MXPA05005445A

MXPA05005445A - Derivados de indolilo.

Info

Publication number: MXPA05005445A
Application number: MXPA05005445A
Authority: MX
Inventors: Meyer Markus
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-17
Publication date: 2005-08-26
Also published as: EP1567523A1; JP2006513173A; KR20050086759A; KR100713266B1; BR0316556A; AU2003292030B2; PE20040843A1; US20040106657A1; AR042117A1; RU2005120152A; ATE405560T1; DE60323130D1; WO2004048371A1; UY28091A1; TW200413357A; GT200300251A; CN100343250C; AU2003292030A1; CA2505545C; PL377320A1

Abstract

Compuestos de la formula I (ver formula (I)) asi como sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 a R4, A y n tienen el significado Dado en la reivindicacion 1 pueden usarse en la forma de preparaciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE INDOLILO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados indolilo útiles como sensibilizadores de insulina, particularmente activadores de PPAR. La invención se refiere especialmente a compuestos de la fórmula I : y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es alcoxi o alcoxi sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es oxigeno o azufre; n es 1, 2 ó 3; REF. : 163843 y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son sensibilizadores de insulina, particularmente activadores de PPAR. Los receptores activados de la proliferación de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) son miembros de la superfamilia de receptores de la hormona nuclear, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Varios subtipos de los mismos han sido identificados y donados. Estos incluyen PPARa, ???? , también conocido como PPAR5) , y PPARy. Existen al menos dos isoformas mayores de PPARy. Mientras PPARyl se expresa de forma única en la mayoría de los tejidos, la isoforma mayor de PPARy2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. Por el contrario, PPARa. se expresa predominantemente en el hígado, riñon y corazón. Los PPAR modulan una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de lípido y glucosa, diferenciación celular, respuesta inflamatoria y episodios cardiovasculares . La diabetes es una enfermedad en que la capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en sangre está deteriorada, porque ha perdido parcialmente la capacidad de responder correctamente a la acción de la insulina. En la diabetes tipo II (DT2) , frecuentemente referida como una diabetes mellitus (NIDDM, por sus siglas en inglés) no insulino dependiente, que afecta al 80-SO % de todos los pacientes diabéticos en los .países desarrollados, los islotes de Larigerhans en el páncreas todavía producen insulina. Sin embargo, los órganos diana, principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, muestran una resistencia elevada a la estimulación de la insulina, y el cuerpo compensa produciendo niveles elevados; no fisiológicos de insulina. En etapas tardías de la enfermedad, sin embargo, la secreción de insulina disminuye debido al agotamiento del páncreas. Además DT2 es un síndrome de enfermedad cardiovascular metabólica. Entre las morbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo la resistencia a la insulina, dislipemia, hipertensión, disfunción endotelial y ateroesclerosis inflamatoria. El tratamiento de primera línea para la diabetes generalmente involucra dieta baja en grasas y glucosa y ejercicio. Sin embargo el cumplimiento puede ser moderado y conforme la enfermedad progresa, el tratamiento con hipoglucemiantes, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, se vuelve necesario. Una nueva clase de fármacos prometedora se ha introducido recientemente con lo que los pacientes resintetizan su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , por consiguiente revierten los niveles de triglicéridos y glucosa en sangre a niveles normales, asi consiguen, al menos reducir, el requerimiento de insulina exógena. La pioglitazona (Actos™) y rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase de agonistas de PPARy de tiazolidinedionas (TZD) de los y fueron los primeros representantes que se aprobaron para la NIDDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo sufren de efectos adversos incluyendo casos infrecuentes pero graves de toxicidad de hígado (como los vistos con la troglitazona) , y el incremento del peso corporal en humanos. Por consiguiente, se necesitan urgentemente fármacos más eficaces, mejores y nuevos para el tratamiento de la NIDDM. Estudios recientes proporcionan la evidencia de que un coagonismo en PPAR y PPARy resultará en compuestos con potencial terapéutico incrementado, es decir con un efecto del perfil lipídico mejorado en la normalización de los niveles de insulina y glucosa (Keller y Wahli : Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lañe: Current Biology Vol . 5 pp.618-621 (1995) ) . Los nuevos compuestos de la presente invención van más allá que los compuestos conocidos en la materia, ya que activan y se unen a, PPARa y PPARy, simultáneamente y muy eficazmente. Por consiguiente, estos compuestos combinan el efecto antiglucémico de la activación de PPARy con el efecto antidislipidémico de la activación de PPARa. Por consiguiente se reduce la glucosa e insulina en plasma (sensibilización de insulina) , disminución de triglicéridos y HDL colesterol aumentado (=perfil lipidico mejorado) . Además, tales compuestos pueden también disminuir el LDL colesterol, la presión sanguínea disminuida, y contrarrestar la ateroesclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad de DT2 son dirigidas por PPARa y ? congonistas, se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado comparado con los compuestos hasta ahora conocidos en la materia. Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I pueden usarse en la profilaxis y/o tratamiento- de diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lípidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico . Objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales y ásteres per se farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionados y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la fabricación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen estos compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables y esteres, el uso de dichos compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o terapia de la enfermedad, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lipidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente para la profilaxis y/o terapia de diabetes mellitus no insulino dependiente, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lipidos y colesterol, enfermedad arteroesclerótica o síndrome metabólico . En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal de 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquil o de Ci-C8 ramificado o de cadena lineal son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferido metilo.

El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentil , ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo. El término "alcoxi", sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en que el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, 2-hidroxiletoxi , 2-metoxietoxi preferiblemente metoxi y etoxi y más preferido metoxi. El término "arilo", sólo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, dialquilamino-carbonilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, nitro y similares, como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, isopropoxifenilo, metilfenilo, etilfenilo, isopropil-fenilo, tere-butilfenilo, fenil sustituido con trifluorometilo, fenil sustituido con dos grupos metilo, fenilo sustituido con dos grupos metoxilo, fenil sustituido con dos átomos de flúor, fenilo sustituido con dos átomos de cloro, fenilo sustituido con metilo y flúor fenilo sustituido con tres grupos metoxilo . El término "aralquilo", sólo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo o alquilo como se definió previamente en que uno o más, preferiblemente un átomo de hidrógeno se sustituyó por un grupo arilo como se definió previamente. Son preferidos bencilo, bencilo sustituido con hidroxilo, alcoxi o halógeno, preferiblemente flúor. Particularmente preferido es bencilo. El término "amino", sólo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido via átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario llevando un sustituyente cicloalquilo o alquilo y el grupo amino terciario llevando dos sustituyentes cicloalquilo o alquilo diferentes o similares o los dos sustituyentes nitrógeno juntos forman un anillo, como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino etc., preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario. El término "halógeno" sólo o en combinación significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo. Particularmente preferido es flúor o cloro. El término "carbonilo", sólo o en combinación significa el grupo -C(0)-. El término "ciano", sólo o en combinación significa el grupo -CN. El término "heteroarilo" , sólo o en combinación, significa heterociclo de 5 a 10 miembros aromáticos que contienen uno o más, preferiblemente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde se prefiere azufre. Si se desea, puede sustituirse uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo y/o trifluorometilo . Ciclos heteroarilo preferidos son piridinilo o tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo y trifluorometilo . Particularmente preferido es tiofen-2-ilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son indeseados biológicamente ni de otra manera. Las sales se forman con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como ácido acético,, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico , ácido p-toluenosulfónico , ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además esta forma de sales pueden prepararse por adición de una base inorgánica o una base orgánica del ácido libre. Sales derivadas de una base inorgánica se incluye, pero no se limita a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio fónico básicas, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etil-piperidina, piperidina, resinas de polimina y similares.. El compuesto de la fórmula I puede también estar presente en la forma de zwiteriones . Sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de compuestos de la fórmula I son sales de sodio. Los compuestos de la fórmula I pueden también solvatarse, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de manufacturacion o puede tener lugar por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto anhídrido inicialmente de la fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables. "Esteres farmacéuticamente aceptables "significa que compuestos de la fórmula general (I) pueden derivar a grupos funcionales para proporcionar derivados que 'son capaces de reconvertir a los compuestos parentales in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen derivados de éster metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, como esteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Esteres aceptables farmacéuticamente más preferidos son ésteres de alquilo, hidroxialquilo, alcoxi-alquilo, amino-alquilo, mono- o di-alquiloamino-alquilo, morfolino-alquilo, pirrolidin-alquilo, piperidin-alquilo, piperazin-alquilo, alquil-piperazin-alquilo y aralquilo. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general (I) , similar a los ésteres lábiles metabólicamente, que son capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención . El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las 5 lipasas, por ejemplo lipasas pancreáticas y gástricas. Por ejemplo orlistat y lipstatina como se describe en la Patente de E.E.Ü.U. No. 4,598,089 son inhibidores potentes " de las lipasas. Lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el DT2 es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otro inhibidor de lipasas incluye una clase de compuesto referido comúnmente como panclicinas . Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh et al, 1994) . El término "inhibidor de lipasa" se refiere a inhibidores de lipasa de unión a polímeros por ejemplo descritos en la Solicitud de la Patente Internacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) . Estos polímeros se caracterizan porque han sido sustituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" comprende también sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere al orlistat . Orlistat es un compuesto conocido útil para el control o prevención de la obesidad e hiperlipídemía . Ver, Patente de E.E.Ü.U. No. 4,598,089, depositado Julio 1, 1986, que también divulga procesos para realizar el orlistat y la Patente de E.E.Ü.U. No 6,004,996, que divulga composiciones farmacéutica apropiadas. Más composiciones farmacéuticas adecuadas como se describe por ejemplo en la Solicitud de la Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación del orlistat se divulgan en las Publicaciones de las Solicitudes de la Patente Europea Nos. 185,359, 183,577, 443,449, y 524,495. El orlistat se administra preferiblemente de forma oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas de dos a tres veces por día. Es preferido en donde se administra de 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa a un sujeto, preferiblemente en dos dosis divididas o, particularmente, tres veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se administrará en aproximadamente uno o dos horas tras la ingestión de una comida que contiene grasa. Generalmente, para administrar un inhibidor de lipasa como se definió anteriormente se prefiere que este tratamiento se administre a un humano que tiene una historia familiar severa de obesidad y presenta un índice de masa .corporal de 25 o mayor. El orlistat se puede administrar a humanos en composiciones orales convencionales, como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina blanda y dura, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, maltodextrina, o otros rellenos; surfactantes como sulfato de lauril sodio, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o derivados de los mismos; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o estas sales y similares. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservadores, solubilizadores , agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes de sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes . Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquier método conocido en la materia farmacéutica. Preferiblemente, el orlistat se administra de acuerdo con la formulación mostrada en los ejemplos en la Patente de E.E.U.U. No. 6,004,996, respectivamente . Son preferidos los compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos de la fórmula I . Son más preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es fenilo o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo, halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo, halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno. Muy preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo, dimetoxifenilo, isopropil-fenilo, fluoro-fenilo, cloro-fenilo, metil-fenilo, trifluorometil-fenilo, metil-fluoro-fenilo o isopropoxi-fenilo . Otra 'modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno, metilo o etilo. Se prefieren particularmente aquellos compuestos, en donde R2 es hidrógeno o metilo. Muy preferidos son aquellos compuestos, en donde R2 es metilo. Son preferidos también los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es metoxilo o etoxilo. Particularmente Preferido es etoxilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un doble enlace carbono carbono. Estos compuestos tienen la fórmula siguiente la en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace simple carbono carbono. Estos compuestos tienen la fórmula siguiente Ib en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde n es 1 ó 2. Se prefieren particularmente aquellos compuestos, en donde n es 1 ó 3. Más particularmente preferidos son aquellos, en donde n es 1. Son preferidos también los compuestos de la fórmula I, en donde A es azufre. Compuestos particularmente preferidos son los de la fórmula I, son aquellos, en donde A es oxigeno.

Los compuestos de la fórmula 1 pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por ejemplo racematos, diasteroisómeros ópticamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos de diastereoisoméricos o mezclas de racematos de diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorvente quiral o eluyente) . El término "átomo de carbono asimétrico" significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la Convención Cahn-Ingold-Prelog el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o "S".

Son preferidos los compuestos quirales de la fórmula :ic) , en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente y el átomo de carbono asimétrico Ca es de la configuración. Se prefieren particularmente compuestos quirales de la fórmula (Id) , en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente y el átomo de carbono asimétrico Ca es de la configuración S. Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) son ácido rac-3-{l- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil ) ~5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- {1- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-3- { 1- [2- (2-cloro-fenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- [1- ( 5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico; ácido rac-3- { 1- [2- (3-cloro-fenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-4 -il } -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [5-metil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metiloxazol-4-ilmetiI] -lH-indol-4-il} -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-isopropoxi-fenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico y ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilme il] -lH-indol-4-il } -propiónico . Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son Ácido rac-3-{l- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il}-2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [3- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-4-il } -propiónico y ácido rac-2-etoxi~3- { 1- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metiloxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il} -propiónico . Son un objeto de la invención los procesos para la fabricación de compuestos de la fórmula 1. Los süstituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado anteriormente a menos que se indique lo contrario. Compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción I : Esquema de reacción I R = Alquilo, arilo o aralquilo, preferiblemente etilo 4-formil-indol (1) pueden reaccionar con una sal de Witti (Bach, Karen K.; El-Seedi, Hesham R . ; Jensen, Henrik M. Nielsen, Helene B.; Thomsen, Ib; Torssell, Kurt B. G Tetrahedron (1994) , 50(25), 7543-56) como cloruro de (1,2 dietoxi-2-oxoetil) -trifenil-fosfonio o cloruro de (1-metoxi 2-benciloxi-oxoetil) -trifenil-fosfonio en disolventes como isopropanol, dicloxometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en la presencia de una base como carbonato de potasio o tetrametil guanidina, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los disolventes, dando ésteres acrilicos (2) como los isómeros E y/o Z. La alquilación de (2) con los heterociclos (3) puede lograrse en un disolvente como N, -dimetilformamida en la presencia de una base como hidruro de sodio o terc-butilato de potasio, preferible entre 0°C y temperatura ambiente seguido por hidrólisis de la función éster, preferiblemente con hidróxido de litio en un disolvente como dioxano preferible entre 0°C y temperatura ambiente. Alternativamente, la alquilación con los heterociclos (3) puede lograrse con KOH en DMSO entre 0°C y 80°C, preferiblemente a 22 °C; usando estas condiciones, se observó hidrólisis in situ al ácido correspondiente y los ácidos acrilicos (la) pueden obtenerse mediante un procedimiento de una etapa. La hidrogenación catalítica de (la) con paladio sobre carbón en disolventes como metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos conduce a los ácidos propiónicos de indol (Ib) . Pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción II alternativamente, compuestos de la fórmula general (Ib) , en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente Esquema de reacción II: Esquema de reacción II (">) , (5) La preparación alternativa de (Ib) de acuerdo con el esquema de reacción II, se usará preferentemente cuando R3 y R4 son fijos y R1, R2 y A varían, sigue el mismo tipo de reacciones como se describe en el esquema de reacción I. Como alternativa a los procedimientos descritos se describen en los esquemas de reacción I y II, compuestos de la fórmula general (Ib) , particularmente compuestos en donde R3 varia, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción III: Esquema de reacción III (Ib) (5) Los formil Índoles (6) que llevan una función protectora adecuada (Prot.) en el grupo nitrógeno indol, por ejemplo, un grupo 2-trimetilsilanil-etoximetil (SEM)- o un grupo bencenosulfonilo pueden reaccionar con enolatos de alcoxi-acetatos (preferiblemente preparados a -78 °C en un disolvente como tetrahidro urano con una base como diisopropilamida de litio) a temperatura baja para dar compuestos aldol (7) como mezclas de racematos diastereo-méricos . Los compuestos (7) pueden transformarse en ácidos propiónicos de indol (4) por vías sintéticas diferentes dependiendo del grupo protector usado. Si un grupo bencenosulfonilo se usa como función protectora de indol, luego, se usa preferiblemente: i) eliminación de agua por tratamiento con el ácido para-toluenosulfónico en un disolvente como benceno preferiblemente el siguiente procedimiento de dos etapas a reflujo; ii) reacción con magnesio en metanol a reflujo para reducir simultáneamente el doble enlace y extraer la función de protección. Si un grupo 2-trimetilsilanil-etoximetil (SEM) se usa como función protectora de indol, luego, se usa preferiblemente el siguiente procedimiento de cinco etapas: i) tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente como diclorometano seguido por tratamiento con por ejemplo, 1,8-diazabiciclo [5. .0. ] undec-7-eno ( 1 , 5, 5 ) en un disolvente como tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura elevada para dar los compuestos de éster insaturados como mezclas de los isómeros E y / o Z; ii) hidrogenación del doble enlace con por ejemplo , paladio sobre carbón en un disolvente como etanol; iii) la saponificación de la función éster usando condiciones estándares; iv) extracción de la función de protección con por ejemplo, fluoruro de tetra-butilamonio (como solución en tetrahidrofurano) en un disolvente como ?,?-dimetilformamida en la presencia de etilendiamina en un rango de temperatura preferido entre 5°C y 80 °C; v) la re-esterificación usando por ejemplo, metilyoduro, hidrógeno carbonato de sodio en N, N-dimetilformamida . La transformación de los compuestos (4) a los compuestos éster (5) mediante condensación con heterociclos (3) y la saponificación siguiente a compuestos (Ig) puede realizarse luego como se muestra en los esquemas de reacción I y II . Pueden prepararse ácidos homoquirales (Ib) por preparación de intermediarios ópticamente enriquecidos o ópticamente puros (por ejemplo, por resolución enzimática de los ásteres racematos (4) usando por ejemplo, una lipasa, el ácido obtenido se esterificará después de la separación) y transformación posterior de tales ésteres ópticamente enriquecidos u ópticamente puros (4) en ácidos ópticamente enriquecidos o ópticamente puros (Ib) . Alternativamente, ácidos ópticamente enriquecidos o racematos (Ib) pueden separarse en sus opuestos por métodos conocidos en la materia, como separación de los opuestos vía sales diastereoméricas mediante cristalización con aminas ópticamente puras como por ejemplo, (R) o (S)-l-fenil-etilamina, (R) o ( S ) -1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de los opuestos por métodos cromatográficos especificos usando tanto un adsorvente quiral como un eluyente quiral . Los 4-formil-indoles (1) se conocen o pueden sintetizarse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, a partir del correspondiente 4-bromo- o 4-yodoindol: i) por tratamiento con cianuro de cobre (I) en quinolina a temperaturas entre 200°C y 270°C (compara Liebigs Ann . Chem. 1975, 160-194) seguido de reducción de los nitrilos asi formados con hipofosfito de sodio y raney nickel preferiblemente en una mezcla de agua, ácido acético y piridina a temperaturas en el rango entre temperatura ambiente y 60°C [comparar Helvética Chimica Acta (1968) 51, 1616-1628] o ii) por tratamiento del correspondiente 4-bromo-o 4-yodo-indol, que puede llevar opcionalmente una función protectora en el átomo de nitrógeno del indol, con un reactivo alquiltio, por ejemplo, n-butil litio, en un disolvente como tetrahidrofurano preferiblemente a -78 °C seguido por tratamiento con N, -dimetilformamida o N-formil-piperidina. Los 4-Bromo- o 4-yodo-indol, que pueden llevar opcionalmente una función protectora en el átomo de nitrógeno del indol, se conocen o pueden sintetizarse por métodos conocidos en la materia; posibles formas de síntesis del 4-bromo- o 4-yodo-indol se describen en Chemistry-A European Journal (2002), 8(9), 2034-2046 y en Tetrahedron Letters (2001), 42(6), 983-985. Los compuestos de partida de la fórmula (3) , en donde A es oxígeno y n es 1 ó 2 pueden obtenerse por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción IV. Esquema de reacción IV (1a) (2a) (3a) b d (6a) (7a) Los Aldehidos (la) están comexcialmente disponibles y se describen en la literatura. Se condensan con diceto-monoximas (2a) de acuerdo con la precedente literatura (Goto, Y.; Yamazaki, M . ; Haitiana, M. ; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050) en la presencia de un ácido fuerte, típicamente HC1, en un disolvente polar como AcOH para proporcionar los oxazol-N-óxidos (3a) (etapa a) . El tratamiento siguiente con POCI3 en diclorometano bajo reflujo suministra los cloruros primarios correspondientes (4a) (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M . ; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, etapa b) . Se usan estos intermediarios tanto como, transformados de acuerdo con métodos bien establecidos en los correspondientes alcoholes o como alcoholes activados como mesilatos o tosilatos o en los bromuros o yoduros, o finalmente elaborados posteriormente vía reacción SN2- con NaCN para dar, vía nitrilos (5a) (etapa c) , hidrólisis exhaustiva (etapa d) y reducción (etapa e) , por ejemplo, con borano en tetrahidrofurano, los bloques de construcción (7a) . Finalmente, los alcoholes (7a) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (3) por ejemplo por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20 °C y temperatura ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes; asi proporcionando compuestos de la fórmula (3) como metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente. 4-Clorometil-2-arilo o 2-hetercarilo-oxazol (4a) con R2 hidrógeno se preparan preferiblemente a partir de las correspondientes carboxamidas de arilo o heteroarilo y 1,3-dicloroacetona como se describe por ejemplo, en Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044. Los compuestos de partida de la fórmula (3) , en donde A es oxígeno y n es 3 pueden obtenerse por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción V: Esquema de reacción V Esteres de N-Acil-glicina (Ib) están disponibles comercialmente, conocidos, o se pueden preparar mediante operaciones estándares de N-acilación. Esteres mono-alilados (2b) pueden obtenerse fácilmente mediante desprotonacion doble de (Ib) con una base no nucleofilica fuerte, como LiHMDS en un disolvente aprótico como THF, típicamente a -78 °C, seguido por tratamiento con bromuro de alilo para producir selectivamente los productos C-alquilados (2b) (etapa a) . La hidrólisis estándard genera ácidos intermediarios (3b) (etapa b) , que se transforman entonces, seguido de la literatura precedente establecida (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), en compuestos (4b) (etapa c) . El cierre del anillo al oxazol usando el ácido trifluoro acético y trifluoro acético anhídrido como reactivos generan intermediarios clave (5b) (etapa d) , que, finalmente, se elaboran vía hidroboración en los alcoholes diana (6b), por ejemplo, con el 9-BBN en THF y resultando en trabajo oxidativo con H2O2 y NaOH (etapa e) . Finalmente, los alcoholes (6b) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (3) por ejemplo por tratamiento con el cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en la presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes; proporcionando así compuestos de la fórmula (3) como metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente . Los compuestos de partida de la fórmula (3) , en donde A es azufre y n es 1 pueden obtenerse por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción VI: Esquema de reacción VI (1c) (30) <4c) (6c) Las tioamidas (le) se conocen o pueden prepararse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por tratamiento de la correspondiente carboxamida con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson [2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, -difosfetano-2 , 4-disulfuro] en un disolvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre 60°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las tioamidas (le) pueden condensarse con 1 , 3-dicloroacetona en disolventes como acetona o acetonitrilo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, seguido por tratamiento con ácido fuerte, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado, preferiblemente a temperatura ambiente (etapa a) . Alternativamente, las tioamidas (1c) se condensan con alfa-bromo o alfa-cloro cetonas (4c) en un disolvente como etanol, preferiblemente a temperatura de reflujo, para dar aril-tiazoles (5c) llevando una función metilo en la posición 4 (etapa b) [comparar Eur . Pat . Ap l . (1987), EP 207453 A2] . Se obtienen por tratamiento de estos aril-tiazoles (5c) con N-clorosuccinimida en disolventes como acetonitrilo, preferiblemente a una temperatura de reflujo, compuestos clorometilo (6c) (etapa c) [comparar PCT . Salt. Sol. Int. (2001) , WO 0119805 Al] . Los compuestos de partida de la fórmula (3) , en donde A es azufre y n es 2 ó 3 pueden obtenerse por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción VII: Esquema de reacción VII (5d) (4d) La condensación de las tiamidas (Id) con un bis- electrófilo adecuado, por ejemplo, 4-bromo-metilo o 4-cloro- 3-oxo-alcanoatos (2d) , preferiblemente en un disolvente como tolueno a temperaturas elevadas (por ejemplo, a una temperatura de reflujo), de trazóles (3d) llevando una función acetato en la posición 4 (etapa a) [comparar PCT Sol. Int. (1997), WO97/31907 Al] . Los 4-Bromo-3-oxo-alcanoatos (2d) se conocen o pueden prepararse por métodos conocidos en la materia [comparar PCT Sol. Int. (2001), WO 01/79202 Al] . Los tlazoles (3d) pueden reducirse luego, por ejemplo, con hidruro de aluminio litio, a tlazoles (4d) (etapa b) . Opcionalmente, una elongación de la cadena lateral puede realizarse luego por métodos estándar, como transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por ejemplo, un mesilato, efectuando un tratamiento con · cianida, saponificación y reducción, proporcionando tlazoles (5d) con una función hidroxipropilo unida a la posición 4 (etapa c) . Finalmente, los alcoholes (4d) y (5d) pueden activarse a los mesilatos o tosilatos 'usando procedimientos bien conocidos. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable puede realizarse por tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un hidrácido, como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc., o con un ácido orgánico, como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico. Las sales de carboxilato correspondientes pueden prepararse también a partir de los. compuestos de la fórmula I por tratamiento con bases fisológicamente compatibles como hidróxido de sodio o potasio o una amina terciaria como trietilamina . La conversión de compuestos de la fórmula I en ésteres aceptables farmacéuticamente o amidas puede realizarse por ejemplo, por tratamiento de grupos hidroxilo o amino adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxilato como ácido acético, con un reactivo de condensación como benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o N, -dicilhexilcarbodiimida (DCCI) para producir el carboxilato o la amida carboxilica. Preferiblemente, la conversión de compuestos de la fórmula I a los ésteres farmacéuticamente aceptables puede realizarse por ejemplo, por tratamiento de compuestos de la fórmula (I) en la presencia de un reactivo de condensación como benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o N, N-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) y 9-dimetilamino-piridina con el alcohol correspondiente en disolventes como por ejemplo, N, -dimetilformamida de acuerdo con métodos bien conocidos en la materia. Más preferido es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de las reacciones siguientes: a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula (8) en presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula (3) en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente, X es halógeno o CH3SO3, R es alquilo, arilo o aralquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo; b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con fórmula en donde R1 a R4, A y n se definen como anteriormente Son intermediarios preferidos: (Z) -2-etoxi-3- (lH-indol-4-il) -acrilato de etilo; rac-2-etoxi-3- ( lH-indol-4-il) -propionato de etilo. Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden usarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se modulan por agonistas PPARa y/o PPARy. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedad ateroesclerótica, síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad inflamatoria (como por ejemplo, enfermedad de crown, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedad que tiene un componente inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada /mejorable) y enfermedad proliferativa (cáncer como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . Se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependiente. Los compuestos de la fórmula I descritos anteriormente para el uso como sustancias activas terapéuticamente son un objeto más de la invención. Es preferido el uso como sustancias activas terapéuticamente para la profilaxis y/o terapia de la diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lipidos y colesterol elevados, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente. También son un objeto de la invención los compuestos descritos arriba para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que se modulan por agonistas de PPARa y/o PPARy, preferiblemente para la producción de medicamentos para la profilaxis y/o terapia de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lipidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente . De forma similar un objeto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte. Otro objeto de la presente invención es la composición farmacéutica anterior que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.

Un objeto de la invención es también el uso de los compuestos descrito arriba para la producción de medicamentos, particularmente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lipidos y colesterol, enfermedad a t er oe s el er ót i ca o síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente . Un objeto más de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy en un paciente quien está también recibiendo tratamiento con a inhibidor de lipasa. Es preferido el uso anterior, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. Particularmente preferido es el uso anterior para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en donde la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lipidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente.

Un objeto más de la invención comprende compuestos que son fabricados de acuerdo con uno de los procesos descritos. Un objeto más de la invención es un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante PPARa y/o PPARy agonistas, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lípidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente, con lo cual se administra una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . Otro objeto de la presente invención es el método anterior que comprende la administración posterior a humanos de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. El método anterior para la administración simultánea, separada o secuencial es también un objeto de la presente invención. Procedimientos del ensayo Las pruebas siguientes pueden usarse para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La información de trasfondo en lo ensayos realizados puede encontrarse en: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal.

Biochem. 257: 112-119. Los clones de cDNA de longitud entera para PPARa humana y PPARy de ratón se obtuvieron mediante RT-PCR de tejido adiposo humano y cRNA de hígado de ratón, respectivamente, donados en vectores de plásmido y verificados mediante secuenciación de DNA. Se construyeron vectores de expresión mamíferos y bacterianos para producir las proteínas glutation-s-transferasa (GST) y el dominio de unión Gal4 DNA fusionado al dominio de unión del ligando (LBD) de PPARy (aa 174 hasta 476) y PPARa (aa 167 hasta 469) . Para lograr esto, las porciones de las secuencias donadas que codifican los LBDs se amplificaron a partir de los clones de longitud entera mediante PCR y luego subclonados en los vectores plasmídicos. Los clones finales se verificaron por análisis de secuenciación de DNA. La inducción, expresión, y purificación de las proteínas de fusión GST-LBD se realizaron en células BL21(pLysS) de la cepa de E. coli mediante métodos estándar (Ref: Current Protocolo in Molecular Biology, iley Press, editado por Ausubel et al . ) . Ensayo de unión a radioligando Se ensayó la unión del receptor PPARa en TKE10 (10 m Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA libre de ácido graso y 10 mM DTT) . Para cada uno de los 96 'pozos se incubaron 2.4 ]ig del equivalente de proteína de fusión GST-PPAR -LBD y radioligando , por ejemplo, 40000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } propiónico, en 100 µ? de volumen a temperatura ambiente durante 2 horas . El ligando unido se extrajo del ligando no unido mediante separación de fase sólida usando placas MultiScreen (Millipore) llenadas con 80 µ? de SG25 de acuerdo con las recomendaciones del fabricante . Se ensayó el receptor de unión PPARy en TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA libre de 5 ácidos grasos y 10 mM DTT) . Para cada uno de los 96 pozos de reacción unos 140 ng equivalentes de proteina de fusión GST-PPARy-LBD se unieron a 10 pg de cuentas SPA granuladas (Pharmacia Amersham) en un volumen final de 50 µ? mediante agitación. La mezcla resultante se incubó durante Ih a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 minutos a 1300g. El sobrenadante que contiene una proteina no unida se extrajo y una pelotilla semiseca que contiene las cuentas cubiertas de receptor se redisolvieron en 50 µ? de TKE . Para unión de radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2 ( S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- { 4- [1 , l-ditritio-2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico en 50 µ?, la reacción se incubó a temperatura ambiente durante Ih y se realizo un conteo de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pozos y la cantidad del ligando de unión medida en una TopCount Packard usando OptiPlates (Packard) . Se determinó la unión no especifica en presencia de 10-4 M del compuesto no marcado. Las curvas de dosis respuesta se realizaron por triplicado en un rango de concentración de ICT10 M hasta 10~4 M. Ensayos del gen reportero de la transcripción de luciferasa Células de riñon de crias de hamsters (BHK21 ATCC CCL10) crecieron en medio DMEM que contiene FBS al 10% a 37 °C en una atmósfera de 95%02:5%C02. Las células se sembraron en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pocilio y luego transferidas en bloque con cualquiera de los plásmidos de expresión pFA-PPARy-LBD o pFA-PPARa-LBD más el plásmido marcador pFR-luc y un plásmido de expresión que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) comó un control de normalización. Se consiguió la transfeccion con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals ) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas después de la transfeccion, las células se cultivaron mediante tripsinización y se sembraron en placas de 96 pozos con una densidad de 104 células/pocilio. Después de 24 horas para dejar que las células se adhieran, se extrajo el medio y se sustituyó con 100 µ? de medio libre de rojo de fenol que contiene las sustancias de prueba o los ligandos de control (final. 0.1% DMSO) . La incubación siguiente de las células durante 24 horas con sustancias, 50 µ? del sobrenadante se recuperó y se analizó para la acitividad SEAP (Roche Molecular Biochemicals ) . Se descartó el resto del sobrenadante, se añadió 50 µ? de PBS por pocilio seguido por un volumen de reactivo de Luz Constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de luciferasa. La luminiscencia para ambas SEAP y luciferasa se midió en una TopCount Packard. Se normalizó la actividad de la Luciferasa para el control de SEAP y la activación transcripcional en la presencia de una sustancia de prueba se expresó como tantas veces la activación sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de CE5o se calcularon usando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK) . Los compuestos de la presente invención presentan valores de CI50 por debajo de 50 µ? para PPARa y PPARy. Los compuestos preferidos tienen valores de CI50 debajo de 10 µ?, particularmente debajo de 3500 nM para PPARa y PPARy. Compuestos muy preferidos tienen valores de CI50 debajo de 1000 nM para PPARa y PPARy. Los compuestos de la invención presentan valores de 0E50 debajo de 50 µ? para PPARa y PPARy. Compuestos preferidos presentan valores de CE50 debajo de 10 1.1M, se prefiere particularmente debajo de 3500 nM para PPARa y PPARy. Compuestos muy preferidos tienen valores de CE50 debajo de 1000 nM para PPARa y PPARy.

La siguiente tabla muestra valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un compuesto ya conocido en la materia (por ejemplo: Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930) .

Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración entérica, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier persona experimentada en la materia llevando los compuestos descritos de la fórmula I y sus farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto a un vehículo liquido o sólido adecuado, terapéuticamante compatible, no tóxico y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Materiales del vehículo adecuado no son sólo materiales de vehículo inorgánicos, sino también materiales de vehículo orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como materiales de vehículo para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales de vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios, no obstante, vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales de vehículo adecuado para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales de vehículo adecuado para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales de vehículo adecuado para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles semi-liquidos o líquidos. Materiales de vehículo adecuado para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa . Estabilizadores usuales, conservadores, agentes emulsificantes y humectantes, agentes mej oradores de la consistencia, agentes mej oradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizadores , colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes vienen a consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que se controlará, la edad y las condiciones individuales del paciente y el modo de administración, y será ajustado, por supuesto, a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de cerca de 0.1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente a alrededor de 0.1 mg a alrededor de 100 mg, viene en consideración. Dosis diarias más preferidas para pacientes adultos son de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar una dosis diaria en varias dosis unitarias . Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen de cerca de 0.05-500 mg, particularmente 0.5-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Sin embargo, no intentan limitar el alcance de ninguna manera. Ej emplos A: Preparación de los intermediarios: rac-2-Etoxi-3- ( lH-indol-4-il) -propionato de etilo a) éster del ácido (Z) -2-Etoxi-3- (lH-indol-4-il) -acrilato de etilo ? una solución de 35.01 g (81.6 mmol) de cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en 200 mi de diclorometano se añadió a 0°C 11.01 mi (87.1 mmol) de tetrametil guanidina y la mezcla se calentó a 22 °C. La mezcla se trató con 7.9 g (54.4 mmol) de 4-formil-indol y la agitación se continuó a 40°C durante 16 horas. La mezcla se trató otra vez con 10.0 g (23.3 mmol) de la sal de Wittig y 8.0 mi (24.0 mmol) de tetrametil guanidina y la agitación se continuó a 40°C durante 24 h tras las cuales se completó la conversión. La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y luego se extrajo dos veces con eCl2- El estrato orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió en sílice (n-heptano/AcOEt , 95:5 a 4:1) para dar 15.12 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS: 259.1 (M+) . b) éster del ácido rac-2-Etoxi-3- ( lH-indol-4-il ) -propionato de etilo Una suspensión de 15.0 g del éster del ácido (Z)-2-etoxi-3- ( lH-indol-4-il) -acrilato de etilo en 250 mi de EtOH y 3.08 g de Pd/C (10%) se hidrogenó a 22°C durante 2 h, tras dicho tiempo la incorporación de hidrógeno cesó. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para dar 12,28 g del compuesto del título como un aceite marrón claro. MS: 279.2 (M+NH ) + . B: Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 a] éster del ácido rac-3- { 1- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo Se añadió hidruro de sodio (55% en aceite mineral) 0.048 g (1.10 mmol) en una porción por debajo de 5°C y bajo argón a una solución agitada de 0.261 g (1.00 mmol) éster del ácido rac-2-etoxi-3- (lH-indol-4-il) -propionato de etilo y 0.321 g (1.20 mmol) de 4-clorometil-2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metiloxazol en 15.0 mi de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se calentó temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó luego con agua fría y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo formado se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para dar 0.413 g (84%) éster del ácido rac-3- {1- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo como un sólido amarillo claro. MS: 493.3 (M+H)+. b] ácido rac-3-{l- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il-metil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico éster del ácido rac-3- { 1- [2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo (0.390 g, 0.79 mmol ) se disolvió en 15 mi de dioxano; 1.98 mi de una solución acuosa de LiOH (1.0 molar, 1.98 mmol) se añadió luego a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo, se neutralizó a pH 4 con HC1 (1N) y se extrajo 3 veces con MeCl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 0.242 g (66%) del ácido rac-3- { 1- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol- —il } -2-etoxi-pxopiónico como un sólido amarillo claro . MS: 465.3 (M+H)+. Ejemplo 2 ácido rac-2-Etoxi-3-{l- [2- ( 4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a] y 1 b] , éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( 1H-indol-4-il) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-( 4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol en N, N-dimetilformamida en la presencia de hidruro de sodio para proporcionar el éster del ácido rac-3-{l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-3-{l-[2-( -isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico como un sólido verde claro. MS: 447.3 (M+H)+. Ejemplo 3 ácido rac-2-Etoxi-3- { 1- [3- ( 5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il ) -propil] -lH-indol-4-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos la] y Ib], rac-2~etoxi-3- (lH-indol-4-il) -propionato de etilo reaccionó con metanosulfonato de 3- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propilo en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [3- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -propil] -IH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [ 3- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-4-il }-propiónico como un aceite marrón claro. S: 433.4 (M+H)+. Ejemplo 4 ácido rac-2-Etoxi-3- { 1- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-4-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos la] y Ib], éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( lH-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con el metansulfonato de 2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etilo en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -etil] -lH-indol-4—il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3-{ 1- [2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) -etil] -lH-indol-4 -il } -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 417.3 (M-H)~. Ejemplo 5 ácido rac-2-Etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos la] y Ib], éster del ácido rac-2-etoxi-3- (lH-indol- I 4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol en N, -dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el éster del ácido rac-2-etoxi-3-[1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3- [ 1- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico como un sólido blanquecino . MS: 403.3 (M-H)~. Ejemplo 6 ácido xac-2-Etoxi-3~ {1- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il }propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos la] y Ib], éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( lH-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2- (2-fluorofenil ) -5-metil-oxazol en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el éster del ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido rac-2-etoxi-3-{1- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico como un sólido blanquecino. MS: 421.2 (M-H)".

Ejemplo 7 ácido rac-3-{l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4- Ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propi6nico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos la] y Ib}, éster del ácido rac-2-etoxi-3- (lH-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil ) -5-metil-oxazol en N, -dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-3-{l- [2- (2-clorofenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar ácido rac-3- { 1- [2- (2-cloro-fenil ) -5-metiloxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il }-2-etoxi~ propiónico como un sólido marrón claro. MS: 437.2 ( -H)~. - Ejemplo 8 ácido rac-2-Etoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos l a] y 1 b] , éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( 1H-indol-4-il) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2-o-toliloxazol en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el éster del ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-4-il] -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil ) -lH-indol-4-il] -propiónico como un aceite marrón claro. MS: 417.3 (M-H) ~ . Ejemplo 9 ácido rac-3- { 1- [2- (3-Cloro-fenil) -5-metil~oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos l a] y 1 b] , éster del ácido rac-2-etoxi-3- (1H~ indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-(3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el éster del ácido rac-3- { 1- [2- (3-clorofenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il}-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-3- { 1- [2- (3-cloro-fenil) -5-metiloxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico como un sólido marrón. MS: 437.2 (M-H)". Ejemplo 10 ácido rac-2-Etoxi-3- {1- [5-metil-2- ( 4-tri luorometilo-fenil ) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos l a] y 1 b] , éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( 1H-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometilo-fenil) -oxazol en N,N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [ 5-metil-2- ( 4-trifluorometilo-fenil ) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [5-metil-2- (4-trifluorometilo-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il}-propiónico como un sólido blanco. MS: 471.3 ( -H)~ Ejemplo 11 ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( -fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 11 a] y 1 b] , el éster del ácido rac-2-etoxi-3- ( 1H-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-( 4-fluoro-3-metil-fenil ) -5-metil-oxazol en N, -dimetilforma-mida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metiloxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( -fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico como un sólido blanquecino . MS: 437.3 (M+H)+.

Ejemplo 12 ácido rac~2-etoxi-3- {1- [2- ( 4-isopropoxi~fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmet.il] -lH-indol-4-il } -propiónlco En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos l a] y 1 b] , éster del ácido rac-2-etoxi-3- (1H-indol-4-il) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropoxifenil) -5-metil-oxazol en N, -dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il-metil] -lH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3- {1- [2- (4_isopropoxifenil) -5-metil-oxazol—4-ilmetil] -1H-indol-4-il } -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 463.3 (M+H)+. Ejemplo 13 ácido rae-2-etoxi-3- { 1- [ 2- ( 4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il ) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos l a] y 1 b] , éster del ácido rac-2~etoxi-3- (1H-indol-4-il ) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-( 4-isopropilfenil) -tiazol en N, N-dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio para proporcionar éster del ácido rae-2-etoxi-3- { 1- [2- ( -isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propionato de etilo, que se saponificó más tarde para proporcionar el ácido rac-2-etoxi-3-{l~ [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -IH-indol-4-il }-propiónico como un sólido marrón claro. MS: 449.3 (M+H)+.

Ejemplo A Comprimidos que comprenden los ingredientes siguientes pueden fabricarse de una manera convencional : Ingredientes Por comprimido Compuesto de fórmula I 10.0 - 100.0 mg Lactosa 125.0 mg Almidón de maiz 75.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Ejemplo B Cápsulas que comprenden los ingredientes siguientes pueden fabricarse de una manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula 1 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maiz 20.0 mg Talco ¦ 5.0 mg Ejemplo C Soluciones inyectables q e comprenden los ingredientes siguientes pueden fabricarse d una manera convencional : Compuesto de fórmula I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Carbonato de sodio para obtener un pfí final de 7 Fenol 9.7 mg Agua para soluciones inyectabl s ad 1.0 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es arilo o heteroarilo; R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es alcoxi o alcoxi sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es oxigeno o azufre; n es 1, 2 6 3; y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo, halógeno y alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizados porque R1 es fenilo, dimetoxifenilo, isopropilfenilo, fluorofenilo, cloro-fenilo, metil-fenilo, trifInoro-metil-fenilo, metilfluoro-fenilo o isopropoxi-fenilo .
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 es hidrógeno, metilo o etilo.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R2 es metilo.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 es metoxilo o etoxilo.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 6, caracterizados porque R4 es hidrógeno .
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ?, caracterizados porque el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace simple carbono carbono.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque n es 1 ó 3.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque A es oxigeno.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque se seleccionan a partir de ácido rac-3-{l-[2-(3, 5-dimetoxi~fenil) -5-metil-oxazol 4-ilmetil] -lH-indol-4-il }-2-etoxí~propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- {1- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [3- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4 il) -propil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi~3-{l- [2- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4 il ) -etil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4 ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-3- { 1- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-ii) -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- [1- ( 5-metil-2-o-tolil-oxazol-4 ilmetil) -lH-indol-4-il] -propiónico; rac-3 ácido-{l- [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol- 4-ilmetil] -lH~indol-4-il } -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [5-metil-2- ( -txifluorometilo fenil ) -oxazol- -ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-fluoro-3-metil-fenil ) -5 metil-oxazol- -ilmetil] -l'H-indol-4-il } -propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il}-propiónico y ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( 4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico .
12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque se seleccionan de: ácido rac-3-{l- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol -ilmetil] -lH-indol-4-il } -2-etoxi-propiónico; ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il ) -propil] -lH-indol-4-il } -propiónico y ácido rac-2-etoxi-3- { 1- [2- ( —fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-4-il } -propiónico .
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende una de las reacciones siguientes : reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmul en presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula (3) en donde R1 a R4, A y n se definen de conformidad con la reivindicación 1, X es halógeno o CH3SO3, R es alquilo, arilo o aralquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo; b) hidrogenación de un compuesto de conformidad con la fórmula en donde R1 a R4, A y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque son para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque son para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte .
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy.
20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque se elaboran de conformidad con el proceso de conformidad con la reivindicación 13.
21. El método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 12.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque además comprende la administración a un humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
24. El método de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque es para la administración simultánea, separada o secuencial.
25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan mediante los agonistas PPARa y/o PPARy en un paciente que también recibie tratamiento con un inhibidor de lipasa.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
27. El uso y/o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26, caracterizado porque la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles elevados de lípidos y colesterol, enfermedad ateroesclerótica o síndrome metabólico .
28. El uso y/o el método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad es diabetes mellitus no insulino dependiente.