0 eq)을 디클로로메탄에 용해시키고, 벤즈알데히드(1.0 eq)를 가한 다음, 아세트산(1.0 ㎖/1mmol)을 가하고, 반응물을 20분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3 eq)를 가한다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 수성 디에탄올아민 및 디클로로메탄을 가하여 급냉시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 합한 유기층은 건조시켜 농축시킨 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 우레아를 74% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 49% 수율로 수득한다.
실시예 36
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-펜옥시벤질)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 35, 단계 1의 방법에 따라, 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 적합한 알데하이드로 처리하여 목적하는 2차 아민을 38% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 87% 수율로 수득한다.
실시예 37
4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)(메틸)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 합성 실시예 27의 단계 1로부터 수득한 에스테르를 DMF(0.05 M)에 용해시키고, 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨(10 eq)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(10 eq)를 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여, 에틸 아세테이트 및 1/2 포화 염화암모늄으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기층은 건조시켜 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메틸화 아미드를 56% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 57% 수율로 수득한다.
실시예 38
4-({5-[아세틸(벤질)아미노]-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 31, 단계 1에서 합성한 아미드를 실시예 37, 단계 1의 방법에 따라 벤질화시켜 3급 아미드를 90% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 41% 수율로 수득한다.
실시예 39
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(테트라하이드로-3-푸라닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 인돌 아민(1.0 eq)을 산(1.2 eq), 디메틸아미노피리딘(10 mol%), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.5 eq) 및 DMF(0.3 M)에 용해시키고, 반응물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하여, 이때 이를 에틸 아세테이트 및 1/2 포화 염화암모늄 용액으로 부은 다음, 층을 분리한다. 수성층을 3회 추출한 다음, 합한 유기층은 물로 2회 세척하여 건조시켜 농축시키고, 크로마토그래피하여 표제 화합물을 55% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 55% 수율로 수득한다.
실시예 40
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-티에닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 39, 단계 1의 방법에 따라, 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 특별한 산으로 처리하여 아미드를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 21%로 수득한다.
실시예 41
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5[(1-아다만틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 39, 단계 1의 방법에 따라, 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 특별한 산으로 처리하여 아미드를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 35%로 수득한다.
실시예 42
3-[({1-(4-카복시벤질)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}아미노)카보닐]벤조산
단계 1: 실시예 39, 단계 1의 방법에 따라, 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 특별한 산으로 처리하여 아미드를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 20%로 수득한다.
실시예 43
4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-페닐프로파닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 39, 단계 1의 방법에 따라, 실시예 25, 단계 4로부터 수득한 아민을 특별한 산으로 처리하여 아미드를 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 에스테르를 실시예 26의 단계 2에 제시된 조건하에서 가수분해하여 목적하는 산을 32%로 수득한다.
실시예 44
4-({5-아미노-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 단계 4에서 생성된 아민을 실시예 26의 단계 2에 제시된 방법에 따라 가수분해하여 79% 수율로 수득한다.
실시예 45
N-{3-클로로-1-(4-{[(메틸설포닐)아미노]카보닐}벤질)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드
단계 1: 질소하에 플라스크의 실시예 26의 화합물(1.0 eq), EDCI(1.5 eq), DMAP(1.0 eq) 및 메탄설폰아미드(1.0 eq)에 DMF(0.08 M)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음에, 에틸 아세테이트 및 1/2 포화 염화암모늄 용액을 가하여 후처리한다. 층을 분리한 다음, 수성층을 3회 추출하고, 합한 유기층은 물로 2회 세척하여 건조시켜 농축시킨 다음, 크로마토그래피하여 표제 화합물을 27% 수율로 수득한다.
실시예 46
N-{3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-[4-({[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드
단계 1: 실시예 26의 화합물에 실시예 45의 단계 1에 제시된 조건하에 적절한 설폰아미드를 가하여 목적하는 아실설폰아미드를 43% 수율로 수득한다.
실시예 47
N-{3-클로로-1-[4-({[(2-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드
단계 1: 실시예 26의 화합물에 실시예 45의 단계 1에 제시된 조건하에 적절한 설폰아미드를 가하여 목적하는 아실설폰아미드를 40% 수율로 수득한다.
실시예 48
N-[3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-(4-{[(페닐설포닐)아미노]카보닐}벤질)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드
단계 1: 실시예 26의 화합물에 실시예 45의 단계 1에 제시된 조건하에 적절한 설폰아미드를 가하여 목적하는 아실설폰아미드를 40% 수율로 수득한다.
실시예 49
N-{3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-[4-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드
단계 1: 실시예 26의 화합물에 실시예 45의 단계 1에 제시된 조건하에 적절한 설폰아미드를 가하여 목적하는 아실설폰아미드를 67% 수율로 수득한다.
실시예 50
4-[5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-1-일]부타노산
단계 1
에틸 5-니트로인돌-2-카복실레이트(1 eq)를 THF/MeOH/H2O(3:1:1 0.21 M)에 용해시킨 다음, LiOH·H2O(1.38 eq)를 가하고, 25 ℃에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물은 1N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물 및 염수로 후처리한 다음, 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 99% 수율로 수득한다.
단계 2
단계 1로부터 수득한 조질의 산(1 eq)을 THF(0.14 M)에 용해시키고, 여기에 카보닐 디이미다졸(1 eq)을 가하여, 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드(2.86 eq)를 몇 분획으로 가한 다음, EtOH(0.71 M)를 가하고, 25 ℃에서 밤새 교반한다. 이때, 반응 혼합물은 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물 및 염수로 후처리하여, 건조시키고 농축시킨 다음, 조질의 생성물을 95% 수율로 수득한다.
단계 3
오븐 건조된 플라스크에 단계 2로부터 수득한 조질의 인돌 알콜(1 eq)에 이어서, 무수 DMF(0.135 M)를 가한다. 여기에 이미다졸(1.3 eq) 및 TBSCI(1.2 eq)를 가하고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 70% 수율로 수득한다.
단계 4
단계 3으로부터 수득한 실릴 보호된 인돌(1 eq)을 오븐 건조된 플라스크의 무수 DMF(0.13 M)에 용해시킨다. 여기에 NaH(광유중 60% 분산액, 1.2 eq)를 가하고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 에틸 4-브로모부티레이트(1.2 eq) 및 KI(1.2 eq)를 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 93% 수율로 수득한다.
단계 5
단계 4로부터 수득한 알킬화 인돌(1 eq)을 THF(0.05 M)에 용해시키고, 여기에 TBAF(1.0 M/THF, 1.1 eq)를 적가하여, 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 정량적으로 수득한다.
단계 6
단계 5로부터 수득한 인돌 알콜(1 eq)을 무수 DMF(0.16 M)에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 POCl3(10 eq)를 적가한다. 80 ℃로 밤새 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 유기층을 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하여, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 64% 수율로 수득한다.
단계 7
단계 6으로부터 수득한 클로로 알데히드 유도체(1 eq), 325 메시의 K2CO3(2.4 eq), 2-나프톨(1.2 eq) 및 KI(1.2 eq)의 혼합물을 무수 아세토니트릴(0.2 M)에 용해시킨 다음, 70 ℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 65% 수율로 수득한다.
단계 8
단계 7로부터 수득한 나프틸옥시 인돌 유도체(1 eq)를 무수 THF(0.023 M)에 용해시킨 다음, 여기에 질소하에 5% Pt/C(40 중량%)를 가하고, H2풍선으로 2.5시간 동안 수소화한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켜조질의 생성물을 96%수율로 수득한다.
