DE69815008T2 - Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE69815008T2
DE69815008T2 DE69815008T DE69815008T DE69815008T2 DE 69815008 T2 DE69815008 T2 DE 69815008T2 DE 69815008 T DE69815008 T DE 69815008T DE 69815008 T DE69815008 T DE 69815008T DE 69815008 T2 DE69815008 T2 DE 69815008T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
oxo
group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69815008T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69815008D1 (de
Inventor
Yoshihiro Narita-shi Nagao
Fujiko Inga-bun Konno
Jiro Ichikawa-shi Kotake
Fumio Sendai-shi Ishii
Haruyoshi Inba-gun Honda
Susumu Narita-shi Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69815008D1 publication Critical patent/DE69815008D1/de
Publication of DE69815008T2 publication Critical patent/DE69815008T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft α-substituierte Phenylpropionsäurederivate oder Salze davon, die in der Wirkung zum Senken von Blutglucose und Lipid ausgezeichnet sind, und Arzneimittel, die eine solche Verbindung als einen Wirkstoff umfassen.
  • Beschreibung des Standes der Technik:
  • Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ist eine Erkrankung, die durch Insulinresistenz in einem Zielgewebe von Insulin und beeinträchtigter Insulinsekretion aus (3-Zellen der Pankreas verursacht wird. Sulfonylharnstoffe und Insulin, die gegenwärtig in beim Behandeln von NIDDM vielfach verwendet werden, stellen Mittel für das hauptsächliche Verbessern von beeinträchtigter Insulinsekretion bereit. Von diesen haben die Sulfonylharnstoffe, die orale Medikamente darstellen, eine starke antidiabetische Wirkung, die auf sowohl der pankreatetischen Wirkung als auch extrapankreatetischen Wirkung basiert, jedoch häufig schwere Hypoglycämie verursachen. Deshalb muss man bei der Verwendung derselben Vorsicht walten lassen.
  • In den letzten Jahren hat sich die Bedeutung von Insulinresistenz bei NIDDM abgezeichnet, sodass es eine Forderung zur Entwicklung eines Medikaments, das eine antidiabetische Wirkung durch Erleichtern der Insulinresistenz in einem Zielgewebe von Insulin, ahne Stimulieren von Insulinsekretion, bewirkt. Als Verbindungen mit einer solchen Wirkung wurden Thiazolidinderivate, wie Troglitazon und Pioglitazon (Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummern 2263611980, 51189/1985 und 15752211994, usw.), entwickelt. Zusätzlich werden auch einige Thiazolidinderivate mit einer ähnlichen Wirkung und einer bicyclischen Lactamstruktur oder cyclischer Harnstoffstruktur mitgeteilt [Japanische Patent-Anmeldung (KOHYO) Nummern 502144/1994, 502145/1994 und 502146/1994 (über den PCT-Weg), usw.]. Weiterhin wurde auch eine große Vielzahl von Derivaten ohne Thiazolidinring angeführt [beispielsweise Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummer 170478/1991, Japanische Patent-Anmeldung (KOHYO) Nummer 508054/1993 (über den PCT-Weg) usw.]. Weiterhin wurden auch Arylpropionsäurederivate als Antidiabetika angeführt (WO91/19702, Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummern 32525011996, 32526311996 und 325264/1996, usw.).
  • WO97/31907 offenbart substituierte 4-Hydroxy-phenylalkansäurederivate. EP-A-O 779 279 offenbart bicyclische Heterocyclen, die durch Umsetzen von substituierten Carbonsäuren mit Aminen erhalten werden. WO 91/19702 offenbart 3-(Phenyl-chromani-2-yl, -Benzofuran-5-yl oder -Benzoxazol-5-yl)-2-(hydroxy oder -mercapto)propionsäurederivate und Analoge. Chemical Abstracts, Band 126, Nr. 9, 3. März 1997, Columbus, Ohio, US, Abstract Nr. 117964d, Seite 589, offenbart die Herstellung von substituierten 3-Phenylpropion- und -acrylsäurederivaten.
  • Jedoch erwies sich die Blutglucose-senkende Wirkung, die durch diese Verbindungen hervorgerufen wird, die die Insulinresistenz erleichtern, als noch nicht ausreichend.
  • Andererseits wurden Hyperlipämie und Fettsucht heutzutage bei chronischer Übersättigung und Mangel an Bewegung zu einem Problem und es besteht folglich ein Bedarf zur Entwicklung von Arzneimitteln zum Behandeln dieser Erkrankungen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung bereitzustellen, die in der Wirkung zum Senken von Blutglucose und Lipid ausgezeichnet ist.
  • Im Hinblick auf die vorangehenden Umstände haben die Autoren der vorliegenden Erfindung verschiedene Arten von Verbindungen synthetisiert und umfangreiche Untersuchungen über ihre pharmakologischen Wirkungen ausgeführt. Im Ergebnis wurde gefunden, dass α-substituierte Phenylpropionsäurederivate, die durch eine allgemeine Formel (1) wiedergegeben werden, welche anschließend beschrieben wird, in der Wirkung des Senkens von Blutglucose und Lipid ausgezeichnet sind, und folglich beim Verhindern oder Behandeln von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Fettsucht und dergleichen verwendbar sind, was somit zur Ausführrung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird somit ein α-substituiertes Phenylpropionsäurederivat bereitgestellt, das durch die nachstehende Formel (1) wiedergegeben wird:
    Figure 00020001
    worin W ein bicyclischer Lactamring ist, der substituiert sein kann, A eine Alkylen-, Alkylenoxy- oder Alkylencarbonylgruppe darstellt, die mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, X O, S, NH oder CH2 darstellt, Y1 eine Amino-, Hydroxyamino-, Hydroxyalkylamino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, cyclische Amino-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppe darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder COY2 (worin Y2 eine Amino-, Hydroxyamino-, Hydroxyalkylamino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, cyclische Amin-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppe darstellt) darstellt; R2 eine Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Allcoxyalkyl- oder Halogenalkylgruppe darstellt, COY2 (worin Y2 die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist), oder eine Phenyl-, Pyridyl- oder Aralkylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt; und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Amino-, Hydroxy- oder Acylgruppe darstellt, oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder ein α-substituiertes Phenylpropionsäurederivat oder ein Salz davon nach Anspruch 2.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend das α-substituierte Phenylpropionsäurederivat oder das Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 als einen Wirkstoff.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird weiterhin eine Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, umfassend das α-substituierte Phenylpropionsäurederivat oder das Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem die Verwendung des durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen α-substituierten Phenylpropionsäurederivats oder des Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt.
  • Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung sind ausgezeichnet beim Senken von Blutglucose und Lipid und sind folglich verwendbare Mittel zum Verhindern oder Behandeln von Diabetes mellitus, Hyperlipämie, Fettsucht und dergleichen.
  • Die vorstehenden und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden, anschließend genauer beschriebenen Erfindung und aus den beigefügten Ansprüchen besser verständlich.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN IM EINZELNEN
  • Der durch W in den erfindungsgemäßen α-substituierten Phenylpropionsäurederivaten, die durch die allgemeine Formel (1) wiedergegeben werden, wiedergegebene Lactamring wird unter Gruppen ausgewählt, die durch die nachstehenden (W–1) bis (W–6) und (W–9) wiedergegeben werden:
    Figure 00030001
    worin R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Amino-, Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Acyl-, Nitro-, Carboxy- oder Sulfonamidgruppe, oder ein Phenyl oder Benzyloxy, das substituiert sein kann, darstellt; R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylgruppe, die substituiert sein kann, wiedergibt; R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt; R7 eine Niederalkyl-, Phenyl- oder Aralkylgruppe darstellt, Z1 O, S, CH2 oder NR5 (worin R5 die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist) darstellt, Z2 N oder CH darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • In den vorstehenden Formeln sind die durch R4 und R5 wiedergegebenen Alkylgruppen ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen ein. Die durch R4 wiedergegebene Alkoxygruppe ist ausgewählt aus einer linearen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxygruppen ein. Beispiele für das Halogenatom schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein. Die Halogenalkylgruppe ist ausgewählt aus einer Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Ha logenatomen substituiert ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele dafür schließen Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Tribrommethylgruppen ein. Die Acylgruppe ist ausgewählt aus Alkanoylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl- und Propionylgruppen, und Aroylgruppen, wie eine Benzoylgruppe. Beispiele für Substituenten an der Phenyl- oder Benzyloxygruppe schließen die Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkylgruppen und Acylgruppe, die vorstehend erwähnt wurden, und außerdem Amino-, Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Nitro-, Carboxy-, Sulfonamid-, Phenyl- und Benzyloxygruppen ein.
  • Die durch R6 und R7 wiedergegebenen Niederalkylgruppen sind ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sec-Butylgruppen ein. Die durch R5 wiedergegebene Arylgruppe ist ausgewählt aus Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl- und Naphthylgruppen. Die durch R5 und R7 wiedergegebenen Aralkylgruppen sind ausgewählt aus Phenyl-C1-6-alkylgruppen, wie Benzyl- und Phenethylgruppen. Beispiele für Substituenten an der Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylgruppe, die durch R5 wiedergegeben wird, schließen die gleichen Substituenten wie jene, die in der durch R4 wiedergegebenen Phenylgruppe erwähnt wurden, ein. Die Gruppe W ist besonders bevorzugt (W–1), (W–2), (W–4) oder (W–5).
  • Eine Gruppe A in der allgemeinen Formel (1) ist eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine lineare oder verzweigte Al-kylenoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder eine lineare oder verzweigte Alkylencarbonylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert sein kann. Spezielle Beispiele für A schließen Ethylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, Butylen-, Ethylenoxy-, Trimethylenoxy-, 2-Hydroxytrimethylenoxy-, Propylenoxy-, Butylenoxy-, Methylencarbonyl-, Ethylencarbonyl- und Trimethylencarbonylgruppen ein. Von diesen sind die Ethy-len-, Trimethylen-, Ethylenoxy- und 2-Hydroxytrimethylenoxygruppen besonders bevorzugt.
  • Die durch X wiedergegebene Atomgruppe ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
  • Bezüglich der durch Y1 und Y2 wiedergegebenen Gruppen sind die Alkyleinheiten der Mono- und Dialkylaminogruppen oder Hydroxyalkylaminogruppen lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-und tert-Butylgruppen ein. Die cyclischen Aminogruppen sind ausgewählt aus 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen cyclischen Aminogruppen, wie Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- und Azetidinylgruppen. Die Alkoxygruppen sind ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen.
  • Die durch R1 und R2 wiedergegebenen Niederalkylgruppen sind ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen.
  • Die durch R2 wiedergegebene Hydroxyalkylgruppe ist ausgewählt aus einer Hydroxy-C1-6-alkylgruppe. Beispiele dafür schließen Hydroxyethyl- und Hydroxyprapylgruppen ein. Die durch R2 wiedergegebene Alkoxyalkylgruppe ist ausgewählt aus einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe. Beispiele dafür schließen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- und Methoxypropylgruppen ein. Die durch R2 wiedergegebene Halogenalkylgruppe ist ausge wählt aus einer Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele dafür schließen Trifluormethyl- und Trifluorethylgruppen ein.
  • Die durch R2 wiedergegebene Aralkylgruppe ist ausgewählt aus Phenyl-C1-6-alkylgruppen, wie Benzyl- und Phenethylgruppen. Beispiele für Substituenten an der durch R2 wiedergegebenen Phenyl-, Pyridyl- oder Aral-kylgruppe schließen Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkylgruppen, Acylgruppen, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Cyanogruppe, Carbamoylgruppe, Nitrogruppe, Carboxygruppe, Sulfonamidgruppe, Phenylgruppe und Benzyloxygruppe ein. R1 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R2 ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe.
  • Die durch R3 wiedergegebene Alkylgruppe ist ausgewählt aus einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele davon schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen ein. Die durch R3 wiedergegebene Alkoxygruppe ist ausgewählt aus einer linearen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxygruppen ein. Beispiele für das Halogenatom schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein. Die Halogenalkylgruppe ist ausgewählt aus einer Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen und weist 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele dafür schließen Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Tribrommethylgruppen ein. Die Acylgruppe ist ausgewählt aus Alkanoylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl- und Propionylgruppen, und Aroylgruppen, wie eine Benzoylgruppe. R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 oder 2 können verschiedene Arten von pharmazeutisch verträglichen Solvaten, wie Hydrate, und jene mit Polymorphismus einschließen. Da die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 oder 2 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, liegen Stereoisomeren vor. Alle diese Isomeren sind in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
  • Keine besondere Begrenzung wird den Salzen der Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 oder 2 auferlegt, insofern sie pharmazeutisch verträgliche Salze darstellen. Bevorzugte Beispiele für solche Salze schließen Halogenwasserstoffsalze ein, wie Hydrofluoride, Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide; anorganische Säuresalze, wie Carbonate, Nitrate, Perchlorate, Sulfate und Phosphate; Niederalkylsulfonate, wie Methansulfonate, Ethansulfonate und Trifluormethansulfonate; Arylsulfonate, wie Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate; organische Säuresalze, wie Fumarate, Maleate, Succinate, Citrate, Tartrate und Oxalate; Aminosäuresalze, wie Glutamate und Aspartate; und Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Calcium.
  • Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 oder 2 können beispielsweise gemäß einem beliebigen der nachstehenden Herstellungsverfahren 1 bis 8 hergestellt werden.
  • <Herstellungsverfahren 1>
  • Fall von R1 = H und X = 0 in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00060001
    worin R2, R3, W und A die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, A2 eine Alkylenoxygruppe, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, darstellt, Y3 eine Amino-, Hydroxyl- oder Niederalkylgruppe darstellt, Q1 eine Abgangsgruppe darstellt und Q2 ein Halogenatom darstellt. Bevorzugter wird eine Verbindung (1–1) gemäß der vorliegenden Erfindung in nachstehender Weise hergestellt. Eine durch eine allgemeine Formel (2) wiedergegebene Verbindung wird mit einer durch die allgemeine Formel W–H wiedergegebenen Verbindung, unter Bildung einer durch die allgemeine Formel (5) wiedergegebenen Verbindung (Schritt 1), umgesetzt. Das 4-Substitutionsprodukt von Verbindungen (5) kann auch durch die Reaktion einer durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (4) wiedergegebenen Verbindung (Schritt 2) synthetisiert werden. Die Verbindung (5) wird dann einer Wittig-Reaktion mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid unterzogen (Schritt 3) und die durch die allgemeine Formel (6) wiedergegebene erhaltene Verbindung wird mit ihrem entsprechenden Alkohol umgesetzt, unter Bildung eines durch die allgemeine Formel (7) wiedergegebenen Acetalderivats (Schritt 4). Das Acetalderivat wird dann mit Trimethylsilylnitril, unter Bildung einer durch die allgemeine Formel (8) wiedergegebenen Verbindung, umgesetzt (Schritt 5). Schließlich wird die Verbindung (8) mit einem Alkohol, in Gegenwart eines Säwekatalysators, hydrolysiert oder umgesetzt (Schritt 6), wodurch die Verbindung (1–1) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Die einzelnen Schritte werden anschließend genauer beschrieben.
  • Schritt 1:
  • Die Verbindung (2) wird mit der Verbindung W–H in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (5) erhalten werden kann.
  • Die Verbindung (2) kann durch Halogenierung oder Sulfonylierung der endständigen Hydroxygruppe in dem Benzaldehydderivat, substituiert mit einer Hydroxyalkoxygruppe oder Hydroxyalkylgruppe, die als ein kommerziell erhältliches Reagenz bezogen wird oder gemäß einem bekannten Verfahren [beispielsweise ein Verfahren, beschrieben in Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 243 (1969) oder Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummer 92228/1996] synthetisiert wird, hergestellt werden. Beispiele für die Abgangsgruppe (Q1) davon schließen Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Jodatome und Methansulfonyloxy-, p-Toluol-sulfonyloxy- und Trifluormethansulfonyloxygruppen, ein. Von diesen ist die Methansulfonyloxygruppe besonders bevorzugt.
  • Beispiele für die in der Reaktion von Verbindung (2) mit der Verbindung W–H verwendete Base schließen Natriumhydrid, Calciumhydrid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat ein. Keine besondere Begrenzung wird dem hierin verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das verwendete Lösungsmittel schließen Ether, wie Tetrahydro-furan und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-α-pyrrolidon; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von einer Temperatur unter Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur unter Erhitzen ausgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion durch Erhitzen und Rühren der Reaktanten bei 70 bis 100°C für 2 bis 5 Stunden in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid durchzuführen.
  • Schritt 2:
  • Die Verbindung (3), die ein Ausgangsmaterial darstellt, kann beispielsweise gemäß dem in Journal of Medicinal Chemistry, 11, 1038 (1968) oder Journal of Medicinal Chemistry, 38, 130 (1995) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Verbindung (3) wird mit dem p-Halogenbenzaldehydderivat (4) in Gegenwart von geeigneter Base oder Lösungsmittel umgesetzt, wodurch die Verbindung (5) erhalten werden kann. Beispiele für das Halogenatom Q2 in dem p-Halogenbenzaldehydderivat (4) schließen Fluor-, Chlor-, Bromund Jodatome ein, wobei das Fluoratom besonders bevorzugt ist. Beispiele für die in dieser Reaktion verwendete Base schließen Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Keine besondere Beschränkung wird dem hierin verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das verwendete Lösungsmittel schließen Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-α-pynolidon; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von einer Temperatur unter Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur unter Erhitzen ausgeführt. Die Reaktionszeit ist etwa 0,5 bis 24 Stunden. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion durch allmähliches Zusetzen von Natriumhydrid zu der Dimethylsulfoxidlösung eines Gemisches der Verbindung (3) und der Verbindung (4) unter Eiskühlung und dann Rühren des erhaltenen Gemisches für 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur oder so ähnlich durchzuführen.
  • Schritt 3:
  • Die Verbindung (5) wird der Wittig-Reaktion mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid unterzogen, welches ein kommerziell erhältliches Reagenz ist, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels, wobei die Verbindung (6) erhalten werden kann [die Verbindung (6) wird als ein Gemisch von E : Z erhalten]. Beispiele für die in dieser Reaktion verwendeten Base schließen n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und Natriummethoxid ein. Keine besondere Beschränkung wird dem hierin verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele dafür schließen Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; und Alkohole, wie Ethanol, ein. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion durch Herstellen von Lithiumdiisopropylamid in einem Tetrahydrofuran-enthaltenden Kolben und Rühren des Reaktionsgemisches bei einem Reaktionstemperaturbereich von –10°C bis 20°C für etwa 3 bis 5 Stunden durchzuführen.
  • Schritt 4:
  • Die Verbindung (6) wird mit ihrem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säwekatalysators umgesetzt, wobei die Verbindung (7) hergestellt werden kann.
  • Wenn der Alkohol einen niedrigen Siedepunkt aufweist, wird der Alkohol selbst als ein Lösungsmittel verwendet. Wenn der Alkohol einen hohen Siedepunkt aufweist, kann andererseits ein Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder ein Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, als ein Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für den Säurekatalysator schließen p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von einer Erwärmungstemperatur bis zu einer Rückflusstemperatur unter Erhitzen ausgeführt. Die Reaktionszeit ist etwa 1 bis 24 Stunden.
  • Schritt 5:
  • Die Verbindung (7) wird mit einer Überschussmenge Trimethylsilylnitril in Gegenwart eines Bortrifluoridetheratkomplexes in Methylenchlorid umgesetzt, wobei die Verbindung (8) hergestellt werden kann. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 20°C für etwa 0,5 bis 2 Stunden ausgeführt.
  • Schritt 6:
  • Im Allgemeinen wird die Verbindung (8) unter basischen Bedingungen hydrolysiert, wobei die Verbindung (1–1) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Beispiele der verwendeten Base schließen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Als ein Lösungsmittel für die Reaktion wird ein gemischtes Lösungsmittel von Ethanol-Wasser, Dioxan-Wasser oder dergleichen verwendet. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis zu einer Rückflusstemperatur für etwa 0,5 bis 5 Stunden ausgeführt. Ein der Verbindung (1–1) entsprechendes Esterderivat kann unter Verwendung einer Verbindung hergestellt werden, worin Y3 in der Verbindung (1–1) der vorliegenden Erfindung NH2 entspricht, und Erhitzen dieser Verbindung und eines Alkohols, unter Rühren in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid in 1N Salzsäure.
  • <Herstellungsverfahren 2> Fall von R1 = H und X = 0 in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00090001
    worin W, R2, R3, Y3, A, A2 und Q1 die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und A1A oder eine Einfachbindung bedeutet.
  • Bevorzugter wird ein durch die allgemeine Formel (9) wiedergegebenes Benzaldehydderivat in der gleichen wie in Herstellungsverfahren 1 wie in Schritt 3 bis Schritt 6 beschriebenen Weise reagieren lassen, unter Bildung einer durch die allgemeine Formel (10) wiedergegebenen Verbindung. Die Benzylgruppe, die eine Schutzgruppe darstellt, wird dann aus der Verbindung (10) entfernt, unter Gewinnung einer durch die allgemeine Formel (11) wiedergegebenen Verbindung (Schritt 7). Nachdem die endständige Hydroxygruppe dieser Verbindung in eine Abgangsgruppe (Q1) umgewandelt ist (Schritt 8), wird die erhaltene Verbindung in der gleichen Weise wie in Schritt 1 von Herstellungsverfahren 1 reagieren lassen, wobei die Verbindung (1–1) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Wenn A1 in der durch die allgemeine Formel (11) wiedergegebenen Verbindung eine Einfachbindung darstellt, wird die Verbindung einer Kondensationsreaktion mit einer durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindung unterzogen, wobei eine Verbindung (1–2) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann (Schritt 9). Die einzelnen Schritte werden anschließend beschrieben.
  • Schritt 7:
  • Die Verbindung (9), die ein Ausgangsmaterial darstellt, wird als ein kommerziell erhältliches Reagenz bezogen oder gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiert [beispielsweise ein Verfahren, beschrieben in Jounal of Heterocyclic Chemistry, 6, 243 (1969) oder der Japanischen Patent-Anmeldung Offenlegung Nummer 92228/1996], und wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel (10) in der gleichen wie in Schritt 3 bis 6 in Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Weise umgewandelt. Diese Verbindung (10) wird durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (11) hergestellt werden kann. Beispiele des in dieser Reaktion verwendeten Katalysators schließen Palladiumkatalysatoren, wie Palladium-auf-Aktivkohle, Palladiumschwarz und Palladiumhydxoxid; Platinkatalysatoren, wie Platinoxid und Platinschwarz; und Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, ein. Keine besondere Beschränkung wird einem verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele dafür schlie-ßen Methanol, Ethanol, Dioxan, Dimethylformamid, Essigsäure und ein gemischtes Lösungsmittel von Ethanol-Essigsäure ein. Die Reaktion wird bei Atmosphärendruck oder unter Druck bei Rawntemperatur oder unter Erhitzen auf etwa 60 bis 100°C ausgeführt.
  • Schritt 8:
  • Die Verbindung (12) wird durch Halogenieren oder Sulfonylieren der endständigen Hydroxygruppe des Phenylpropionsäurederivats (11), wobei der Benzolring davon durch eine Hydroxyalkoxygruppe, Hydroxyal-kylgruppe oder Hydroxyalkanoylgruppe substituiert wurde, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels hergestellt. Beispiele für die Abgangsgruppe (Q1) davon schließen Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Jodatome, und Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und Trifluormethansulfonyloxygruppen ein. Von diesen ist die Methansulfonyloxygruppe besonders bevorzugt. Keine besondere Beschränkung wird dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das verwendete Lösungsmittel schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methy1-α-pyrrolidon; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein. Beispiele für die verwendete Base schließen Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat ein.
  • Die so erhaltene Verbindung (12) kann in die erfindungsgemäße Verbindung (1–1) in der gleichen Weise wie in Schritt 1 von Herstellungsverfahren 1 umgewandelt werden.
  • Schritt 9:
  • Unter den durch die allgemeine Formel (11) wiedergegebenen Verbindungen kann eine Verbindung, worin A1 eine Einfachbindung darstellt, in die Verbindung (1–2) gemäß der vorliegenden Erfindung durch eine Mitsunobu-Reaktion (siehe Organic Reaction, 42, 335) mit einer durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindung umgewandelt werden, die in Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurde. Spezieller werden jeweils 1 bis 3 Äquivalente Triphenylphosphin und Dialkyl(Dimethyl, Diethyl oder Diisopropyl)azobiscarboxylat zu einer Lösung der Verbindung (3) und Verbindung (11) in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Ether, Dioxan oder Dimethylformamid gegeben und die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von –5°C bis zu einer Rückflusstemperatur unter Erhitzen für etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung (1–2) erhalten werden kann.
  • <Herstellungsverfahren 3> Fall von R1 = H in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00100001
    worin W, A, R2, R3, A1, A2 und Y3 die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und X1 O, S oder CH2 darstellt.
  • Eine durch die allgemeine Formel (9) wiedergegebene Verbindung wird mit einer durch die allgemeine Formel (13) wiedergegebenen Verbindung unter Bildung einer durch die allgemeine Formel (14) wiedergegebenen Verbindung kondensiert (Schritt 10). Die so erhaltene Verbindung wird in der gleichen Weise wie in Schritt 6 und Schritt 7 von Herstellungsverfahren 2 reagieren lassen, wobei eine durch eine allgemeine Formel (16) wiedergegebene Verbindung erhalten werden kann. Anschließend kann die Verbindung (16) in eine Verbindung (1–3) gemäß der vorliegenden Erfindung in der gleichen Weise wie in Schritt 8 und Schritt 1 von Herstellungsverfahren 2 umgewandelt werden. Wenn A1 in der durch die allgemeine Formel (16) wiedergegebenen Verbindung eine Einfachbindung darstellt, wird die Verbindung einer Mitsunobu-Reaktion in der gleichen Weise wie in Schritt 9 von Herstellungsverfahren 2 unterzogen, wobei eine Verbindung (1–4) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann. Schritt 10 wird anschließend genauer beschrieben.
  • Schritt 10:
  • Die Verbindung (13), die ein Ausgangsmaterial darstellt, kann als ein kommerziell erhältliches Reagenz bezogen werden oder gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden [beispielsweise ein Verfahren, beschrieben in Organic Synthesis Collect., Band II, 387, Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummer 13639111994 oder dergleichen]. Diese Verbindung wird mit der durch allgemeine Formel (9) wiedergegebenen Verbindung in Gegenwart einer geeigneten Base oder eines geeigneten Katalysators kondensiert, wobei die Verbindung (ein Gemisch von E : Z) der allgemeinen Formel (14) hergestellt werden kann. Beispiele der in der Reaktion verwendeten Base schließen Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid und Pyridin ein. Wenn der Katalysator verwendet wird, können Piperidin und Essigsäure, Piperidiniumacetat, Piperidiniumbenzoat oder dergleichen verwendet werden. Keine besondere Beschränkung wird einem verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele für das verwendete Lösungsmittel schließen Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-α-pyrrolidon; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein.
  • <Herstellungsverfahren 4> Fall von R1 = H in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00110001
    worin W, A, Y1, R2, R3, X3 und A2 die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, R8 eine Niederalkylgruppe darstellt und X2 0 oder NH darstellt.
  • Insbesondere wird eine durch die allgemeine Formel (17) wiedergegebene Verbindung in eine Verbindung (1-5) gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein gewöhnliches Alkylierungsverfahren umgewandelt (Schritt 11). Anschließend wird diese Verbindung mit beliebigen verschiedenen Aminen hydrolysiert oder umgesetzt, wobei eine Verbindung (1–6) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann (Schritt 12). Alternativ werden die Verbindung (5) und eine Verbindung (18) nacheinander in der gleichen Weise wie in Schritt 10 von Herstellungsverfahren 3 und Schritt 7 von Herstellungsverfahren 2 behandelt, wobei die Verbindung (1-5) gemäß der vorliegenden Erfindung auch erhalten werden kann. Die einzelnen Schritte werden anschließend beschrieben.
  • Schritt 11:
  • Die durch die allgemeine Formel (17) wiedergegebene Verbindung, die ein Ausgangsmaterial darstellt, kann gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiert werden [beispielsweise ein Verfahren, beschrieben in Organic Synthesis Collect., Band III, 586 (1955); Journal of Chemical Society, 1808 (1951); Synthesis, 793 (1992); Japanische Patent-Anmeldung Offenlegung Nummer 325263/1996 oder dergleichen]. Diese Verbindung oder das Salz davon wird mit einem Halogenid (Jodid, Bromid oder Chlorid) umgesetzt, wobei die Verbindung (1-5) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für das verwendete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, Ethoxyethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Acetonitril ein. Beispiele für die verwendete Base schließen Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid ein. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen unter Rühren ausgeführt.
  • Schritt 12:
  • Die Verbindung (1-5) gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Gegenwart von geeignetem Lösungsmittel und geeigneter Base hydrolysiert, wobei die Verbindung (1–6) gemäß der vorliegenden Erfindung als ihre entsprechende Carbonsäure erhalten werden kann. Alternativ wird die Verbindung (1-5) gemäß der vorliegenden Erfindung mit jedem der verschiedenen Amine, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt oder die vorstehende Carbonsäure wird in ein aktives Derivat (beispielsweise ein Säurehalogenid oder gemischtes Säureanhydrid) umgewandelt und dann mit jedem der verschiedenen Amine umgesetzt, wobei die Verbindung (1–6) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Bezüglich des in der Hydrolyse verwendeten Lösungsmittels und Base können die gleichen Bedingungen wie jene in Schritt 6 von Herstellungsverfahren 1 verwendet werden.
  • <Herstellungsverfahren 5>
  • Fall von R1 = H und X = S in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00120001
    worin W, A, R2, R3 und Y1 die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen.
  • Insbesondere wird eine durch die allgemeine Formel (20) wiedergegebene Verbindung unter basischen Bedingungen hydrolysiert und dann mit ihrem entsprechenden Halogenid umgesetzt, wobei eine Verbindung (1-7) gemäß der vorliegenden Erfindung (Schritt 13) erhalten wird. Diese Verbindung wird in ihr aktives Carbonsäurederivat umgewandelt und dann mit jedem der verschiedenen Amine und Alkohole umgesetzt, wobei eine Verbindung (1–8) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann (Schritt 14). Die einzelnen Schritte werden nachstehend beschrieben.
  • Schritt 13:
  • Die durch die allgemeine Formel (20) wiedergegebene Verbindung (EP 0787727-A1), die ein Ausgangsmaterial darstellt, wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert und dann mit ihrem entsprechenden Halogenid umgesetzt, wobei die Verbindung (1-7) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Insbesondere wird, nachdem die Verbindung der allgemeinen Formel (20) 0,5 bis 1 Stunde in einer 15%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid mild unter Rückfluss erhitzt wurde, eine Methanollösung des entsprechenden Halogenids (Jodid, Bromid oder Chlorid) bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird für etwa 1 bis 3 Stunden gerührt, wobei die Verbindung (1-7) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann.
  • Schritt 14:
  • Die Carbonsäure, die die Verbindung (1-7) der vorliegenden Erfindung darstellt, wird in ein aktives Derivat (beispielsweise ein Säurehalogenid oder gemischtes Säureanhydrid) umgewandelt und dann mit jedem von verschiedenen Aminen und Alkoholen umgesetzt, oder die Verbindung (1-7) gemäß der vorliegenden Erfindung wird mit jedem der verschiedenen Amine und Alkohole in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels umgesetzt, wobei die Verbindung (1–8) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Beispiele für das verwendete Kondensationsmittel schließen Carbonyldürnidazol, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, Diphenylphosphorylazid, N,N-Dicyclohexylcarbodümid und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiirnidhydrochlorid ein. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, gemäß der Art des verwendeten Kondensationsmittels ausgeführt.
  • <Herstellungsverfahren 6> Fall X = 0 und R1 = Alkyl in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00130001
    worin W, A, A1, A2, Y3, A', R2, R3 und Q' die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen. Insbesondere werden, nachdem eine Verbindung (21) mit einer Verbindung (22) unter Bildung einer Verbindung (23) umgesetzt wird (Schritt 15), exakt die gleichen Reaktionen wie in Schritten 4, 5, 6 und 7 von Herstellungsverfahren 2 durchgeführt, wobei eine Verbindung (24) hergestellt werden kann. Nachdem die endständige Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindung (24) in eine Abgangsgruppe (Q1) in der gleichen Weise wie in Schritt 8 von Herstellungsverfahren 2 umgewandelt wird, wird die erhaltene Verbindung in der gleichen Weise wie in Schritt 1 von Herstellungsverfahren 2 reagieren lassen, wobei eine Verbindung (1–10) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Wenn A1 in der durch die allgemeine Formel (24) wiedergegebenen Verbindung eine Einfachbindung darstellt, wird die Verbindung der Mitsunobu-Reaktion mit einer durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindung in der gleichen Weise wie in Schritt 9 von Herstellungsverfahren 2 unterzogen, wobei eine Verbindung (1–9) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Schritt 15 wird anschließend genauer beschrieben.
  • Schritt 15:
  • Die Verbindung (21), die ein Ausgangsmaterial darstellt, kann als ein kommerziell erhältliches Reagenz bezogen oder aus Verbindung (9) gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden [beispielsweise ein Verfahren, beschrieben in Journal of Organic Chemistry, 21, 1149 (1956); Angewandte Chemie, 80, 364 (1968); oder dergleichen]. Diese Verbindung (21) wird erhitzt und in Gegenwart eines Säureanhydrids (22) und einer Base gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren gerührt [beispielsweise Journal of American Chemical Society, 72, 1988 (1950); Journal of American Chemical Society, 73, 4911 (1951); Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3897 (1996); oder dergleichen], wobei die Verbindung (23) hergestellt werden kann. Beispiele der verwendeten Base schließen Pyridin, Natriumacetat und Kaliumacetat ein.
  • <Herstellungsverfahren 7>
  • Fall von R1 = Gruppe COY2 in der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00140001
    worin R2, R3, Y1, Y2, A und W die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen und X3 O, S oder NH darstellt.
  • Bevorzugter wird eine durch die allgemeine Formel (5) wiedergegebene Verbindung mit einem durch die allgemeine Formel (26) wiedergegebenen Malonsäurederivat in der gleichen Weise wie in Schritt 10 von Herstellungsverfahren 4 kondensiert, unter dabei Gewinnen einer durch die allgemeine Formel (27) wiedergegebenen Verbindung. Die so erhaltene Verbindung wird in der gleichen Weise wie in Schritt 7 von Her stellungsverfahren 2 reduziert, unter Umwandlung derselben in eine durch die allgemeine Formel (28) wiedergegebene Verbindung, und die Verbindung (28) wird dann einer Bromierungsreaktion unterzogen, wobei eine durch allgemeine Formel (29) wiedergegebene Verbindung hergestellt werden kann (Schritt 16). Schließlich wird die Verbindung (29) mit beliebigen der verschiedenen nukleophilen Reagenzien umgesetzt, wobei eine Verbindung (1–11) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann (Schritt 17). Schritte 16 und 17 werden anschließend genauer beschrieben.
  • Schritt 16:
  • Die durch die allgemeine Formel (28) wiedergegebene Verbindung wird mit Brom in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels gemäß einem bekannten Verfahren umgesetzt [beispielsweise ein in Organic Synthesis Collect., Band III, 705 (1955); Organic Synthesis Collect., Band I, 245 (1945); Tetrahedron Letters 24, 163 (1983); oder dergleichen beschriebenes Verfahren], wobei die durch die allgemeine Formel (29) wiedergegebene Verbindung hergestellt werden kann. Beispiele des verwendeten Lösungsmittels schließen Essigsäure, Diethylether, Dioxan und Tetrachlorkohlenstoff ein.
  • Schritt 17:
  • Die durch die allgemeine Formel (29) wiedergegebene Verbindung wird mit jedem der verschiedenen Alkohole, Amine und Thiole in Gegenwart von geeignetem Lösungsmittel und Base umgesetzt, wobei die Verbindung (1–11) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Keine besondere Beschränkung wird dem verwendeten Lösungsmittel auferlegt, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Beispiele davon schließen verschiedene Arten von Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ein. Beispiele der verwendeten Base schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin ein.
  • <Herstellungsverfahren 8>
  • Figure 00150001
  • worin R2, R3, X1, Y1, Y2, A2, Q1 und W die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen. Insbesondere wird eine durch die allgemeine Formel (30) wiedergegebene Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (31) wiedergegebenen Verbindung in der gleichen Weise wie in Schritt 1 von Herstellungsverfahren 1 umgesetzt, unter dabei Gewinnen einer Verbindung (32). Die so erhaltene Verbindung wird dann in der gleichen Weise wie in Schritt 7 von Herstellungsverfahren 2 katalytisch reduziert, unter Gewinnung einer Verbindung (33). Schließlich wird die Verbindung (33) mit der Verbindung (3) umgesetzt, wobei eine Verbindung (1–12) gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann.
  • Die Verbindung (1) gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch eines der vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten wird, kann in Form von Kristallen oder einer Flüssigkeit, wie benötigt, durch die herkömmlichen Mittel für Isolation und Reinigung, beispielsweise Umkristallisation, Destillation und/oder Chromatographie, isoliert werden. Die Verbindung kann auch in ein Salz oder Solvat, wie benötigt, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung sind ausgezeichnet in der Wirkung beim Senken von Blutglucose und Lipid und folglich als Arzneimittel zum Verhindern oder Behandeln von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Fettsucht und dergleichen verwendbar.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird durch Formulieren einer wirksamen Menge der Verbindung (1) oder des Salzes davon als ein Wirkstoff in geeigneter Kombination mit pharmazeutisch verträglichen, bekannten Trägern, beispielsweise Exzipienten, Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Auflösungshilfen, Suspendiermitteln und dergleichen gemäß den beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen, dem Verabreichungsgegenstand, Verabreichungsende, der Verabreichungsform, usw. hergestellt. Beispiele für Verabreichungsformen schließen orale Verabreichungen durch Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup, usw. und parenterale Verabreichungen durch Injektionen, ophthalmische Lösungen, Suppositorien, usw. ein. In dem Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung variiert die Dosis der Verbindung (1) gemäß dem Zustand, Alter und Gewicht eines Patienten, an den verabreicht werden soll, und dem Verabreichungsverfahren dafür. Jedoch kann die Verbindung (1) allgemein in einer Dosis von 0,1 bis 1 000 mg pro Tag für einen Erwachsenen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen (1) gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als veterinäre Arzneimittel für andere Säuger als den Menschen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer durch die folgenden Herstellungsbeispiele, Beispiele und das Testbeispiel beschrieben.
  • Herstellungsbeispiel 1:
  • Herstellung von 4-[2-(1-Oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]benzaldehyd (Verbindung 5):
  • Nachdem Dimethylformamid (100 ml) zu einem Gemisch von 1-Phthalazinon (1,46 g), 4-[2-(Methansulfonyloxy)ethoxy]benzaldehyd (2,44 g) und Kaliumcarbonat (2,07 g) gegeben wurde und das Gemisch erhitzt und 4 Stunden auf einem Ölbad bei 85 bis 90°C gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nachdem der erhaltene Extrakt mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen wurde, wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Ein Chloroformeluat wurde aus Ether kristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (2,17 g, Ausbeute: 73,8%) als farblose Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 4,52(2H, t), 4,68(2H, t), 7,00(2H, d), 7,71–7,86(5H, m), 8,19(1H, s), 8,44(1H, dd), 9,86(1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 2:
  • Herstellung von 4-[2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]benzaldehyd (Verbindung 5):
  • Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde zu 2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethanol (11,6 g) und p-Fluorbenzaldehyd (11,2 g) zum Herstellen einer Lösung gegeben. Anschließend wurde Natriumhydrid (3,6 g; 60%iges Assay) portionsweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben, das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Anschließend wurde Ether zu den so erhaltenen Rohkristallen gegeben und das erhaltene Gemisch wurde erhitzt und gerührt; das Gemisch wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung (15,4 g, Ausbeute: 86,3%) als farblose Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 3,99(2H, t), 4,36(2H, t), 5,37(2H, s), 6,97–7,01(3H, m), 7,12(1H, brt), 7,45(1H, ddd), 7,84(2H, d), 7,95(1H, ddd), 9,89(1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 3:
  • Herstellung von 2-{2-[4-(2-Methoxyvinyl)phenoxy]-ethyl}-1,2-dihydro-1-phthaladinon (Verbindung 6):
  • (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (13,71 g, 40 mMol) und Diisopropylamin (4,22 ml, 30 mMol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert. Eine 1,58 M-Hexanlösung (19 ml, 30 mMol) von n-Butyllithium wurde zu der Suspension bei –10°C gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 4-[2-(1-0xo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]benzaldehyd (Verbindung 5) (5,88 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde dann tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei –10°C bis Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (ein Gemisch von E/Z) (6,5 g, Ausbeute: 99%) als schwach gelbe Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 3,64(1,5H, s), 3,73(1,5H, s), 4,34–4,70(4H, m), 5,10(0,5H, d), 5,75(0,5H, d), 6,05(0,5H, d), 6,80–7,51(4,5H, m), 7,68–7,84(3H, m), 8,17(1H, s), 8,39–8,48(1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 4:
  • Herstellung von 2-{2-[4-(2,2-Diethoxyethyl)phenoxy]-ethyl}-1,2-dihydro-1-phthaladinon (Verbindung 7):
  • Ethanol (200 ml) wurde zu 2-{2-[4-(2-Methoxyvinyl)phenoxy]ethyl}-1,2-dihydro-1-phthaladinon (Verbindung 6) (6,44 g, 20 mMol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,38 g, 2 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt und Essigsäureethylester wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch nacheinander mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt, unter Gewinnung der Titelverbindung (7,2 g, Ausbeute: 94,2%) als ein schwach gelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,15(6H, t), 2,85(2H, d), 3,34–3,75(4H, m), 4,32–4,72(5H, m), 6,84(2H, d), 7,10(2H, d), 7,69–7,85(3H, m), 8,18(1H, s), 8,34–8,50(1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 5:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydro-phthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propionitril (Verbindung 8):
  • 2-{2-[4-(2,2-Diethoxyethyl)phenoxy]ethyl}-1,2-dihydro-1-phthaladinon (Verbindung 7) (7,2 g, 18,8 mMol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Trimethylsilylnitril (7,52 ml, 56,4 mMol) und Bortrifluoridetherat (0,58 ml, 4,7 mMol) wurden nacheinander zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stuttde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Dichlormethan zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (6,0 g, Ausbeute: 88,0%) als farblose Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,22(3H, t), 3,05(2H, d), 3,30–4,00(2H, m), 4,19(1H, t), 4,40–4,70(4H,m), 6,85(2H, d), 7,15(2H, d), 7,68–7,84(3H, m), 8,17(1H, s), 8,39–8,50(1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 6:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]propanamid (Verbindung 11):
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-benzyloxyethyl)phenyl]propanamid (Verbindung 10) (13,04 g) wurde in Ethanol (150 ml) und Essigsäure (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (8 g) gegeben, gefolgt von Hydrierung bei Raumtemperatur für 4 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CHCl3 : MeOH = 100 : 2) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (8,38 g, Ausbeute: 88,6%) als ein farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,14(3H, t), 2,71–4,04(10H, m); 6,18(1H, brs), 6,52(2H, brs), 7,08–7,32(4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 7:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]phenyl}propanamid (Verbindung 12):
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]propanamid (Verbindung 11) (8,38 g, 35,3 mMol) und Triethylamin (4,29 g, 42,4 mMol) wurden in Methylenchlorid (80 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (4,85 g, 42,4 mMol) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung; von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung, in der Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, unter Gewinnung der Titelverbindung (8,44 g, Ausbeute: 75,8%) als farblose Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,14(3H, t), 2,78–3,64(9H, m), 3,81–4,05(1H, m), 4,41(2H, t), 5,74(1H, brs), 6,48(1H, brs), 7,08–7,23(4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 8:
  • Herstellung von 3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methoxy-2-propennitril (Verbindung 14):
  • 4-Benzyloxybenzaldehyd (2,12 g, 10 mMol) und Methoxyacetonitril (748 mg, 10 mMol) wurden in Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Natriumhydrid (60%iges Assay; 480 mg, 12 mMol) wurde zu der Lösung bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wurde erhitzt und 1 Stunde bei 110°C auf einem Ölbad gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde der erhaltene Extrakt mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (ein Gemisch von E/Z, 1,58 g, Ausbeute: 59,7%) als farbloser Sirup.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 3,76(1,5H, s), 3,90(1,5H, s), 5,09(2H, s), 6,14(0,5H, s), 6,53(0,5H, s), 6,95(1H, d), 6,98(1H, d), 7,10–7,40(5H, m), 7,51(1H, d), 7,58(1H, d).
  • Beispiel 1:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid [Erfindungsverbindung (1A)]:
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propionitril (Verbindung 8) (6,0 g, 16,5 mMol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und eine 6 N wässrige Lösung (8,25 ml, 49,5 mMol) von Natriumhydroxid wurde zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um Extraktion mit Essigsäureethylester durchzuführen. Der erhaltene Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) gereinigt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung der Erfindungsverbindung (1A) (3,3 g, Ausbeute: 52,5%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 2:
  • Erfindungsverbindungen (1D), (1F), (1H), (1J), (1K), (1N), (1AB), (1AC), (1BG), (1BU) und (1BV) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid [Erfindungsverbindung (1Q)]:
  • 4-Chinazolin (500 mg, 3,42 mMol), 2-Ethoxy-3-{4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]phenyl}propanamid (Verbindung 12) (1,13 g, 3,42 mMol) und Kaliumcarbonat (1,42 g, 10,3 mMol) wurden in Dimethylformamid (20 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde erhitzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um Extraktion mit Essigsäureethylester durchzuführen. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1Q) (1,11 g, Ausbeute: 87,6%).
  • Beispiel 4:
  • Erfindungsverbindungen (1E), (1G), (1I), (1S), (1T), (1U), (1V), (1W), (1AF), (1AI) und (1BR) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt.
  • Beispiel 5:
  • Herstellung von 2-Methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid [Erfindungsverbindung (1P)]:
  • 2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethanol (794 mg, 4,11 mMol), 2-Methoxy-3-(4-hydroxyphenylpropanamid (802 mg, 4,11 mMol) und Triphenylphosphin (1,13 g, 4,31 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und eine 40%ige Toluollösung von Diethylazodicarboxylat (1,88 g, 4,31 mMol) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ether wurde zu dem Rückstand gegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Natnumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Erfindungsverbindung (1P) (976 mg, Ausbeute: 64,1%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 6:
  • Erfindungsverbindungen (1R), (1AH), (1AJ), (1AK), (1AL), (1AM), (1AS), (1AT), (1 AV), (1AY), (1AZ) und (1BE) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel s hergestellt.
  • Beispiel 7:
  • Herstellung von 2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propionsäureethylester [Erfindungsverbindung (1L)]:
  • 2-Amino-3- {4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl} propionsäureethylesterhydrochlorid (1,05 g, 2,5 mMol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und Ethyljodid (390 mg, 2,5 mMol) und Diisopropylethylamin (323 mg, 2,5 mMol) wurden tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei 60°C gerührt [während zusätzliches Ethyljodid und Diisopropylethylamin (jeweils 5 mMol) zugegeben wurden]. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt und Essigsäureethylester wurde zu dem Rückstand gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1L) (627 mg, Ausbeute: 60,8%) als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 8:
  • Herstellung von 2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure [Erfindungsverbindung (1M)]:
  • Eine 1N wässrige Lösung (5 ml) von Natriumhydroxid wurde zu einer Lösung von 2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propionsäiueethylester (627 mg) in Ethanol (8 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nachdem Beendigung einer Reaktion unter Verwendung von DC bestätigt wurde, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit 3%iger Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1M) (640 mg, quantitativ) in Form des Hydrochlorids als farblose Kristalle.
  • Beispiel 9:
  • Erfindungsverbindungen (1BA), (1BB) und (1BF) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 hergestellt.
  • Beispiel 10:
  • Herstellung von 2-Ethylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propionsäure [Erfindungsverbindung (10)]:
  • Eine 15%ige wässrige Lösung (60 ml) von Natriumhydroxid wurde zu 5-{4-[2-(4-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindion (3,0 g) gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch 30 Minuten unter mildem Rückfluss erhitzt wurde, wurde Methanol (60 ml) dann zu dem Gemisch bei Raum temperatur gegeben und eine Methanollösung von Ethyljodid (5,3 g) wurde dann tropfenweise zugesetzt, gefolgt von Rühren für 1,5 Stunden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt und aus Hexan : Essigsäureethylester kristallisiert, unter Gewinnung der Erfindungsverbindung (10) (600 mg, Ausbeute: 19,9%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 11:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure [Erfindungsverbindung (1B)]:
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]bemyl}propanamid [Erfindungsverbindung (1A)] (12,55 g, 32,9 mMol) wurde in Dioxan (148 ml) gelöst und 2 N Salzsäure (16,5 ml, 32,9 mMol) und eine katalytische Menge TiCl4 wurden zu der Lösung gegeben, gefolgt von Rühren für 6 Stunden bei 110°C. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt und Chloroform wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 3) gereinigt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1B) (5,23 g, Ausbeute: 41,8%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 12:
  • Erfindungsverbindungen (1AE), (1BC), (1BD), (1BJ), (1BK), (1BL) und (1BS) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
  • Beispiel 13:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester [Erfindungsverbindung (1C)]:
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid [Erfindungsverbindung (1A)] (1,0 g, 2,62 mMol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 1N Salzsäure (2,6 ml, 2,6 mMol) und eine katalytische Menge TiC14 wurden zu der Lösung gegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 5 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt und Chloroform wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 3) gereinigt, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1C) (0,2 g, Ausbeute: 20,0%) als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 14:
  • Erfindungsverbindungen (1AN), (1AO), (1AP), (1AQ), (1AU), (1AW), (1AX) und (1BO) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 hergestellt.
  • Beispiel 15:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure [Erfindungsverbindung (1AA)]:
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]benzyl}propansäure [Erfindungsverbindung (1B)] (500 mg, 1,31 mMol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und Carbonyldümidazol (233 mg, 1,44 mMol) wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wurde, wurde Hydroxylaminhydrochlorid (200 mg, 2,88 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 12 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um Extraktion mit Essigsäureethylester durchzuführen. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser und darin mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester : Hexan = 3 : 2 bis 4 : 1) gereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel von Essigsäureethylester und Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1AA) (150 mg, Ausbeute: 28,8%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 16:
  • Erfindungsverbindungen (1Z), (1AD), (1AG), (1BH) und (1BP) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 hergestellt.
  • Beispiel 17:
  • Herstellung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl1)ethoxy]phenyl}propansäureethylester [Erfindungsverbindung (1BI)]:
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]benzyl}propensäureethylester (4,96 g, 11,75 mMol) wurde in Essigsäureethylester (60 ml) gelöst und 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (600 mg) wurde zum Durchführen von katalytischer Reduktion für 10 Stunden zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Erfindungsverbindung (1BI) (4,54 g, Ausbeute: 91,2%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 18:
  • Erfindungsverbindungen (1AR), (1BM), (1BN), (1BQ), (1BT) und (1BW) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt.
  • Die Strukturen und physikalischen Daten der in den vorstehend beschriebenen Beispielen erhaltenen Verbindungen werden in den nachstehenden Tabellen gezeigt. W, A, R1, R2, R3, X und Y1 in den Tabellen bedeuten die entsprechenden Symbole in der allgemeinen Formel (1). Die Position der Substitution (abgekürzt als „PS" in den Tabellen) weist die Position von W–A-, substituiert an einem Benzoking, aus.
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Tabelle 2
    Figure 00230002
  • Tabelle 3
    Figure 00240001
  • Tabelle 4
    Figure 00240002
  • Tabelle 5
    Figure 00250001
  • Tabelle 6
    Figure 00250002
  • Tabelle 7
    Figure 00250003
  • Tabelle 8
    Figure 00260001
  • Tabelle 9
    Figure 00260002
  • Tabelle 10
    Figure 00270001
  • Tabelle 11
    Figure 00270002
  • Tabelle 12
    Figure 00280001
  • Tabelle 13
    Figure 00280002
  • Tabelle 14
    Figure 00290001
  • Tabelle 15
    Figure 00290002
  • Tabelle 16
    Figure 00300001
  • Tabelle 17
    Figure 00300002
  • Tabelle 18
    Figure 00310001
  • Tabelle 19
    Figure 00310002
  • Tabelle 20
    Figure 00320001
  • Die nachstehenden Verbindungen können gemäß Verfahren hergestellt werden, die ähnlich zu den in den vorstehenden Herstellungsbeispielen und Beispielen beschriebenen Verfahren sind.
    2-Methoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propylthio-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanarnid;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Phenylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methyl-2-propoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methyl-2-propylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methyl-2-propylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    2-Methyl-2-isopropoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Butoxy-3-{4-[2-(4,6-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methoxy-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(6-methoxy-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(6-methoxy-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methoxy-4-(2-pyridyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methylthio-3-{4-[2-(6-methoxy-4-(2-pyridyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanarnid;
    2-Methylamino-3-{4-[2-(6-methoxy-4-(2-pyridyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanarnid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methoxy-4-(4-pyridyl}-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-ethyl-6-methoxy-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)butoxy]phenyl}propanamid;
    N1-Ethyl-2-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)-1-methylethoxy]-3-methylbenzyl}-2-ethoxybutanarnid;
    6-Chlor-2-{3-[4-(2-ethoxy-2-methyl-3-oxo-3-piperidinopropyl)phenyl]-2-methyl-3-oxopropyl}-1,2-dihydro-1-phthalazinon;
    7-Methyl-2-{3-[4-(2-ethoxy-2-methyl-3-oxo-3-pyrrolidinopropyl)phenyl]-2-hydroxypropyl}-1,2-dihydro-1phthalazinon;
    2-Methylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl} propansäureethylester;
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propyl]phenyl} propansäuremethylester;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl } propansäurepropylester;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl} propansäureisopropylester;
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl}propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[4-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)butyl]phenyl}propansäure;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)propoxy]phenyl}propansäure;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(5-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(5-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(5-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-acetyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Butoxy-3-{4-[2-(6-butyryl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(6-amino-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methoxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-bemoxazin-3-yl)propoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(7-methoxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(7-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl} propanamid;
    2-Phenoxy-3-{4-[3-(7-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäureethylester;
    2-Methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäurepropylester;
    2-Phenoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäureethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(7-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäurwe;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-berizoxazin-3-yl)propoxy]phenyl}propansäure;
    2-Butoxy-3-{4-[4-(7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)butoxy]phenyl}propansäure;
    2-Benzyloxy-3-{4-[3-(7-cyano-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)butoxy]phenyl}propansäure;
    N1-Ethyl-3-{4-[4-(7-cyano-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)butoxy]phenyl}-2-ethoxy-2-methylpropanamid;
    N1,N1-Dimethyl-3-{4-[2-(7-benzyloxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxy-2-methylpropanamid;
    N1,N1-Diethyl-3-{4-[4-(7-benzyloxy-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)butoxy]phenyl}-2-ethoxy-2-methylpropanarnid;
    6-Chlor-3-{3-[4-(2-ethoxy-2-methyl-3-oxo-3-piperidinopropyl)phenyl]-2-methyl-3-oxopropyl}-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(6-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methoxy-3-{4-[2-(1,6-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propylamino-3-{4-[3-(1,6-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Propylthio-3-{4-[3-(1,6-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1-ethyl-6-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-ethyl-6-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,N1-Dimethyl-2-{4-[2-(1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}-2-ethoxybutanamid;
    N1,N1-Dimethyl-2-{4-[2-(1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}-2-ethylthiobutanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1,6-dimethyl-4-oxo-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(1-ethyl-6,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäureisopropylester;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propoxy]phenyl}propansäureethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl} propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[3-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl} propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(1-ethyl-6,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Methoxy-3-{4-[2-(1-ethyl-7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl}ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(1-ethyl-8-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[4-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)butoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[4-(1,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)butanoyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propanoyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[4-(1,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)butanoyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[4-(1,7-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)butanoyl]phenyl}propansäure;
    3-{4-[4-(2-Carboxy-2-ethoxybutyl)phenoxy]propyl}-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolin-carbonsäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethylthiol-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-y1)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    N1,2-Dimethyl-2-ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäwemethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propansäureisopropylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Methoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propoxy-3-{4-[3-(3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Isopropythio-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-2-ethoxy-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    2-Isopropythio-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäweethylester;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäweisopropylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)propoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropythio-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl} propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropokxy-3-{4-[2-(1-ethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanarnid;
    2-Methoxy-3-{4-[3-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl} propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}-propanamid;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Isopropylamino-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    N1,2-Dimethyl-2-ethoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Isopropoxy-2-methyl-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure-ethylester;
    2-Methoxy-3-{4-[3-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propansäurepropylester;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Methoxy-3-{4-[3-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(6,7-dimethoxy-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}-propansäure;
    2-Isopropoxy-2-methyl-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}-propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl} propanamid; 2-Propoxy-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl} propanamid;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3- {4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl} propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäureethylester;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl}ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Propoxy-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure; 2-Ethylamino-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)propyl]phenyl} propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-2-ethoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-bemthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäwemethylester;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäurepropylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-bemthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäurwe;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methyl-2-propoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl} propansäweethylester;
    2-Ethoxy-3- {4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Methyl-2-propoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Phenoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Methyl-2-propoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-oxo-l,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäweethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Methyl-2-propoxy-3-{4-[3-(1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-2-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)propyl]phenyl}propanamid;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N1,2-Dimethyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl}ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäuremethylester;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäweethylester;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)propyl]phenyl}propansäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[3-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)propyl]phenyl} propansäure;
    2-Ethylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-bemtriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-2-methyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Isopropylthio-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanhydroxamsäure;
    2-Ethylamino-3-{4-[2-(1-oxo-l,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure;
    2-Propylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-diliydro-2H-1,3-benzthiazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäwe; 2-Ethoxy-3- {4-[2-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]phenyl} propanhydroxarnsäure;
    2-Isopropoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanhydroxamsäure;
    2-Ethoxycarbonyl-2-methoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    N-Methyl-2-ethoxy-2-ethoxycarbonyl-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Propoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonamid;
    2-Methoxy-3-{4-[2-(1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-2-yl)ethoxy]benzyl} malonsäuredimethylester;
    2-Propylthio-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonsäurediethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy}benzyl}malonsäurediethylester;
    2-Ethoxycarbonyl-2-methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    N-Methyl-2-ethoxy-2-ethoxycarbonyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxycarbonyl-2-isopropoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonsäurwediethylester;
    2-Ethoxycarbonyl-2-methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonamid;
    N-Methyl-2-ethoxy-2-ethoxycarbonyl-3-{4-[2-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid;
    2-Ethoxycarbonyl-2-isopropoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl} propanamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonsäurediethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]benzyl}malonamid; und
    N-Methyl-2-ethoxy-2-ethoxycarbonyl-3- {4-[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl}propanamid.
  • Testbeispiel 1:
  • Antidiabetische Wirkung auf die diabetische Modellmaus:
  • Die α-substituierten Phenylpropionsäurederivate (1) gemäß der vorliegenden Erfindung wurden verwendet, um einen Test zum Bewerten von ihrer Wirksamkeit gegenüber der Modellmaus, die unter Nicht-Insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) leidet, durchzuführen. Außerdem wurde Pioglitazone als eine Vergleichsverbindung verwendet.
  • (Testverfahren)
  • Db/Db-Mäuse (Crea Co.; vorher für eine Woche gehaltene männliche Mäuse im Alter von 7 bis 9 Wochen und unter Verwendung von 4 oder 5 Mäusen mit einem Blutglucosespiegel von mindestens 300 mg/dl als eine Gruppe) wurden als Testtiere verwendet. Eine vorbestimmte Menge von jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen oder der Vergleichsverbindung wurde an die Mäuse für 4 Tage einmal am Tag oral verabreicht, wobei die Verbindung in einer 0,5%igen wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert wurde. Bei 18 bis 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde Blut aus jedem der Testtiere gesammelt, um ihren Blutglucosespiegel (gefundener Wert) mit Hilfe eines vereinfachten Blutglucosemessgeräts, Medicae (hergestellt von Terumo Corporation), zu bestimmen. Andererseits wurde der Blutglucosespiegel einer Gruppe von Mäusen (Kontrollgruppe), an die nur eine 0,5%ige wässrige Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose verabreicht wurde, ebenfalls bestimmt (Kontrollwert).
  • Auf der Basis des so bestimmten Blutglucosespiegels für jede der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichsverbindung wurden die Prozent Verminderung an Blutglucose gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 21 gezeigt. Prozent Verminderung (%) = [(Kontrollwert – gefundener Wert)/(Kontrollwert)] × 100
  • Tabelle 21
    Figure 00390001
  • Wie aus den in der Tabelle gezeigten Ergebnissen deutlich wird, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antidiabetische Wirkung.

Claims (7)

  1. α-Substituiertes Phenylpropionsäurederivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (1):
    Figure 00410001
    worin A eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkylengruppe, die mit 1-5 Hydroxygruppen substituiert sein kann, eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkylenoxygruppe, die mit 1-5 Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder eine lineare oder verzweigte C2-9-Alkylencarbonylgruppe, die mit 1-5 Hydroxygruppen substituiert sein kann, darstellt; X O, S, NH oder CH2 darstellt, Y1 eine Amino-, Hydroxyamino-, Hydroxy-C1-6-alkylamino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, 4- bis 7-gliedrige cyclische Amino-, Hydroxy- oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxygruppe darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder COY2 (worin Y2 eine Amino-, Hydroxyamino-, Hydroxy-C1-6-alkylamino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, 4- bis 7-gliedrige cyclische Amino-, Hydroxy- oder eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkoxygruppe darstellt) darstellt; R2 eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, Halogen-C1-6-alkylgruppe mit 1–3 Halogenatomen, COY2 (worin Y2 die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist), oder eine Phenyl-, Pyridyl-, Phenyl-C1-6-alkylgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkoxygruppe, Halogen-C-18-alkylgruppe mit 1–3 Halogenatomen, Amino-, Hydroxy-, eine C1-9-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt, W einen bicyclischen Lactamring darstellt, ausgewählt aus den nachstehenden Gruppen (W–1) bis (W–6) und (W–9):
    Figure 00410002
    worin R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkoxygruppe, Halogen-C1-8-alkylgruppe mit 1–3 Halogenatomen, Amino-, Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, C1-9-Alkanoylgruppe, Benzoyl-, Nitro-, Carboxy- oder Sulfonamidgruppe, oder Phenyl oder Benzyloxy darstellt; R5 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe oder C1-8-Arylgruppe, Phenyl-C1-6-alkylgruppe oder Pyridylgruppe darstellt; R7 eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, Phenyl- oder Phenyl-C1-6-alkylgruppe darstellt, Z1 O, S, CH2 oder NR5 (worin R5 die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweist) darstellt, Z2 N oder CH darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder ein Salz davon.
  2. α-Substituiertes Phenylpropionsäurederivat, wiedergegeben durch eine der nachstehenden Formeln (1AJ), (1AK), (1AL), (1AO), (1AQ), (1AS), (1AU) und (1AV) oder ein Salz davon:
    Figure 00420001
  3. Arzneimittel, umfassend das α-substituierte Phenylpropionsäurederivat oder das Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 als einen Wirkstoff.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 3, welches ein Antidiabetikum darstellt.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 4, welches ein Mittel zur Lipidsenkung darstellt.
  6. Arzneimittelzusammensetzung, umfassend das α-substituierte Phenylpropionsäurederivat oder das Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  7. Verwendung des α-substituierten Phenylpropionsäurederivats oder des Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.
DE69815008T 1997-09-19 1998-09-10 Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel Expired - Fee Related DE69815008T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25502597 1997-09-19
JP25502597 1997-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69815008D1 DE69815008D1 (de) 2003-07-03
DE69815008T2 true DE69815008T2 (de) 2004-04-01

Family

ID=17273148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69815008T Expired - Fee Related DE69815008T2 (de) 1997-09-19 1998-09-10 Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0903343B1 (de)
KR (1) KR19990029839A (de)
CN (1) CN1215051A (de)
CA (1) CA2247772A1 (de)
DE (1) DE69815008T2 (de)
ES (1) ES2200248T3 (de)
TW (1) TW474922B (de)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011036A (en) * 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1887999A (en) * 1998-01-29 1999-08-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4465200A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
WO2000063209A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002542237A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
JP2002542218A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造および使用
EE05082B1 (et) * 2000-01-19 2008-10-15 Cadila Healthcare Ltd. Pürroolirea ühend, selle valmistamine ja kasutamine lipiidi- ja kolesteroolitaset alandava ravimi valmistamiseks ning seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon
JP2003520838A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造および使用。
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CA2436741A1 (en) * 2001-02-05 2002-08-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Aryl substituted alkylcarboxylic acids as hypocholesterolemic agents
AU2002342244B2 (en) 2001-05-15 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
BR0210190A (pt) 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
EP1461069A2 (de) 2001-12-29 2004-09-29 Novo Nordisk A/S Kombinierte verwendung einer glp-1-verbindung und eines anderes medikaments zur behandlungv on dyslipidämie
CA2490152C (en) 2002-07-03 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
PL375779A1 (en) 2002-08-30 2005-12-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
CN100577660C (zh) 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
PL377320A1 (pl) 2002-11-25 2006-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolilowe
RU2006112343A (ru) * 2003-10-28 2007-12-10 Редди Юс Терапеутикс, Инк. (Us) Гетероциклические соединения и способы их получения и применения
EP1924546A1 (de) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Konformationseingeschränkte 3- (4-hydroxy-phenyl) substitutierte propansäuren zur behandlung von stoffwechselstörungen
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2649069B1 (de) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazol[4,3-a]pyridinderivate und ihre verwendung als positive allosterische mglur2-rezeptormodulatoren
EP2661435B1 (de) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazol[4,3-a]pyridinderivate und ihre verwendung als positive allosterische mglur2-rezeptormodulatoren
EP2643320B1 (de) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinderivate und ihre verwendung als positiv allosterische modulatoren des mglur2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EP3024816B1 (de) * 2013-07-22 2020-06-03 Metabolic Solutions Development Company LLC Ppar-schonende verbindungen zur behandlung von stoffwechselerkrankungen
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1215051A (zh) 1999-04-28
TW474922B (en) 2002-02-01
EP0903343A1 (de) 1999-03-24
CA2247772A1 (en) 1999-03-19
ES2200248T3 (es) 2004-03-01
EP0903343B1 (de) 2003-05-28
DE69815008D1 (de) 2003-07-03
KR19990029839A (ko) 1999-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE60007329T2 (de) N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren
EP0129128B1 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
DE69721134T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-(2-(2-Pyridyl)Ethoxy)Benzaldehyd-Derivate
DE3248160A1 (de) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
DE2406930A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE60210784T2 (de) Orale antidiabetische wirkstoffe
EP0327800B1 (de) 6-Phenyldihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10046029A1 (de) Indazole
DE3856501T2 (de) Schlafverbesserungsmittel
EP0008645B1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
CH650783A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
EP0185909A1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3813531A1 (de) Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
DE102006029795A1 (de) Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
DE2737630A1 (de) Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP1003728B1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat
EP0171645A1 (de) Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
NL8002071A (nl) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
DE69629931T2 (de) 1-(hetero)aryl-4-(kondensiertes thiazol-2-ylalkyl)-piperazin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von 5-ht1a-rezeptor vermittelten krankheiten
DE60311284T2 (de) 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazol-derivate zur verwendung als reverse transkriptase modulatoren zur behandlung von u.a. hiv
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee