KR101192952B1 - 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서의 하기 화학식 I의 2-아미노퀴놀린 유도체, 상기 유도체의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010018520674-pct00033

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ5Ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS 5HT5A RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
5-HT5A 수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물은 우울증(양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병적 특징, 긴장성적 특징, 우울증적 특징, 비정형적 특징 또는 산후 발병이 있거나 없는 단회성 또는 재발성 주요 우울 삽화; 계절성 정동 장애; 기분저하증; 및 심근경색, 당뇨병, 낙태 또는 유산을 포함하나 이들로 한정되지 않는 일반적인 의학적 증상으로부터 비롯된 우울증적 장애를 포함함), 불안 장애(일반화된 불안 장애 및 사회 불안 장애를 포함함), 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 정신병적 장애(정신분열증, 분열정동성 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함함), 통증(특히, 신경병증성 통증), 기억 장애(치매, 기억상실 장애 및 연령-관련 기억 손상을 포함함), 섭식 거동 장애(거식증 및 신경성 거식증을 포함함), 성기능 장애, 수면 장애(일주기리듬 장애, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡 및 발작수면을 포함함), 약물(예컨대, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알코올, 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘-유사 화합물, 아편류, 예컨대, 칸나비스, 헤로인, 모르핀, 진정 수면제, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물) 남용의 금단 증후군, 운동 장애(예컨대, 파킨슨병, 파킨슨병의 치매, 신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지연성 운동장애), 다른 정신병적 장애 및 위장 장애(예컨대, 자극성 장 증후군)의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 중추신경계(CNS) 및 말초신경계에서 불안, 수면 조절, 공격, 섭식 및 우울을 비롯한 광범위한 생리학적 및 병리학적 과정을 조절한다(Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). 여러 5-HT 수용체 유전자의 약리학적 특징규명 및 분자 클로닝은 5-HT가 다수의 수용체 서브타입을 통해 그의 다양한 생리학적 작용을 매개함을 밝혔다. 상기 수용체는 2종 이상의 다양한 단백질 수퍼패밀리(superfamily), 즉 리간드에 의해 개방되는 이온 채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질-커플링된 7-경막 수용체(현재까지 13종의 다양한 수용체가 클로닝되어 있음)에 속한다. 뿐만 아니라, G-단백질-커플링된 수용체에 속하는 세로토닌은 일련의 신호 전달도입 기작을 통해 그의 작용을 발휘한다.
5-HT5A 수용체는 13종의 G-단백질-커플링된 5-HT 수용체 중 하나이고 Gi-α에 커플링되어 아데닐레이트 사이클레이즈를 억제한다. 상기 5-HT5A 수용체 단백질의 DNA 서열은 이미 공지되어 있는 임의의 세로토닌 수용체의 DNA 서열과 밀접하게 관련되어 있지 않으며, 인간 5-HT1B 수용체와 35%의 최대 상동성(homology)을 나타낸다. 상기 5-HT5A 수용체 단백질의 DNA 서열은 7개의 잠정적 경막 도메인을 가진 357개 아미노산 단백질을 코딩하는 것으로 예측되고, 이는 G-단백질-커플링된 수용체와 일치한다. 상기 서열은 경막 도메인 V와 경막도메인 VI 사이에 인트론을 함유함을 특징으로 한다(5-HT5A; Barnes, N.M., & Sharp, T. (1999)). 중요한 5-HT 수용체 및 이의 기능에 대한 검토는 문헌(Neuropharmacology 38, 1083-1152; Thomas D. R. 5-HT5A receptors as a therapeutic target. Pharmacol Ther. (2006), 111(3):707-14; Francken B. J., Jurzak M., Vanhauwe J. F., Luyten W.H., Leysen J.E. The human 5-HT5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK 293 cells. Eur. J. Pharmacol. (1998), 361(2-3):299-309)을 참조한다. 문헌(Thomas, Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714; 2006)에는 일주기리듬 장애, 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증, 인지 장애 및 자폐증의 치료를 위한 5-HT5A 수용체 리간드의 잠재적 치료 용도가 기재되어 있다.
인간 5-HT5A mRNA는 CNS 영역, 예컨대, 시상, 변연피질(limbic cortex), 복외측 편도, 해마 및 시상하부에 분포되어 있다(Pasqualetti, M., Ori, M., Nardi, L, Castagna, M., Cassano, G. B., & Marazziti, D. (1998). Distribution of the 5-HT5A serotonin receptor mRNA in the human brain. Mol. Brain Res. 56, 1-8). 이 CNS 영역들 모두가 정신분열증 및 불안증의 병리 또는 치료에 관련되어 있다. 상기 수용체는 말초 기관에서는 검출되지 않지만(Rees, S., Dendaas, I., Foord, S., Goodson, S., Bull, D., Kilpatrick, G., et al. (1994)), 래트의 상경신경절(Wang, Z. Y., Keith, I. M., Beckman, M. J., Brownfield, M. S., Vidruk, E. H. and Bisgard, G. E. (2000) 5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat. Neurosci. Lett. 278, 9-12) 및 척수 배각에서 발현되는데, 이는 5-HT5A 수용체가 중추 운동 조절, 침해수용 및 자율신경 기능, 예컨대, 스트레스-유도된 요실금 및 과다활성 방광에 관여함을 암시할 수 있다(Doly, S., Fischer, J., Brisorgueil, M.-J., Verge, D. and Conrath M. 5-HT5A Receptor Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic Floor Musculature The Journal of comparative neurology 476:316-329 (2004)). 5-HT5A 수용체 유전자 내의 여러 공통된 다형성(polymorphism), 예컨대, -19G/C의 발생을 연구하는 유전자 관련 연구는 양극성 정동 장애, 단극성 우울증 및 정신분열증과 대립유전자의 관련성을 보여준다(Birkett, J. T., Arranz, M. J., Munro, J., Osbourn, S., Kerwin, R. W., Collier, D. A., 2000. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport 11, 2017-2020). 또한, 다형성 Pro-15-Ser의 대립유전자 관련성은 일본 정신분열증 환자의 대다수에서 발견되었다(Iwata, N., Ozaki, N., Inada, T., & Goldman, D. (2001). Association of a 5-HT5A receptor polymorphism, Prol5Ser, to schizophrenia. Mol. Psychiatry 6, 217-219).
최근까지, 5-HT5A 수용체의 약리학적 특징규명은 이용가능한 선별적 리간드의 결여로 인해 제한된다. 그러나, 문헌(2006 Garcia-Ladona, F. J. et al., 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstract 33.1)(국제 특허출원 공개 제WO 2005/082871호 또한 참조)에는 일부 선별적 5-HT5A 수용체 길항제가 파괴적인 사회적 상호작용을 역전시키면서(Jongen-Relo et al., 2006) 메트암페타민 및 MK-801에 의해 유도된 과다이동, 아포모르핀에 의해 유도된 기어오르기 및 메스칼린에 의해 유도된 긁기를 길항함으로써 동물 정신분열증 모델에서 항정신병적 프로파일을 나타낸다는 임상전 증거가 보고되어 있다. 뒷받침하는 증거는 잠재적 항정신병-유사 활성을 암시하는, 아만성 A-763079 처리 후 관찰된 자연발생적 활성 중뇌 도파민성 신경세포 수의 감소를 포함한다. 5-HT5A 수용체 길항제가 mPFC에서 ACh 농도를 증가시킴을 보여주는 데이터(Drescher, K.U. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstr. 33.2), 및 다양한 정신병적 장애, 특히 정신분열증 및 정신병과 관련된 인지 손상에 대한 5-HT5A 수용체 길항제의 잠재적 효능을 암시하는 데이터(Thomas et al. (2006))도 제시되었다도 제시되었다. 신규 5-HT5A 수용체-선별적 길항제(SB-699551-A(3-사이클로펜틸-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-[(40-{[(2-페닐에틸)아미노]메틸}-4-비페닐릴)메틸]프로판아마이드 다이하이드로클로라이드)는 5-HT 신경 기능을 상승시킨다: 최근 공개된 문헌(Evidence for an autoreceptor role for the 5-HT5A receptor in guinea pig brain. Neuropharmacology. 2006 Sep;51(3):566-77)은 5-CT-유도된 기니아-피그 봉합 신경 발화의 5-HT5A 수용체 길항작용을 입증하고 상기 수용체가 항불안제 및 항우울제에 의해 발생된 유사한 효과를 나타내면서 자가수용체로서 작용할 수도 있음을 암시하는 미세투석 데이터를 제시하였다. 거동 데이터는 주로 종 제한으로 인해 전혀 제시되지 않았다. 나아가, 5-HT5A 수용체는 일주기 시간조절 회로에 관여하는 것으로 공지된 영역인 햄스터 시각교차위 핵에서 발현된다(Duncan, M. J., Jennes, L., Jefferson, J. B., Brownfield, M. S. (2000). Localization of serotonin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system in the Syrian hamster. Brain Research 869, 178-185). 5-HT5A 및 5-HT7 수용체의 활성화는 시험관내에서의 일주기 시간의 상(phase) 진행을 발생시킬 수 있다(Sprouse J, Reynolds L, Braselton J, Schmidt A. Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing in vitro: a possible role for 5-HT5A receptors? Synapse 2004 Nov; 54(2):111-8).
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010018520674-pct00001
상기 식에서,
R1은 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2NRb-Ar1, -NRcC(O)-Ar1, -OCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1, -NRcC(O)O-Ar1, -C(O)NRcCH2-Ar1, -CH2NRbCH2-Ar1, -NHC(=N-Ar1)-Ar1, -NRbCH2CH2CH2-Ar1 또는 -NRbCH2CH2O-Ar1이고;
R2는 -Ar2, -CHRd-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이고;
R3은 수소; 1개 이상의 C1 -4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐; -NReRf; 또는 -(CH2)m-ORg이고;
상기 정의에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 하이드록시, 할로, 1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -S(O)2-C1 -7-알킬, -NRiRii, -NRiiiS(O)2Riv, -NRiiiC(O)Riv, -C(O)NRiiiRiv, -S(O)2-NRiiiRiv, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -C(O)Rv, 시아노, 니트로, 알릴, C3 -7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 화학식 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-C(Rvi)2-O-, -OCH2CH2O- 또는 -OCH(Rvii)CH(Rviii)-의 3- 또는 4-원 가교를 형성하고, 이때 Ri, Rii, Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 또는 -(CH2)n-C3 -7-사이클로알킬(이때 n은 0 내지 3임)이고, Rvi, Rvii 및 Rviii은 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로겐이며;
Ra, Rb , Rc, Rd 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이며;
m은 2 내지 6이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 개개의 거울상이상질체 각각 및 이들의 혼합물, 즉 개개의 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 5-HT5A 수용체에 대한 우수한 친화성을 나타냄을 확인하였다.
본 발명과 관련된 바람직한 의약용도는 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 기이다.
상기 정의된 알킬 또는 C1 -7-알킬 기는 1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환될 수 있고, 이처럼 치환된 경우 "할로-C1 -7-알킬", "하이드록시-C1 -7-알킬" 또는 "시아노-C1 -7-알킬"로도 지칭된다. 이때, 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록시 기 또는 시아노 기로 치환된다.
용어 "할로-C1 -7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 C1 -7-알킬을 의미한다. 할로-C1 -7-알킬의 예는 1개 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 할로-C1 -7-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 C1 -7-알킬 기를 의미한다. 하이드록시-C1 -7-알킬의 예는 1개 이상의 하이드록시 기, 바람직하게는 1개의 하이드록시 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "시아노-C1 -7-알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 시아노 기로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 C1 -7-알킬 기를 의미한다. 시아노-C1 -7-알킬의 예는 1개 이상의 시아노 기, 바람직하게는 1개의 시아노 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되어 있는 기, 즉 R'가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 R'-O-의 기를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "아릴"은 단환 또는 이환 방향족 고리로 구성된 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 방향족 단환 또는 이환 고리를 의미한다. 바람직하게는, 단환 헤테로아릴 고리는 5- 또는 6-원 고리이고, 이환 헤테로아릴 고리는 9- 또는 10-원 고리이다. 이환 헤테로아릴 잔기의 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자는 한쪽 고리 또는 양쪽 고리 둘다에 위치한다. 5-원 또는 6-원 단환 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 9- 또는 10-원 이환 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥시졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 프테리디닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 5- 또는 6-원 단환 헤테로아릴의 바람직한 예는 테트라졸릴, [1,3,4]-옥사다이아졸릴, [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 9-원 비사이클릭 헤테로아릴의 바람직한 예는 벤즈옥사졸릴이다. 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
상기 정의에서 용어 "방향족"은 훅켈(Huckel)의 법칙에 따라 고리 내에 육전자계가 존재함을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 1가 5- 내지 7-원 포화된 단환 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 다이옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페리딘-2-온, 피페라지닐 및 피페라진-2-온이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 잔기는 피페리디닐이다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자로 구성된 1가 탄소환 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로프로필이 바람직하다.
임의적 치환기의 수를 기술하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "1개 이상"은 고리에 부착된 수소 원자가 치환될 수 있기 때문에 매우 많은 임의적 치환기가 존재할 수 있음을 의미한다. 그러나, 1개, 2개 또는 3개의 임의적 치환기가 바람직하고, 1개 또는 2개의 임의적 치환기가 훨씬 더 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 무기산을 사용하여 수득한 염 및 유기산을 사용하여 수득한 염, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 사용하여 수득한 염을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010018520674-pct00002
상기 식에서,
R1은 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2NRb-Ar1, -NRcC(O)-Ar1, -OCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1, -NRcC(O)O-Ar1, -C(O)NRcCH2-Ar1, -CH2NRbCH2-Ar1, -NHC(=N-Ar1)-Ar1, -NRbCH2CH2CH2-Ar1 또는 -NRbCH2CH2O-Ar1이고;
R2는 -Ar2, -CHRd-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이고;
R3은 수소; 1개 이상의 C1 -4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐; -NReRf; 또는 -(CH2)m-ORg이고;
상기 정의에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 하이드록시, 할로, 1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -S(O)2-C1 -7-알킬, -NRiRii, -NRiiiS(O)2Riv, -NRiiiC(O)Riv, -C(O)NRiiiRiv, -S(O)2-NRiiiRiv, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -C(O)Rv, 시아노, 니트로, 알릴, C3 -7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 화학식 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-C(Rvi)2-O-, -OCH2CH2O- 또는 -OCH(Rvii)CH(Rviii)-의 3- 또는 4-원 가교를 형성하고, 이때 Ri, Rii, Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 또는 -(CH2)n-C3 -7-사이클로알킬(이때 n은 0 내지 3임)이고, Rvi, Rvii 및 Rviii은 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로겐이며;
Ra, Rb , Rc, Rd 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이며;
m은 2 내지 6이다.
상기에 표시된 바와 같이, 본 발명의 2-아미노퀴놀린은 퀴놀린 핵의 2-아미노 위치 및 6-위치가 각각 링커 X 및 Z를 통해 또는 링커 X 및 Z를 통하지 않고 퀴놀린 핵에 부착되어 있는 방향족 치환기 Ar1 및 Ar2를 보유함을 표시하는 하기 화학식 I-1로 표시될 수도 있다:
[화학식 I-1]
Figure 112010018520674-pct00003
상기 식에서,
링커 X는 -NRa-, -NRbCH2-, -CH2NRb-, -NRCC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NHC(O)NH-, -NHSO2NH-, -NRCC(O)O-, -C(O)NRCCH2-, -CH2NRbCH2-, -NHC(=N-Ar1)-, -NRbCH2CH2CH2- 또는 -NRbCH2CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar1, Ra, Rb 및 Rc는 상기 정의된 바와 같고;
링커 Z는 단일 결합, -CHRd- 또는 -CH2CH2O-이고, 이때 Rd는 수소 또는 C1 -7-알킬, 바람직하게는 수소이며;
R3은 상기에 정의된 바와 같다.
하기에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:
화학식 I
Figure 112010018520674-pct00004
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 2-아미노퀴놀린의 R1은 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2NRb-Ar1, -NRcC(O)-Ar1, -OCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1, -NRcC(O)O-Ar1, -C(O)NRcCH2-Ar1, -CH2NRbCH2-Ar1, -NHC(=N-Ar1)-Ar1, -NRbCH2CH2CH2-Ar1 또는 -NRbCH2CH2O-Ar1이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 2-아미노퀴놀린의 R1은 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2NRb-Ar1, -OCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1, -NRcC(O)O-Ar1, -NRbCH2CH2CH2-Ar1 또는 -NRbCH2CH2O-Ar1이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1 또는 -NRcC(O)O-Ar1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1 또는 -NRcC(O)O-Ar1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이들 모든 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -NH-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -NHCH2-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -CH2O-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -CH2CH2-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -CH=CH-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -NHC(O)NH-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -NHSO2NH-Ar1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 -NHC(O)O-Ar1이다.
이 실시양태들의 모든 조합이 본 발명에 포함됨을 이해할 것이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, Ar1은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고, 이 잔기는 본원에 정의된 바와 같이 1개 이상의 B로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, Ar1은 페닐, 나프틸, 방향족 5- 또는 6-원 단환 헤테로아릴 또는 방향족 9- 또는 10-원 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 각각 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 또한, Ar1은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 치환되거나 비치환된다.
Ar1에 대한 예는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥시졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 프테리디닐이고, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
Ar1에 대한 예는 페닐, 테트라졸릴, [1,3,4]-옥사다이아졸릴, [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 벤즈옥사졸릴이고, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
바람직한 임의적 치환기 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 할로, 1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), C3 -7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피페리디닐이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 -O-C(Rvi)2-O-가교를 형성하고, 이때 Rv는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rv는 메틸이며, Rvi는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rvi는 수소이다.
훨씬 더 바람직한 임의적 치환기 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 할로, 1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), C3-7-사이클로알킬 또는 피페리디닐이고, 이때 Rv는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rv는 메틸이다.
*본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 2-아미노퀴놀린의 R2는 -Ar2, -CHRd-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이다. 이때, Rd는 수소 또는 C1 -7-알킬이다. 바람직하게는, Rd는 수소이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 2-아미노퀴놀린의 R2는 -CH2-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, Ar2는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, Ar2는 페닐, 나프틸, 방향족 5- 또는 6-원 단환 헤테로아릴 또는 방향족 9- 또는 10-원 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 각각 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 또한, Ar2는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 치환되거나 비치환된다.
Ar2에 대한 예는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥시졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 프테리디닐이고, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
Ar2에 대한 바람직한 예는 페닐, 테트라졸릴, [1,3,4]-옥사다이아졸릴, [1,2,4]-옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미다닐 또는 벤즈옥사졸릴이고, 이들은 본원, 예를 들어, 특허청구범위 제1항에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
Ar2에 대한 훨씬 더 바람직한 예는 페닐, 피리디닐 또는 푸라닐이고, 이들은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된다.
바람직한 임의적 치환기 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 할로, 1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때, n은 1 내지 3임), C3 -7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피페리디닐이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 -O-C(Rvi)2-O-가교를 형성하고, 이때 Rv는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rv는 메틸이며, Rvi는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rvi는 수소이다.
훨씬 더 바람직한 임의적 치환기 B는 C1 -7-알콕시, 할로, 또는 1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 -O-C(Rvi)2-O-가교를 형성하고, 이때 Rvi는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Rvi는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 2-아미노퀴놀린의 R3은 수소; 1개 이상의 C1 -4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜; -NReRf(이때, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소임); 또는 -(CH2)m-ORg(이때, m은 2 내지 6이고, Rg는 수소 또는 C1 -7-알킬, 바람직하게는 수소임)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 R3은 수소; 또는 1개 이상의 C1-4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 R3은 수소이다.
상기 실시양태들 모두가 서로 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
이러한 조합의 일례로서, 본 발명의 바람직한 실시양태 중 하나는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure 112010018520674-pct00005
상기 식에서,
R1은 -NRa-Ar1, -NRbCH2-Ar1, -CH2O-Ar1, -CH2CH2-Ar1, -CH=CH-Ar1, -NHC(O)NH-Ar1, -NHSO2NH-Ar1 또는 -NRcC(O)O-Ar1이고;
R2는 -Ar2, -CH2-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이고;
R3은 수소; 또는 1개 이상의 C1 -4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜이고;
상기 정의에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 1개 이상의 B로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 방향족 5- 또는 6-원 단환 헤테로아릴 또는 방향족 9- 또는 10-원 이환 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 각각 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이때 B는 C1 -7-알콕시, C1 -7-할로알콕시, 하이드록시, 할로, 1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 C1 -7-알킬, -S(O)2-C1 -7-알킬, -NRiRii, -NRiiiS(O)2Riv, -NRiiiC(O)Riv, -C(O)NRiiiRiv, -S(O)2-NRiiiRiv, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -C(O)Rv, 시아노, 니트로, 알릴, C3 -7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 화학식 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-C(Rvi)2-O-, -OCH2CH2O- 또는 -OCH(Rvii)CH(Rviii)-의 3- 또는 4-원 가교를 형성하고, 이때 Ri, Rii, Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 또는 -(CH2)n-C3 -7-사이클로알킬(이때 n은 0 내지 3임)이고, Rvi, Rvii 및 Rviii은 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로겐이며;
Ra, Rb , Rc, Rd 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예에 예시된 화합물들이다.
훨씬 더 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다:
N2-(2-페녹시-에틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
(2-메톡시-벤질)-(6-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-페녹시-에틸)-N6-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(2-메톡시-벤질)-N2-(2-페녹시-에틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-페녹시-에틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
(2-메톡시-벤질)-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민,
N2,N6-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
(2-메톡시-벤질)-[6-(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민,
N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2,N6-비스-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(2-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-벤질-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-N-6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-4-o-톨릴-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-2-(2-메톡시-벤질)-4-(3-메톡시-페닐)-N-6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
4-(2,5-다이플루오로-페닐)-N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-6-벤질-N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-N-6-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-6-2-벤질-N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-o-톨릴-퀴놀린-2,6-다이아민,
N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-N-6-피리딘-4-일메틸-4-o-톨릴-퀴놀린-2,6-다이아민,
(2-메톡시-벤질)-(6-페녹시메틸-퀴놀린-2-일)-아민,
N6-벤질-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-N6-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N6-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2,N6-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N6-벤질-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N6-벤질-N2-(3-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(3-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-벤질-N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
1-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아,
[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-[(2-메톡시벤질)아미노]퀴놀린-6-일}설파마이드,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리미딘-2-일-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(5-메틸-[1,3,4] 옥사다이아졸-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(5-메틸-이속사졸-3-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(4-메틸-피리미딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-2-일-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-옥사졸-2-일-퀴놀린-2,6-다이아민,
N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민,
2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일아미노]-페닐}-에탄올, 및
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-N6-(6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 출발 물질, 약학적으로 허용가능한 염 및 광학 이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 하기 반응식 1 내지 17에 제시되어 있다. 일례로서, 본 발명의 바람직한 화합물들 중 일부 화합물들을 제조하기 위해 하기 단계들 중 한 단계를 포함하는 방법을 이용할 수 있다:
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 화학식 R2-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 이어서, 화학식 Ar1NH2, Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2의 아민을 사용한 팔라듐-촉진된 치환 반응을 수행하는 단계; 및
(ㅊ) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 I
Figure 112010018520674-pct00006
[화학식 1]
Figure 112010018520674-pct00007
[화학식 2]
Figure 112010018520674-pct00008
상기 식에서,
R1은 -NH-Ar1, -NHCH2-Ar1, -NHCH2CH2CH2-Ar1 또는 -NHCH2CH2O-Ar1이고;
R2는 -Ar2, -CH2-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이며;
R3은 수소; 또는 1개 이상의 C1 -4-알킬, 할로 또는 C1 -4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
이때, Ar1 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같고;
Hal은 Cl 또는 Br이다.
생물학적 시험
전술한 바와 같이, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염은 중요한 약리학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대한 활성을 나타내므로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 예컨대, 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 치료에 적합하다.
시험 설명
[3H]LSD 방사선리간드 결합 분석을 이용하여, 인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 일시적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체로부터, 막 내의 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 측정하였다. 분석 완충제는 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4) 및 10 μM 파르길린이 함유된 트리스(50 mM) 완충제로 구성되었다. 최종 부피 200 ㎕의 완충제 중의 [3H]LSD(약 1 nM) 막 단백질(약 2 ㎍/웰) 및 Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비드(0.5 mg)의 존재 하에 96-웰 플레이트 내에서 상기 결합 분석을 수행하였다. 메티오테핀(methiothepin) 2 μM을 사용하여 비-특이적 결합을 측정하였다. 화합물을 10가지 농도에서 시험하였다. 모든 분석을 중복 수행하였고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 120분 동안 항온처리한 후 원심분리하였다. 결합된 리간드를, 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하였다. IC50 값은 비-선형 곡선 피팅 프로그램을 이용하여 산출하였고, Ki 값은 쳉-프루스소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 산출하였다.
인간 5-HT5A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 하기 표에 예시되어 있다:
Figure 112010018520674-pct00009
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장 투여되거나 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적 불활성 무기 또는 유기 담체로 가공하여 약학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
나아가, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 및 필요에 따라 1종 이상의 다른 치료적으로 중요한 물질을 1종 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 사용하여 생약 투여 제제를 수득하는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 의약용도는 CNS 장애, 예를 들어, 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증을 포함하는 질환의 치료이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 물론 개개의 구체적인 경우에서 개개의 요건에 맞게 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단회 투여분 또는 분할 투여분으로서 투여될 수 있고, 상한은 상한 초과에 대한 명시가 있는 경우 초과될 수도 있다.
정제 제제화(습식 과립화 )
Figure 112010018520674-pct00010
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4의 성분들을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5의 성분을 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제제화
Figure 112010018520674-pct00011
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3의 성분들을 적절한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5의 성분들을 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
화학식 I의 화합물은 하기 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 화학적 합성
화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물의 제조는 실시예 1 내지 104 및 하기 반응식 1 내지 17에 더 상세히 기재되어 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당업게에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1: 실시예 1에 기재된 방법 1
Figure 112010018520674-pct00012
2,6-다이클로로퀴놀린(1)을 용매 없이 2 당량의 화학식 Ar2ZNH2의 아민과 반응시킨다. 중간체(2)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1L1NH2의 아민과 반응시킨다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다.
반응식 2: 실시예 2에 기재된 방법 2
Figure 112010018520674-pct00013
6-브로모-2-클로로퀴놀린(4)을 용매 없이 2 당량의 화학식 Ar2ZNH2의 아민과 반응시킨다. 중간체(5)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1CH=CH2의 알켄과 반응시킨다.
반응식 3: 실시예 3에 기재된 방법 3
Figure 112010018520674-pct00014
화학식 6의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소와 반응시킨다.
반응식 4: 실시예 13에 기재된 방법 4
Figure 112010018520674-pct00015
6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(8)을 용매 없이 2 당량의 화학식 Ar2ZNH2의 아민과 반응시킨다. 중간체(8)를 환원 아민화 반응에서 화학식 Ar2CHO의 알데하이드와 반응시킨다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다.
반응식 5: 실시예 14에 기재된 방법 5
Figure 112010018520674-pct00016
6-브로모-2-클로로퀴놀린(4)을 용매 없이 2 당량의 화학식 Ar2ZNH2의 아민과 반응시킨다. 중간체(5)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 비닐트라이부틸틴과 반응시킨다. 중간체(11)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1hal의 아릴브로마이드 또는 아릴요오다이드와 반응시킨다.
반응식 6: 실시예 30에 기재된 방법 6
Figure 112010018520674-pct00017
PBr3을 사용하여 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(12)에 대한 브롬부가를 수행하여 중간체(13)를 수득하고, 상기 중간체를 환원 아민화 반응에서 화학식 Ar2CHO의 알데하이드와 반응시킨다. 브로마이드(14)를 사용하여 스즈키 반응을 수행함으로써 치환기 Y를 도입한다. 중간체(15)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1L1NH2의 아민과 반응시킨다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다.
반응식 7: 실시예 40에 기재된 방법 7
Figure 112010018520674-pct00018
중간체(14)를 2종의 상이한 촉매 시스템을 사용한 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 RNH2의 아민 및 화학식 Ar1L1NH2의 아민과 순차적으로 반응시킨다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다.
반응식 8: 실시예 43에 기재된 방법 8
Figure 112010018520674-pct00019
6-브롬모-2-클로로퀴놀린(4)을 용매 없이 2 당량의 화학식 Ar2ZNH2의 아민과 반응시킨다. 중간체(5)를 n-부틸리튬과 반응시키고 다이메틸포름아마이드로 켄칭하여 알데하이드(19)를 생성하고, 상기 알데하이드를 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 알코올(20)을 수득하였다. 이어서, 알코올(20)을 미츠노부 반응에서 화학식 Ar1OH의 페놀 유도체와 반응시킨다.
반응식 9: 실시예 44에 기재된 방법 9
Figure 112010018520674-pct00020
중간체(22)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 Ar1L1NH2의 아민과 반응시킨다. 알릴 보호기는 이 반응 동안 상실된다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다.
반응식 10: 실시예 49에 기재된 방법 10
Figure 112010018520674-pct00021
알데하이드(19)를 환원 아민화 반응에서 화학식 Ar1NH2의 아민과 반응시킨다.
반응식 11: 실시예 61에 기재된 방법 11
Figure 112010018520674-pct00022
중간체(5)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1CONH2의 아마이드와 반응시킨다.
반응식 12: 실시예 69에 기재된 방법 12
2,6-다이클로로퀴놀린(1)을 용매 없이 2 당량의 알릴아민과 반응시킨다. 중간체(26)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 화학식 Ar1L1NH2의 아민과 반응시킨다. 이때, Ar1L1NH2는 Ar1-CH2-NH2, Ar1-CH2CH2CH2-NH2 또는 Ar1-OCH2CH2-NH2를 의미한다. 알릴 보호기는 이 변환 반응 동안 상실된다. 중간체(27)를 환원 아민화 반응에서 화학식 Ar2CHO의 알데하이드와 반응시킨다.
반응식 13: 실시예 74에 기재된 방법 13
Figure 112010018520674-pct00024
2-클로로-6-하이드록시-퀴놀린(29, CAS-RN 577967-89-6)을 탄산칼륨 조건 하에 아세톤 중에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 6-벤질옥시 유도체(30)를 수득하였다. 후속 단계에서, 벤질 아민을 2 위치에서 도입한다.
반응식 14: 실시예 82에 기재된 방법 14
Figure 112010018520674-pct00025
중간체(5)(방법 2 참조)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 아연 시아나이드와 반응시킨다. 화합물(34)의 시아노 기를 수소로 환원시켜 아민(35)을 수득한다. 아민(35)을 벤조일 클로라이드(Ar1COCl)와 반응시킨다.
반응식 15: 실시예 83에 기재된 방법 15
Figure 112010018520674-pct00026
화학식 Ar2CHO의 벤즈알데하이드를 환원 아민화 반응에서 아민(35)과 반응시킨다.
반응식 16: 실시예 84에 기재된 방법 16
Figure 112010018520674-pct00027
중간체(5)(방법 2 참조)를 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 헤테로-방향족 아민과 반응시킨다.
반응식 17: 실시예 77 내지 81에 기재된 방법 17
Figure 112010018520674-pct00028
2-클로로-6-니트로-퀴놀린(CAS 번호: 29969-57-1)을 오르토 메톡시벤젠으로 처리하여 화합물(40)을 수득한 후, 상기 화합물을 정상 압력 하에 H2 및 Pd/C로 환원시켜 6-아미노-퀴놀린 유도체(41)를 수득하였다. 6-아미노 기를 카복실 클로라이드로 아실화시켜 카복스아마이드(42)를 수득하였다. 마찬가지로, 카보다이이미드를 사용한 반응을 수행하여 구아니딘을 수득하고, 카바모일 클로라이드를 사용한 반응을 수행하여 우레아 유도체를 수득하고, 포름산 에스터를 사용한 반응을 수행하여 카바메이트를 수득하고, 설파모일 클로라이드를 사용한 반응을 수행하여 설파마이드를 수득하였다.
[실시예]
실시예 1: N2 -(2- 페녹시 -에틸)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
*단계 A
2,6-다이클로로퀴놀린(1.0 g, 5.1 mmol) 및 2-페녹시에틸아민(1.5 g, 11 mmol)을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에 두었다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30 구배)로 정제하였다. (6-클로로-퀴놀린-2-일)-(2-페녹시-에틸)-아민을 밝은 황색 고체(1.1 g, 73%)로서 수득하였다. MS: m/e = 299.3 (M+H+).
단계 B
(6-클로로-퀴놀린-2-일)-(2-페녹시-에틸)-아민(150 mg, 0.503 mmol)을 2 ㎖의 다이옥산에 용해시켰다. 아르곤을 2분 동안 용액에 발포하여 산소를 제거하였다. 3-피콜릴아민(165 mg, 1.53 mmol), 소듐 tert-부틸레이트(119 mg, 1.24 mmol) 및 1,1'-2-(다이메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 다이노보닐포스핀(16 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(108 mg, 58%)로서 수득하였다. MS: m/e = 371.1 (M+H+).
실시예 2: (2- 메톡시 -벤질)-[6-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
6-브로모-2-클로로퀴놀린(727 mg, 3.0 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(823 mg, 6.0 mmol)을 120℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30 구배)로 정제하였다. (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 밝은 황색 고체(868 mg, 84%)로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1 (M+H+).
단계 B
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200 mg, 0.583 mmol)을 2 ㎖의 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. 4-비닐피리딘(80 mg, 0.762 mmol), 트라이에틸아민(77 mg, 0.760 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(7 mg, 0.023 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(3 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 물에 붓고 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(65 mg, 30%)로서 수득하였다. MS: m/e = 368.1 (M+H+).
실시예 3: (2- 메톡시 -벤질)-[6-(2-피리딘-4-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
(2-메톡시-벤질)-[6-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 2, 51 mg, 0.139 mmol)을 20 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 차콜상 팔라듐(10%, 15 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 수소 풍선을 사용하여 반응 혼합물에 대한 수소부가를 밤새 수행하였다. 팔라듐을 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 오일(40 mg, 78%)로서 수득하였다. MS: m/e = 370.1 (M+H+).
실시예 4: (2- 메톡시 -벤질)-(6- 펜에틸 -퀴놀린-2-일)-아민
실시예 2 및 3의 일반적 방법에 따라 6-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 스티렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 369.1 (M+H+).
실시예 5: N2 , N6 - 비스 -(2- 페녹시 -에틸)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린 및 2-페녹시에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.0 (M+H+).
실시예 6: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 371.0 (M+H+).
실시예 7: N2 -(2- 페녹시 -에틸)- N6 -피리딘-4- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-페녹시에틸아민 및 4-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 371.1 (M+H+).
실시예 8: N6 -벤질- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 369.9 (M+H+).
실시예 9: N6 -(2- 메톡시 -벤질)- N2 -(2- 페녹시 -에틸)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-페녹시에틸아민 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.3 (M+H+).
실시예 10: N6 -(3- 메톡시 -벤질)- N2 -(2- 페녹시 -에틸)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-페녹시에틸아민 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.4 (M+H+).
실시예 11: N6 -(4- 메톡시 -벤질)- N2 -(2- 페녹시 -에틸)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-페녹시에틸아민 및 4-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.1 (M+H+).
실시예 12: N6 - 메틸 - N2 -(2- 페녹시 -에틸)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-페녹시에틸아민 및 N-메틸-3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 385.1 (M+H+).
실시예 13: N2 -(2- 메톡시 -벤질)-4- 페닐 - N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
단계 A
6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호 51478-40-1, 750 mg, 2.94 mmol)을 40 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 2-메톡시벤즈알데하이드(481 mg, 3.54 mmol) 및 아세트산(354 mg, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.39 g, 6.59 mmol)를 첨가하고 교반을 밤새 수행하였다. 100 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 80:20 구배)로 정제하였다. (6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 회백색 고체(595 mg, 54%)로서 수득하였다. MS: m/e = 375.1 (M+H+).
단계 B
실시예 1의 단계 B의 일반적 방법에 따라 (6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 447.3 (M+H+).
실시예 14: (2- 메톡시 -벤질)-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2, 단계 A, 500 mg, 1.46 mmol)을 20 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 반응 혼합물로부터 기체를 제거하고, 아르곤으로 3회 재충전하여 산소를 제거하였다. 비닐트라이부틸틴(462 mg, 1.46 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(34 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 증발시켰다. 잔사를 50 ㎖의 아세토니트릴에 붓고 50 ㎖의 헵탄으로 3회 추출하여 주석 생성물을 제거하였다. 아세토니트릴층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 80:20 구배)로 정제하였다. (2-메톡시-벤질)-(6-비닐-퀴놀린-2-일)-아민을 황색 오일(478 mg)로서 수득하였다. MS: m/e = 291.1 (M+H+).
단계 B
(2-메톡시-벤질)-(6-비닐-퀴놀린-2-일)-아민(240 mg, 0.828 mmol)을 실시예 2의 단계 B에 기재된 바와 같이 3-브로모피리딘(170 mg, 1.08 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물을 황색 밀랍 고체(100 mg, 33%)로서 수득하였다. MS: m/e = 368.0 (M+H+).
실시예 15: N2 , N6 - 비스 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.4 (M+H+).
실시예 16: N6 -(3- 메톡시 -벤질)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 400.0 (M+H+).
실시예 17: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(2- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 454.0 (M+H+).
실시예 18: (2- 메톡시 -벤질)-[6-(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
실시예 3의 일반적 방법에 따라 (2-메톡시-벤질)-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 14)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 370.0 (M+H+).
실시예 19: N6 -(3- 메톡시 -벤질)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-4- 페닐 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 13의 일반적 방법에 따라 6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호 51478-40), 2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 476.0 (M+H+).
실시예 20: N2 , N6 - 비스 -(2- 메톡시 -벤질)-4- 페닐 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 13의 일반적 방법에 따라 6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호 51478-40), 2-메톡시벤즈알데하이드 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 476.3 (M+H+).
실시예 21: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 5-메틸-2-푸란메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 374.1 (M+H+).
실시예 22: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 374.1 (M+H+).
실시예 23: N6 -(3- 이미다졸 -l-일-프로필)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 388.4 (M+H+).
실시예 24: (2- 메톡시 -벤질)-{6-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-퀴놀린-2-일}-아민
실시예 3 및 14의 일반적 방법에 따라 6-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민, 비닐트라이부틸틴 및 2-브로모아니솔로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 399.3 (M+H+).
실시예 25: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 345.3 (M+H+).
실시예 26: N6 -피리딘-3- 일메틸 - N2 -피리딘-2- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-피콜릴아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 342.1 (M+H+).
실시예 27: N6 -(2- 메톡시 -벤질)- N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 374.0 (M+H+).
실시예 28: N6 -(3- 메톡시 -벤질)- N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 3-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 374.3 (M+H+).
실시예 29: N6 -벤질- N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 344.1 (M+H+).
실시예 30: N2 -(2- 메톡시 -벤질)-4-피리딘-3-일- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6-다이아민
단계 A
2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2, 6.0 g, 31 mmol)을 인 트라이브로마이드(25 g, 92 mmol)에 적가하였다. 인 옥시브로마이드(10 g, 37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 300 ㎖의 빙수에 붓고, 32% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 11로 조절하였다. 고체를 여과하고 물 및 사이클로헥산으로 세척하였다. 4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일아민을 황색 고체(7.8 g, 98%)로서 수득하였다. MS: m/e = 258.9 (M+H+).
단계 B
4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일아민(3.12 g, 12 mmol)을 100 ㎖의 1,2-다이클로로에탄에 용해시켰다. 2-메톡시벤즈알데하이드(1.98 g, 15 mmol) 및 아세트산(2.91 g, 48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(5.99 g, 25 mmol)를 첨가하고 교반을 실온에서 밤새 수행하였다. 200 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 200 ㎖의 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 80:20 구배)로 정제하였다. (4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 회백색 고체(2.2 g, 48%)로서 수득하였다. MS: m/e = 379.1 (M+H+).
단계 C
(4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(530 mg, 1.4 mmol) 및 피리딘-3-보론산(224 mg, 1.8 mmol)을 16 ㎖의 다이메톡시에탄 및 8 ㎖의 2 N 탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물로부터 기체를 제거하고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 트라이페닐포스핀(37 mg, 0.141 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(16 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 재환류시켰다. 혼합물을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 30:70 구배)로 정제하였다. (6-클로로-4-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 백색 발포체(500 mg, 94%)로서 수득하였다. MS: m/e = 376.4 (M+H+).
단계 D
(6-클로로-4-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(185 mg, 0.492 mmol)을 5 ㎖의 톨루엔 및 1 ㎖의 tert-부탄올에 용해시켰다. 아르곤을 용액에 2분 동안 발포시켜 산소를 제거하였다. 3-피콜릴아민(160 mg, 1.48 mmol), 소듐 tert-부틸레이트(95 mg, 0.99 mmol), 팔라듐 아세테이트(6 mg, 0.027 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필비페닐(X-Phos, 23 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 발포체(105 mg, 47%)로서 수득하였다. MS: m/e = 448.3 (M+H+).
실시예 31: N-2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-4- 페닐 -N-6-피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 13의 일반적 방법에 따라 6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호51478-40), 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 465.4 (M+H+).
실시예 32: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -4-o- 톨릴 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), o-톨릴-페닐보론산, 2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 461.5 (M+H+).
실시예 33: N-2-(2- 메톡시 -벤질)-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-6-피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), 3-메톡시페닐보론산, 2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 477.4 (M+H+).
실시예 34: N-2,N-6- 비스 -(2- 메톡시 -벤질)-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), 3-메톡시페닐보론산, 2-메톡시벤즈알데하이드 및 2-메톡시-벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 506.4 (M+H+).
실시예 35: 4-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )- N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), 2,5-다이플루오로페닐보론산, 2-메톡시벤즈알데하이드 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 483.5 (M+H+).
실시예 36: N-6-벤질-N-2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-4- 페닐 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 13의 일반적 방법에 따라 6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호 51478-40), 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 464.1 (M+H+).
실시예 37: N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-N-6-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 13의 일반적 방법에 따라 6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민(CAS 번호 51478-40), 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 및 4-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 465.3 (M+H+).
실시예 38: N-6-2-벤질-N-2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-4-o- 톨릴 -퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), o-톨릴-페닐보론산, 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 478.4 (M+H+).
실시예 39: N-2-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-N-6-피리딘-4- 일메틸 -4-o- 톨릴 -퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 30의 일반적 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린(CAS 번호 64319-84-2), o-톨릴-페닐보론산, 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 및 4-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 479.3 (M+H+).
실시예 40: N2 -(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)- N4 -(2- 메톡시 -에틸)- N6 -피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민
단계 A
(4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-아민(실시예 30의 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이 2-아미노-6-클로로-4-하이드록시퀴놀린 및 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 제조됨; 328 mg, 0.828 mmol)을 5 ㎖의 다이옥산에 용해시켰다. 아르곤을 용액에 2분 동안 발포시켜 산소를 제거하였다. 2-메톡시에틸아민(187 mg, 2.49 mmol), 소듐 tert-부틸레이트(159 mg, 1.66 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(69 mg, 0.125 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(34 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 110:10:1 구배)로 정제하였다. 6-클로로-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-N4-(2-메톡시-에틸)-퀴놀린-2,4-다이아민을 회백색 발포체(285 mg, 88%)로서 수득하였다. MS: m/e = 390.0 (M+H+).
단계 B
실시예 30의 단계 D의 일반적 방법에 따라 6-클로로-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-N4-(2-메톡시-에틸)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 462.5 (M+H+).
실시예 41: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 374.4 (M+H+).
실시예 42: N6 -벤질- N2 -(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)- N4 -(2- 메톡시 -에틸)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민
실시예 40의 일반적 방법에 따라 (4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-아민, 메톡시에틸아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 461.1 (M+H+).
실시예 43: (2- 메톡시 -벤질)-(6- 페녹시메틸 -퀴놀린-2-일)-아민
단계 A
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 2의 단계 A에 기재된 바와 같이 6-브로모-2-클로로퀴놀린 및 2-메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
단계 B
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(2.0 g, 5.83 mmol)을 100 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 M, 9.1 ㎖, 14.6 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 다이메틸포름아마이드(1.07 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 서서히 가온하고 5℃에서 200 ㎖의 물로 켄칭하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 50:50 구배)로 정제하였다. 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-카브알데하이드를 밝은 황색 고체(683 mg, 40%)로서 수득하였다. MS: m/e = 293.1 (M+H+).
단계 C
2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-카브알데하이드(663 mg, 2.27 mmol)를 25 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(343 mg, 9.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 100 ㎖의 물에 용해시키고 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄으로부터 재결정화시켰다. [2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-메탄올을 백색 고체(369 mg, 59%)로서 수득하였다. MS: m/e = 295.3 (M+H+).
단계 D
[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-메탄올(200 mg, 0.680 mmol)을 13 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 페놀(70 mg, 0.745 mmol) 및 트라이페닐포스핀(200 mg, 0.763 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(159 mg, 0.787 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 50 ㎖의 2 N 탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 50:50 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(105 mg, 41%)로서 수득하였다. MS: m/e = 371.4 (M+H+).
실시예 44: N6 -벤질- N2 -(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
N4-알릴-6-클로로-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민(실시예 40의 단계 A에 기재된 바와 같이 (4-브로모-6-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-아민 및 알릴아민으로부터 제조됨)을 실시예 30의 단계 D에 기재된 바와 같이 벤질아민과 커플링시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체(16%)로서 수득하였다. MS: m/e = 403.4 (M+H+).
실시예 45: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(2- 메톡시메틸 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-메톡시메틸-벤질아민(CAS 번호 148278-90-4)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 414.1 (M+H+).
실시예 46: N2 -(4- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)- N6 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 47: N6 -벤질- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 385.3 (M+H+).
실시예 48: N2 , N6 - 비스 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 2-메톡시벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 415.5 (M+H+).
실시예 49: (5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-[6-(피리딘-3- 일아미노메틸 )-퀴놀린-2-일]-아민
(5-메틸-푸란-2-일메틸)-[6-(피리딘-3-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 43의 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이 6-브로모-2-클로로-퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 다이메틸포름아마이드로부터 제조됨; 200 mg, 0.752 mmol)을 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 3-아미노피리딘(85 mg, 0.904 mmol) 및 아세트산(90 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(318 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 수행하였다. 50 ㎖의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(55 mg, 21%)로서 수득하였다. MS: m/e = 345.1 (M+H+).
실시예 50: (5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-(6- 페닐아미노메틸 -퀴놀린-2-일)-아민
실시예 49의 일반적 방법에 따라 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-[6-(피리딘-3-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민 및 아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 344.3 (M+H+).
실시예 51: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 386.4 (M+H+).
실시예 52: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -[3-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-벤질]-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 458.5 (M+H+).
3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤질아민의 합성:
단계 1
소듐 하이드라이드(광유 중의 55%, 1.76 g, 40.5 mmol)를 100 ㎖의 테트라하이드로푸란에 현탁시켰다. 200 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(5.0 g, 36.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-브로모에틸메틸에테르(7.0 ㎖, 76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 3 ㎖의 2 N 탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 100 ㎖의 물에 용해시키고 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 50:50 구배)로 정제하였다. 3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤조니트릴을 황색 액체(2.63 g, 38%)로서 수득하였다.
단계 2
3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤조니트릴(2.58 g, 13.5 mmol)을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 리튬알루미늄 하이드라이드(660 mg, 17.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.66 ㎖의 물, 0.66 ㎖의 15% 수산화나트륨 용액 및 1.98 ㎖의 물을 순차적으로 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 액체(2.63 g, 97%)로서 수득하였다. MS: m/e = 196.3 (M+H+).
실시예 53: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -[3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤질]-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-(2-메톡시-에톡시)-벤조니트릴(CAS 번호 80407-67-6)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 444.4 (M+H+).
실시예 54: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 360.2 (M+H+).
실시예 55: N6 -벤질- N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 359.2 (M+H+).
실시예 56: N6 -벤질- N2 -(3- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-메톡시벤질아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 370.0 (M+H+).
실시예 57: N2 -(3- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-메톡시벤질아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 371.4 (M+H+).
실시예 58: N2 -(3- 플루오로 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-플루오로벤질아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 359.1 (M+H+).
실시예 59: N6 -벤질- N2 -(3- 플루오로 -벤질)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-플루오로벤질아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 358.1 (M+H+).
실시예 60: N2 -(3- 플루오로 -벤질)- N6 -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-플루오로벤질아민 및 3-아미노벤조트라이플루오라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 412.3 (M+H+).
실시예 61: N-{2-[(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-아미노]-퀴놀린-6-일}- 벤즈아마이드
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민(실시예 43의 단계 A에 기재된 바와 같이 6-브로모-2-클로로퀴놀린 및 5-메틸-2-푸란메탄아민으로부터 제조됨; 200 mg, 0.631 mmol)을 5 ㎖의 다이옥산에 용해시켰다. 아르곤을 용액에 2분 동안 발포시켜 산소를 제거하였다. 벤즈아마이드(107 mg, 0.884 mmol), 탄산세슘(308 mg, 0.948 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(29 mg, 0.032 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(55 mg, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 60:40 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(110 mg, 49%)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.3 (M+H+).
실시예 62: (5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-[6-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
실시예 2의 일반적 방법에 따라 6-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 2-비닐피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 342.3 (M+H+).
실시예 63: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -(2- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 428.1 (M+H+).
실시예 64: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -피리딘-4- 일메틸 -퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 4-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 345.1 (M+H+).
실시예 65: (5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-[6-(2-피리딘-2-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
실시예 3의 일반적 방법에 따라 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-[6-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 63)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 344.0 (M+H+).
실시예 66: N6 -벤질- N2 -(5- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,4,6- 트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 403.5 (M+H+).
실시예 67: N6 -피리딘-3- 일메틸 - N2 -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-퀴놀린-2,6-다이아민
*실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, (3-트라이플루오로메틸)아닐린 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 395.1 (M+H+).
실시예 68: N2 -(5- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,4,6-트라이아민
실시예 44의 일반적 방법에 따라 N4-알릴-6-클로로-N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4-다이아민 및 3-피콜릴아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 404.5 (M+H+).
실시예 69: N2 -(5- 플루오로 -2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6-다이아민
단계 A
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 알릴아민 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민을 제조하였다. MS: m/e = 251.5 (M+H+). 알릴 보호기는 팔라듐-촉진된 치환 반응에서 상실되었다.
단계 B
N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민(150 mg, 0.6 mmol)을 10 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 5-플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드(111 mg, 0.72 mmol) 및 아세트산(72 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(254 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고 교반을 실온에서 밤새 수행하였다. 20 ㎖의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 20 ㎖의 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 검(17 mg, 7%)으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.3 (M+H+).
실시예 70: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 3-(트라이플루오로메틸)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 398.3 (M+H+).
실시예 71: N6 -(4- 플루오로 - 페닐 )- N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 4-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 348.3 (M+H+).
실시예 72: N2 -(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- N6 -피리딘-3-일-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 1의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 3-아미노피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 331.3 (M+H+).
실시예 73: N2 - 벤조[1,3]다이옥솔 -4- 일메틸 - N6 -피리딘-3- 일메틸 -퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 69의 일반적 방법에 따라 2,6-다이클로로퀴놀린, 3-피콜릴아민 및 2,3-(메틸렌다이옥시)벤즈알데하이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 331.3 (M+H+).
실시예 74: (2- 메톡시 -벤질)-[6-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
2-클로로-6-하이드록시-퀴놀린(CAS 번호 RN 577967-89-6, 0.6 g, 3 mM) 및 3-메톡시벤질브로마이드(0.56 ㎖, 0.004 M)를 15 ㎖ 아세톤 중의 탄산칼륨 슬러리(0.55 g, 4 mM)에 용해시키고 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 10:0 → 9:1 → 4:1 구배)로 정제하여 2-클로로-6-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린(0.40 g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 300.3 (M+H+).
단계 B
실시예 2의 단계 A에 기재된 일반적 방법에 따라 2-클로로-6-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린 및 3-메톡시-벤질브로마이드로부터 표제 화합물을 황색 오일(0.029 g, 27%)로서 제조하였다. MS: m/e = 400.3 (M+H+).
실시예 75: (2- 메톡시 -벤질)-[6-(피리딘-3- 일메톡시 )-퀴놀린-2-일]-아민
실시예 74의 일반적 방법에 따라 2-클로로-6-하이드록시-퀴놀린, 3-피리딜-벤질 브로마이드 및 3-메톡시-벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/e = 372.3 (M+H+).
실시예 76: 2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6- 카복실산 2- 메톡시 - 벤질아마이드
2-클로로-퀴놀린-6-카복실산 에틸 에스터[CAS 번호 29969-56-0](236 mg, 1.0 mmol)와 시판되는 2-메톡시-벤질아민(412 mg, 3.0 mmol)의 교반된 혼합물을 120℃의 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 2종의 분획(다이클로로메탄/헥산) 각각의 결정화를 수행하여 정제함으로써 백색 고체(40 mg, 9%))로서의 표제 화합물(MS (ISP) 428.3 [(M+H)+]; m.p. 217℃) 및 백색 고체(196 mg, 58%)로서의 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-카복실산 에틸 에스터(MS (ISP) 337.3 [(M+H)+]; m.p. 108℃)를 수득하였다.
실시예 77: 4- 메톡시 -N-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6-일]- 벤즈아마이드
단계 A
2-클로로-6-니트로-퀴놀린(0.80 g, 4.0 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(1.5 ㎖, 12 mmol)을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 9:1 → 4:1 → 1:1 구배)로 정제하였다. (2-메톡시-벤질)-(6-니트로-퀴놀린-2-일)-아민을 황색 고체(0.5 g, 42%)로서 수득하였다. MS: m/e = 310.5 (M+H+).
단계 B
(2-메톡시-벤질)-(6-니트로-퀴놀린-2-일)-아민(0.5 g, 2.0 mmol)을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 0.1 g)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고 필터를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증발시켰다. N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민을 황색 발포체(0.40 g, 87%)로서 수득하였다. MS: m/e = 280.5 (M+H+).
단계 C
N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 p-아니소일 클로라이드(0.022 ㎖, 0.16 mmol)를 톨루엔(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1 → 1:1 → 1:2 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(15 mg, 25%)로서 수득하였다. MS: m/e = 414.7 (M+H+).
실시예 78: N-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6-일]-N,N- 다이 -p- 톨릴 -구아니딘
N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 1,3-다이-p-톨릴카보다이이미드(0.035 mg, 0.16 mmol)를 톨루엔(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1 → 1:1 → 0:1 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(10 mg, 14%)로서 수득하였다. MS: m/e = 502.7 (M+H+).
실시예 79: 1-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6-일]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 우레아
N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트(0.021 mg, 0.14 mmol)를 톨루엔(1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 형성된 침전물을 여과하고 톨루엔으로 세척하고 높은 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 회색 고체(21 mg, 34%)로서 수득하였다. MS: m/e = 429.7 (M+H+).
실시예 80: [2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6-일]- 카밤산 4- 메톡시 - 페닐 에스터
N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민(50 mg, 0.18 mmol), 트라이에틸아민(0.030 ㎖, 0.22 mmol) 및 4-메톡시페닐클로로포르메이트(0.027 ㎖, 0.18 mmol)를 톨루엔(3 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 → 4:1 → 1:1 → 1:2 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(15 mg, 20%)로서 수득하였다. MS: m/e = 430.7 (M+H+).
실시예 81: N-(4- 플루오로페닐 )- N' -{2-[(2-메톡시벤질)아미노]퀴놀린-6-일}설파마이드
N-2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민(40 mg, 0.14 mmol) 및 4-플루오르페닐설파모일클로라이드(0.039 mg, 0.18 mmol)를 피리딘(1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 → 4:1 → 1:1 → 1:2 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 발포체(12 mg, 19%)로서 수득하였다. MS: m/e = 453.7 (M+H+).
실시예 82: 4- 플루오로 -N-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6- 일메틸 ]- 벤즈아마이드
단계 A
DMF(5 ㎖) 중에 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조)(500 mg, 1.46 mmol), 아연 시아나이드(188 mg, 1.6 mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(168 mg, 0.145 mmol)이 함유된 혼합물을 160℃의 마이크로파 반응기 내에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 붓고 50 ㎖의 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 30 ㎖의 염수로 2회 세척하고 건조하고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 밝은 적색 오일(400 mg, 95%)로서 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-카보니트릴을 수득하였다. MS: m/e = 290.1 (M+H+).
단계 B
MeOH(20 ㎖) 및 7 N MeOH-NH3(10 ㎖)에 용해된 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-카보니트릴(395 mg, 1.365 mmol)에 대한 수소부가를 실온에서 Ra-Ni(395 mg) 상에서 17시간 동안 수행한 후 촉매를 여과하여 제거하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 상기 황색 오일을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH/NH4OH 15:1:0.1)로 더 정제하여 무색 오일(400 mg, 100%)로서 (6-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 수득하였다. MS: m/e = 294.2 (M+H+).
단계 C
THF(4 ㎖) 중의 (6-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200 mg, 0.68 mmol) 및 트라이에틸 아민(75 mg, 0.76 mmol)의 냉각된(빙욕조) 교반 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(119 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 ㎖)에 붓고 20 ㎖의 다이에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 20 ㎖의 염수로 1회 세척하고 건조하고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체(250 mg, 88%)로서 수득하였다. MS: m/e = 416.4 (M+H+).
실시예 83: {6-[(4- 플루오로 - 벤질아미노 )- 메틸 ]-퀴놀린-2-일}-(2- 메톡시 -벤질)-아민
1,2-다이클로로에탄(15 ㎖) 중에 (6-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 85의 단계 B)(390 mg, 1.33 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(181.5 mg, 1.46 mmol) 및 아세트산(319.3 mg, 5.32 mmol)이 함유된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트라이아세톡시-보론 하이드라이드(657 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고 얼음/포화된 탄산수소나트륨 용액(30 ㎖)에 붓고 40 ㎖의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 30 ㎖의 염수로 세척하고 건조하고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(284 mg, 53%)로서 수득하였다. MS: m/e = 402.5 (M+H+).
실시예 84: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리미딘-2-일-퀴놀린-2,6- 다이아민
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A)(171.6 mg, 0.5 mmol), 시판되는 2-아미노-피리미딘(95.1 mg, 1.0 mmol), tert-부틸-XPhos(34 mg, 0.08 mmol), Pd2dba3(18.3 mg, 0.02 mmol), 소듐 tert-부틸레이트(52.9 mg, 0.55 mmol) 및 다이옥산(3 ㎖)의 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 20 ㎖의 염수로 세척하고 건조하고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(65 mg, 36%)로서 수득하였다. MS: m/e = 358.3 (M+H+); m.p. 175℃.
실시예 85: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 362.3 (M+H+); m.p. 183℃.
실시예 86: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일-아민[CAS 번호 3663-39-6]으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 362.3 (M+H+); m.p. 175℃.
실시예 87: N6 -(2-에틸-2H- 테트라졸 -5-일)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 376.4 (M+H+); m.p. 190℃.
실시예 88: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 5-메틸-이속사졸-3-일-아민으로부터 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 361.3 (M+H+); m.p. 132℃.
실시예 89: N6 -(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-4,6-다이메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 386.2 (M+H+); m.p. 157.5℃.
실시예 90: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(4- 메틸 -피리미딘-2-일)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-4-메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 372.2 (M+H+); m.p. 125℃.
실시예 91: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(3- 메틸 -피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-3-메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 371.2 (M+H+); m.p. 163℃.
실시예 92: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -피리딘-2-일-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-피리미딘으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 357.2 (M+H+); m.p. 134℃.
실시예 93: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(6- 메틸 -피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-6-메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 371.2 (M+H+); m.p. 134℃.
실시예 94: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-피리미딘으로부터 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 426.1 (M+H+); m.p. 114℃.
실시예 95: N6 -(2- tert -부틸-2H- 테트라졸 -5-일)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일-아민으로부터 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 404.5 (M+H+); m.p. 156℃.
실시예 96: N6 -(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- N2 -(2- 메톡시 -벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 388.4 (M+H+); m.p. 199℃.
실시예 97: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 416.3 (M+H+); m.p. 198℃.
실시예 98: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 415.3 (M+H+); m.p. 144℃.
실시예 99: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민[CAS 번호 714972-00-6]으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 415.3 (M+H+); m.p. 166℃.
실시예 100: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 - 옥사졸 -2-일-퀴놀린-2,6- 다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 옥사졸-2-일-아민[CAS 번호 4570-45-0]으로부터 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 347.3 (M+H+); m.p. 205℃.
실시예 101: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 2-아미노-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 425.1 (M+H+); m.p. 151℃.
실시예 102: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(5- 메틸 - 벤조옥사졸 -2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 5-메틸-벤즈옥사졸-2-일-아민[CAS 번호 64037-15-6]으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 411.3 (M+H+); m.p. 220℃.
실시예 103: 2-{3-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-퀴놀린-6- 일아미노 ]- 페닐 }-에탄올
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 시판되는 3-(2-하이드록시에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 400.3 (M+H+).
실시예 104: N2 -(2- 메톡시 -벤질)- N6 -(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 2의 단계 A 참조) 및 3-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일-아민[CAS 번호 75565-19-4]으로부터 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로서 제조하였다. MS: m/e = 431.3 (M+H+).
실시예 105: N 2 -(2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -7-일)- N 6 -(6- 메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2,6-다이아민
단계 A
(6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-아민을 실시예 2의 단계 A의 일반적 방법에 따라 6-브로모-2-클로로퀴놀린 및 (2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-아민[CAS 번호 68298-46-4]으로부터 주황색 오일로서 제조하였다.
단계 B
실시예 84의 일반적 방법에 따라 (6-브로모-퀴놀린-2-일)-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-아민 및 시판되는 2-아미노-6-메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 황색 발포체로서 제조하였다. MS: m/e = 397.2 (M+H+).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011091326513-pct00029

    상기 식에서,
    R1은 -NHCH2-Ar1이고;
    R2는 -Ar2, -CHRd-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이고;
    R3은 수소; 1개 이상의 C1-4-알킬, 할로 또는 C1-4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐; -NReRf; 또는 -(CH2)m-ORg이고;
    상기 정의에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 방향족 5- 또는 6-원 단환 또는 9- 또는 10-원 이환 고리이고, 이때 상기 페닐, 나프틸, 또는 단환 또는 이환 고리 각각은 1개 이상의 B로 치환되거나 비치환되며,
    여기서 B는 C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시, 하이드록시, 할로, 1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 C1-7-알킬, -S(O)2-C1-7-알킬, -NRiRii, -NRiiiS(O)2Riv, -NRiiiC(O)Riv, -C(O)NRiiiRiv, -S(O)2-NRiiiRiv, -CH2-O-Rv, -(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -CH2-(OCH2CH2)n-ORv(이때 n은 1 내지 3임), -C(O)Rv, 시아노, 니트로, 알릴, C3-7-사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 단환 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 서로에 대해 오르토-위치에 존재하는 2개의 B는 화학식 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-C(Rvi)2-O-, -OCH2CH2O- 또는 -OCH(Rvii)CH(Rviii)-의 3- 또는 4-원 가교를 형성하고, 이때 Ri, Rii, Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬(이때 n은 0 내지 3임)이고, Rvi, Rvii 및 Rviii은 각각 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 할로겐이며;
    Rd 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소이며;
    m은 2 내지 6이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 -CH2-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R3이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    N2-(2-페녹시-에틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(2-메톡시-벤질)-N2-(2-페녹시-에틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-페녹시-에틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2,N6-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2-(2-메톡시-벤질)-N6-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2,N6-비스-(2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(2-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-(3-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-벤질-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-N-6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-4-o-톨릴-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N-2-(2-메톡시-벤질)-4-(3-메톡시-페닐)-N-6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    4-(2,5-다이플루오로-페닐)-N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N-6-벤질-N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-페닐-N-6-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N-6-2-벤질-N-2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-4-o-톨릴-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-벤질-N2-(4-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N6-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N2-(2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N6-벤질-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N2-(3-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민,
    N6-벤질-N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,4,6-트라이아민,
    N2-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,4,6-트라이아민, 및
    N2-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-N6-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,6-다이아민.
  7. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 화학식 R2-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 이어서, 화학식 Ar1-CH2-NH2의 아민을 사용하여 팔라듐-촉진된 치환 반응을 수행하는 단계; 및
    (c) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112011091326513-pct00030

    화학식 1
    Figure 112011091326513-pct00031

    화학식 2
    Figure 112011091326513-pct00032

    상기 식에서,
    R1은 -NHCH2-Ar1이고;
    R2는 -Ar2, -CH2-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2이며;
    R3은 수소; 또는 1개 이상의 C1-4-알킬, 할로 또는 C1-4-알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이며;
    이때, Ar1 및 Ar2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Hal은 Cl 또는 Br이다.
  8. 제7항의 방법에 의해 수득된 화합물.
  9. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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