단계 9
단계 8로부터 수득한 아미노 인돌 유도체(1 eq)를 무수 CH2Cl2(0.07 M)에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 Et3N(1.4 eq) 및 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(1.2 eq)를 적가한다. 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 급냉시키고, 밤새 교반한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하여 건조시킨다. 생성물은 30% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후에 66% 수율로 수득한다.
단계 10
단계 9로부터 수득한 인돌(1 eq)을 플라스크에 NaH2PO4(12 eq), 3급 부틸 알콜(0.13 M), 물(0.13 M) 및 2-메틸-2-부텐(46 eq)과 함께 중량하고, 25 ℃에서 이 혼합물에 NaO2Cl(12 eq)을 가한다. 반응 혼합물을 65 ℃로 밤새 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 0 ℃에서 CH2Cl2/헥산(4:6)으로 1시간 동안 연마하여, 목적 생성물을 63% 수율로 수득한다.
단계 11
단계 10으로부터 수득한 산(1 eq)을 플라스크에 중량하고, 여기에 EDCI(3 eq), DMAP(1.2 eq), 피롤리딘(1.2 eq)에 이어서, 무수 THF(0.018 M)를 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 1N HCl, 포화 중탄산염 및 염수로 유기층을 세척한다. 에틸 아세테이트/헥산(3:7)으로부터 재결정화하여, 목적 생성물을 89% 수율로 수득한다.
단계 12
단계 11로부터 수득한 아미드(1 eq)를 THF/MeOH/물(3:1:1, 0.025 M)에 용해시키고, 여기에 LiOH·H2O(1.2 eq)를 가한 다음, 25 ℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, CH2Cl2/헥산(1:1)으로부터 재결정화하여 목적 생성물을 98% 수율로 수득한다.
실시예 51
4-{5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄산
단계 1
실시예 50의 단계 11에 따라, 모르폴린을 사용하여 재결정화한 후에, 목적 생성물을 87%로 수득한다.
단계 2
상기 단계 12에 따라, 상응하는 모르폴리노 아미드를 사용하여 재결정화한 후에, 목적 생성물을 96% 수율로 수득한다.
실시예 52
N-[2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드
실시예 50의 산(1 eq)을 플라스크로 중량하고, 여기에 EDCI(3 eq), DMAP(1.2 eq) 및 트리플루오로메탄설폰아미드(1.2 eq)에 이어서, THF(0.04 M)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산염 및 염수로 세척한다. 조질의 생성물을 0 ℃에서 1시간 동안 CH2Cl2/헥산(1:2)으로 연마하여, 목적 생성물을 96% 수율로 수득한다.
실시예 53
N-[3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드
상기 단계 1(실시예 52)에 따라, 실시예 51(단계 4, 반응식 4)의 상응하는 산을 사용하여 목적 생성물을 96% 수율로 수득한다.
실시예 53A
4-{5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-3-포밀-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄산
단계 1
실시예 50의 단계 9로부터 수득한 인돌(1 eq)을 THF/MeOH/H2O(3:1:1 0.025 M)에 용해시킨 다음, 여기에 LiOH·H2O(1.2 eq)를 가하고, 25 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/1N HCl로 후처리한 다음, CH2Cl2/헥산으로 연마하여 목적 생성물을 74% 수율로 수득한다.
실시예 53B
N-[3-포밀-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드
단계 1
실시예 53A의 단계 1로부터 수득한 산(1 eq)을 플라스크로 중량하고, 여기에 EDCI(1.35 eq), DMAP(1.1 eq) 및 트리플루오로메탄설폰아미드(1.05 eq)에 이어서, 무수 THF(0.026 M)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 유기층을 0.05N HCl, 포화 중탄산염 및 염수로 세척한다. 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 94% 수율로 수득한다.
실시예 54
5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-1H-인돌-3-카복실산
단계 1
실시예 53B의 단계 1로부터 수득한 생성물(1 eq)을 플라스크로 NaH2PO4(12 eq), 3급 부틸 알콜(0.12 M), 물(0.12 M) 및 2-메틸-2-부텐(50 eq)과 함께 중량하고, 25 ℃에서 이 혼합물에 NaO2Cl(11.8 eq)을 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 25 ℃에서 일야 방치시킨다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여, CH2Cl2/헥산(1:1)으로 연마하여, 목적 생성물을 57% 수율로 수득한다.
실시예 55
3-({4-[5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-1-일]부타노일}아미노)벤조산
단계 1
실시예 50의 화합물(1 eq)을 플라스크에 중량하고, 여기에 EDCI(3 eq), DMAP(1.2 eq), 메틸 3-아미노벤조에이트(1.2 eq)에 이어서, 무수 THF(0.04 M)를 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 1N HCl, 포화 중탄산염 및 염수로 유기층을 세척한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 목적 생성물을 88% 수율로 수득한다.
단계 2
단계 1로부터 수득한 에스테르(1 eq)를 THF/MeOH/물(3:1:1, 0.024 M)에 용해시키고, 여기에 LiOH·H2O(1.2 eq)를 가한 다음, 25 ℃에서 밤새 교반한다. 이때, LiOH·H2O 1.2 eq을 가하고, 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/1N HCl로 후처리한 다음, 0 ℃에서 CH2Cl2/헥산(1:1)로 1시간 동안 연마하여 목적 생성물을 92% 수율로 수득한다.
실시예 56
3-[(4-{5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산
단계 1
실시예 55의 단계 1에 따라, 실시예 51의 생성물(참조: 합성을 위한 반응식 4)을 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후에, 목적 생성물을 85% 수율로 수득한다.
단계 2
실시예 55의 단계 2에 따라, 단계 1로부터 상응하는 모르폴리노를 사용하여 목적 생성물을 91% 수율로 수득한다.
실시예 57
N-[2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-{4-옥소-4-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)아닐리노]부틸}-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드
단계 1
실시예 55의 화합물(1 eq)을 플라스크로 중량하고, 여기에 EDCI(3 eq), DMAP(1.2 eq) 및 트리플루오로메탄설폰아미드(1.2 eq)에 이어서, THF(0.04 M)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산염 및 염수로 세척한다. CH2Cl2/헥산(8:2)으로 연마하여, 목적 생성물을 84% 수율로 수득한다.
실시예 58
N-(3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-{4-옥소-4-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)아닐리노]부틸}-1H-인돌-5-일)사이클로펜탄카복스아미드
실시예 57의 단계 1에 따라, 실시예 56의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 84% 수율로 수득한다.
실시예 59
2-(4-{[5-(벤질옥시)-3-(1-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}페닐)아세트산
단계 1: 부틸 에테르(1 M, 1.2 eq)중 MeMgBr의 용액을 빙냉각시킨다. CH2Cl2(0.5 M)중 벤질옥시 인돌(1 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온한다. CH2Cl2(1 M)중 1-나프토일 클로라이드(1 eq)를 가한 후에, 반응물을 3시간 동안 환류 가열한다. 수성 NH4Cl로 급냉시키고, CHCl3로 추출하여 조질의 케톤을 제공하고, 이는 헥산/CHCl3/MeOH로부터 재결정화하여 정제한다(53% 수율).
단계 2: DMF(0.2 M)중 단계 1로부터 수득한 케톤(1 eq)의 빙냉 용액을 NaH(광유중 60%, 2.5 eq)로 처리한다. DMF(0.4 M)중 4-브로모페닐 아세트산(1.1 eq)을 15분 후에 가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N HCl로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 목적 생성물을 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/EtOAc로부터 재결정화한 후에 68% 수율로 수득한다.
실시예 60
2-(4-{[5-(벤질옥시)-3-(2-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}페닐)아세트산
단계 1: 적절한 아실 클로라이드를 사용하여 실시예 59의 단계 1에 따라, 헥산/CHCl3로부터 재결정화한 후에 목적하는 케톤을 42% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 59의 단계 2와 유사한 방법으로 크로마토그래피로 정제하여, 아세톤/펜탄으로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 35% 수율로 수득한다.
실시예 61
2-[4-({5-(벤질옥시)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-1H-인돌-1-일}메틸)페닐]아세트산
단계 1: 적절한 아실 클로라이드를 사용하여 실시예 59의 단계 1에 따라, 헥산/CH2Cl2/EtOAc로부터 재결정화한 후에 목적하는 케톤을 30% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 59의 단계 2와 유사한 방법으로 크로마토그래피로 정제하여, CHCl3/MeOH로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 73% 수율로 수득한다.
실시예 62
4-({3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 출발 에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(반응식 21, 단계 1)를 0 ℃에서 질소하에 1시간 동안 THF(0.27 M)중 LAH(1.3 eq)로 처리한다. NaOH 및 물로 후처리한 다음, 농축시켜 조질의 생성물을 수득한다(100%).
단계 2: 단계 1로부터 수득한 조질의 알콜을 DMF(0.38 M)에 용해시키고, 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드(1.16 eq) 및 이미다졸(1.26 eq)로 25 ℃에서 1일 동안 처리한다. 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 수득한다(93%).
단계 3: 단계 2로부터 수득한 실릴 에테르를 메틸렌 클로라이드(0.26 M)에 용해시키고, BOC 무수물(1.24 eq), 트리에틸아민(1.53 eq) 및 DMAP(0.21 eq)로 25 ℃에서 3일 동안 처리한다. 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득한다(99%).
단계 4: 단계 3으로부터 수득한 N-BOC 실릴 에테르를 25 ℃에서 1일 동안 아세트산/물/THF(3:1:1)로 처리한다. 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득한다(100%).
단계 5: 단계 4로부터 수득한 알콜을 메틸렌 클로라이드(0.2 M)에 용해시키고, 질소하에 -40 ℃에서 트리에틸아민(1.33 eq) 및 메실 클로라이드(1.23 eq)로 1시간 동안 처리한다. 별도의 건조한 플라스크에, 나프탈렌-2-티올(1.31 eq)을 중량하고, THF(1 M)를 가한 다음, 리튬 헥사메틸디실라지드(THF중 1N, 1 eq)를 가한다. 이 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음에, 생성된 용액을 30분 동안 상기의 메실레이트 용액으로 -40 ℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 4.5시간 동안 그대로 교반한다. 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 BOC 티오에테르를 수득한다.
단계 6: 단계 5로부터 수득한 정제된 BOC 티오에테르를 질소하에 160 내지 170 ℃에서 1.25시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 유리 인돌 티오에테르를 64% 수율로 수득한다.
단계 7: CH2Cl2(0.125 M)중 단계 6의 생성물(1 eq)을 빙냉각시킨다. 부틸 에테르(1 M)중 MeMgBr(1.2 eq)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 25 ℃로 가온한 후에, 벤조일 클로라이드를 적가한다. 반응물을 3시간 동안 환류하에 가열한 다음, 25 ℃에서 일야 교반한다. NH4Cl로 급냉시킨 후에, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켜 농축시킨다. 목적하는 케톤을 크로마토그래피로 정제한 후에 55% 수율로 수득한다.
단계 8: 무수 DMF(0.1 M)중 단계 1로부터 수득한 생성물(1 eq)의 용액을 NaH(광유중 60%, 1.05 eq)로 처리한다. 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(1.2 eq)를 25 ℃에서 1시간 후에 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. EtOAc/물로 후처리하여 목적하는 조질의 물질을 수득하며, 이는 크로마토그래피로 정제한다(56% 수율).
단계 9: 단계 2로부터 수득한 물질(1 eq)을 THF/MeOH/물(3/1/1, 0.07 M)중 LiOH·H2O(1.2 eq)의 작용으로 가수분해한다. 25 ℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 AcOH로 급냉시키고, 용매를 증발시킨다. EtOAc/물로 후처리하여 크로마토그래피로 정제한 다음, 표제 화합물을 78% 수율로 수득한다.
실시예 63
4-({5-(벤질옥시)-3-이소부티릴-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 이소프로필 클로라이드를 사용하여 실시예 62의 단계 7에 따라, 크로마토그래피한 후에, 목적하는 케톤을 수득한다.
단계 2: 실시예 62의 단계 8과 유사한 방법으로 크로마토그래피로 정제한 후에, N-알킬화 물질을 50% 수율로 수득한다.
단계 3: 실시예 62의 단계 9에 따라, 메틸 에스테르를 가수분해하여 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물을 67% 수율로 수득한다.
실시예 64
2-{3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
단계 2: 실시예 80의 단계 1의 생성물을 실시예 62, 단계 8과 유사한 방법에 따라 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여, EtOAc로부터 재결정화한 후에 목적하는 화합물을 65% 수율로 수득한다.
단계 3: 상기 실시예 62의 단계 9에 따라, 메틸 에스테르를 가수분해하여 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물을 84% 수율로 수득한다.
실시예 65
2-{5-(벤질옥시)-3-이소부티릴-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
단계 2: 실시예 63의 단계 2와 유사한 방법으로 실시예 63, 단계 1(단계 1, 상기 참조)에 기술한 메틸 브로모아세테이트 및 이소프로필 케톤으로부터 시작한다. 이 반응은 크로마토그래피로 정제한 후에 N-알킬화 물질을 66% 수율로 수득한다.
단계 3: 실시예 63의 단계 3에 따라, 메틸 에스테르를 가수분해하여 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물을 50% 수율로 수득한다.
실시예 66
4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노산
단계 1: 에테르중 EtMgBr(3N, 2.17 eq)의 용액을 -70 ℃로 냉각시킨다. 에테르(0.55 M)중 실시예 62, 단계 2의 생성물(1 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 에테르(1.5 M)중 벤조일 클로라이드(3 eq)를 가한 후에, 반응물을 -40 ℃에서 2시간 동안 교반하고, -40 ℃에서 포화 NaHCO3로 급냉시킨 후에, 25 ℃로 가온한다. EtOAc/물로 후처리하고, 헥산/EtOAc로부터 결정화하여 목적하는 케톤을 89% 수율로 수득한다.
단계 2: CH2Cl2(0.25 M)중 단계 1로부터 수득한 물질을 NEt3(2 eq)에 이어서, BOC 무수물(1.24 eq) 및 DMAP(0.21 eq)로 처리한다. 25 ℃에서 20분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2및 물로 후처리한다. 순수한 목적 물질이 헥산에 의한 연마에 의해 97% 수율로 수득된다.
단계 3: THF(0.3 M)중 상기 물질(1 eq)을 피리딘(과량) 및 HF-피리딘(과량)과 0 ℃에서 합한다. 반응물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. EtOAc/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 알콜을 86% 수율로 수득한다.
단계 4: CH2Cl2(0.4 M)중 단계 3으로부터 수득한 알콜을 2,6-루티딘(2.5 eq)에 이어서, SOCl2(1.2 eq)로 처리한다. 25 ℃에서 30분 후에, 반응물을 EtOAc 및 물로 후처리한다. 조질의 생성물을 크로마토그래피로 정제하고, 헥산에 의해 연마하여, 상응하는 클로라이드를 75% 수율로 수득한다.
단계 5: CH3CN(0.3 M)중 상기 물질(1 eq), 325 메시의 K2CO3(2.4 eq), b-나프톨(1.2 eq) 및 KI(1.2 eq)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음, 모액을 헥산/EtOAc로 연마하고 크로마토그래피하여 예상되는 에테르를 70% 수율로 수득한다.
단계 6: MeOH중 NaOMe의 용액은 MeOH(0.2 M)에 Na(3 eq)를 용해시켜 제조한다. THF(0.04 M)중 단계 5의 생성물(1 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 다음 헥산/EtOAc로 연마하여, 인돌 화합물을 93% 수율로 수득한다.
단계 7: 무수 DMF(0.1 M)중 단계 6으로부터 수득한 생성물(1 eq)의 용액을 NaH(광유중 60%, 1.1 eq)로 처리한다. 메틸 4-브로모부티레이트(1.2 eq) 및 KI(1.2 eq)를 1시간 후에 가하고, 반응 혼합물을 75 ℃에서 3시간 동안 교반한다. EtOAc/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에스테르를 96% 수율로 수득한다.
단계 8: 단계 7로부터 수득한 물질(1 eq)을 THF/MeOH/물(3/1/1, 0.2 M)중 LiOH·H2O(1.2 eq)의 작용으로 가수분해한다. 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 급냉시키고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 세척하여 건조시킨 다음 농축시킨다. 조질의 물질은 헥산/EtOAc로 연마하여 정제한 다음, 표제 화합물을 86% 수율로 수득한다.
실시예 67
3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 66의 생성물(1 eq)을 DMAP(0.2 eq)의 존재하에 DMF(0.09 M)중 EDCI(1.37 eq) 및 메틸 3-아미노 벤조에이트(1.05 eq)와 반응시킨다. 반응물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. EtOAc/물로 후처리한 다음, 플래시 크로마토그래피하여 목적하는 아민을 81% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 66, 단계 2와 유사한 방법으로, 헥산/EtOAc중에서 연마하여 정제한 후에 표제 화합물을 98% 수율로 수득한다.
실시예 68
4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)페닐]부탄아미드
단계 1: 실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 67의 산 및 적절한 설폰아미드를 사용하여 일야 반응시키고, 유사하게 후처리하여 목적 생성물을 제공한다. 헥산/EtOAc로 연마하여 표제 화합물을 100% 수율로 수득한다.
실시예 69
4-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 66의 산 및 적절한 아닐린을 사용하여 예상되는 아미드를 76% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 67의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마에 의해 정제한 후에, 표제 화합물을 78% 수율로 수득한다.
실시예 70
2-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 66의 산 및 적절한 아닐린을 사용하여 크로마토그래피한 후에, 예상되는 아미드를 36% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 67의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마에 의해 정제한 후에, 표제 화합물을 67% 수율로 수득한다.
실시예 71
3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]프로파노산
단계 1: 실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 66의 산 및 적절한 아닐린을 사용하여 크로마토그래피한 후에, 예상되는 아미드를 96% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 67의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마에 의해 정제한 후에, 표제 화합물을 90% 수율로 수득한다.
실시예 72
3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]프로파노산
실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 66의 산 및 적절한 설폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 100% 수율로 수득한다.
실시예 73
N-(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)-2-메틸벤젠설폰아미드
실시예 67의 단계 1에 따라, 실시예 66의 산 및 적절한 설폰아미드를 사용하여 크로마토그래피한 후에, 표제 화합물을 80% 수율로 수득한다.
실시예 74
5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}펜타노산
단계 1: 무수 DMF(0.1 M)중 실시예 66, 단계 6의 생성물(1 eq)의 용액을 NaH(광유중 60%, 1.1 eq)로 처리한다. 에틸 4-브로모펜타노에이트(1.2 eq) 및 KI(1.2 eq)를 1시간 후에 가하고, 반응 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반한다. EtOAc/물로 후처리한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에스테르를 92% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 물질(1 eq)을 THF/MeOH/물(3/1/1, 0.2 M)중 LiOH·H2O(1.3 eq)의 작용으로 가수분해한다. 25 ℃에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 급냉시키고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 세척하여 건조시킨 다음 농축시킨다. 조질의 물질은 헥산/EtOAc로 연마하여 정제한 다음, 표제 화합물을 95% 수율로 수득한다.
실시예 75
3-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}펜타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 74의 산(1 eq)을 DMAP(0.2 eq)의 존재하에 DMF(0.09 M)중 EDCI(1.37 eq) 및 메틸 3-아미노 벤조에이트(1.05 eq)와 반응시킨다. 반응물을 25 ℃에서 2.5시간 동안 교반한다. EtOAc/물로 후처리한 다음, 플래시 크로마토그래피하여 목적하는 아미드를 78% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 74, 단계 2와 유사한 방법으로, 헥산/EtOAc중에서 연마하여 정제한 후에 표제 화합물을 83% 수율로 수득한다.
실시예 76
5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)페닐]펜탄아미드
단계 1: 실시예 68의 단계 1에 따라, 실시예 75의 산 및 적절한 설폰아미드를 사용하여 밤새 반응시키고, 유사하게 후처리한 후에, 표제 화합물을 83% 수율로 수득한다.
실시예 77
2-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
단계 1: 실시예 74의 단계 1에 따라, 적절한 브로마이드를 사용하여 크로마토그래피한 후에, 예상되는 아미드를 80% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 74의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마한 후에, 표제 화합물을 90% 수율로 수득한다.
실시예 78
(E)-4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-부테노산
단계 1: 실시예 74의 단계 1에 따라, 적절한 브로마이드를 사용하여 크로마토그래피한 후에, 예상되는 아미드를 33% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 74의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마한 후에, 표제 화합물을 70% 수율로 수득한다.
실시예 79
3-({3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산
단계 1: 실시예 74의 단계 1에 따라, 적절한 브로마이드를 사용하여 크로마토그래피한 후에, 예상되는 아미드를 75% 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 74의 단계 2와 유사한 방법으로 헥산/EtOAc에서 연마한 후에, 표제 화합물을 92% 수율로 수득한다.
실시예 80
1-{1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐]벤질]-5-(벤질설파닐)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-3-일}-1-에타논
단계 1: 실시예 62, 단계 6의 티오에테르를 메틸렌 클로라이드(0.12 M)에 용해시키고, 질소하에 0 ℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(1.1 eq)로 처리하여, 0 내지 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(1.17 eq)를 가한다. 0 ℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물은 1/2 포화 염화암모늄 용액을 가하여 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 후처리한다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득한다(37%),
단계 2: 실시예 81, 단계 1의 방법에 따라, p-톨루오일 클로라이드를 사용하여 상응하는 파라 아미드를 수득한다.
단계 3: 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라, 상기 단계 1의 생성물을 사용하여 목적 생성물을 수득한다.
단계 4: 실시예 81, 단계 3의 방법에 따라, 단계 3으로부터 수득한 물질을 사용하여 목적하는 벤질 브로마이드를 수득한다.
단계 5: 실시예 81, 단계 4의 방법에 따라, 단계 4로부터 수득한 물질을 단계 1로부터 수득한 물질에 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 81
1-{1-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질설파닐)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-3-일}-1-에타논
단계 1: m-톨루오일 클로라이드(0.8 M)를 0 ℃에서 20분 동안 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 트리에틸아민(2.44 eq) 및 메톡시메틸 아민 HCl(1.1 eq)에 가한다. 반응물을 25 ℃로 가온한다. 25 ℃에서 1일 동안 교반한 후에, 메틸렌 클로라이드 및 물로 후처리하여 조질의 생성물을 약 100% 수율로 수득한다.
단계 2: 무수 조건하에, 벤조티아졸을 THF(0.35 M)에 용해시킨다. -78 ℃에서 BuLi(1.1 eq)을 가한다. -78 ℃에서 1시간 후에, THF중 단계 1로부터 수득한 아미드를 15분 동안 가한다. 반응물을 25 ℃로 가온한다. 25 ℃에서 1일 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하고, 크로마토그래피하여 순수한 톨릴 케톤 생성물을 수득한다(52%),
단계 3: 단계 2로부터 수득한 톨릴 케톤을 사염화탄소(0.19 M)에 용해시키고, NBS(1.2 eq) 및 AIBN(0.11 eq)을 가한다. 60 ℃에서 1일 후에, 약 1:1의 출발 물질 및 생성물이 존재한다. 동일한 조건하에 다시 반응시킨 다음, 여과하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 브로모벤질 케톤 생성물을 수득한다(28%).
단계 4: 실시예 80, 단계 1로부터 수득한 인돌을 무수 DMF(0.04 M)에 용해시킨 다음, NaH(1.25 eq)에 용해시킨다. 25 ℃에서 45분 후에, 단계 3으로부터 수득한 브로모벤질 케톤을 가하고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 후처리하고, 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물(45%)을 수득한다.
실시예 82
2-[3-({3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조일]-1,3-벤조티아졸-6-카복실산
단계 1: 에틸 4-아미노벤조에이트를 95% v/v HOAc/물(0.4 M)에 용해시키고, 25 ℃에서 나트륨 티오시아네이트(4.1 eq)로 처리하여, 25 ℃에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 95% v/v HOAc/물중 브로마이드(1.17 eq)를 가한다. 0 ℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물은 물을 가하여 급냉시키고 여과한다. 후처리(에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액)하여 순수한 티오시아네이트 생성물을 81% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 아릴 티오시아네이트를 물(1.2 eq, 1.3 M)에 용해시킨 황화나트륨 9수화물로 처리하고, 45분 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, HOAc를 사용하여 pH를 6으로 산성화하여, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켜 티오페놀 생성물을 수득한다(91%).
단계 3: 단계 2로부터 수득한 티오페놀을 90% v/v HCOOH/물(3.3 M)에 용해시키고, 아연 분진(cat.)을 가한다. 3시간 동안 환류시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 알칼리로 후처리하여, 순수한 벤조티아졸 에스테르(60%)를 수득한다.
단계 4: 벤조티아졸 에스테르(단계 3)를 THF/메탄올/물(8:3:3)(0.34 M)에 용해시키고, 수산화리튬(2 eq)를 가하여, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 산)하여, 순수한 벤조티아졸 산(100%)을 수득한다.
단계 5: 무수 조건하에, 벤조티아졸 산(단계 4)을 THF(0.052 M)에 용해시킨다. -78 ℃에서, BuLi(2.2 eq)를 가한다. -78 내지 0 ℃에서 1시간 후에, -78 ℃에서 THF중 실시예 81, 단계 1로부터 수득한 아미드(1.28 eq)를 5분 동안 가한다. -78 ℃에서 0.5시간 후에, 반응물을 25 ℃로 가온한다. 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하고, 크로마토그래피하여 순수한 톨릴 케톤 산 생성물(64%)을 수득한다.
단계 6: 단계 5로부터 수득한 톨릴 케톤 산을 THF/에탄올(1:1)(0.075 M)에 현탁시키고, 진한 황산(과량)을 가한다. 1일 동안 환류시킨 후에, 후처리(에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액)하여, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 톨릴 케톤 에스테르 생성물을 수득한다(69%).
단계 7: 단계 6으로부터 수득한 톨릴 케톤 에스테르를 사염화탄소(0.05 M)에 용해시키고, NBS(1.2 eq) 및 AIBN(0.07 eq)을 가한다. 1.25시간 동안 환류시킨 후에, NBS(0.3 eq) 및 AIBN(0.07 eq)의 다른 분획을 가한다. 여과하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 브로모벤질 케톤 생성물을 수득한다(22%).
단계 8: 실시예 80의 단계 1로부터 수득한 인돌을 무수 DMF(0.06 M)에 이어서, NaH(1.11 eq)에 용해시킨다. 25 ℃에서 45분 후에, 상기 단계 7로부터 수득한 브로모벤질 케톤(1.25 eq)을 가하고, 25 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 후처리하여 조질의 에스테르를 수득하고, 다음 단계에 사용된다.
단계 9: 단계 8로부터 수득한 조질의 에스테르를 THF/메탄올/물(8:2:2)(0.013 M)에 용해시키고, 수산화리튬(4.3 eq)을 획분으로 가한 다음, 혼합물을 25 ℃에서 총 3 내지 4일 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 HCl)하고, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 벤조티아졸 산을 수득한다(31%).
실시예 83
5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노산
단계 1: 실시예 66의 단계 6으로부터 수득한 인돌을 무수 DMF(0.17 M)에 이어서, NaH(1.2 eq)에 용해시킨다. 25 ℃에서 1.5시간 후에, 3-요오도-1-클로로프로판을 가하고, 25 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/중탄산염 용액)하고, 연마(에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물을 89% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 알킬 클로라이드를 메틸 에틸 케톤(0.036 M)에 이어서, NaI(1.6 eq)에 용해시킨다. 어두운 상태로 1일 동안 교반한 후에, 후처리(에틸 아세테이트/물)하여 생성물 요오다이드를 97% 수율로 수득한다.
단계 3: NaH(1.0 eq)를 어두운 플라스크로 질소하에 중량하고, 무수 벤젠(0.14 M)을 가한다. 0 ℃에서, 무수 DMF(0.4 M), 에틸 2-카복시-1,3-디티안(1.0 eq) 및 단계 2로부터 수득한 요오다이드(1.0 eq)를 별도의 건조된 플라스크로 가한다. 그 다음에, 이 DMF 용액을 0 ℃에서 벤젠 현탁액으로 가하고, 혼합물을 25 ℃로 가온하여, 25 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/물)하고 크로마토그래피하여 생성물 디티아닐 에스테르를 54% 수율로 수득한다.
단계 4: 질산은(4.5 eq) 및 NCS(4.0 eq)를 4:1 v/v 아세토니트릴/물(약 0.04 M)에 용해시키고, 아세토니트릴(0.03 M)중 단계 3으로부터 수득한 디티아닐 에스테르(1 eq)의 용액을 25 ℃에서 가한다. 25 ℃에서 5분 동안 교반한 후에, 황산나트륨 용액을 가한 다음, 탄산나트륨 용액을 1분 동안 가한다. 후처리(에틸 아세테이트/물)하고 크로마토그래피하여 생성물 케토에스테르를 17% 수율로 수득한다.
