DE60306548T2 - Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren - Google Patents

Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE60306548T2
DE60306548T2 DE60306548T DE60306548T DE60306548T2 DE 60306548 T2 DE60306548 T2 DE 60306548T2 DE 60306548 T DE60306548 T DE 60306548T DE 60306548 T DE60306548 T DE 60306548T DE 60306548 T2 DE60306548 T2 DE 60306548T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
perfluoroalkyl
alkyl
cycloalkyl
benzo
furanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60306548T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60306548D1 (de
Inventor
Dalton Lee Chestnut Ridge JENNINGS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of DE60306548D1 publication Critical patent/DE60306548D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60306548T2 publication Critical patent/DE60306548T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf substituierte 3-Carbonyl-1H-Indol-1-yl Essigsäurederivate als Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Inhibitoren und als therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die durch Fibrinolyse-Störungen wie tiefe Venenthrombose und Herzgefäßerkrankungen und Lungenfibrose hervorgerufen werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Plasminogenaktivator-Inhibitor-1(PAI-1) ist eine wesentliche regulative Komponente des Plasminogen-Plasminsystems. PAI-1 ist der hauptsächliche physiologische Inhibitor sowohl des Gewebeplasminogen-Aktivators (tPA) als auch des Urokinaseplasminogen-Aktivators (uPA). Erhöhte PAI-1-Spiegel im Plasma wurden mit thrombotischen Ereignissen in Verbindung gebracht, wie dies in Tierversuchen (Krishnamurti, Blood [Blut], 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis [Arteriosklerose und Thrombose], 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations [Zeitschrift für klinische Untersuchungen], 92, 2756 (1993)); und klinischen Studien (Rocha, Fibrinolysis [Fibrinolyse], 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis [Hämostase] 24, 243 (1994)) bewiesen wurde. Die Antikörperneutralisierung der Aktivität des PAI-1 führte zur Förderung der endogenen Thrombolyse und Reperfusion (Biemond, Circulation [Blutkreislauf], 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Erhöhte Spiegel des PAI-1 sind auch bei Frauenleiden wie dem polyzystischen Eierstocksyndrom (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [Zeitschrift für Endokrinologie und Stoffwechsel], 85, 4, 1563 (2000)) und durch Östrogenmangel induzierten Knochenschwund (Daci, Journal of Bone and Mineral Research [Zeitschrift für Knochen- und Mineralienforschung], 15, 8, 1510 (2000)) beteiligt. Demgemäß wären PAI-1 hemmende Agenzien bei der Behandlung von Zuständen, die durch Fibrinolyse-Störungen hervorgerufen werden, wie die tiefe Venenthrombose, koronare Herzkrankheit, Lungenfibrose, das polyzystische Eierstocksyndrom usw., von Nutzen.
  • Die Dokumente WO 99/43654 und WO 99/43651 beschreiben Indolderivate der Formel i als Inhibitoren der Phospholipaseenzyme, die bei Vorbeugung gegen entzündliche Vorgänge nützlich sind:
    Figure 00020001
  • Das Dokument WO 2000/44743 legt TGF-β Produktionsinhibitoren der Formel ii offen:
    Figure 00020002
    wobei R1 und R2 jedes unabhängig Wasserstoff, optional substituiertes Alkyl, Acyl, eine optional substituierte Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe und
    R7 ein optional substituiertes zyklisches Amino oder Azabicycloalkylamino ist.
  • Das Dokument WO 97/48697 beschreibt substituierte azabicyclische Verbindungen einschließlich Indole, 2,3-Dihydro-1H-Indole und Benzimidazole der Formel (iii) zur Behandlung von Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors des Tumornekrosefaktors gebessert werden:
    Figure 00030001
    wobei A ein fünfgliedriger Azaheterocyclus ist;
    B ein sechsgliedriger Azaheterocyclus oder ein optional substituierter Benzenring ist;
    Z1 eine chemische Bindung, O, S oder NH ist;
    A1 eine chemische Bindung, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffen oder Alkynylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ist;
    R1 Wasserstoff oder optional substituiertes Alkyl von 2 bis 6 Kohlenstoffen, ein niedrigeres Alkenyl oder niedrigeres Alkynyl ist;
    R2 Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkylsulfinyl, Arylalkylsulfonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, -CN, Cycloalkenyl, Cycloalkenoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Neteroaryloxy, -OH, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -O(C=O)NR4R5, -C(O)OR5 oder -O(C=O)NR4R5 und
    R3 Carboxamid, Acyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkyl, Acylamino, Oximino, Alkynyl, Ketomethyl, Aminoalkyl, Sulfonylmethyl, Sulfinylmethyl, CF2OR, Alkylamino, Alkoxy, Alkylsulfanyl, Sulfinyl, Acyloxy, Sulfonyl, OCF2R, Azo, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Aminooxalyl ist.
  • Das Dokument US 5 612 360 beschreibt Tetrazolylphenyl-substituierte Heterocyclen der Formel (iv) als Angiotensin II Inhibitoren.
    Figure 00040001
    wobei: R1 -COOH, -S(O)3H, -PO3H2, -C(O)NHSO2R8 oder 5-Tetrazolyl ist;
    R2 Wasserstoff, -OH, -OAc, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist;
    R3 substituiertes Benzimidazol, Indazol oder
    Figure 00040002
    ist,
    Figure 00040003
    ist;
    R6 (CH2)pR1, CONH(C2 bis C4 Alkyl) oder CONH(C1 bis C4 Trifluoralkyl) sein kann, wobei p 0, 1,2, 3 oder 4 ist;
    R7 Alkyl, Trifluoralkyl, Alkenyl oder Trifluoralkenyl ist, alle mit 4 bis 9 Kohlenstoffen;
    R11 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Halogen oder (CH2)„Phenyl ist; X -(CH2)mCONH-, -(CH2)mNHCO-, -CH2, -O-, -NH- oder -(CH2)mCO- und m 0 oder 1 ist, wobei m 0 oder 1 und n 1, 2 oder 3 sind.
  • Das Dokument FR 2 054 450 beschreibt Carboxymethylindole der Formel (v) als entzündungshemmende Agenzien:
    Figure 00040004
    wobei: A unverzweigtes Alkyl ist;
    X Phenyl, optional substituiert durch Chlor, Alkyloxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl ist;
    Y Alkyl ist und
    Z Wasserstoff oder Alkyloxy ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, C2-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, O-C1-C3 Perfluoralkyl, S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, -NH2 oder -NO2 ist;
    R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, O-C1-C3 Perfluoralkyl, S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl, CH2-9H-FLuoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, Phenoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)Ch3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, wobei die Phenoxygruppe optional substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 PerFluoralkyl und
    R6 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (II)
    Figure 00070001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I) oder (II), wobei R1-R3 und R5-R6 wie oben definiert sind und
    R4 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei R4 Phenyl ist optional substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Es ist bevorzugt, dass R3 Wasserstoff ist. Es ist bevorzugt, dass R1 Wasserstoff ist. Es ist bevorzugt, dass R2 Wasserstoff ist.
  • Es ist bevorzugt, dass R5 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2.
  • Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen umfassen
    [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Chlorphenyl)-1H-Indol-1-yl)Essigsäure,
    [3-(Benzo[b]Thiophen-2-Carbonyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäure und
    [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäure oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Estertorm davon.
  • Die bevorzugten Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen zum Beispiel Natriumsalze und Kaliumsalze. Weitere nützliche Salzformen dieser Verbindungen schließen die in der Technologie bekannten Salze aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen ein. Aus anorganischen Basen zubereitete Salzformen umfassen Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate der therapeutisch annehmbaren Alkalimetalle oder alkalischen Erdmetalle, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Ähnliches. Annehmbare organische Basen umfassen Amine, wie Benzylamin, Mono-, Di- und Trialkylamine, vorzugsweise solche, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, bevorzugter 1 bis 3 C-Atomen besitzen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Mono-, Di- und Triethanolamin. Ebenfalls nützlich sind Alkylendiamine, die bis zu 6 C-Atome enthalten, wie Hexamethylendiamin, zyklische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 C-Atome enthalten, einschließlich Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und ihre N-Alkyl- und N-Hydroxyalkylderivate, wie N-Methylmorpholin und N-(2-Hyroxyethyl)Piperidin oder -pyridin. Quaternäre Salze können auch zubereitet werden, wie die Tetralkylformen wie die Tetramethylformen, Alkyl-Alkanolformen, wie Methyl-, Triethanol- oder Trimethyl-Monoethanolformen und zyklische Ammoniumsalzformen, wie N-Methylpyridinium, N-Methyl-N-(2-Hydroxyethyl)-Morpholinium, N,N-Dimethyl-Morpholinium, N-Methyl-N-(2-Hydroxyethyl)-Morpholinium oder N,N-Dimethyl-Piperidiniumsalzformen. Diese Salzformen können zubereitet werden unter Verwendung der Säureverbindungen der Formel I und in der Technologie bekannter Verfahren.
  • Die Esterformen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen geradkettige Alkylester mit 1 bis 6 C-Atomen oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 3 oder 6 C-Atome enthalten, einschließlich der Methyl-, Ethyl, Propyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- und 1,1-Dimethylethylester. Weitere erfindungsgemäß nützliche Ester umfassen solche der Formel -COOR7, wobei R7 ausgewählt ist aus den Formeln:
    Figure 00090001
    wobei R8, R9, R10, R11 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 12 C-Atomen, Arylalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen, Heteroaryl oder Alkylheteroaryl, wobei der Heteroarylring durch eine Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen gebunden ist.
  • Unter den bevorzugten Estertormen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Beispiel C1-C6 Alkylester, C3-C6 verzweigte Alkylester, Benzylester usw..
  • Wie sie hier verwendet werden bedeuten die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkynyl sowohl gerade als auch verzweigte Ketten. Vorzugsweise ist der C1-C3 Perfluoralkylsubstituent -CF3, der -O-C1-C3 Perfluoralkylsubstituent OCF3 und der -S-C1-C3 Perfluoralkylsubstituent -SCF3.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Aryl" auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe aus 6 bis 14 C-Atomen, die einen einzigen Ring (z. B. Phenyl) oder multiple zusammengelagerte (kondensierte) Ringe (z. B. Naphthyl oder Anthryl) besitzen. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und Ähnliches. Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" auf eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe aus 1 bis C-Atomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel innerhalb wenigstens eines Rings (wenn mehr Ringe als einer vorhanden sind). Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring haben, wie die Pyridyl-, Pyrrolyl- oder Frylgruppen, oder multiple zusammengelagerte Ringe, wie die Indolyl-, Indolizinyl-, Benzofuranyl- oder Benzothienylgruppen. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • Wenn dies nicht anderweitig eingeschränkt ist durch die Definition der erfindungsgemäßen Aryl- oder Heteroarylgruppen, können solche Gruppen optional substituiert sein durch 1 bis 5 Substituenten, die aus der aus Acyloxy, Hydroxy, Acyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkynyl mit 2 bis 6 C-Atomen, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkynyl, Amino, Amino substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen aus 1 bis 6 C-Atomen, Aminoacyl, Acylamino, Azido, Cyano, Halo, Nitro, Thioalkoxy aus 1 bis 6 C-Atomen, substituiertem Thioalkoxy aus 1 bis 6 C-Atomen und Trihalomethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Die Substituenten auf den oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Thioalkoxy- und Alkoxygruppen umfassen Halogene, CN-, OH- und Aminogruppen. Bevorzugte Substituenten auf den erfindungsgemäßen Arylgruppen umfassen Alkyl, Alkoxy, Halo, Cyano, Nitro, Trihalomethyl und Thioalkoxy.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren des Serinprotease Inhibitors PAI-1 und sind daher nützlich bei der Behandlung, Inhibierung, Vorbeugung oder Prophylaxe bei einem Säugetier, vorzugsweise beim Menschen, von solchen Prozessen, die die Produktion und/oder Aktion von of PAI-1 involvieren. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und der dadurch verursachten koronaren Herzkrankheit und Vorbeugung dagegen und für die Vorbeugung gegen thrombotische Ereignisse im Zusammenhang mit einer Koronararterien- und zerebrovaskulären Erkrankung. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Inhibierung von Krankheitsprozessen, die thrombotische und prothrombotische Zustände involvieren, die zum Beispiel die Bildung von atherosklerotischen Plaques, Venen- und Arterienthrombose, Myokardischämie, Vorhofflimmern, tiefer Venenthrombose, Koagulationssyndromen, Lungenfibrose, zerebraler Thrombose, thrombembolischen Komplikationen bei Operationen (wie Gelenksersatz) und peripherem Arterienverschluss involvieren. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung des Schlaganfalls, der mit Vorhofflimmern verbunden ist oder dessen Folge ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit extrazellulärer Matrixanhäufung zusammenhängen, einschließlich zum Beispiel Nierenfibrose, chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, des polyzystischen Eierstocksyndroms, der Restenose, Nierengefäßerkrankung und Organtransplantatabstoßung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Malignitäten und Krankheiten in Verbindung mit Neoangiogenese (wie der diabetischen Retinopathie) verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit und nach Prozessen oder Verfahren verwendet werden, die die Aufrechterhaltung der Blutgefäßweite involvieren, einschließlich der Gefäßchirurgie, Weitung von Gefäßtransplantaten und Stents, Organ-, Gewebe- und Zellimplantation und -transplantation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, eines septischem Schocks und mit Infektionen verbundenem Gefäßschadens nützlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Blut und Blutprodukten, die für die Dialyse, Blutlagerung in flüssiger Phase, insbesondere ex vivo Thrombozytenagglomeration verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können auch während der Analyse der Blutchemie in Krankenhauslabors humanem Plasma zugefügt werden, um dessen Fibrinolysekapazität zu bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden in Kombination mit prothrombolytischen, fibrinolytischen Agenzien und Antikoagulanzien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um Krebs zu behandeln, einschließlich zum Beispiel Brust- und Eierstockkrebs, und als Bildgebungsmittel für die Identifikation von metastasischen Krebsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden. Dieses Verfahren kann auch als die Inhibition des Plasminogen-Aktivators durch PAI-1 gekennzeichnet werden bei einem Säugetier, insbesondere bei einem Menschen, der an Alzheimer-Krankheit leidet oder von dieser betroffen ist. Dieses Verfahren kann auch als ein Verfahren zur Erhöhung oder Normalisierung der Spiegel der Plasminkonzentration gekennzeichnet werden bei einem Säugetier, insbesondere einem Säugetier, das an Alzheimer-Krankheit leidet oder von dieser betroffen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung von Myelofibrose mit myeloider Metaplasie durch Regulierung der Stromazellenhyperplasie und Vermehrung extrazellulärer Matrixproteine verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit einer einen Proteaseinhibitor enthaltenden, hochaktiven, antiretroviralen Therapie (HAART) verwendet werden zur Behandlung von Krankheiten, deren Ursache in der Fibrinolyse-Störung und Hyperkoagulabilität bei HIV-1 infizierten, mit dieser Therapie behandelten Patienten liegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung der diabetischen Nephropathie und zur Nierendialyse in Verbindung mit Nephropathie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krebs, Septikämie, Obesitas, Insulinresistenz, proliferierenden Krankheiten wie Psoriasis, zur Verbesserung der Koagulationshomöostase, zerebrovaskulären Krankheiten, der mikrovaskulären Krankheit, Hypertonie, Demenz, Osteoporose, Arthritis, des Asthmas, Herzversagens, der Arrhythmie, Angina pectoris und als Hormonersatzmittel zur Behandlung und Umkehrung des Fortschreitens der Atherosklerose, Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, des Knochenschwunds und Vorbeugung gegen diese Leiden; zur Reduzierung von Entzündungsmarkern, Reduzierung des C-reaktiven Proteins oder Behandlung niedriggradiger Gefäßentzündung, des Schlaganfalls, der Demenz, koronaren Herzkrankheit oder Vorbeugung dagegen, zur primären und sekundären Vorbeugung gegen Myokardinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, zur primären Vorbeugung gegen koronare Ereignisse, zur sekundären Vorbeugung gegen kardiovaskuläre Ereignisse, periphere Gefäßerkrankung, periphere Arterienerkrankung, akute vaskuläre Syndrome, zur Reduzierung der Risiken der Notwendigkeit eines Myokardrevaskularisationsverfahrens, des Auftretens einer mikrovaskulären Erkrankung wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und des nephrotischen Syndroms, der Hypertonie, des Typ 1 und 2 Diabetes und damit verbundener Erkrankungen, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, maligner Läsionen, prämaligner Läsionen, gastrointestinaler Malignitäten, Liposarkome und epitheliale Tumore, proliferierender Krankheiten wie Psoriasis; zur Verbesserung der Koagulationshomöostase und/oder Verbesserung der endothelialen Funktion und aller Formen der zerebrovaskulären Krankheiten verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für topische Applikationen in der Wundheilung zur Vorbeugung gegen Narbenbildung verwendet werden.
