TW200413357A - Indolyl derivatives - Google Patents

Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 特別是 本發明係關於可用作胰島素致敏物（sensitizer PPAR致活劑的新穎♦朵衍生物。 本發明特別關於式丨化合物 〇、〇 R-Ca

(1) 及/、祷藥上可接受的鹽與酯，其中 r1是芳基或雜芳基； r2是氫，烷基或環烷基； 烷氧基或經一至三個ώ素原子取代的烷氧基 民4是氫，烷基或環烷基； 一. Α是氧或疏； 打是1，2或3 ; 及，其中碳原子Ca及Cb間的键是碳碳單键或雙键。 【先前技術】 式I化合物及其醫藥上可接受的鹽與酯是新穎的，且具有 /[貝值的藥理學性質。其為胰島素致敏物（sensitizer)，特8 PPAR致活劑。 疋 過氧化物酶體增殖劑活化的受體（PPAR，s)是核激素受體 89200 200413357 總科中的-員，其為調節基因表達的配位體活化的轉錄因 子現已也貝並克隆出其各種次型，包括ppARa，ppA邱（也 %作PPAR3)，及pPARy。ρρΑΚγ至少有二種主要異構物。雖 ^ ΡΡΑΙΙγΙ於大多數組織中普遍表達，較&的異構物冲八印 卻幾乎只見於脂肪細胞。相反的，ppARa主要在肝，腎及 。臟内表達。PPAR調節各種身體反應、，包括葡萄糖 穩態，細胞分化，發炎反應及心血管事件。 、糖尿病是病人控制血液内葡萄糖含量的能力受損的疾 病，、因為其部分失去對胰島素作用適當反應的能力。Η型糖 尿病（T2D)也常稱非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)，佔所有 已發，國家糖尿病病人的㈣％，患此病的病人的騰臟之 即革罕氏島仍生產胰島i。但標的器官，主要是肌肉，肝 及脂肪組織，對胰島素的刺激有極大抗性，身體非生理性 地產生南量騰島素作為代償。但於此病晚期，由於騰臟衰 ，而使胰島素分泌降低。此外，T2D也是代謝性心血管疾病 欲候。由T2D所致的病態是，例如，姨島素抗性，脂防代謝 障^，高血壓，内皮系統功能不炎性動脈粥樣硬化。 取近對糖尿病的第一線治療包括滴脂-及葡萄糖_飲食及 «。但這-治療也作調整，著疾病的進行，以低血糖 藥物，例如磺醯脲或二甲雙胍治療是必須的。最近已介紹 一類有效的新藥物’其使病人對其本身的月夷島素致敏（騰島 素致敏劑），從而使血葡萄糖及三酸甘油酯含量正常，而放 棄或是減少對外來胰島素的需要。吡格列酮（Act〇sTM)及羅格 列酮（AvandWM)屬於ρρΑΙΙγ激動劑的噻唑烷二酮（tzd)類，是 89200 200413357 已被數國證明為NIDDM的第一批代表物。但此等化合物， 有副作用，包括不常見但很嚴重的對肝臟的毒性（如使用曲 格列酮所見者），並增加人的體重。所以現需一種新的更有 效的藥物治療NIDDM。最近的研究已證明，對PPARoc及ΡΡΑΙΙγ 的同激性（coagonism)會使化合物產生強治療效果，即對葡萄 糖及胰島素量的正常化之外又有改良的脂情況的效果 (Keller and Wahli * Trends Endocrin. Metab. 1993 ； 4-291-296， Mecdonald and Lane : Current Biology Vol. 5頁 618-621 (1995)) o 【發明内容】 本發明新穎化合物，由於其同時結合於PPARoc及PPARy上 並有效地使二者活化，超過了此技藝已知的化合物。所以， 此等化合物兼具ΡΡΑΙΙγ活化的抗血糖效果及PPARoc活化的 抗脂肪代謝障礙效果。因之，使血漿葡萄糖及胰島素降低 (=胰島素致敏化），三酸甘油醋降低及HDL膽固醇升高（=改 進脂肪情沉i )。此外，此類化合物也可降低LDL膽固醇，降 低血壓，並消解發炎性動脈粥樣硬化。由於T2D疾病症狀的 多個方面可由PPARa及ΡΡΑΙΙγ共同激動劑解釋，此等化合物 與此技藝已知的化合物相較，預期會有較好的治療效果。 因之，式I化合物可用於預防及/或治療糖尿病，特別是非 胰島素依賴型糖尿病，高血壓，高脂及膽固醇，動脈粥樣 硬化疾病及代謝病徵。 本發明標的是式I化合物及其前述醫藥上可接受的鹽及 酉旨，及其作為治療活性物質的用途，及製造該等化合物， 中間體，醫藥組合物，含該等化合物，醫藥上可接受的鹽 -9- 89200 200413357 及酯’的藥物的方法，及該等化合 治療疾症，祛卽e + @日及鹽在預防及/或 *、 争疋在預防及/或治療糖尿病，非胰n彳、 型糖尿病，高血壓，高脂及膽㈣ =島素依賴 代謝病徵及特別是在…/❹療二樣硬化疾病及 ^ L 、丨万及飞，口療非胰島素依賴型择尿 娲上的用㉟’及該等化合物，其-舂ά m m ^ 、 在生屋樂物以治 或預防各種疾病，特別是治療及/或預防糖尿病，非騰 =素依賴型糖尿病，高血壓，高脂及膽固_，動脈粥樣硬 化疾病及代謝病徵的藥物上的用途。 發明詳述 、於此說日月+，“垸基，，一詞，不論單獨使用或合併使用， 意謂有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，較佳是有1至6 個碟原子的直鏈或支鏈的垸基，特佳是有以4個碳原子^ 直鏈或支鏈的烷基。直鏈或支鏈的Ci_C8烷基的例是甲基， 乙基’丙基’異丙基’丁基’異丁基，第三_ 丁基，異ς戊 基，異構己基’異構庚基，及異構辛基，較佳是曱基及乙 基，最佳是甲基。 _ “環烷基’’一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂有3至8 個碳原子的環烷基環，較佳是有3至6個碳原子的環烷基 環。C3-C8環烷基的例是環丙基，甲基_環丙基，二甲基環丙‘ 基，環丁基，甲基_環丁基，環戍基，甲基_環戍基，環己 基，甲基-環己基，一甲基-環己基，環庚基及環辛基，較 佳是環丙基。 “烷氧基”一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂式烷基 -〇，其中“烷基”一詞有前述意義，如甲氧基，乙氧基，正_ •10- 89200 200413357 丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，第二-丁氧基， 及第三-丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，較佳是 甲氧基及乙氧基，最佳是甲氧基。 “芳基”一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂苯基和莕 基，較佳是視需要帶有一或多個取代基的苯基，此等取代 基是獨立選自i素，三氟甲基，胺基，烷基，烷氧基，烷 基羰基，氰基，胺甲醯基，烷氧基胺甲醯基，亞甲基二氧 基’幾基’燒氧基談基’胺基援基^ fe胺基談基’二基 胺基羰基，羥基，以一至三個鹵素原子取代的烷基，硝基 等，如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，異丙氧基苯 基，甲基苯基，乙基苯基，異丙基苯基，第三-丁基苯基， 以三氟甲基取代的苯基，以二個甲基取代的苯基，以二個 曱氧基取代的苯基，以二個氟原子取代的苯基，以二個氯 原子取代的苯基，以甲基及氟取代的苯基，或以三個甲氧 基取代的苯基。 “芳烷基”一詞，不論單獨使用或合併使用i意謂前面定 義的燒基或環燒基，其中一或多個，較佳是一個氫原子被 前述芳基所代替。較佳是爷基，以輕基，燒氧基或素取 代的芊基。特佳是芊基。 “胺基”一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂經由氮原 子键合的初級，二級或三級胺基，二級胺基基團帶有烷基 或環烷基取代基，三級胺基基團帶有二個相似的或不同的 燒基或環烷基取代基，或此二個氮取代基共同形成一環， 如，例如，-NH2，甲基胺基，乙基胺基，二甲基胺基，二 89200 -11 > 200413357 乙基胺基，甲基_乙基胺基，毗咯啶基或六氫吡啶基等， 較佳疋胺基甲基胺基，及二乙基胺基，特別是初級胺 基。 “齒素”一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂氟，氯， 〜或碘，較佳是氟，氣或溴。特佳是氟或氯。 = '或多個’較佳是-或二個獨立選自㈣，烷基’况 “土較哥基_ &基及三氟甲基取代的。特佳是硫苯-2-基。 亩藥上可接受的蹄，，一： ..^ ^ ^ Θ疋扣保有自由態鹼或自由態酸 盥為祕A 仁並不疋生物不需要的。此等鹽是 每播機如鹽酸，氫溴醢 鹽酸，及有機^ H硝酸’磷酸等’較佳是 巧來於機^如乙奴，丙酸，甘醇酸，丙酮酸’oxyHc酸’ 巧不，丙二酸，丁- 、 甲酸，肉桂酸m Γ ’富馬酸，酒石酸，棒權酸，苯 丨J征^，扁桃酸， 酸，水楊酸，N-乙… 乙垸續酸’對-甲苯續 ^ ^ 知丰％胺酸等所構成。此外，此等酸也 不限於，鈉， 氣備。衍生自無機鹼的鹽包括，但 鹽包括，但不m、人、、巧，鎂鹽等。衍生自有機鹼的 Ί IR於，如切 — 、’、 一級及三級胺，經取.代的胺， 2羰基”一詞，不論單獨使用或合併使用，意謂_c(〇）_基團。 “氰基一同，不論單獨使用或合併使用，意謂_cn基團。 口雜万基闷，不論單獨使用或合併使用，意謂孓至1〇_ =的雜環’其含—或多自，較佳是—或二個選自氮、氧及 石-的雖原子’其中以硫為佳。如有必要，可於4或多個碳 :子以i素，垸基，垸氧基’氰基，函垸基及/或三氟甲基 取代。較佳的雜芳基環是峨唆基或苯硫_2_基，其是視需 烷 89200 12 - 200413357 包括天然的經取代的胺，環形胺及鹼性離子交換樹脂，如 異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺， 乙醇胺，賴胺酸，精胺酸，N-乙基六氫吡啶，六氫吡啶， 聚胺樹脂等。式I化合物也可以兩性離子形式存在。特佳的 fe'樂上可接受的鹽是鋼鹽。

式I化合物也可是溶劑合物，如水合物。溶劑化可在製造 過私中形成或發生於原本是無水式合物的收濕性（水合 化）。醫藥上可接受的鹽一詞也包括生理上可接受的溶 ^ 〇 "口

w樂上可接受的酯”—詞意謂通式〗化合物可於官能』 團上發生衍化生成能在活體内再轉化成母化合物的2 ^ 物:此等化合物的例包括生理上可接受的及代謝上易❼ 酯衍生物’如甲氧基甲基酯，甲基硫基甲基酯及新戊醃! 甲基酿。其他醫藥上可接受的酯是垸基，幾基燒基’㈣ :烷基’胺基烷基，單-或二-烷基_胺基烷基，嗎福林二 土，口比嘻呢基垸基，六氫峨症基垸基，六氫咐啡基垸基’ 烷基六氫吡畊基燒基，及芳烷基酯。 土 ::卜：任何生理上可接受的通式⑴化合物的相當物，· 凰；代謝的醋，其可於活體内生成通式⑴母化合物， 屬於本發明範圍。 _Ί . &物。例如美國專利4,598,〇89號所揭示的奥 :他Π:及里卜斯他丁 (lipstatin)即為有效的脂物 ’ 丁為天然的微生物產物，奥利司他為里卜 89200 -13 - 200413357 他丁虱化後的結果。其他脂抑制劑包括一般稱作潘可利新 (pandlcms)的化合物。潘可利新為奥利司他類似物（Mutoh et 吐1994)。“脂酶抑制劑，，一詞也指結合聚合物的脂酶抑制 劑，例如國際專利申請案w〇99/34786 (㈤㈣心職__ ㈣所述者。此等聚合物的特點是其已經—或多個抑制脂酶 的f團所取代。“脂酶抑制劑，，一詞也包括醫藥上可接受的 此等化合物的鹽。“脂酶抑制劑，，一詞較佳是指奥利司他。 奥利司他是已知的用於控制肥胖及高血脂的化合物。見 1986年7月1日頒發的美國專利4,598,〇89號，此專利也揭示奥 =司他的製法’以及美國專利6，_，996號，其揭示適宜的醫 藥組合物。其他適宜的醫藥組合物見國際專利申請案 WO00/09122及WO00/09123號。奥利司他其他的製法揭示= 歐洲專利申請案 185,359，189,577，443,449及 524,495號。 與利司他可以每天60至720毫克分成二至三次經口給 予。脂酶抑制劑較佳是每天18〇至36〇毫克，最佳是36〇毫克 給予病主，較佳是每天分成二次，特佳是分成三次給予。 病主較佳是肥胖的人，即體重指數25或更大的人。脂酶抑 制劑一般較佳是在攝取含有脂肪的飲食約一或二小時内給 予。一般而言，上述脂酶抑制劑的給予較佳是用於治療有 肥胖家族史的且體重指數為25或更大的人。 奥利司他可以習用的口服組合物給予人，如錠，塗覆的 鍵，硬及軟明膠膠囊，乳液或懸浮液。可用於錠，塗覆的 錠’糖衣錠，及硬明膠膠囊的戴劑的例是乳糖，其他的糖 及糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖糊精或其他填充劑· 89200 -14- 200413357 月桂基硫酸納，呵96’或吐溫 叔粉甘醇酸鋼，玉米澱粉或其 朋u如 交鏈聚維酮；㈣；硬脂酸…等：;/如聚維酮’ I j疋 植物油，4t，半固體及液體多元醇等。 :醫藥製劑還可含防腐齊彳，助溶劑’ :Γ、:Γ劑，㈣，靖味劑，改變渗透壓的鹽 人 杬乳化劑。也可含其他治療上有價值的物 的方=配物可製成單位劑形，並可以任何此技藝已知 :法t備。較佳是奥利司他是根據美國專利6，。。4,99 1門尸β π給予。 物較佳是式！化合物及其醫藥上可接受的鹽，特収幻化合 至三個取代 ，鹵素，及 其他較佳的式I化合物，其中R1是苯基或經一 基取代的苯基，此等取代基選自烷氧基，烷基 一至三個画素取代的烷基。特佳的是這樣的式I化合物，其 中R】是苯基或經一至二個取代基取代的苯基，此等取代基 墣自烷氧基，烷基，卣素，及一至三個卣素取代的烷基。 甚佳的式I化合物，其中Rl是苯基，二甲氧基苯基，異丙 基-苯基，氟-苯基，氯-苯基，甲基-苯基，三氟甲基-苯基， 甲基-氟-苯基，或異丙氧基-苯基。 本發明其他較佳具體實施例是式I化合物，其中R2是氫， 甲基或乙基。特佳是這樣的化合物，其中R2是氫或甲基。 甚佳是這樣的化合物，其中R2是甲基。 也佳是這樣的化合物，其中R3是甲乳基或乙氧基。特佳 89200 -15 - 是乙氧基。 本發明另一較佳方面是式丨化合 0 物，：Μ：φρ4σ 与 又車父佳的是這樣的式I化合物，复+ a 疋里 是碳-碳雙鍵。此等化合物有如：CM碳原予間的鍵 V〇 '"式Ia R34a

• I ㈣ /、中R至R4，八及n之定義如#逑。 特佳的是這樣的式][化合物，其 碳-碳單鍵。此等化合物有如 & ♦、間的鍵是

R3-Ca D-

R丨 cu (lb) R2 其中R1至R4，A及n之定義如前迷。 較佳的是這樣的式I化合物，其中。特佳的是這名 的式I化合物，其中η是1或3。尤佳的是這樣的式t化合物 89200 卉肀η是i。 樣==這式1化合物，其中Α是硫。特佳的是這 物其中A是氧。 體，對::二含:個:對稱中心，並可以光學上的純對晚 異構物’非鏡像立」^旋物，光學上的純非鏡像立體 旋物或非鏡像立二=物，非鏡像立體異構外消 學活性形式可"^合_式存在。此等光 不對Β 列如’外消旋物解析，藉不對稱合成或 得,層分析(以對掌性吸附劑或洗離劑作色層分析)取 :不對稱碳原子，，一詞意謂有四個不同取代基的碳原子。 艮 Cahn-Ingold_Prel〇g_c〇nventi〇n，不對稱碟原子可 “S”構形。 4 較佳是對掌性式化合物，

RkG·

〇、〇 ⑽ 其中R1至R4，A及η之定義如前述，不對#山 1對％碳原子Ca是R構形。 特佳是對掌性式（Id)化合物， 89200 17 200413357

其中R1至R4, A及η之定義如前述，不對稱碳原子Ca是S構形 〇 較佳式（I)化合物的例是 rac-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基j号唑-4-基甲 基]-1H-㈤p朵-4-基}-2-乙氧基丙酸， ； rac-2-乙氧基- 3- {l-[2-(4-異丙基-冬基）-5-甲基-^亏。坐-4-基甲 基]-1H-吲哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙氧基-3-{l-[3-(5-甲基-2-苯基-崎唑-4-基）丙基]-1H -啕哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙氧基-3-{ 1-[2-(5-甲基-2-苯基-口号唑-4-基）乙基]-1H-啕哚-4_基}-丙酸； 1^〇2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基甲基）-111-4丨哚 -4-基]-丙酸； rac-2-乙氧(基-3-{l-[2-(2-鼠-私基）-5-甲基-口号口坐-4-基甲基] -1H-Η丨哚-4-基}-丙酸； 1^〇3-{1-[2-(2-氯-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基甲基]-1士4丨哚-4-基}•乙氧基-丙酸， 1^-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-〇-甲苯基^号唑-4-基甲基）-]^-啕哚-4-基]-丙酸； · 89200 -18 - 200413357 rac-3-{ l-[2-(3-氣-苯基）-5-甲基j咢唑-4-基甲基]-1H-啕哚-4-基卜乙氧基-丙酸； rac-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-呤唑-4-基 甲基]-1H-W哚-4-基}-丙酸； rac- 2-乙氧基-3-{l-[2-(4-鼠-3-甲基-苯基）-5-甲基-口号。坐-4 -基 甲基]-1H-啕哚-4-基卜丙酸； r ac - 2-乙氧基-3-{l-[2-(4-異丙氧基-苯基）-5-甲基-p号。坐-4 -基 甲基]-1H-啕哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙氧基- 3- {l-[2-(4-異丙基-苯基）-禮_。坐-4-基甲基]-1H-啕哚-4-基卜丙酸。 特佳式（I)化合物的例是 rac-3-{ 1-[2-(3,5-二甲氧基-本基）-5-甲基-p亏口坐-4 -基甲 基]-1H-啕哚-4-基}-2-乙氧基丙酸； rac-2-乙氧1基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-口号口坐-4-基）丙基]-1Η_ ㈤哚-4-基卜丙酸；及 rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-5-甲基-呤唑-4-基 甲基]-1H-啕哚-4-基卜丙酸。 式I化合物的製造方法是本發明目的。 *以下製造方法中所用取代基及指數，除非另有說明，具 上述意義。 通式⑴化合物，其中R1至R4，A及η之定義如前述，可根 據方案I製備：

方案I -19- 89200 200413357

(2) R=燒基，芳基或芳虎基，較佳是乙基

(lb) (la) 4-甲醯基·吲哚（1)可與 Wittig鹽（Bach，Karen Κ·; El-Seedi， HeshamR. ; Jensen，Henrik ; Nielsen，Helene B. ; Thomsen，lb ; Xorssell，Kurt B.G ; Tetrahedron (1994) ’ 50(25)，7543-56)如氯 化（1，2-二乙氧基-2-氧乙基）-三苯基-膦或氮化（1-曱氧基-2-苄基氧基-氧乙基）·三苯基-膦在溶劑如異丙醇，二氯甲烷或 四氧吱喃或其混合物内在有驗如碳酸钾或四甲基胍之存在 下，於較佳是〇°C至溶劑回流溫度反應’製得丙稀酸酯（2)， 為E及/或Z異構物。 (2)之以雜環（3)烷基化可於溶劑如N，N•二甲基甲醯胺内 在有鹼如氫化鈉或第三-丁酸鉀之存在下，於較佳是0°C至 -20- 89200 200413357 室的溫度間進行，繼之將酯官能水解，較佳是以氫氧化 I里於如二。亏燒之溶劑内於較佳是〇。〇至室溫的溫度間進 行。或者是，雜環（3)之烷基化可用K〇H於DMSO内於0°C至 80 C較佳是22°C進行；使用上述條件，並於原位水解成對 應的fei ’以一步驟製得丙缔酸（Ia)。 將（la)於飽/碳上於如甲醇，乙醇，二氯甲烷或四氫呋喃 或其混合物之溶劑内行氫化，製得吲哚丙酸（Ib)。 或者是，通式（Ib)化合物，其中R1至R4，A&n之定義如前 述，可根據方案11製備：

方案II

(3) 鹵素，CH3S〇3

COOH COOR

89200 -21 - 200413357 根據方案II (lb)之另一製備方法，較佳是用於R3及R4為固定 的而R1，R2及A是變化的情形，其反應與方案I所述相同。 除方案I及II所述工序外，通式（lb)化合物，特別是R3改變 的化合物，可用方案III製備：

方案III

Η

+ Prot. ⑴ ⑹ COOR 鹵素，ch3s〇3 x

89200

(lb) (5) -22- 200413357 可用於啕哚氮基團帶有適宜的保護基（pr〇t)，例如2_三甲 基甲夕烷基乙氧基甲基（SEM)基團或苯磺醯基的甲醯基口弓丨 木（6)與^氧基·乙㉟的稀醇醋（較佳是於-78t：於如四氫吱喃 ,冷^内以鹼如二異丙基醯胺鋰製備）於低溫反應，製得醛 醇化合物⑺，為非鏡像立體異構外消旋物混合物。以不同 勺a成込栓視所用保謾基而定，可將化合物（7)轉化成啕 木丙酸（4)。如果用苯續酸基作為♦果保護基，則用如下二 步驟工序.·. 〇用對-甲苯磺酸在類如苯之溶劑内於回流處理 、去K U)用鍰在甲醇内於回流反應同時減少雙鍵並除去 保^基。如果用21基甲碎垸基.乙氧基甲基（sem)作為旁果 呆叹基J用如下五步驟工序：丨）用甲烷磺醯氯在類如二氯 J烷艾洛劑内處理，繼之以例如丨，8-二氮雙環[5·4•…十一· 、希’5)在頒如四氫呋喃之溶劑内於高溫處理，得不飽和酯 、、—物為E及/或z兴構物混合物；丨丨）用例如鈀/碳在如乙醇 内將又鍵氧化’ lu)以標準條件使醋官能息化；⑺用例 ^氟化四丁基銨（四氫咬喃内之溶液）於如二甲基甲酸 旧内之,合釗中在有伸乙基二胺之存在下較佳於別。〇至⑽艺 又除去保產，V)用例如甲基碘，碳酸氫納在N，N-二甲基甲 ^月文内重S旨化。用雜環（3)與化合物（4)縮合，# §旨化合物 (5\，繼乏可如方案1及11所述皂化成化合物（Ig)。 歸同手性酸（lb)可藉製成光學上的純或光學上濃縮的中間 化（j如用脂辦使外消旋酷（4)解析，分離後再將解析的酸酯 )敗備，再進一步將光學上的純或光學上濃縮的酯（4)轉化 、光學上的純或光學上濃縮的酸（lb)。或者是，將外消旋或 89200 -23 > 200413357 光學上濃縮的酸（ib)以此技藝已知方法分成其對映體，如用 光學上的純胺，如（幻或^)·1·苯基_乙基胺，（R)或（S)-l-莕 -1-基-乙基胺’番木鱉鹼，喹嚀或喹嚀定結晶非鏡像立體異 構鹽刀離對映體，或是藉特異色層分析法用對掌吸附劑或 對掌洗離劑分離對映體。 4-甲酿基-吲哚（丨）是已知的或可以此技藝已知方法合 成’例如用對應的4-溴-或4-碘-吲哚；丨）以氰化酮⑴於喹啉 内於200 C至270 C溫度間處理（比較Liebigs Ann. Chem. 1975， 160-194) ’再將生成的腈用次亞磷酸鈉及阮尼鎳，較佳是於 水、酷酸及吡啶之混合物内於室溫至6〇。〇溫度遇原[比較

Helvetica Chimica Acta (1968) 51，1616-1628]或 ii)以對應的 4-溴 一或4-蛾4丨嗓’其可視需要於吲哚氮原子上帶有保護基，用 坑基鍾試劑，例如正-丁基鋰，於類如四氫呋喃之溶劑内於 -78 C處理，繼之用Ν，Ν-二甲基甲醯胺或义甲醯基六氫.吡啶 處理。 視需要於引哚氮原子上帶有保護基的‘溴-或4-碘-啕哚 是已知的，或此技藝已知方法合成；4_溴-或各碘_ 4丨哚的可 月匕的 & 成方法見 Chemistry-A European Journal (2002)， 8(9)’ 2034-2046及 Tetrahedron Letters (2001)，42(6)，983-985。 式（3)起始化合物，其中a是氧，n是1或2，可根據方案IV 製得。

方案IV

(1a) (2a) (3a) 〇 Η 89200 -24 - 200413357 b

醛（la)是商業上可購得的，於文獻中也有敘述。根據文獻 工序（Goto，Y. ; Yamazaki，M. ; Hamana，M. ; Chem 〇harm Bull (1971)，19，2050)在有強酸，典型的是HC1之存在下，於極 性溶劑如Ac〇H内將其與二酮-單肟（2a)縮合，生成呤唑-N-氧化物（3a)(步驟a)。繼之用P〇C13於二氯甲烷内在回流下處 理，得對應的初級氯化物（4a)(Goto, Y. ; Yamazaki，M.; Hamana， Μ. ; Chem Pharm Bull (1971)，19，2050，步驟 b)。此等中間 體可原樣使用或根據已知方法轉化成對應的醇活活化的 醇，如甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或是轉化成溴化物或碘 化物，或最終經由與NaCNR SN2-反應，經腈（5a)，’充分水解 -25 - 89200 200413357 (步驟d)及還原（步驟e)，例如用硼烷在四氫呋喃内反應，生 成結構單元（7a)。最後可將醇（7a)轉化成式（3)化合物，例如 用甲烷磺醯氯於二氯甲烷内在有鹼如三乙基胺之存在下較 佳是於-20°C至室溫溫度處理，或與四氯化碳或四溴化碳及 三苯基膦在溶劑如四氫呋喃内較佳於室溫至溶劑回流溫度 反應；這樣生產出的式（3)化合物分別為甲烷磺酸鹽，氯化 物或溴化物。 R2為氫的4-氯曱基-2-芳基或2-雜芳基-崎唑（4a)較佳是用 對應的芳基或雜芳基羧醯胺及1，3-二氯丙酮製餚，如Bioorg. Med. Chem. Lett· (2000)，10(17)，2041-2044所述。 式（3)起始化合物，其中A是氧及n是3，可根據例如方案V 製得。

方案V

Η +

〇

(1b)

C〇〇H 〇 R1—^ κ (4b)

d 89200 -26- 200413357 0^R r1~Jl e 〇YR2 nJS (5b)、 ㈣Uh N-醯基-甘胺酸酯（11^是商業上可購得的，已知的，或可以 標準N-醯化製備的。單埽丙基酿(2b)可藉將(1_ 核鹼如LlHMDS於質子惰性溶劑如THF内於—78t；行去質子 化’再用烯丙基溴處理有選擇性地生成c_烷基化的產物 (2b)(步驟a)。以標準水解生成中間體酸（3叫步驟然後根 據已知的文獻工序（；· Hed. Chem· (1996)，％，彻7)轉化成化 e物（4b)(步|4a c)。用二氟醋酸及三氟醋酸哥作試劑使。号峻 行I封閉生成關键中間體（5b)(步驟d)，最後行硼氫化反應 生成標的醇（6b)，例如用於THF内反應，再以h2〇2及

NaOH行氧化收取（步驟e)。最後，例如用甲烷磺醯氯在二氯 甲;fe内在有驗如三乙基胺之存在下較佳於·机至室溫溫 度處理，或與四氯化碳或四溴化碳及三苯基膦在溶劑如四 虱呋喃内較佳是於室溫及溶劑回流溫度間反應，轉化成式 ()a物，這樣生成的式（3)化合物分別為甲垸福酸錄，畜 化物或溴化物。 〃 | 氣 、（）I七化合物，其中A是硫及η是1，可根據如安 VI製得。 表

方案VI

νη2 (1c)

a (3c) 89200 -27- 200413357

Cl/Rr

v (4c) R2

Cl (5c) (6c) 硫酸胺（lc)是已知的，或可、 、 飞了以此技藝已知万万法製得，例如 、對應的竣醯胺用五硫化鱗或用Lawess〇n氏試劑[2,4·雙（心 :氧ί苯基二硫雜久4·二膦元'4-二硫化物]於：劑 曱。苯内於較佳是60 C至溶劑回流溫度處理製備。硫酿胺 (jc)可與，二氣丙酮於溶劑如丙酮或乙腈内於室溫至溶 1回机溫度縮合，再用強酸如濃硫酸，較佳是於室溫處理 (v馼a)。或者是，將硫胺（lc)與心溴或心氯酮（如)於溶劑 乙醇内，車父佳是於回泥溫度縮合，生成於4_位帶有甲基 保護基的芳基塞唑（5c)(步驟b)[比較歐洲專利申請案（1987) EP 207453 A2]。此等芳基嘍峻（⑷以N_氯丁二醯胺於溶劑如 乙腈内，較佳是於回流溫度處理，得氯甲基化合物（6c)(步 釭 c)[比較 PCT Int_ Αρρ· (2001)，w〇 0 1 1 9805 A1]。 式（3)起始化合物，其中A是硫及η是2或3,可根.據例如方 89200 -28- 200413357

案VII製得。 方案VII

(1d) (2d) (3d) b

將硫醯胺（Id)與適宜的雙-親電子試劑，例如审 产 τ基‘溴-或 4-氣-3-氧-烷酸酯（2d)，較佳是於溶劑如甲苯内於*、w/ 回 >皿（例如 回流溫度）縮合，得於4-位帶有乙酸酯官能基的喧唆（3d)( + 驟 a)[比較 PCT Int. Appl· (1997)，WO97/31907 A1]。心漠 一3 氧 坑酸S旨（2d)是已知的或是可以此技藝已知方法製得的[比转 PCT Int. Appl. (2001)，w〇〇1/792〇2 A1]。嘍唑（3d)可用例如^ 化鋰鋁還原成嘍唑（4d)(步驟b)。有需要時，側鏈之延長可 以標準方法完A ’例如將_官能基轉變成離去&，例如甲 磺酸醋’#以氰化物處理，惠化，還原，製得心位有羥基 丙土 g月匕基的口塞坐（5d)(步驟c)。最後可將醇㈣）及⑼）—柄 準工序活化成甲績酸酉旨或甲笨續酸酿。 … -89200 '29- 200413357 式I化合物之轉化成醫藥上可接 ^ ^ |」猎將此化合妝 以典機鉍如氫自素酸，如鹽酸或氫 广丄 穴^ 硫酸，硝酸，礓 酸，寺或以有機酸例如乙酸，檸樣酸，馬來酸， 酒石酸，甲料酸，或對·甲苯錢，等處理進行 叛酸鹽也可用式ί化合物以生理上相容㈣如氫m 鉀或三級胺如三乙基胺處理製備。 " 式I化合物之轉化成醫藥上可接受的g旨或醯胺可藉將分 子内的1宜的胺基或輕基以賴如乙酸以縮合劑如苯并三 唑小基氧基參（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽（B〇p)或N，队二 環己基碳化二亞醯胺（DCCI)處理，生成羧酸酿或羧酸醯胺。 式I化合物之轉化成醫藥上可接受的酯，較佳是，藉將式 (I)化合物在有縮合試劑如苯并***小基氧基參（二曱基胺 基）鱗/、氟磷酸鹽（BOP)或N，N-二環己基碳化二亞醯胺（DCCI) 及4-二甲基胺基-吡啶之存在下以對應的醇於溶劑如凡咚二 甲基甲酿胺内根據已知方法處理完成。 更佳的疋製備式I化合物的方法，其包括如下反應之一： a)以下式化合物

在有下式之化合物 89200 -30- (8) 200413357 x

(3) 其中R1至R4，A及η之定義如前述’ X是鹵素或CH3S〇3 ’反是 烷基，芳基或芳烷基，及其中ca&cb硬原子間的键是碳石炭 單鍵或雙键之存在下反應； b)將下式化合物氫化

〇

其中R至R4，A及η之定義如前述。 (la) 較佳的中間體是： 乙氧基-3_(1沁啕， raC>2-乙氧基*Ί(1Η^丨哚-4-基）丙酸乙基酯。 、t前所述’本發明式⑴化合物可用作藥曰物以治療及/或 ㈣PPARa& /或ΡΡΑΚγ激動劑調節 糖尿病’特別是非胰島素依賴型糖尿/，，；厂“例 高膽固醇’動脈粥樣硬化，代謝病徵内-血於：局脂 凝血態’脂肪代謝障礙，多病：皮功能障礙， 病’發炎性腸疾病，結腸 <政’發炎疾病(如牙 人胰臟炎，肝膽汁阻塞/纖維化 89200 -31 - 200413357 以及有發炎因素的疾病如 改善）及增生性疾病（癌如月匕//1 士氏病或^知功能受損/ 臟癌，及乳癌）。較佳曰用曰“田、’〜腸癌’***癌，胰 型糠尿病的藥物。疋/口療及/或預防非騰島素依賴

上逑用作治療活性物I 的。較佳是用作箱、、、令、式1化a物是本發明又一標 血壓，-r及”广及/或治療非胰島素依賴型糖尿病，高 是非二醇，動脈粥樣硬化，代謝病徵，特佳 疋非胰島素依賴型糖尿病，的治療活性物質。 及A:發Γ㈣是供製備藥物以預防及/或治療由 ΐ或PPA_動劑調節的疾病上述化合物，較佳是供生產 ::以預防及/或治療糖尿病，非姨島素依賴型糖尿病，高 e ^知動脈粥揼硬化，代謝病徵，特佳 疋非騰島素依賴型糖尿病。 痊：：：又一標的是醫藥組合物，其含上述式I化合物及治 二、、Λ::]“生的戴劑。本發明又-標的是醫藥組合物，其尚 、人有效里的月曰抑制削，特別是此脂酶抑制劑為奥利司 他0 口本發明的標的也是上述化合物在製成藥物的用途，特別 疋供治療及/或預防由冲心及/或ΡΡΑΚγ激動劑調節的疾 較佳是糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，高 脂及高膽固醇’動脈粥樣硬化及病或代謝病徵，並特佳是 非胰島素依賴型糖尿病。 本發明另—標的是使用式1化合物製造藥物供治療及/或 預防病人由PPARa及/或pPARy激動劑調節的疾病，.此病人也 89200 -32- 200413357 接受脂酶抑制劑治療。較佳的上述用途是，其中脂酶抑制 劑是奥利司他。特佳是上述治療/及或預防疾病上的用途， 其中疾病是糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，高 脂及高膽固醇，動脈粥樣硬化，代謝病徵，特佳是非胰島 素依賴型糖尿病。 本發明又一標的包括以上述製法製造的化合物。 本發明又一標的是藉給予有效量的式I化合物治療及/或 預防由PPARoc及/或ΡΡΑΙΙγ激動劑調節的疾病，較佳是糖尿 病，非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，高脂及高膽固醇， 動脈粥樣硬化及病或代謝病徵，並特佳是非胰島素依賴型 糖尿病的方法。本發明又一標的是上述方法，其尚包括給 予人治療有效量的脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為 奥利司他。以上述方法同時、分別或相繼給予也是本發明 標的。 鑑定工序 下述試驗可用以測定式I化合物的活性。 進行艦定的資訊背景見於：Nichols JS et al.，“Development of as cintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain” ，(1998) Anal. Biochem. 257:112-119 。 由人脂肪組繳及鼠肝cRNA藉RT-PCR取得供人PPARoc及鼠 ΡΡΑΙΙγ用的全長cDNA克隆，克隆成質粒載體，並以DHA排序 證實。建成細菌及哺乳動物表達戴體以生產融合於PPARY (約174至476)及PPARoc (約167至469)配位體結合i(LBD)的 -33 - 89200 200413357 穀光甘肽-s-轉移酶（GST)及Gal4 DNA結合域蛋白。這樣作 時，將編碼LBD的克隆排序部分以PCR由全成克隆放大，然 後再次克隆（subdoned)成質粒載體。終克隆用DNA排序分析 確證。 以標準方法用大腸桿菌株BL21 (pLysS)細胞完成GST-LBD 融合蛋白的誘導，表達及純化（參考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，edited by Ausubel et al·) 〇 放射配位體結合鑑定 以 TKE10 (10 mM Tris-HC卜 pH 8, 50 mM KC1，2 mM EDTA， 〇·1毫克/毫升無脂肪酸BSA及10 mM DTT)鑑定PPARoc受體結 合。於每一 96凹内將相當於2.4微克GST-PPARoc-LBD融合蛋 白及放射配位體，例如40000衰變/分的2(S)-(2-苯甲醯基-苯 基胺基）-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-曱基-2-苯基-嘮唑-4-基）-乙氧 基]-苯基卜丙酸，以100微升容積於室溫培養2小時。以固體 相分離用裝有80微升SG25的Multiscreen碟（Millipore)按製造 廠說明分開已結合的配位體與未結合的配位體。 以 TKE50 (50 mM Tds-HC卜 pH 8，50 mM KC卜 2 mM EDTA， 〇_1毫克/毫升無脂肪酸BSA及10 mM DTT)鑑定PPARa受體結 合。於每一 96凹反應，在搖動下將140毫微克當量的GST-ΡΡΑΙΙγ-LBD融合蛋白結合於1〇微克SPA珠（Pharmacia Amersham)上，終容積50微升。所得泥樣物質於室溫培養1 小時，以1300 g離心2分鐘。取出含未結合蛋白的上清液， 將含受體塗覆珠的半乾小丸溶於50微升TKE内。作放射配位 體結合時，加例如50微升10000衰變/分的2(S)-(2-^甲醯基- -34- 89200 200413357 苯基胺基）-3-{4-[1，卜二氚-2-(5-甲基-2-苯基j咢唑-4-基）-乙 氧基]-苯基卜丙酸，此反應物於室溫培養1小時，行閃爍近 似質計數。所有結合鑑定都於96凹碟内完成，以Packard TopCounl^ OptiPlates (Packard)測定結合蛋白量。在有 ΙΟ·4 Μ 未標記的化合物之存在下測定非特異結合。在1(Γ1() Μ至10_4 Μ濃度範圍内作成三份劑量反應曲線。 螢光素酶轉錄受體基因鑑定 將幼鼠腎細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)於37°C種於95%〇2:5% C〇2氣下含10% FBS的DMEM培養基内。將細胞種於6凹的碟 内，密度10細胞/凹，然後以pFA-PPARY-LBD或 pFA-PPARoc-LBD表達質粒加pFR-luc受體質粒及作為正常化 對照的編碼可分泌形式的鹼性磷酸酶（SEAP)的表達質粒作 成批轉染。轉染係以Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)根據所附建議完成。轉染6小時後，以胰酶消 化收穫細胞，以104細胞/凹密度種於96凹的碟内。任細胞附 著24小時俊，取出培養基，代之以100微升無驗紅的介質， 内含試驗物質或對照配位體（終濃度0.1% DMSO)。在以物質 培養細胞24小時後，收取50微升上清液，分析SEAP活性 (Roche Molecular Biochemicals)。將其餘上清液傾出，每凹内 加50微升PBS，再加一容積勞光素酶彳亙定光試劑（Luciferase Constant-Light Reagent)(Roche Molecular Biochemicals)融解細 胞，開始勞光素酶反應。以Packard TopCount測定SEAP及勞 光素酶的發光。將螢光素酶活性正常化至SEAP對照，在有 試驗物質的存在下以在無物質下培養的細胞的倍_數活性表 35 - 89200 200413357 達。以 XLfit程式（ID Business Ltd· UK)計算 EC50值。 本發明化合物之IC5〇值對PPARoc及ΡΡΑΙΙγ低於50 μΜ。較佳 化合物之IC5G值對PPARa及ΡΡΑΙΙγ低於10 μΜ。更佳低於3500 ηΜ。極佳化合物之IC5〇值對PPARoc及ΡΡΑΙΙγ低於1000 ηΜ。 本發明化合物之EC50值對PPARa及ΡΡΑΙΙγ低於50 μΜ。較佳 化合物之EC50值低於10 μΜ。更佳化合物對之EC50值對 PPARoc及ΡΡΑΙΙγ低於3500 ηΜ。極佳化合物之EC50值對PPARoc 及 ΡΡΑΙΙγ低於 1000 ηΜ。 下表示某些選出的本發明化合物及此技藝已知化合物 (如：Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)之測出值。 PPARa IC5〇 (μΜ) PPARa IC50 (μΜ) ΡΡΑΙΙγ IC5〇 (μΜ) 實例1 0.068 0.008 0.007 實例2 0.053 0.20 0.093 實例3 0.27 0.19 0.090 實例10 1.4 0.044 0.14 羅格列酮 1090 nmol/1 無活性 405 nmol/1 式I化合物及其醫藥上可接受的鹽與酯可用作藥物，例如 以其供經腸非經腸或局部給予的醫藥製劑。其可，例如， 作經口給予，例如以錠，塗覆的錠，糖衣錠，硬及軟明膠 膠囊，溶液，乳液或懸浮液的形式給予，作直腸給予，例 如以塞劑的形式，作非經腸給予，例如以注射溶液或輸液 溶液的形式，作局部給予，例如以膏，霜或油的形式給予。 醫藥製劑的生產可以精於此技藝者所熟知的方式進行， 將所需式I化合物或其醫藥上可接受的鹽與適宜的無毒 的、惰性的、治療上相容的固體或液體載劑，必要時再加 醫藥佐劑，製成醫藥給予形式。 .， 此類載劑物料不僅是無機載劑物枓，也是有機載劑物 -36· 89200 200413357 料。所 酸或其 劑物科 蠟，脂 軟明膠 物料是 所用適 及植物 化油， 適宜的 液體蠟 維素衍 以，如乳糖，玉米澱粉或其衍生物，、、典 鹽可用作錠，塗覆的錠，捧衣如，硬脂 ^ 衣1及硬明膠膠囊的番 。、敕明膠膠囊的適宜的載劑物料是，例如 ^載 肪及半固體及液體多元醇(但視活性劑油， 膠囊可不需載劑)。生產溶液及糖衆用的適宜：二; :例如’水’多元醇’蔗糖’轉化糖等 、 宜的載劑物料是，例如，水，醇，夕—、 岭收 ;、 咚夕兀醇，甘油， 油。塞劑的適宜的載劑物料是，例如 天然的或硬 虫風，脂肪’及半固體或液體多元醇。局部製 載劑物料是甘油酯，半合成及合成甘油酯，氫化油， ’液體石躐，液體脂肪醇，固醇，窀 一 生物。 〜乙-酵，及纖 一般的安定劑，防腐劑，濕潤及乳化劑，均質增進劑， 矯味劑，改變滲透壓的鹽，緩衝劑，助溶劑，增^劑^及 遮掩劑與抗氧化劑可認作是醫藥佐劑。 式I化合物的劑量可視要控制的疾病，病人年齡及個別情 況以及給予方式而作大幅度變化，自然需適用於每一病= 的個別需求。就成年病人言，可考慮每日劑量約01毫克至 約1000毫克，特別是約〇1毫克至約1〇〇毫克。更佳是成人每 曰約1毫克制約1000毫克，特別是約！毫克至約1〇〇毫克。視 所用劑量’較方便是將每日劑量分成數劑量單位給予。 醫藥製劑一般含約0.05-500毫克，特別是0.5-500毫克，較 佳是〇·5-1〇〇毫克式^匕合物。 下列實例用以說明更詳細地本發明。不能以任何方式視 為是對範圍的限制。 ·’ 89200 -37- 200413357 【實施方式】 之製備 丨隻^基v丙醢乙基酯 a) (Z)-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-‘基）_丙烯酸乙基酯 於3 5.01克（81.6毫莫耳）氯化（丨，二乙氧基-2-氧乙基）三苯 基膦於200毫升二氯甲烷内之溶液中於〇。〇加11〇1毫升工 毫莫耳）四甲基胍，將此混合物加溫至22。〇。此混合物用 克（54.4¾莫耳）4-甲醯基-吲哚處理，於4〇^繼續攪拌16小 時。此混合物再以1〇.〇克（23.3毫莫耳）Wittig鹽及8.0毫升（24.0 晕莫耳）四甲基胍處理，於4〇它繼續攪拌24小時。此時反應 已芫全。將反應混合物倒入碎冰内，然後用Meci2萃取。合 併足有機相用水洗，於MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發。殘餘物 於二氧化矽上作色層分析（正-庚烷/Ac〇Et，95:5至4:1)，得 15 · 12克標題化合物為淺黃色固體。 MS : 259.1 (M+)。 b) rac-2-乙氧基_3·(1Η-吲哚_4_基）-丙酸乙基酯 將15.0克（Ζ)-2-乙氧基_3-( 1H-W哚-4-基）-丙晞酸乙基酯於 25〇毫升EtOH内的懸浮液及3 〇8克Pd/C於2yc氫化2小時，然 後停止氫化。將懸浮液過濾，濾過物蒸發，殘餘物於二氧 化石夕上作色層分析（洗離劑：己烷及醋酸乙酯梯度），得12 28 克標題化合物，為淺棕色油體。 MS : 279.2 (M+NH4)+。 終化合物之製備 實例1 89200 -38 - 200413357 rac-3- U 甲氧某-菜某 基 _ 口号口坐·4·某甲 m η - 朵二4 -基」：.乙氣某-丙酸乙 將0.048克（1.10¾莫耳）氫化鈉（55%，於礦物油内）於5。〇在 氬氣下一次加於攪拌的0.261克（1.00毫莫耳）ra(>2-乙氧基 -3-(lH-W哚-4-基）-丙酸乙基醋及〇.321克（12〇毫莫耳）‘氫 甲基^-^乂一甲氧基-苯基^^-甲基-呤唑於^力毫升队义二 甲基甲醯胺内的溶液中。將此反應混合物加熱至室溫，然 後於週邊溫度攪拌16小時。然後用冷水稀釋，用醋酸乙酯 萃取二次。合併之有機相於MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發。殘 餘物作閃色層分析（二氧化矽膠；洗離劑：己烷及醋酸乙酯 梯度），得 0.413 克（84%) rac-3-{1_[2_(3,5-二甲氧基苯基）·5_ 甲 基-噚唑-4-基甲基]-1Η-吲哚-4-基}_2_乙氧基_丙酸乙基酯， 為淺黃色固體。 MS : 493.3 (Μ + Η)+。 卜[2-(^:—士 甲_^^^5_ 甲某-啐神,4,^_ 嗓 _ 4 _ 基} _ 2 -乙氣 酸 將Μ(^3-{1-[2-(355-二甲氧基-苯基）甲基^号唑_4_基甲 基]·1Η-β哚-.4-基卜2-乙氧基-丙酸乙基酯（〇·39〇克，〇·79毫莫 耳）/合於15¾升二呷烷内；然後於室溫加198毫升Li〇H水溶 液（1.0莫耳的，丨.98毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌過夜， ^後倒於冰上，用HCU1N)中和至pH4，用MeCb萃取三次。 合併之有機相用水洗，於MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發，得〇·242 克⑽…^^七-㈤-二甲氧基-苯基卜^甲基-口号唑-心基 甲基]1Η-吲哚_各基}-2-乙氧基，酸，為淺黃色固體。 MS : 465.3 (Μ+Η)+。 89200 ^39- 200413357 n c - 2 _乙氧基_ 3 _ {丄^丄？ _ (4 一 g s Ά 朴甘、广 号唑冬其甲 基J-lH-啕哚-4-幕丄^丙酸 - 以類似實例1 a]及b]工序， 斤j r*ac-2-乙乳基-3 η 基)-丙酸乙基醋與4_氯甲基,4_異丙基_苯基)1甲… 在N，N_二/基甲酸胺内在有氫化納之存在下反應，製得 rac-2-乙氧基-M W2_(4_異丙基_苯基）_5-甲基 基㈣，_4·基卜丙酸乙基酷，此再作息化，即得racI 乙乳基-3-{l-[2-(4-異丙基_笨基）_5_甲基-嘮唑_心基甲 基卜汨^丨哚-4-基卜丙酸，為淺綠色固體。 土 MS ： 447.3 (M+H)+ 〇 乙氧基- 3-{ 1二「3-(5-ο菜其广u / η 乙某 i-iH- 啕哚-4-某丨-丙酸 - 以類似實例1 a]及b]工序，9 产 A 用 raC-2_ 乙氧基-3、（1Η-4 哚-4- 基）-㈣乙基酉旨與甲燒續酸3♦甲基_2_苯基H4_基丙 基酯在N，N-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應，製 得mc-2-乙氧基-3] 1-[3-(5_甲基j苯基^号唑基）-丙 基]”哚-4-基}-丙酸乙基酯，此再作皂化，即得账2_ 乙氧基_3_{ 1-[3_(5-甲基1苯基』号唑基）_丙基卜1H_⑷哚 -4-基卜丙酸，為淺棕色油體。 MS : 433.4 (M+H)、 實例4 L§c-2 -乙氧基- 3-{M2-f5 -甲 - 口咢唑-4-甚）Γ」某卜 1H-89200 -40- 200413357 卩引口果_ 4 _基卜丙酸 以類似實例1 a]及b)工序，用rac-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-4-基）-丙酸乙基酯與甲烷績酸2-(5-甲基-2-苯基j号唑-4-基）-乙基酯在N，N-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應， 製得rac-2-乙氧基-3-{l-[2-(5-甲基-2-苯基-$咬_4-基）乙 基]-1H-吲嗓-4-基}-丙酸乙基酯，此再行皂化，即得rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）乙基]-1H-啕哚 -4-基} 丙酸’為淺黃色固體。 MS : 417.3 (M-H)、 實例5 rac^^. 氧基-3_-1>(5-[基-2-茉某-呤峻二^基甲某V1H、丨 嗓-4-基1-丙酸 以類似貫例1 a]及b)工序，用rac-2-乙氧基-3-( 1H- Θ丨嗓-4-基）-丙酸乙基酯與4-氯甲基-5—甲基_2_苯基号唑在N，N•二甲 基甲醯胺内在有氧化鈉之存在下反應，製得rac_2_乙氧基 -3-[l-(5-甲基-2-苯基j号唑_4-基甲基卜丨乩吲哚-‘基卜丙酸 乙基酯，此再行包化即製得rac_2_乙氧基·3_[1-(5-甲基_2_苯 基j亏唑基甲基）-1Η-ρ?丨哚_4_基]_丙酸，為灰白色固體。 MS : 403·3 (Μ-Η)、 貫例6 :笨基）士甲基-啐唑_4_其甲 基1-1H:啕j - 4-某卜而色 以〆員似兵例1 a]及b]工序，用rac_2_乙氧基一3_(出_口弓丨哚_4_ 基）-丙酸乙基酯與4-氣甲基氟-苯基）_5_甲基^号唑在 89200 -41 - 200413357 N，N-二甲基甲酿胺内在有氫化鈉之存在下反應，製得rac_2_ 乙氧基-3-{l-[2-(2-氟苯基）_5_甲基^咢咬-4-基甲基]-1H-4丨嗓 -4-基}-丙酸乙基酯，此再行皂化即製得rac_2_乙氧基 -3-{ 1-[2-(2-氟苯基）-5-甲基-噚唑_4_基甲基]-1H-W哚-4-基}- 丙酸，為灰白色固體。 MS : 421·2 (M-H)、 實例7 rac-3-fl-「又:12-氯-苯甲某-啐岫基甲基㈤哚 _ 4 -基卜丙 以類似實例1 a]及b)工序，用rac_i乙氧基_3·(1Η_Ρ?丨哚-4_ 基）-丙酸乙基酯與4-氣甲基-2-(2-氣-苯基）-5-甲基号唑在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應，製得 rac-3-{l-[2-(2-氣-苯基）-5-甲基号唑_4_基甲基]-1Η-喇哚_4_ 基}-2-乙氧基-丙酸乙基醋，此再行皂化即製得 rac-3-{ 1-[2-(2-氯-苯基）-5-甲基_嘮唑基甲基]-1Η-吲哚-4- 基} -2-乙氧基-丙酸，為淺棕色固體。 MS : 437.2 (M-H)、 實例8 rac-2-乙氧.甲基甲笨基二^唑-4-某甲 基）- 1H -口弓j 口朵-4-基丙齡 以類似貫例1 a]及b]工序，用rac_2·乙氧基-3-(lH-吲嗓-4-基）-丙酸乙基醋與4-氣甲基-5-甲基甲苯基j号唑在N，N-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應，製得rac-2_乙氧 基-3-[l-(5-甲基-2-0-甲苯基-啰唑_4_基甲基）_1H、丨哚_4_基卜 -42- 89200 200413357 丙酸乙基酯，此再扞❾仆P制 仃七化即製得rao2-乙氧基1-(5-甲基 -2 _ 〇 -甲 - 口亏 口坐-4 - tt 田曾、” 土甲基）-1Η-吲哚-4-基卜丙酸，為淺棕色 油體。 MS : 417.3 (M-H)· 〇 tJl9_ -p咢峻二4 -某甲 rac- 3- { 1-[2-(3 -氧^ -4 -基卜2-乙氧基-¾够 以頒似貝例1 a]及b]工序，用rac_2_乙氧基士（1H J哚j 基）-丙酸乙基酯與心氣甲基七Ο务苯基）_5•甲基唑在 N，N-二甲基甲醯胺内在有氫化納之存在下反應，製得 rac-3-(卜[2-(3-氣-苯基）_5_甲基号唑基甲基>ιΗ、丨哚 基）-2-乙氧基-丙酸乙基酯，此再行息化即製得 raC-3-{l-[2-(3-氣-苯基）-5_甲基_咩唑_4·基甲基]_ih、丨哚_‘ 基}-2-乙氧基-丙酸，為棕色固體。 MS : 437.2 (M-H)、 f例1 0 rap-2-乙.氧基 甲基V 1Η - Μ]嘴-4 -基}-丙酸 以類似貫例1 a]及b]工序，用rac-2-乙氧基_3_( 丨嗓-4-基）-丙酸乙基酯與4-氣甲基-5-甲基-2-(‘三氟甲基苯基）-哼 。坐在_-二甲基甲隸内在有氫化納之存在下反應，製得 rac-2-乙氧基-3-(l-[5-甲基-2-(4-三氟T基_苯基）-十坐-心基 曱基]-1Η^|味-4-基）-丙酸乙基酿，此再行息化 " 乙氧基·3·{ i_[5-曱基-2-(4-三敗曱基_笨基}_ϋ ^2- 89200 -43 - 200413357 基]-1 Η- 4丨嗓-4-基}-丙酸，為白色固體。 MS : 471.3 (M-Η)·。 實例1 1 乙氧基-3-{ 1-[2·甲基^三氟甲某-苽篡V咩唑-4-基_ 甲基1 -1 Η - 4丨嗓-4 -基}-丙酸 以類似貫例1 a]及b]工序，用rac>2-乙氧基-3-( ιη_ Θ卜朵-4-基）-丙酸乙基酯與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基）-5-甲基_ ’峻在N，N-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應，製 知rac-2-乙氧基- 3-{l-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）_5~甲基-口号峻-4-基甲基]-1H-4丨嗓-4-基}•丙酸乙基酯，此再行皂化即製得 rac-2-乙氧基-3- {1-[2-(4-氟-3 -甲基-苯基）-5-甲基口坐_4-基 甲基]-1H-4丨嗓-4-基}-丙酸，為灰白色固體。 MS ·· 437·3 (M+H)+。 實例1 2 乙氧基-3_{ 1-[2二(.4-異丙氣基·笨基）-5 -甲篡-口等。坐-4-墓 甲基丨·1Η-β卜朵-4-基丙醢 以類似實例1 a]及b]工序，用rac_2-乙氧基- 3-( 1Η-卩?丨嗓- 4-基）-丙酸乙基酯與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基）-5-甲基-吟唑在N，N-二甲基甲醯胺内在有氧化鈉之存在下反應，製 得rac-2·乙氧基-3-(l-[2-(4-異丙氧基-苯基）-5-甲基-口号口坐-ζμ 基甲基]-1H- 4丨嗓-4-基）-丙酸乙基醋，此再行皂化即製得 i*ao2-乙氧基-3-{卜[2-(4_異丙氧基-苯基）_5-甲基号唑-‘基 甲基]-1H-4卜朵-4-基卜丙酸，為淺黃色固體。 MS ·· 463.3 (M+H)+。 -. -44- 89200 200413357 實例1 3 rac-2-乙氣基-3-丨142-(4-異丙氣基-笨某唑-4-基甲 基丨哚-4-基卜丙酸 以類似實例1 a]及b]工序，用rac-2-乙氧基-3-(1Η-θ丨哚-4-基）-丙酸乙基酯與4-氯曱基-2-(4-異丙基-苯基）-嘮唑在Ν，Ν-二甲基甲醯胺内在有氫化鈉之存在下反應，製得rac-2-乙氧 基- 3- {l-[2-(4-異丙基-琴基）号哇-4-基甲基]-1 Η- 丨嗓-4 -基} _ 丙酸乙基酯，此再行皂化即製得rac-2-乙氧基-3-{l-[2-(4-異 丙基-苯基）·-号唑-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基卜丙酸，為棕黃色 固體。 MS : 449.3 (M + H)+。

實例A 含下述成分的錠可以習用方式製造： 成分 每錠 式I化合物 10.0-100.0 毫克 乳糖 125.0毫克 玉米澱粉 7.5毫克 滑石粉 4.0毫克 硬脂酸鎂 1 .〇毫克 實例B 含下述成分的膠囊可以習用方式製造： 成分 每膠囊 式I化合物 25.0毫克 乳糖 150.0毫克 玉米殿粉 20.0毫克 滑石粉 5.0毫克 89200 -45 - 200413357 實例c 含下述成分的注射溶液可以習用方式製造 式I化合物 3.0毫克 明膠 150.0毫克 碳酸鈉 加至終pH為7 酚 4.7毫克 注射用水 加至1.0毫升 89200 -46 -

Claims (1)

1. 200413357 拾、申请專利範圍· 1· 一種下式化合物

   其中 R1是芳基或雜芳基； R2是氫，烷基或環烷基； R3是烷氧基或經一至三個鹵素原子取代的烷氧基； R疋氣’燒基或環燒基； A是氧或疏； η是1，2或3 ; 及，其中碳原子ca&cb間的鍵是碳碳單鍵或雙鍵； 及其醫藥上可接受的鹽與酯。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl是苯基或以一 至三個取代基取代的苯基，此等取代基是獨立選自烷氧 基，烷基，鹵素及以一至三個_素原子取代的烷基。 3’根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中尺]是苯基， 二甲氧基苯基，異丙基-苯基，氟-苯基，氣_苯=〇基 -苯基，三氟甲基-苯基，甲基_氟-苯基或異丙氧基_苯基。 89200 200413357 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2是氫，甲 基或乙基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2是甲基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3是甲氧基 或乙氧基。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4是氫。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中碳原子Ca及 Cb間的键是碳碳單键。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中η是1或3。 10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Α是氧。 11. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物是選自： rac-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲 基]-1H-吲哚-4-基卜2-乙氧基丙酸； mc-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基 甲基]-1H、丨哚-4-基卜丙酸； mc-2-乙氧基-3-{l-[3-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）丙基] -1H-W哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙乳基-3-{l-[2-(5-甲基-2-表基-p号口坐-4-基）乙 基]哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙氧基- 3·[1-(5-甲基-2-本基-口号口坐-4-基甲基）-1 H- 口弓丨 嗓-4 -基]-丙， rac-2-乙氧基-3-{l-[2-(2-氟-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基] -1H-口弓丨哚-4-基}-丙酸； rac-3-{l-[2-(2-氯-苯基）-5-甲基-口号唑-4-基甲基]-1Ή-Μ丨哚 89200 200413357 _4-基}-乙乳基-丙酸， rac-2-乙氧基-3-[l-(5-甲基-2-0-甲苯基-吟唑-4-基甲 基）-1Η-啕哚-4-基]-丙酸； 以〇3-{1-[2-(3-氯-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-11^4卜朵 -4 -基}-乙氧基··丙故， rac-2-乙氧基-3-{l-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-呤唑-4-基甲基]-1H-啕哚-4-基卜丙酸； rac-2-乙氧基-3-{l-[2-(4-氣-3 -甲基-苯基）-5-甲基-口号口坐-4 -基甲基]-1H-4丨嗓-4-基}•丙酸， rac- 2-乙乳基-3-{l-[2-(4-異丙氧基-苯基）-5-甲基-卩亏口坐-4·~ 基甲基]-1Η-吲哚-4-基}-丙酸；及 rac-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基-苯基）-口塞峻-4-基甲 基]-1Η、丨哚-4-基卜丙酸。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物是選自： rac-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-呤唑-4-基甲 基]-1H-啕哚-4-基卜2·乙氧基丙酸； mc-2-乙氧基-3-{1-[3-(5-甲基-2-苯基-哼唑-4-基）丙 基]-1H-啕哚-4-基}-丙酸；及 rac-2-乙乳基-3-{l-[2-(4-氣-3-甲基-苯基）-5-甲基-口号口坐-4_ 基甲基]哚-4-基卜丙酸。 13. —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物的方法， 其包括下述反應之一 a)以下式化合物 89200 200413357

   (8) 在有下式化合物之存在下反應

   (3) 其中R1至R4，A及η之定義如申請專利範圍第所述，X 是鹵素或CHsSO3，R是烷基，芳基或芳烷基，及其中 Cb碳原子間的鍵是碳碳單键或雙鍵； b)將下式化合物氫化

   14. 15. /、 R至R，A及η之定義如申請專利範圍第丨項所述。 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係用作治療活 性物質。 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，用於製·備藥物供 89200 200413357 預防及/或治療以PPARoc及/或pPARy激動劑調節的疾病。 16· —種醫藥組合物，其含根據申請專利範圍第丨或2項之化 合物及治療惰性載劑。 17·根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其尚含治療有 效量的脂酶抑制劑。 队根據申請專利範圍第π項之醫藥組合物，其中脂酶抑制 劑是奥利司他（orlistat)。 19· 一種根據申請專利範圍第丨或2項之化合物在製備供治療 及/或預防以PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ激動劑調節的疾病之藥物 之用途。 2〇·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其係根據申請專 利範圍第13項之方法製備。· " 21·根據中請專利範圍第16項之醫藥組合物，其係用於治療 及/或預防以ppARa& /或PPARy激動劑調節的疾病。 22· 一種根據申請專利範圍第2項之化合物在製備供用於 也接文脂酶抑制劑治療之病人以治療及/或預防以 PPARa及/或ΡΡΑΚγ激動劑調節的疾病之藥物的用途。 23·根據巾請專利範圍第25項之用it，其中脂酶抑制劑是奥 利司他。 24.^據申請專利範圍第19或22項之用途，其中疾病是糖尿 病非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，高脂及膽固醇， 動脈粥樣硬化疾病或代謝病徵。 25·根據中請專利^圍第μ項之錢，其 依賴型糖尿病。 疋非胰島素 89200 200413357 26. 根據，申·請專利範圍第21項之醫藥組合物， 尿病，非胰島素依賴型糖尿病，高血壓，ί 動脈粥樣硬化疾病或代謝病徵。 27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物， 胰島素依賴型糖尿病。 其中疾病是糖 脂及膽固醇， 其中疾病是非 89200 200413357 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   89200