단계 5: 단계 4로부터 수득한 케토에스테르를 THF/물(8:1)(0.03 M)에 용해시키고, 수산화리튬(1.5 eq)을 가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 HCl)하고, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 케토산을 수득한다(64%).
실시예 84
3-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 83, 단계 3으로부터 수득한 디티아닐 에스테르를 THF/에탄올/물(5:2:2)(0.008 M)에 용해시키고, 수산화리튬(11 eq)를 가하여, 혼합물을 50 ℃에서 1일 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 산)하고 크로마토그래피하여, 순수한 디티아닐 산(90%)을 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 디티아닐 산을 무수 메틸렌 클로라이드(0.08 M) 및 DMF(cat.)에 용해시킨다. 옥살릴 클로라이드(1.2 eq)를 가하고, 반응물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 농축시킨 다음, 무수 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 0 ℃에서 메틸 3-아미노벤조에이트(1.05 eq) 및 트리에틸아민(1.0 eq)을 가한다. 반응물을 25 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 산)하고 크로마토그래피로 정제하여 생성물 디티아닐 에스테르를 89% 수율로 수득한다.
단계 3: 단계 2로부터 수득한 디티아닐 에스테르를 THF/메탄올/물(6:4:3)(0.02 M)에 용해시키고, 수산화리튬(4.3 eq)을 가하여, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 산)하여, 디티아닐 산(91%)(R = 3-COOH)을 수득한다.
단계 4: 질산은(4.6 eq) 및 NCS(4.0 eq)를 4:1 v/v 아세토니트릴/물(약 0.03 M)에 용해시키고, 아세토니트릴(0.009 M)중 단계 3으로부터 수득한 디티아닐 산(1 eq)의 용액을 25 ℃에서 가한다. 25 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 황산나트륨 용액을 가한 다음, 탄산나트륨 용액을 1분 동안 가한다. 후처리(에틸 아세테이트/수성 산)하고 크로마토그래피하여 표제 화합물을 82% 수율로 수득한다.
실시예 85
4-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노일)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 84, 단계 1로부터 수득한 디티아닐 산을 실시예 84, 단계 2에서 상기 기술한 바와 같이 처리하되, 단 에틸 4-아미노벤조에이트로 대체한다. 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 디티아닐 에스테르(R = 4-COOC2H5)를 30% 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1로부터 수득한 디티아닐 에스테르를 실시예 84의 단계 3에 대해 기술한 바와 같이 처리한다. 크로마토그래피로 정제하여 생성물 디티아닐 산(R = 4-COOH)을 89% 수율로 수득한다.
단계 3: 단계 6으로부터 수득한 디티아닐을 실시예 84의 단계 4에 대해 기술한 바와 같이 처리한다. 크로마토그래피로 반복해서 정제한 다음, 펜탄에서 연마하여 표제 화합물을 30% 수율로 수득한다.
실시예 86
표 I은 cPLA2억제 검정(하기 기술되는)에 있어서의 상기 실시예에 기술된 화합물에 대한 데이터를 나타내고 있다. 표의 데이터 칼럼에서, 검정 결과는 "IC50" 값으로서 보고되고 있으며, 이는 상기 검정에서 포스포리파제 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도이다. 숫자적 IC50값이 나타나지 않는 경우에, "NA"는 억제 활성이 상응하는 검정에서 상기 화합물로부터 검출되지 않음을 나타내며, 흑색 박스는 화합물이 본원의 출원시 상기 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
활성 검정
(a) 소낭 검정
1-팔미토일-2[14C]아라키도닐 포스포티딜클로라이드(58 mCi/mmol)(최종 농도 6M) 및 1,2-디올레이올글리세롤(최종 농도 3M)을 혼합하고, 질소 스트림하에 건조시킨다. 지질에 50 mM Hepes pH 7.5(지질의 최종 농도 x 2)를 가하고, 현탁액을 4 ℃에서 3분 동안 음파 파쇄시킨다. 현탁액에 50 mM Hepes pH 7.5, 300 mM NaCl 2 mM DTT, 2 mM CaCl2및 2 ㎎/㎖의 소혈청 알부민(BSA)(Sigma A7511)(지질의 최종 농도 x 1.2)을 가한다. 통상의 검정은 BSA 완충액 10 ℓ중 억제제(DMSO 중 5 ℓ) 및, 자동화 시스템의 경우에는 10 ng 또는 수동식 시스템인 경우에는 1 ng으로 cPLA2가 연속적으로 부가된 지질 혼합물(85 ℓ)로 이루어진다. 이 검정은 하기 기술되는 수동식 검정 또는 자동화 검정법에 의해 수행한다.
(b) 가용성 기질 검정(LysoPC)
1-[14C]-팔미토일-2-하이드록시포스포티딜-콜린(57 mCi/mmol)(최종 농도 4.4 M)을 질소 스트림하에 건조시킨다. 지질은 80 mM Hepes pH 7.5, 1 mM EDTA(최종 농도 x 1.2)를 회전시켜 재현탁시킨다. 통상의 검정은 80 mM Hepes pH 7.5, 2 mM DTT 및 1M EDTA중 억제제(DMSO 중 5 ℓ) 및 cPLA2200 ng이 연속적으로 부가된 지질 현탁액(85 ℓ)으로 이루어진다. 이 검정은 하기 기술되는 수동식 검정 또는 자동화 검정법에 의해 수행한다.
(c) 자동화 검정(Automated Assay)
지질 현탁액 및 억제제는 37 ℃에서 7분 동안 예비배양한다. 효소를 가하고, 계속해서 다시 30분 동안 배양한다. 그 다음에, 반응물은 헵탄:이소프로판올:트리플루오로아세트산(192:8:1, v/v, 150 ℓ)의 부가에 의해 급냉시킨다. 급냉층의 일부는 헵탄:메탄올:TFA(97:3:0.1, v/v)로 용출시키면서, 라이닌 스피어릭(Rainin Spheric)-5 실리카 칼럼(5.30 x 2.1 ㎜)을 통하여 통과시킨다. [14C]-아라키돈산의 수준은 인-라인 래디오마틱 Flo-원/베타 계수기(in-line Radiomatic Flo-One/Beta counter)(제조원: Packard)에 의해 분석한다.
(d) 수동식 검정(Manual Assay)
지질, 억제제 및 효소 혼합물을 37 ℃에서 30분 동안 배양한다. 반응물은 헵탄:이소프로판올:0.5 M 황산(105:20:1, v/v, 200 ℓ)의 부가에 의해 급냉시킨다. 급냉층의 반을 섬광 바이알 위에 위치한 진공 매니폴드의 1회용 실리카 겔 칼럼(Whatman SIL, 1 ㎖)에 적용시킨다. 유리 [14C]-아라키돈산은 에틸 에테르(1 ㎖)를 가하여 용출시킨다. 방사능 수준은 액체 섬광 계수기로 측정한다.
(e) PMN 검정
PMN은 제조 지시에 따라 피콜-하이파쿠(Ficoll-Hypaque)를 사용하여 분리한다. PMN 오염된 적혈구 세포는 저장성 분해작용에 의해 제거하고, PMN 펠릿을 1회 세척한 다음, 2 x 106cells/㎖의 농도로 행크스 완충된 식염수에 재현탁시킨다. 세포를 억제제와 함께 15분 동안 37%C로 예비 배양시킨 다음, 2 ㎛ A23187로 자극을 준다. cPLA2억제의 척도로서 LTB4생성을 모니터하는 경우에, 반응물을 동용적의 빙냉 인산염 완충된 식염수로 급냉시킨다. 세포는 원심분리하여 제거하고, 세포 상등액에 존재하는 LTB4는 제조 지시에 따라 제공(제조원: Amersham)되는 LTB4섬광 근접 검정을 사용하여 측정한다. 상기 표에 보고된 검정에서, LTB4를 측정한다. 아라키돈산 생성을 모니터하는 경우에, 반응물을 내부 기준으로서 D8-아라키돈산을 함유하는 메탄올로 급냉시킨다. 지질은 문헌(참조: Bligh et al. (1959) Can. J. Biochem. Physiol., 37, 911-917)의 방법에 의해 추출하고, 지방산은 문헌(참조: Ramesha and Taylor (1991) Anal. Biochem. 192, 173-180)에 보고된 것과 유사한 방법으로 펜타플루오로벤질 에스테르로 전환시키고 분석한다.
(f) RBL 검정
RBL-2H3 세포는 통상 5% CO2대기중 37 ℃에서 비필수 아미노산 및 12% 태아 송아지 혈청을 함유하는 최소의 필수 배지에서 배양한다. 실험 전날, 세포는 3 x 105cells/㎖로 스피너 플라스크에서 씨딩하고, 100 ng/㎖의 DNP 특이적-IgE를 가한다. 20시간 후에, 세포는 원심분리로 수거하고, 혈청 유리 최소 필수 배지로 1회 세척하여, 혈청 유리 배지에 2 x 106cells/㎖로 재현탁시킨다. 그 다음에, 세포는 DMSO(1% v/v)중 억제제와, 또는 DMSO(1% v/v)와 37 ℃에서 15분 동안 예비 배양시킨 다음, DNP-BSA(300 ng/㎖)로 자극시킨다. 6분 후에, 세포는 원심분리로 제거하고, 상등액은 공지된 방법에 따라 PGD2함량에 대해 검정한다.
(g) 쿠마린 검정(Coumarine Assay)
7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트를 이미 보고(참조: Huang, Z. et al., 1994, Nalytical Biochemistry 222, 110-115)된 cPLA2에 대한 단량체성 기질로서 사용한다. 억제제를 60 ㎛의 7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트를 함유하는 200 ㎕의 검정용 완충액(80 mM Heped, pH 7.5, 1mM EDTA)과 혼합한다. 반응은 50 ㎕의 검정용 완충액중 4 ㎍의 cPLA2를 가하여 개시한다. 7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트 에스테르의 가수분해는 360 ㎚로 여기시켜, 460 ㎚에서의 방출을 모니터하여 형광 분석계로 모니터한다. 효소 활성은 분당 460 ㎚에서의 방출량의 증가에 비례한다. cPLA2억제제의 존재하에, 증가 속도는 적다.
실시예 87
본 발명의 화합물은 또한 하기 기술되는 방법에 따라 래트의 발 부종 시험으로 생체내 활성에 대해 시험한다. 결과는 표 II에 보고되어 있다.
래트의 카라게난-유도된 발 부종 시험
각각의 화합물을 0.3 ㎖의 무수 에탄올, 0.1 ㎖의 트윈-80 및 2.0 ㎖의 둘베코 PBS(칼슘 또는 마그네슘의 부재하)에 현탁시킨다. 이 혼합물에 0.1 ㎖의 1N NaOH를 가한다. 용액을 완결시킨 후에, 부가량의 PBS를 가하여 농도를 1 ㎎/㎖로 조절한다. 모든 화합물이 용액에 잔류한다. 화합물은 수컷 스프라그 다우리 래트에 5 ㎖/㎏의 용적으로 정맥내 투여하는 동시에, 1% 형태 IV 카라게난 0.05 ㎖를 뒷발에 주사하여 부종을 유도한다. 발 용적은 화합물의 투여 전에 및 카라게난을 투여한 지 3시간 후에 측정한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참조 문헌은 본 명세서에 완전히 인용된다.

Claims (109)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1및 R1'는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, -S-C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CN, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6)-, -N(C1-C6)2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질,
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CN-, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 -OH, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2-, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은 H, -CF3, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C3-C10사이클로알킬, -C1-C6알킬-C3-C10사이클로알킬, -CHO, 할로겐 및 화학식 -L2-M2의 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L2는 화학식 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n- 또는 -C(O)C(O)X(여기서, X는 O 또는 N이다)의 결합 또는 브릿지 그룹을 나타내며,
    M2는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, C3-C10사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -NO2, -NH2-, -CN 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
    a) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피롤리딘 또는 테트라졸을 포함하는, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환(이는 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -NO2, -NH2-, -CN 및 -CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나,
    b) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 포함하는, N, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환(이는 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -NO2, -NH2-, -CN, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나,
    c) 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 나프탈렌, 푸린 또는 퀴놀린을 포함하는, 8 내지 10개의 환 원자를 함유하고, N, S 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 임의로 함유하는 비사이클릭 환 잔기(이는 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -NO2, -NH2-, -CN, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    R4는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬-, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기의 그룹 a), b) 및 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
    (여기서, n은 0 내지 3이며, Y는 C3-C5사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이고, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH-, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2- 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다);
    b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
    c) 화학식
    (여기서, Z는 O 또는 S이고, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-테트라졸,
    화학식 -L1-M1의 잔기로부터 선택되는 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    L1은 화학 결합, -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2및 -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 브릿지 또는 결합 잔기이고,
    M1은 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,
    로 이루어진 그룹
    (여기서, R8, R9또는 R10은 사이클릭 또는 비사이클릭 시스템의 어느 위치에도 결합될 수 있다)으로부터 선택되며,
    R8은 독립적으로, H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11은 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6사이클로알킬, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 하고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R3은 수소이고,
    R1, R2, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  5. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6)2, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질 및 화학식
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6)알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
    (여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 C3-C6사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다),
    b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
    c) 화학식
    (여기서, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    R4는 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6사이클로알킬),
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    관련된 R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식
    의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 및 화학식
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 피리디닐, 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6)알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬),로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    R4는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
    a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
    (여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 C3-C6사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다);
    b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
    c) 화학식
    (여기서, Z는 O 또는 S이고, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
  7. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 및 하기 화학식
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 피리디닐, 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시-CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6)알킬-, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 및 -SO2-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬 및 하기 그룹 a), b) 또는 c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸, 또는 화학식
    (여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Y는 C3-C5사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀릴, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴이며, 이들 그룹의 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다),
    b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이며, B 및 C는 독립적으로, H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 또는
    c) 화학식
    (여기서, Z는 O 또는 S이며, 각 잔기의 페닐 및 피리미디닐 환은 독립적으로, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
    R4는 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페닐옥시, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬),로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때, R3그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 화학식에서,
    R1은 -NH2, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, -N-벤질, -N-벤질-O-페닐, -S-벤질 및 화학식
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, 벤질 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -CF3, C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬, C1-C6알콕시, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 페닐, -O-페닐, 벤질, -O-벤질, 아다만틸 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    R3은 할로겐, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -CF3, -CH=O, -C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-OH, -C(O)-CF3, -C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -C(O)-피롤릴, -C(O)-티에닐, -C(O)-푸라닐 및 -C(O)-모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n-S-C1-C6알킬 및 하기 그룹 a) 및 b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
    a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, -(CH2)n-S-페닐, -(CH2)n-S--(CH2)n-페닐, -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-벤질, -C(O)-O-피리디닐, -C(O)-O-나프틸, -(CH2)n-S-나프틸, -(CH2)n-S-피리디닐, -(CH2)n-피리디닐, -(CH2)n-나프틸 또는 -(CH2)n-O-나프틸(여기서, 이들 그룹의 페닐, 피리디닐 및 나프틸 환은 H, 할로겐, -CF3, -OH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이다); 또는
    b) 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A의 잔기(여기서, A는이고, 이때 D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시 또는 -CF3이다);
    R5는 -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R9는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R11은 H, C1-C6저급 알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, R5, R8, R9, R10및/또는 R11의 특정 조합에 의해 생성되는 인돌 또는 인돌린 1번 위치의 전체 잔기는 카복실산, 테트라졸, 및 화학식의 잔기로부터 선택되거나, 이들을 함유하는 하나 이상의 산성 잔기를 함유해야 한다.
  9. 약제학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적 유효량의 제5항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 약제학적 유효량의 제6항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 약제학적 유효량의 제7항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 약제학적 유효량의 제8항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(펜에틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(2-푸릴메틸)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(4-하이드록시-6-페닐-2-피리미디닐)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 4-{[3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-({[4-(2-티에닐)-2-피리미디닐]설파닐}메틸)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2,4-디브로모펜옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(사이클로펜틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(프로필설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 4-({2-{[4-(3급 부틸)펜옥시]메틸}-3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-퀴놀리닐설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 4-[(3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-{[(사이클로프로필메틸)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 4-({2-[(벤즈하이드릴설파닐)메틸]-3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 4-({5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-2-[(펜에틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 4-[(5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-2-{[(3-메틸벤질)설파닐]메틸}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 4-({2-({[4-(3급 부틸)벤질]설파닐}메틸)-5-[(3-카복시프로파노일)아미노]-3-클로로-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-(3-푸로일아미노)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 4-({5-(아세틸아미노)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-{[3-(디에틸아미노)프로파노일]아미노}-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-티에닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 4-({5-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 3-[({1-(4-카복시벤질)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}아미노)카보닐]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 4-{[5-(벤질옥시)-2-[(E)-2-카복시에테닐]-3-(2-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 4-({3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 4-{[5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 4-([5-[(4-아미노부타노일)아미노]-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(2-퀴녹살리닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 4-({5-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-{[(사이클로펜틸옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 4-({5-(아세틸아미노)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 4-({5-{[(부틸아미노)카보닐]아미노}-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(모르폴리노카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 4-({5-(벤질아미노)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-펜옥시벤질)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-5-[(사이클로펜틸카보닐)(메틸)아미노]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 4-({5-[아세틸(벤질)아미노]-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(테트라하이드로-3-푸라닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-티에닐카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(1-아다만틸카보닐)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 3-[({1-(4-카복시벤질)-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}아미노)카보닐]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 4-({3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-5-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 4-({5-아미노-3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, N-{3-클로로-1-(4-{[(메틸설포닐)아미노]카보닐}벤질-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, N-{3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-[4-({[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, N-{3-클로로-1-[4-({[(2-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, N-[3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-(4-{[(페닐설포닐)아미노]카보닐}벤질)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, N-{3-클로로-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1-[4-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)벤질]-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 4-[5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-1-일]부타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이 염인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 4-{5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이 염인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, N-[2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  66. 제1항에 있어서, N-[3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-1H-인돌-5-일}사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}부틸)-1H-인돌-3-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 2-(4-{[5-(벤질옥시)-3-(1-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}페닐)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 2-(4-{[5-(벤질옥시)-3-(2-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}페닐)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 2-[4-({5-(벤질옥시)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-1H-인돌-1-일}메틸)}페닐]아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 4-({3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  72. 제1항에 있어서, 4-({5-(벤질옥시)-3-이소부티릴-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  73. 제1항에 있어서, 2-{3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  74. 제1항에 있어서, 2-{5-(벤질옥시)-3-이소부티릴-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  75. 제1항에 있어서, 4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  76. 제1항에 있어서, 3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  77. 제1항에 있어서, 4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)페닐]부탄아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  78. 제1항에 있어서, 4-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  79. 제1항에 있어서, 2-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  80. 제1항에 있어서, 3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]프로판산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  81. 제1항에 있어서, 3-[(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]프로판산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  82. 제1항에 있어서, N-(4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  83. 제1항에 있어서, 5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  84. 제1항에 있어서, 3-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}펜타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  85. 제1항에 있어서, 5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)페닐]펜탄아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  86. 제1항에 있어서, 2-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  87. 제1항에 있어서, (E)-4-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-부테노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  88. 제1항에 있어서, 3-({3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  89. 제1항에 있어서, 1-{1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질설파닐)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-3-일}-1-에타논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  90. 제1항에 있어서, 1-{1-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질설파닐)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-3-일}-1-에타논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  91. 제1항에 있어서, 2-[3-({3-아세틸-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸설파닐)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조일]-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  92. 제1항에 있어서, 5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  93. 제1항에 있어서, 3-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  94. 제1항에 있어서, 4-[(5-{3-벤조일-5-(벤질옥시)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}-2-옥소펜타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  95. 제1항에 있어서, 3-({4-[5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-1-일]부타노일}아미노)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  96. 제1항에 있어서, 3-[(4-{5-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]-3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1H-인돌-1-일}부타노일)아미노]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  97. 제1항에 있어서, N-[2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-{4-옥소-4-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)아닐리노]부틸}-3-(1-피롤리디닐카보닐)-1H-인돌-5-일]사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  98. 제1항에 있어서, N-(3-(모르폴리노카보닐)-2-[(2-나프틸옥시)메틸]-1-{4-옥소-4-[3-({[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}카보닐)아닐리노]부틸}-1H-인돌-5-일)사이클로펜탄카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  99. 제1항에 있어서, 2-(4-{[5-(벤질옥시)-3-(1-나프토일)-1H-인돌-1-일]메틸}페닐)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  100. 치료학적 유효량의 제9항의 약제학적 조성물을 효소의 포스포리파제 활성 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에서 효소의 포스포리파제 활성의 억제 방법.
  101. 치료학적 유효량의 제10항의 약제학적 조성물을 효소의 포스포리파제 활성 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에서 효소의 포스포리파제 활성의 억제 방법.
  102. 치료학적 유효량의 제11항의 약제학적 조성물을 효소의 포스포리파제 활성 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에서 효소의 포스포리파제 활성의 억제 방법.
  103. 치료학적 유효량의 제12항의 약제학적 조성물을 효소의 포스포리파제 활성 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에서 효소의 포스포리파제 활성의 억제 방법.
  104. 치료학적 유효량의 제13항의 약제학적 조성물을 효소의 포스포리파제 활성 억제가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에서 효소의 포스포리파제 활성의 억제 방법.
  105. 치료학적 유효량의 제9항의 약제학적 조성물을 염증 반응의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물의 염증 반응의 치료 방법.
  106. 치료학적 유효량의 제10항의 약제학적 조성물을 염증 반응의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물의 염증 반응의 치료 방법.
  107. 치료학적 유효량의 제11항의 약제학적 조성물을 염증 반응의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물의 염증 반응의 치료 방법.
  108. 치료학적 유효량의 제12항의 약제학적 조성물을 염증 반응의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물의 염증 반응의 치료 방법.
  109. 치료학적 유효량의 제13항의 약제학적 조성물을 염증 반응의 치료가 필요한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물의 염증 반응의 치료 방법.
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