  • Dementsprechend umfasst die Erfindung ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung bei einem Säugetier des Plasminogenaktivator-Inhibitors Typ 1 (PAI-1):
    Figure 00140001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, C2-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, O-C1-C3 Perfluoralkyl, S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, -NH2 oder -NO2 ist;
    R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, O-C1-C3 Perfluoralkyl, S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)ORs, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl, CH2-9H-Fluoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, Phenoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, wobei die Phenoxygruppe optional substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl und
    R6 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • DAS ERFINDUNGSGEMÄSSE VERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einfach zubereitet werden nach folgendem Reaktionsschema oder nach einer vom Fachmann anerkannten Modifikation des Reaktionsschemas unter Anwendung leicht erhältlicher Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlicher synthetischer Verfahren. Es ist auch möglich, Varianten dieser Verfahrensschritte auszuführen, die an sich dem Medizinchemiker bekannt sind und innerhalb seines Zubereitungskönnens liegen. Bei den folgenden Schemata sind R1-R6 aus den oben definierten Gruppen ausgewählt. R1-R3 sind ein jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2.
  • Verfahren A
  • Beim Verfahren A wird Indol, substituiert auf dem Benzenring durch Bromid, Iod oder Triflat, über Kreuz an eine Arylborsäure gekoppelt in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)4, einer Base, wie Na2CO3 oder NaHCO3, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Dioxan, THF, Toluen, Methanol oder Ethanol, oder in einem zwei oder mehrere der vorgenannten Lösungsmittel umfassenden Lösungsmittelsystemgemisch bei 50-110°C. Borsäurederivate des Benzens, Furans, Thiophens, Benz[b]Thiophens und Naphthylens sind in der Literatur beschrieben und viele sind zurzeit kommerziell erhältlich. Das resultierende Aryl-substituierte Indol kann auf Stickstoff alkyliert werden unter Verwendung von Methylbromacetat in Anwesenheit einer Base, wie NaH oder KOt-Bu in einem inerten Lösungsmittel wie THF oder DMF. Der resultierende Arylindo-1-yl-Essigsäuremethylester wird acyliert an der C-3 Position durch ein saures Chlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan (DCM) oder Dichlorethan (DCE), in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie SnCl4 bei -40 bis +25°C. Der Methylester kann mit einer Base hydrolysiert und durch Chromatographie oder HPLC gereinigt werden, um die 1H-Indol-1-yl Essigsäureverbindungen zu ergeben.
  • Verfahren A
    Figure 00170001
  • Verfahren B
  • Indole, die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylsubstituenten enthalten, können auch aus auf dem Benzenring durch Bromid, Iod oder Triflat substituiertem Indol über die mit Palladium katalysierte Kopplungsreaktion mit primären Acetylenen zubereitet werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)4, einer Base, wie HN(i-Pr)2 oder EtN(i-Pr)2, mit einem Kupfersalz oder ohne ein solches, wie Cul oder CuBr, in einem inerten Lösungsmittel, wie McCN oder Toluen durchgeführt werden. Die resultierenden Alkynylindole können zu Alkenyl- oder Alkylindolen durch katalytische Hydrierung reduziert werden. Indole, die durch Alkyl-, Cycloaikyl- und Benzylgruppen substituiert sind, können aus denselben substituierten Indolen durch eine mit Nickel katalysierte Kopplungsreaktion zubereitet werden. Diese Reaktion verwendet einen Alkylmagnesium-Kopplungspartner, wie C6H11CH2MgCl, PhCH2MgCl oder PhCMe2CH2MgCl, und einen Nickelkatalysator, wie Ni(dppf)Cl2 (dppf = 1,1'-Bis(Diphenylphosphin)Ferrocen), um die entsprechenden substituierten Indole zu ergeben. Diese Indole können dann wie in Verfahren A beschrieben weiter bearbeitet werden, um die gewünschten Indol-1-yl Essigsäuren zu erhalten.
  • Verfahren B
    Figure 00170002
  • Diese Erfindung schlägt auch pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die substituierte 1H-Indol-1-yl Essigsäurederivate der Formel I, wie hier beschrieben, entweder allein oder in Kombination mit sonstigen Bestandteilen (d.h. pharmazeutisch annehmbaren Materialien ohne pharmakologische Wirkungen und pharmazeutisch annehmbaren Trägern) umfassen. Eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bezieht sich auf eine Menge der Verbindung, die in ausreichender Weise den bedeutsamen Proteaseinhibitor PAI-1 bei einem Säugetier, das dessen bedarf, hemmt, um eine ausreichende Inhibierung des PAI-1 zu erzielen.
  • Die genaue anzuwendende Dosierung hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich des Wirts, sowohl in der Tier- als auch in der Humanmedizin, von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, vom Verabreichungsmodus und von der besonderen angewandten aktiven Substanz. Die Verbindungen können auf jeder herkömmlichen Route, insbesondere enteral, vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Verabreichte Verbindungen können in der freien Form oder in der pharmazeutisch annehmbaren Salzform vorliegen, je nachdem, wie sie sich für die Verwendung als ein Pharmazeutikum eignen, insbesondere für die Verwendung in der prophylaktischen oder heilenden Behandlung der Atherosklerose und Folgeschäden (Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzversagen, Nierenversagen, Schlaganfall, peripherer Arterienverschluss und damit verbundene Krankheitszustände). Diese Maßnahmen verlangsamen die Rate des Fortschreitens des Krankheitszustands und unterstützen den Körper bei der Umkehrung der Richtung des Prozesses auf natürliche Weise.
  • Jeder in der Technologie bekannte geeignete Träger kann verwendet werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen zuzubereiten. In einer solchen Zusammensetzung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein Feststoffträger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksstoff, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendier-, Binde- oder Tablettenauflösungsmittel fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit einem fein zerteilten Wirkstoff eine Beimengung bildet. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Geeignete feste Träger sind Magnesiumkarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und Ähnliches. Einkapselungsmaterialien können auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden und der Begriff "Zusammensetzung" soll so ausgelegt werden, dass er den Wirkstoff in eine Beimengung mit einem Einkapselungsmaterial als Zubereitung, mit anderen Trägern oder ohne solche umfasst. Oblatenkapseln können auch für die Verabreichung des erfindungsgemäßen anti-atherosklerotischen Medikaments verwendet werden.
  • Sterile flüssige Zusammensetzungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einer Mixtur aus beiden gelöst oder suspendiert sein. Vorzugsweise ist der flüssige Träger ein für die parenterale Injektion geeigneter Träger. Sind die Verbindungen ausreichend löslich, können sie direkt in normaler Salzlösung mit oder ohne Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol gelöst werden. Wenn dies gewünscht wird, können Dispersionen der fein zerteilten Verbindungen in wässriger Stärke- oder Natriurncarboxymethylzelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, wie Erdnussöl, verarbeitet sein. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen kann eine flüssige Zusammensetzungsform anstelle des bevorzugten festen oralen Verabreichungsmodus verwendet werden.
  • Auf bevorzugte Weise werden aus den Verbindungen Einheitsverabreichungsformen für Standardverabreichungsschemata hergestellt. Auf diese Weise kann die Zusammensetzung auf Anweisung des Arztes leicht in kleinere Dosen unterteilt werden. Zum Beispiel können Einheitsdosierungen in abgepackten Pulvern, Fläschchen oder Ampullen und vorzugsweise in Kapsel- oder Tablettenform hergestellt sein. Die in diesen Einheitsdosierungen der Zusammensetzung vorhandene aktive Verbindung kann in einer Menge von etwa einem Gramm bis etwa fünfzehn Gramm oder mehr vorliegen zur einzelnen oder mehrfachen täglichen Verabreichung, je nach den besonderen Bedürfnissen des Patienten. Die Tagesdosis der aktiven Verbindung schwankt je nach der Verabreichungsroute, der Größe, des Alters und Geschlechts des Patienten, der Schwere des Krankheitszustands und der Reaktion auf die Therapie, wie sie sich in der Blutanalyse und der Genesungsrate des Patienten zeigt. Durch die Initiierung des Behandlungsschemas mit einer minimalen Tagesdosis von etwa einem Gramm, kann anhand der Analyse der PAI-1 Spiegel im Blut und der symptomatischen Linderung der Patienten bestimmt werden, ob eine größere Dosis indiziert ist.
  • Auf der Basis der nachstehend dargestellten Daten beträgt die geplante Tagesdosis für die Anwendung sowohl beim Menschen wie beim Tier von etwa 25 bis etwa 200 Milligramm/Kilogramm pro Tag und üblicherweise von etwa 50 bis etwa 100 Milligramm/Kilogramm pro Tag.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Plasminogenaktivator Inhibitor-1 zu hemmen, wurde durch folgende experimentelle Verfahren nachgewiesen:
  • PRIMÄRER SIEBTEST BEZÜGLICH DER PAI-I-INHIBITION
  • Testverbindungen wurden in DMSO mit einer Endkonzentration von 10 mM gelöst, dann 100-mal in physiologischem Puffer verdünnt. Die Inhibitionsprüfung wurde durch Zugabe der Testverbindung (1-100 μM Endkonzentration, maximale DMS© Konzentration von 0,2 %) in einem pH 6,6 Puffer, der 140 nM rekombinanten humanen Plasminogenaktivator Inhibitor-1 enthielt (Molecular Innovations, [Molekulare Innovationen] Royal Oak, MI), initiiert. Nach 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur wurden 70 nM rekombinanten humanen Gewebe-Plasminogenaktivators (tPA) hinzugefügt und das Gemisch aus Testverbindung, PAI-1 und tPA wurde weitere 30 Minuten inkubiert. Nach der zweiten Inkubation wurde Spectrozym-tPA (American Diagnostica, [Amerikanische Diagnostik] Greenwich, CT), ein chromogenes Substrat für tPA, hinzugefügt und der Absorptionskoeffizient bei 405 nm nach 0 und 60 Minuten abgelesen. Die relative PAI-1-Inhibition war gleich der residualen tPA Aktivität in Anwesenheit von Testverbindung und PAI-1. Kontrollbehandlungen ergaben die komplette Inhibition des tPA durch PAI-1 bei dem verwendeten molaren Verhältnis (2:1) und das Fehlen einer Wirkung der Testverbindung auf tPA allein.
  • PRÜFUNG ZUR BESTIMMUNG DER IC50 DER INHIBITION DES PAI-1
  • Diese Prüfung basierte auf der nicht SDS-dissozüerbaren Interaktion zwischen tPA und dem aktiven PAI-1. Prüfplättchen wurden zu Beginn mit humanem tPA (10 μg/ml) überzogen. Die Testverbindungen wurden in DMSO bis auf 10 mM gelöst, dann mit physiologischem Puffer (pH 7,5) bis zu einer Endkonzentration von 1-50 μM verdünnt. Die Testverbindungen wurden mit humanem PAI-1 (50 ng/ml) 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Das tPA-überzogene Plättchen wurde mit einer Lösung von 0,05 % Tween 20 und 0,1 % BSA gewaschen, dann mit einer Lösung von 3 % BSA blockiert. Eine Aliquote der Testverbindung/PAI-1-Lösung wurde dann zu dem tPA-überzogenen Plättchen hinzugefügt, bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert und gewaschen. Das aktive, an das Plättchen gebundene PAI-1 wurde durch Zugabe einer Aliquote einer 1:1000 Verdünnung des monoklonalen Antikörpers 33B8 gegen humanes PAI-1 bewertet und das Plättchen bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Das Plättchen wurde wieder gewaschen und eine Lösung des Konjugats aus Ziegen-Anti-Maus-IgG – alkalischer Phosphatase in einer Verdünnung von 1:50.000 in Ziegenserum hinzugefügt. Das Plättchen wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, gewaschen und eine Lösung eines Substrats der alkalischen Phosphatase wurde zugegeben. Das Plättchen wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Farbentwicklung bei OD405nm, bestimmt. Die Quantifizierung des an tPA gebundenen aktiven PAI-1 bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung wurde verwendet, um die IC50 zu bestimmen. Die Resultate wurden analysiert unter Verwendung einer logarithmischen Annäherungsgleichung. Die Prüfungsempfindlichkeit betrug 5 ng/ml des humanen PAI-1, bestimmt durch eine von 0 bis 100 ng/ml reichende Standardkurve.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten den Plasminogenaktivator Inhibitor-1, wie in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1. Inhibition des Plasminogenaktivator Inhibitors-1 durch die Beispiele 1 bis 3
    Figure 00230001
  • Beispiel 1
  • [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Chlorphenyl)-1H-Indol-1-yl]Essigsäure
    Figure 00230002
  • Schritt 1:
  • Ein gerührter Brei aus 6,35 g (60 mmol) K2CO3, 2,94 g (15 mmol) 5-Bromindol, 2,50 g (16 mmol) 4-Chlorphenylborsäure und 0,48 g (0,42 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium wurde bis zum Refluxen während 2 ½ Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur ließ man abkühlen und wurde dann in 200 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde auf Silika chromatographiert, um 1,39 g 5-(4-Chlorphenyl)Indol als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung von 0,68 g (3,0 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)Indol in 20 ml wasserfreiem DMF wurden 3,1 ml 1,0 M Lösung von KOt-Bu in THF gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann wurden 0,29 ml (3,1 mmol) Methylbromacetat zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rest in einer minimalen Menge EtOAc gelöst. Diese Lösung wurde einmal mit Wasser gewaschen und die organische Phase aus der wässrigen Phase mit einer Pipette dekantiert und direkt auf eine Silikasäule gegeben, wo sie unter Verwendung von 15-25 % EtOAc-Hexan chromatographiert wurde. Dies ergab 0,485 g [5-(4-Chlorphenyl)Indol-1-yl)-Essigsäuremethylester als Feststoff.
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung von 0,485 g (1,61 mmol) des Produkts aus Schritt 2 und 0,24 ml (1,9 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml Dichlorethan, abgekühlt auf 0°C in Eis, wurden 1,9 ml 1,0 M Lösung SnCl4 in DCM zugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte wässrige NaHCO3 unter Rühren gegossen und die Lösung mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde auf Silika unter Anwendung von 20- 40 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Diethylether trituriert wurde, um 0,30 g [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Chlorphenyl)Indol-1-yl]-Essigsäuremethylester als farblose Kristalle zu erhalten.
  • Schritt 4:
  • Zu einer Lösung von 0,30 g (0,68 mmol) des Produkts des Schritts 3 in 5 ml THF wurde eine Lösung von 0,11 g (2,72 mmol) Lithiumhydroxidhydrat in 5 ml Wasser hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 4 ml 1 N wässriger HCl azidifiziert, mit Wasser verdünnt und je einmal mit Dichlormethan und EtOAc extrahiert. Die gemischten organischen Extrakte wurden konzentriert und der Rest durch RP-HPLC gereinigt, um 0,106 g des Beispiels 1 zu ergeben: Schmelzpunkt 255-257 °C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5,20 (s, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,71 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); MS: m/z (ESI) 422 (M-H); anal. errechnet für (C23H15CL2NO3) C, H, N.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 wurden unter Anwendung des für die Zubereitung der Verbindung des Beispiels 1 verwendeten Verfahrens zubereitet unter Verwendung von 5-Bromindol, 4-Methylbenzenborsäure, Benzo[b]Thiophen-2-Carbonylchlorid und 4-Chlorbenzoylchlorid und gereinigt durch semi-präparative RP-HPLC1.
  • Beispiel 2:
  • [3-(Benzo[b]Thiophen-2-Carbonyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäure
    Figure 00250001
    • MS: m/z (ESI) 426 (M+H); LCMS2 Retentionszeit: 2,15 Minuten.
  • Beispiel 3:
  • [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäure
    Figure 00250002
    • MS: m/z (ESI) 426 (M+H); LCMS2 Retentionszeit: 1,85 Minuten.
  • Anmerkungen:
  • 1. Semi-präparative RP-HPLC Bedingungen:
    • Gilson semi-präparatives HPLC System mit der Unipoint Software
    • Säule: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm × 60 mm, 5 μM;
    • Lösungsmittel A: Wasser (0,02 % TFA Puffer);
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02 % TFA Puffer);
    • Lösungsmittelgradient: Zeit 0: 5 % B; 2,5 min: 5 % B; 7 min: 95 % B; Verweilzeit 95 % B 5 min.
    • Fließrate: 22,5 ml/min.
    • Die Produktspitze wurde auf UV Absorption basierend erfasst und konzentriert.
  • 2. Analytische LCMS Bedingungen:
    • Hewlett Packard 1100 MSD mit der ChemStation Software
    • Säule: YMC ODS-AM 2,0 mm × 50 mm 5 μ Säule bei 23°C
    • Lösungsmittel A: Wasser (0,02 % TFA Puffer)
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02 % TFA Puffer)
    • Gradient: Zeit 0: 5 % B; 0,3 min: 5 % B; 3,0 min: 90 % B; Verweilzeit 95 % B 2 min.
    • Fließrate 1,5 ml/min.
  • Erfassung: 254 nm DAD; API-ES Scanning Modus positiv 150-700; Fragmentor 70 mV.

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00270001
    wobei: R1 Wasserstoff, C2-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2; R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, -NH2 oder -NO2 ist; R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppen und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl, CH2-9H-Fluoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, Phenoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, wobei die Phenoxygruppe optional substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl und R6 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II)
    Figure 00280001
    Wobei R1, R2, R3, R4, und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzo-furanyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 Phenyl ist, optional substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon ist.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Chlorphenyl)-1H-Indol-1-yl)Essigsäure, [3-(Benzo[b]Thiophen-2-Carbonyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäure oder [3-(4-Chlorbenzoyl)-5-(4-Methylphenyl)-1H-Indol-1-yl]-Essigsäüre oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  11. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Thrombose, der Fibrinolyse-störung, der peripheren Arterienkrankheit, des mit Vorhofflimmern verbundenen oder durch dieses verursachten Schlaganfalls, der tiefen Venenthrombose, der Myokardischämie, der durch nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus verursachten koronaren Herz- und Kreislaufkrankheit, der Bildung von atherosklerotischen Plaques, der chronischen obstruktiven Atemwegserkrankung, der Nierenfibrose, des polyzystischen Eierstocksyndroms, der Alzheimer-Krankheit oder des Karzinoms bei einem Säugetier.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Thrombose oder Fibrinolyse-störung mit der Bildung von atherosklerotischen Plaques, Venen- und Arterienthrombose, Myokardischämie, Vorhofflimmern, tiefen Venenthrombose, Koagulationssyndromen, Lungenfibrose, Zerebralthrombose, thrombembolischen Komplikationen bei Operationen oder peripherem Arterienverschluss verbunden ist.
DE60306548T 2002-12-10 2003-12-09 Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren Expired - Lifetime DE60306548T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43210702P 2002-12-10 2002-12-10
US432107P 2002-12-10
PCT/US2003/039126 WO2004052855A2 (en) 2002-12-10 2003-12-09 Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60306548D1 DE60306548D1 (de) 2006-08-10
DE60306548T2 true DE60306548T2 (de) 2007-06-21

Family

ID=32507850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60306548T Expired - Lifetime DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2003-12-09 Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7078429B2 (de)
EP (1) EP1569900B1 (de)
JP (1) JP2006514637A (de)
CN (1) CN1726190A (de)
AT (1) ATE331709T1 (de)
AU (1) AU2003297787A1 (de)
BR (1) BR0316574A (de)
CA (1) CA2509238A1 (de)
DE (1) DE60306548T2 (de)
DK (1) DK1569900T3 (de)
ES (1) ES2266907T3 (de)
MX (1) MXPA05006288A (de)
WO (1) WO2004052855A2 (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DE60324183D1 (en) * 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006514637A (ja) * 2002-12-10 2006-05-11 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体
DE60306547T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7186749B2 (en) * 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
EP1794138A2 (de) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthylsäuren als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1
CA2577857A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
WO2007022321A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
TW200744585A (en) * 2006-02-27 2007-12-16 Wyeth Corp Inhibitors of PAI-1 for treatment of muscular conditions

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026325A (en) * 1959-01-26 1962-03-20 Upjohn Co 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
US3476770A (en) * 1967-04-14 1969-11-04 Parke Davis & Co 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds
GB1321433A (en) 1968-01-11 1973-06-27 Roussel Uclaf 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
FR2244499A1 (en) 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
DE3147276A1 (de) 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
FR2525474A1 (fr) * 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IE903206A1 (en) 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4242675A1 (de) 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
CA2217707A1 (en) 1995-04-10 1996-10-17 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd. Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
US5728724A (en) 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
HUP9701714A3 (en) 1995-09-01 2000-03-28 Lilly Co Eli Indole derivatives neuropeptide y receptor antagonists, use thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19543639A1 (de) 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9609641D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2207083A1 (en) 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
EP0822185A1 (de) 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. Beta-3-adrenergische Agonisten als antidiabetische Mittel und als Mittel gegen Fettsucht
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
IL137540A0 (en) 1998-02-25 2001-07-24 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase a2
HUP0100757A3 (en) 1998-02-25 2001-11-28 Genetics Inst Llc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase enzymes and pharmaceutical compositions containing them
SE9800836D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
JP3494990B2 (ja) 1998-03-31 2004-02-09 ザ インスティテューツ フォア ファーマスーティカル ディスカヴァリー エルエルシー 置換されたインドールアルカノール酸
FR2777886B1 (fr) * 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6232322B1 (en) * 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EE200000653A (et) 1998-05-12 2002-04-15 American Home Products Corporation Bensotiofeenid, bensofuraanid ja indoolid kasutamiseks insuliiniresistentsuse ning hüperglükeemia ravis
US6251936B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2331120A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Iwan Gunawan Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
DE59908916D1 (de) * 1998-12-16 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2319100A (en) 1999-01-28 2000-08-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Amide derivatives and drug compositions
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60027420T2 (de) 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DK1177187T3 (da) 1999-04-28 2007-10-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylsyrederivater som PPAR-receptorligander
GB9919413D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2799756B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19963178A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
AU2002211901A1 (en) 2000-10-10 2002-04-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
EP1377549A1 (de) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funktionalisierte heterocyclen als modulatoren der chemokinrezeptor-funktion und deren anwendung
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US6859044B2 (en) * 2001-06-20 2005-02-22 Arris International, Inc. Method and architecture for fault protection on a broadband communications network power passing tap
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
CN1642910A (zh) 2002-02-12 2005-07-20 威斯康星校友研究基金会 用于ah受体作为配体的吲哚噻唑化合物的合成
EP1495016A2 (de) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als p38 map kinase modulatoren
ES2325071T3 (es) * 2002-12-10 2009-08-25 Wyeth Derivados del acido indol-oxo-acetilaminoacetico sustituido como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60324183D1 (en) * 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
JP2006514637A (ja) * 2002-12-10 2006-05-11 ワイス プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体
DE60306547T2 (de) * 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US20050215626A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7172076B2 (en) * 2003-12-19 2007-02-06 Xerox Corporation Internal die filters with multiple passageways which are fluidically in parallel
CA2577857A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
US7186749B2 (en) * 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
EP1794138A2 (de) * 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthylsäuren als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1

Also Published As

Publication number Publication date
US20060178412A1 (en) 2006-08-10
US20040122070A1 (en) 2004-06-24
CA2509238A1 (en) 2004-06-24
DE60306548D1 (de) 2006-08-10
EP1569900A2 (de) 2005-09-07
ES2266907T3 (es) 2007-03-01
DK1569900T3 (da) 2006-10-23
EP1569900B1 (de) 2006-06-28
CN1726190A (zh) 2006-01-25
WO2004052855A2 (en) 2004-06-24
MXPA05006288A (es) 2005-08-19
WO2004052855A3 (en) 2004-09-16
AU2003297787A1 (en) 2004-06-30
JP2006514637A (ja) 2006-05-11
ATE331709T1 (de) 2006-07-15
US7566791B2 (en) 2009-07-28
US7078429B2 (en) 2006-07-18
BR0316574A (pt) 2005-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60306548T2 (de) Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
DE60306547T2 (de) Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
DE60221391T2 (de) Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
US6800654B2 (en) Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1569902B1 (de) Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
US5292736A (en) Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US6589970B2 (en) 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US4882342A (en) 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions
EP0179619A1 (de) Heterocyclische Amide
AU2002316533A1 (en) Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP0071150B1 (de) Sulfimine, deren Salze und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1844771A2 (de) Substituierte Indolsäurederivate als Inhibitoren von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition