JP4627298B2 - チアゾール環で置換されたインドリル誘導体およびｐｐａｒ調整剤としてのその使用 - Google Patents

チアゾール環で置換されたインドリル誘導体およびｐｐａｒ調整剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004627298
〔式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-7のアルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
かつＲ6、Ｒ7およびＲ8のうち一つは、以下の式：
Figure 0004627298
（式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか、または
Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり、そして
ｎは、１、２または３である）である〕の新規インドリル誘導体、ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩およびエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は脂質調整剤およびインスリン増感剤として有用であるということが見出されている。特に、式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲ活性剤である。
ＰＰＡＲの活性を調整する化合物は特に２００３年９月１２日発行の国際公開出願ＷＯ０３／０７４０５１から既知である。下記式を有する化合物は、特にその中で具体的に記載されている。
Figure 0004627298
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲs）は核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＰＰＡＲｓは、遺伝子発現を調整し、複数の代謝経路を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られている）およびＰＰＡＲγの３種のサブタイプが述べられてきた。そこではＰＰＡＲδは遍在的に発現する。ＰＰＡＲαは肝臓、腎臓および心臓において優位的に発現する。ＰＰＡＲγには少なくとも２種類の主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は大部分の細胞組織内で発現し、より長いアイソフォームである、ＰＰＡＲγ２はほとんど専ら脂肪組織の中で発現する。ＰＰＡＲｓは、グルコースおよび脂質のホメオスタシスおよび代謝の調整、エネルギーバランス、細胞分化、炎症および心血管系イベントを含む種々の生理学的反応を調節する。
冠動脈疾患の全患者の約半数は、低濃度の血漿ＨＤＬコレステロールを有する。ＨＤＬのアテローム防御機能が初めて注目されたのは約２５年前であり、ＨＤＬ濃度に影響する遺伝的因子および環境因子の探査を加速させた。ＨＤＬの防御機能はコレステロール逆輸送というプロセスにおける役割からきている。ＨＤＬは動脈壁のアテローム性動脈硬化症の病巣におけるものを含む末梢組織内の細胞からのコレステロールの除去を仲介する。ＨＤＬはその後に胆汁に変換し、排除するために肝臓およびステロール代謝器官にそのコレステロールを送る。Framingham研究のデータは、ＨＤＬ−Ｃ濃度はＬＤＬ−Ｃ濃度と関係なく冠状動脈疾患の危険性の前兆であるということを示した。ＨＤＬ−Ｃ濃度が、３５mg/dl未満の２０歳以上のアメリカ人の間の推定年齢調整有病率は男性で１６％、女性で５．７％である。ＨＤＬ−Ｃの実質的な増加は現在各種処方のナイアシンによる治療により達成される。しかし、実質的な副作用によりこの手法の治療上の可能性が制限される。
米国の２型糖尿病と診断された患者１４００万人の９０％は過体重または肥満であり、２型糖尿病患者は高率で異常なリポタンパク質濃度を有する。全コレステロールが２４０mg/dlを超える人の有病率は糖尿病患者の男性で３７％、女性で４４％である。ＬＤＬ−Ｃが１６０mg/dlを超える場合のそれぞれの割合は男性で３１％、女性で４４％であり、ＨＤＬ−Ｃが３５mg/dlを超える場合はそれぞれ２８％、１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に応答する部分的障害が原因で、患者の血中のグルコース濃度を制御する能力が下がる病気である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と言われ、先進国の全糖尿病患者の８０−９０％の人を苦しめている。Ｔ２Ｄにおいては、すい臓のランゲルハンス島がインスリンを製造し続ける。しかし、インスリン作用の標的臓器、主に筋肉、肝臓および脂肪組織は、インスリンの刺激に対して深刻な抵抗性を示す。体は生理的に正常でない、高い濃度のインスリンを製造することによりこれを補い続けるが、インスリンは疾患の後段においては最終的にすい臓によるインスリン製造能力を使い果たし、インスリンを製造できなくなるため減少する。従って、Ｔ２Ｄはインスリン抵抗、異常脂質血症、高血圧、内皮機能障害および炎症性アテローム性動脈硬化を含む複数の併存疾患に関わる心臓血管代謝症候群である。
一般に、異常脂質血症および糖尿病の初期治療には低脂肪、低グルコース食事療法、運動および減量が含まれる。しかし、その励行は甘くなり、病気が進行するにつれて、異常脂質血症のためのスタチンやフィブラートなどの脂質調整剤およびインスリン抵抗用のスルホニル尿素やメトホルミンなどの血糖降下剤とともに各種代謝欠陥の治療が必要になる。最近、患者が自分自身のインスリンに対して再度感度を持つようにする有望な新しい種類の薬（インスリン増感剤）が導入され、それによって、血中グルコースおよびトリグリセリドの濃度が正常に回復し、多くの場合、外因性インスリンの必要性がなくなるか、または低くなる。ピオグリタゾン（Actos（商標））およびロジグリタゾン（Avandia（商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）種のＰＰＡＲγ−アゴニストに属するが、いくつかの国においてはこの種のなかではＮＩＤＤＭとして認可されるべき最初のものであった。しかし、これらの化合物はまれではあるが重篤な肝毒性（トログリタゾンに見られるように）を含む副作用がある。また、これらの化合物は、患者の体重も増加させる。従って、より安全で副作用の少ないもっと有効な新しい薬が早急に必要である。最近の研究では、ＰＰＡＲδのアゴニズムは治療の可能性が高い化合物をもたらすということ、すなわちこのような化合物は脂質状態を改善し、現在の治療に比べてＨＤＬ−Ｃ上昇に対して非常に高い効果をもたらすとともにインスリン濃度の正常化にも積極的な効果があるということを証明（Oliverら; Proc Nat Acad Sci USA 2001;98:5306-11）している。また最近の観察結果によればトリグリセリドを減少させる場合における周知の役割に加えて、インスリン増感に対する独立したＰＰＡＲα仲介効果があることが示唆（Guerre-Milloら; J Biol Chem 2000;275: 16638-16642）されている。従って選択的ＰＰＡＲδアゴニストまたは追加的ＰＰＡＲα活性を有するＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストに見られる体重増加のような副作用なしに優れた治療効果を示す可能性がある。
本発明の新規化合物は、ＰＰＡＲδと結び付きかつＰＰＡＲδを選択的に活性化するか、またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを同時かつ非常に効率的に活性化し、薬物動態特性を大きく改善するので、当技術分野で公知の化合物より勝っている。従って、これらの化合物はＰＰＡＲγに影響することなく、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα活性化の抗異常脂質血症効果および抗血糖効果を組み合わせている。この結果、ＨＤＬコレステロールは増加し、トリグリセリドは下がり（＝脂質状態の改善）、血漿グルコースおよびインスリンが減少（＝インスリン増感）する。さらに、このような化合物はＬＤＬコレステロールも減少させ、血圧を下げ、炎症性アテローム性動脈硬化症を弱める可能性がある。さらに、このような化合物は、リウマチ関節炎、変形性関節症および乾せんのような炎症性疾患の治療にも有用である可能性がある。異常脂質血症およびＴ２Ｄ疾患症候群が組み合わされた疾患の複数の態様は、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト、ならびにＰＰＡＲδおよびαの共アゴニスト（coagonist）によって対処されるので、これらの化合物は、当技術分野で既知の化合物に比べて治療の可能性が高いことが期待される。
さらに、本発明の化合物は公知の化合物に比べて改善された薬理的特性を発揮する。
別に指定しない限り、次の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用する各種用語の意味および範囲を説明し、かつ定義するためのものである。
用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わせて、１〜２０個、好ましくは、１〜１６個、さらに好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を示す。
用語「低級アルキル」または「Ｃ1-7アルキル」は、単独または他の基と組み合わせて、１〜７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖の一価のアルキル基を示す。さらに、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよび本明細書で具体的に例示される基のような基によって例示される。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
用語「フルオロ−低級アルキル」または「フルオロ−Ｃ1-7アルキル」は、フッ素で一または多置換された低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキルの例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2および本明細書で具体的に例示される基である。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである基Ｒ’−Ｏ−を示す。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1-7アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を示す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。本明細書で具体的に例示される低級アルコキシ基が好ましい。
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2-7アルケニル」は、単独または組み合わせで、オレフィン結合および７個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2-7アルキニル」は、単独または組み合わせで、三重結合および７個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を指す。
用語「アリール基」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基であり、それらは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル基）、Ｎ（低級アルキル基）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよび／またはアリールオキシ基で単置換または多置換、特に、モノまたはジ置換されてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコシキである。好ましいのは、具体的に例示されたアリール基である。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択された１、２または３個の原子を含むことができる、芳香族５−または６−員環、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルを指す。さらに用語「ヘテロアリ−ル基」は２個の５−または６−員環を含む二環式芳香族基を示し、その中で１または２つの環は、例えば、インドールまたはキノリンのように、あるいはインドリニルなどの部分的に水素化された二環式芳香族基のように、窒素、酸素または硫黄から選ばれた原子を１、２または３個含むことができる。ヘテロアリール基は、用語「アリール」と関連して前記したような置換パターンを有してもよい。好ましいヘテロアリール基は、上記の通り、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル基および／または低級アルコキシ基で任意に置換することができる、例えば、チエニルおよびフリルである。
用語「保護基」は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリルまたはイミン誘導体のような基を示し、これらは官能基の反応性を一時的にブロックするのに使用される。周知の保護基は例えば、アミノ基の保護に用いることができる、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはジフェニルメチレン、あるいはカルボキシ基のの保護に用いることができる、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルである。
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、あるいは空間でのそれらの原子の配置が異なる。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、立体異性体と言う。互いに鏡像関係にない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と言う。また、重ね合わせることができない鏡像関係にある立体異性体はエナンチオマーか、時には光学異性体と言う。４個の異なる置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と言う。
用語「薬学的に許容される塩」はＮａ−およびＫ−塩のようなアルカリ塩、Ｃａ−およびＭｇ−塩のようなアルカリ土類塩およびアンモニウムまたはトリメチルアンモニウム塩のような置換アンモニウム塩などの薬学的に許容される塩基と、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。また用語「薬学的に許容される塩」はそのような塩にも関する。
また式（Ｉ）の化合物は、溶媒和化、例えば水和化することができる。溶媒和は製造工程の途中で行うか、または例えば、最初は無水物である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和化）。また薬学的に許容される塩は薬学的に許容される溶媒和物をも含む。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、式(Ｉ）の化合物の誘導体を包含し、その中ではカルボキシ基はエステルに変換される。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキルおよびアラルキルエステルが、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチルおよびエチルエステルが、特に好ましい。用語「薬学的に許容されるエステル」はさらに、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など生物に無毒な無機または有機酸により、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換される式(Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は式(Ｉ）：
Figure 0004627298
〔式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-７アルコキシであり、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
かつＲ6、Ｒ7およびＲ8の一つは、以下の式：
Figure 0004627298
（式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか、または
Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２または３である）である〕の化合物、ならびにその全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および／またはエステルに関する。
さらに具体的には、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004627298
〔式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキル、またはシアノであり、
かつＲ6、Ｒ7およびＲ8の一つは、以下の式：
Figure 0004627298
（式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか、または
Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３である）である〕の化合物、ならびに
その全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および／またはエステルであるが、ただし、Ｒ7またはＲ8の一つが、以下の式：
Figure 0004627298
である、式（Ｉ）の化合物は除外される。
好ましくは、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004627298
〔式中、
Ｒ1は、水素またはＣ1-7アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノであり、
かつＲ6、Ｒ7およびＲ8の一つは、以下の式：
Figure 0004627298
（式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか、または
Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり、
Ｒ13は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２または３である）である〕の化合物、ならびにその全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および/またはエステルであるが、
ただし、｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸は除外される。
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0004627298
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、本明細書で前記に定義した通りであり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノである）の化合物、ならびにその全ての光学異性体および薬学的に許容される塩および/またはエステルである。
さらに好ましくは、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が水素である、本発明による式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 0004627298
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノである）を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および／またはエステルもまた好ましい。
特に好ましくは、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が水素である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
式（Ｉ−Ｃ）：
Figure 0004627298
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノである）を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および／またはエステルもさらに好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、式（Ｉ−Ｃ）の化合物である。
式（Ｉ−Ｄ）：
Figure 0004627298
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルまたはシアノである）を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにその全てのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩および／またはエステルも好ましい。
特に好ましくは、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が水素である、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
さらに、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立し、水素またはメチル基である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
さらに、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ5が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
他の好ましい本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ10が、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである化合物である。特に好ましいのは、Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらに、Ｒ11が水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
整数ｎは、１、２または３である。好ましいのは、ｎが、１または２である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましい本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ12が、水素またはＣ1-7アルキルである化合物であり、Ｒ12がメチルである化合物が、特に好ましい。
Ｒ13がアリールである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。さらに好ましいのは、Ｒ13が、非置換フェニルまたはＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7アルキルおよびシアノから選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ13が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ1-7アルキルで置換されたフェニルである化合物が、特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒ13が、４−トリフルオロメチルフェニルである化合物である。
式（Ｉ）の化合物の例は、下記の通りである：
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル）−プロピオン酸、
（４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ)−インドール−１−イル］−酢酸、
［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、および
｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸。
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである：
［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、および
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸。
また、特に好ましいのは、下記の本発明の式（Ｉ）の化合物である：
（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、および
［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸。
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素を有することができ、また、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ化合物のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形で存在することができる。光学的に活性な形は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）により得られる。本発明はこれらの形をすべて包含する。
本発明における一般式Ｉの化合物を、インビボで親化合物に戻ることができる誘導体を提供するために、官能基において誘導体化してもよいことが認識されるであろう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造できる、生理学的に許容され、代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
上記に定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、本発明のさらなる局面であり、その方法は、下記の工程
ａ）式（II）：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シアノ−Ｃ1-7アルキルおよびシアノから選ばれ、ただし、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の一つは−ＯＨである）の化合物と、式（III）：
Figure 0004627298
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１に定義されている通りであり、Ｒ15は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは別の脱離基である）の化合物と反応させ、式（Ｉ）：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、さらに場合により、そのエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
ｂ）式（IV）：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１に定義した通りである）の化合物と、式（Ｖ）：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、請求項１において定義した通りであり、Ｒ14は、ハロゲン、トリフレートまたは別の脱離基である）の化合物と反応させ、式（Ｉ）：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１において定義した通りである）の化合物を得て、さらに場合によりそのエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記の通り、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより緩和される疾患の治療および／または予防のための薬剤として使用できる。このような疾患の例は、糖尿病、特に、非インスリン依存型糖尿病、高脂質およびコレステロール濃度、特に低ＨＤＬコレステロール濃度、高ＬＤＬコレステロール濃度または高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、肥満、高血圧、内皮機能障害、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、結腸炎、膵炎、胆汁の分泌停止／肝繊維症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾せんおよびその他の皮膚疾患、ならびにアルツハイマー病または悪化した／改善可能な認知機能などの炎症成分を有する疾患）および増殖性疾患（脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌および乳癌などの癌）などである。低ＨＤＬコレステロール濃度、高ＬＤＬコレステロール濃度、高トリグリセリド濃度、および代謝症候群（症候群Ｘ）を処置するための薬剤として使用するのが好ましい。また、肥満症の処置のための薬剤として使用するのも好ましい。
従って、本発明はまた、上記で定義した化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助薬を含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は治療上の活性物質として使用するための上記の通り定義した化合物、特に、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより緩和される疾患の治療および／または予防のための治療上の活性物質として使用するための化合物にも関する。そのような疾患の例は糖尿病、特に非インスリン依存型糖尿病、高脂質および高コレステロール濃度、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能障害、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾せんおよびその他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患などである。
他の実施態様では、本発明は更にＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより緩和される疾患の治療および／または予防のための方法にも関するが、この方法は、ヒトまたは動物に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に非インスリン依存型糖尿病、高脂質および高コレステロール濃度、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能障害、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾せんおよびその他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患などである。
さらに、本発明は、ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストにより緩和される疾患の治療および／または予防のための上記で定義した通りの化合物の使用にも関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に非インスリン依存型糖尿病、高脂質および高コレステロール濃度、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能障害、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾せんおよびその他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患などである。
さらに、本発明は、ＰＰＡＲδおよび/またはＰＰＡＲαアゴニストにより緩和される疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、上記に定義した通りの化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に非インスリン依存型糖尿病、高脂質および高コレステロール濃度、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能障害、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾せんおよびその他の皮膚疾患、ならびに増殖性疾患などである。この薬剤は上記で定義した化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法、実施例に示す方法または類似の方法で製造可能である。各反応工程の適切な反応条件は当業者には公知である。出発物質は市販されているか、あるいは下記に示す方法と同様の方法、本文または実施例で引用されている参考資料に記載されている方法または当技術分野で公知の方法により調製できる。
スキーム１
Figure 0004627298
式（Ｉ）の化合物（スキーム１の化合物７および８）は、Ｒ8が、以下の式：
Figure 0004627298
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、本明細書においてこれまでに定義した意味を有する）
に等しい場合のスキーム１に示した方法に従って合成できる。
Ｒ6またはＲ7が、以下の式：
Figure 0004627298
に等しい式（Ｉ）の化合物の合成するために同じ反応順序が適用できる。
６−ヒドロキシインドール１ならびに位置異性体４−および５−ヒドロキシインドールは市販されており、公知であるか、または当技術分野で公知の方法で合成できる。化合物１のヒドロキシ官能基は、例えば、化合物１をイミダゾールの存在下において、好ましくは室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルにより処理するなど、文献に記載の方法で保護し、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２を得ることができる（ステップａ）。中間体２のカルボン酸エステル３（ここで、Ｒ14は、例えば、塩素、臭素、トリフレート、またはその他の脱離基でよい）によるＮ−アルキル化はインドール４をもたらし、標準的な技術（例えば、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3の存在下において、１０℃から溶媒の還流温度の間の温度で、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中か、あるいは水素化ナトリウムの存在下において、−１０℃と５０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中）で行うことができる（ステップｂ）。エステル誘導体３は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法で合成できる。文献記載の方法による、例えば、−１５℃から室温の間の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理によるインドール４の脱保護は、保護基がシリルエーテルである場合には、ヒドロキシインドール５を生ずる（ステップｃ）。アリールチアゾール化合物６（スキーム３〜６に概説したように調製される）を公知の手順に従って（Ｒ15がヒドロキシ基を表す場合には、例えば、試薬として、トリフェニルホスフィン、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−またはジエチル−アゾジカルボキシレートを用いるか、またはトリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを使用することによる、Mitsunobu反応を介して）ヒドロキシインドール５で縮合するが、この変換は、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で行うのが好ましい。またはＲ15がハロゲン化物、メシレートまたはトシレート部分を表す場合には、アリール−チアゾール化合物６を、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下において、室温〜１４０℃の範囲の温度（好ましくは約５０℃）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどの溶媒中で、ヒドロキシインドール５と反応させ、エーテル化合物７を生成することができる（ステップｄ）。これらの化合物は、例えば、場合により標準的な手順に従って、例えばテトラヒドロフラン／エタノール／水などの極性溶媒混合液中で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理などにより、加水分解し、カルボン酸８とすることも可能である（ステップｅ）。アリールチアゾール化合物６（スキーム３〜６に記載の通りに調製する）および／またはヒドロキシインドール５がキラル中心を含む場合には、エステル化合物７およびカルボン酸８はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得られ、例えば（キラル）ＨＰＬＣクロマトグラフィーまたは結晶化など当技術分野で公知の方法で分離することができる。
またはカルボン酸エステル７は、ステップｄに記載の条件下で、ヒドロキシインドール１によるアリールチアゾール６の位置選択縮合（ステップｆ）と、それに続く、ステップｂにおいてエステル４の合成のために説明したように、得られたエーテル９のアルキル化剤３によるアルキル化を介して合成することができる（ステップｇ）。
６−ヒドロキシインドール１（スキーム１）およびＯ−保護された６−ヒドロキシインドール２（スキーム１）とともにそれらの位置異性体４−および５−ヒドロキシインドール類似体は公知であるか、または当技術分野で公知の方法により合成できる。これらの重要な中間体（スキーム２の化合物６および７）の可能な合成例が、式（Ｉ）のＲ8がヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基に等しい場合のスキーム２に記載されている。Ｒ6またはＲ7がヒドロキシ基または保護基を有するヒドロキシ基に等しい重要な類似中間体は、同じ反応順序を適用して合成できる。
スキーム２
Figure 0004627298
インドール１の窒素原子への保護基導入は、標準条件下で、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により脱プロトン化（好ましくは、−７８℃において）を行い、それに続いてテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−７８℃と室温の間の温度において、例えば塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどを添加することにより行うことができる（ステップａ）。例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃と室温の間の温度において、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応を通して保護されたインドール２をハロゲン化すると３−ハロインドール３ができる（ステップｂ）。化合物３は（好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃において、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムでハロゲン金属交換にしたがって）テトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃と室温の間の温度において、Ｘが、例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子であるアルキル化剤４（好ましくは、ヨウ化アルキル）と反応させ、３位に置換基を有するインドール５を生成する（ステップｃ）。ビルディングブロック６をもたらす化合物５のＮ−脱保護化またはＮ−およびＯ−同時脱保護化は、保護基がシリルエーテルおよび／またはシリル化したインドールである場合には、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−１５℃と室温の間の温度においてフッ化テトラブチルアンモニウムにより処理するなど文献に記載の方法で行うことができる（ステップｄ）。
３位に塩素、臭素またはヨウ素置換基を有するビルディングブロック７を、インドール１（場合により、ヒドロキシ官能基に保護基を有する）を、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶剤中で、−１５℃と溶媒の還流温度の間の温度において、Ｎ−クロロスクシンイミドとの反応により、ハロゲン化することにより合成することができる（ステップｅ）。または同じハロインドール７は、ステップｄ記載の通り、インドール３をＮ−脱保護化するか、Ｎ−およびＯ−脱保護化することにより得られる（ステップｆ）。
アリールチアゾール６（スキーム１）は公知であるか、または当技術分野で公知の方法で合成することができる。これらの重要な中間体の可能な合成の代表例をスキーム３〜６に記載する。
スキーム３
Figure 0004627298
チオアミド１は公知であるか、または当技術分野で公知の方法、例えば、トルエンのような溶媒中で、好ましくは６０℃と溶媒の還流温度の間の温度において、五硫化リンまたはLawesson試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）で対応するカルボキサミドを処理することによるで調製可能である。好ましくはトルエンのような溶媒中で高温（例えば、還流温度）において、適切なビス−求電子試薬、例えば、４−ブロモ−または４−クロロ−３−オキソ−アルカン酸メチル２とチオアミド１との縮合を行うと、４位に酢酸エステル官能基を有するチアゾール３が生成する（ＰＣＴ国際出願（１９９７年）ＷＯ９７／３１９０７Ａ１を対照）（ステップａ）。４−ブロモ−３−オキソ−アルカノエート２は公知であるか、または当技術分野で公知の方法（ＰＣＴ国際出願（２００１年）ＷＯ０１／７９２０２Ａ１を対照）により調製可能である。その後にチアゾール３を、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムにより、Ｒ10＝Ｒ11＝Ｈであるアルコール５に還元することができる（ステップｃ）。または、アルキル基Ｒ10および／またはＲ11を、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次に一種または連続して二種の異なるハロゲン化アルキルを添加することによりエステル化合物３に導入でき、この反応は０℃と８０℃の間で行われるのが好ましい（ステップｂ）。モノ−および／またはジ−アルキルエステル化合物４は、エーテルまたはテトラヒドロフラン中で、例えば、水素化リチウムアルミニウムにより化合物５に還元できる（ステップｃ）。またはエステル化合物４は、ｉ)対応する酸への鹸化、ii）エーテルまたはテトラヒドロフランの中で、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下において、Ｒ10Ｌｉにより処理してアルキルケトン−ＣＯＲ10を生成させ、iii）エーテルまたはテトラヒドロフランの中で、Ｒ11Ｌｉまたは水素化リチウムアルミニウムとの続く反応により、化合物５に変換できる（ステップｃ）。場合により、その後の側鎖の延長は、アルコール官能基を脱離基、例えば、メシレートに変換し、続いて、シアン化物による処理、鹸化、還元のような標準的な方法で行い、４位に付加した場合により置換されたヒドロキシ−プロピル官能基を有するチアゾール６を提供する（ステップｄ）。あるいはこの延長工程のシアノ中間体を、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、アルキルグリニャール試薬Ｒ10ＭｇＸと反応して、対応するアルキルケトンＲ10ＣＯ−を形成し、このアルキルケトンを、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中でアルキルリチウム試薬Ｒ11Ｌｉまたは水素化リチウムアルミニウムで処理すると、アルコール６が生成する（ステップｄ）。１個以上のキラル中心を含むアルコール化合物５または６は、場合により、例えばキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の方法により、または光学的に純粋な酸による誘導体化によりエステルを形成し、これを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、その後に元のアルコールに変換することにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルコール化合物５または６は、一般式６の化合物（スキーム１）に相当するか、あるいは、例えば、好ましくは−２０℃と室温の間の温度において、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニルで処理することにより、または、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応することにより、一般式６の化合物（スキーム１）に変換させることができる。化合物５および６の置換基Ｒ10およびＲ11は、上記に概略を示した方法を適切に組み合わせることにより、独立して変化しうる。
スキーム４
Figure 0004627298
チオアミド１は好ましくは還流温度において、エタノールのような溶媒中で２−ハロアセトアセテート２と反応して、チアゾールカルボン酸エステル３を生成する(ステップａ)。２−ハロアセトアセテート２は公知であるか、または当技術分野で公知の方法で調製できる（ＰＣＴ国際特許出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１を対照）。好ましくは、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃と室温の間の温度で、水素化リチウムアルミニウムを使用してこれらのエステル３を還元すると、一級アルコール４が生成する（ステップｂ）が、これをそのままで使用してもよいが、または対応するハロゲン化物５に、例えば２，６−ルチジンの存在下において、ジクロロメタン中で、好ましくは、−２０℃とジクロロメタンの還流温度の間の温度において、塩化メタンスルホニルで処理する（ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／２８４３３を対照）か、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中で、好ましくは、−２０℃と＋５０℃の間の温度において、塩化チオニルで処理するか、またはテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃とテトラヒドロフランの還流温度の間の温度において、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより、変換してもよい（ステップｃ）。さらに、エステル３は、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中で、好ましくは、−１５℃と溶媒の還流温度の間の温度において、アルキル有機金属試薬（好ましくは、アルキルグリニャール化合物を使用する）と反応することにより、Ｒ10＝Ｒ11である三級アルコール６に変換してもよい（ステップｄ）（ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１を対照）。Ｒ11と同じではないＲ10を有するアルコール６は、以下の連続手順：ｉ）酸への鹸化；ii）場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下において、エーテルまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、Ｒ10Ｌｉで処理してアルキルケトン−ＣＯＲ10を生成する；iii）続いてエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、Ｒ11Ｌｉまたは水素化リチウムアルミニウムとの反応、により調製できる（ステップｄ）。一級アルコール４は、例えば、ジクロロメタン中で、好ましくは、室温とジクロロメタンの還流温度の間の温度において、クロロクロム酸ピリジニウムにより処理するか、またはジクロロメタンのような溶媒中で、好ましくは、室温で、二酸化マンガンで処理するなど当技術分野で公知の方法でアルデヒド７に酸化される（ステップｅ）。これらのアルデヒド７は、好ましくは、エステル３の三級アルコール６への変換のために与えられた条件下で、アルキル有機金属化合物と反応することにより、対応する二級アルコール８に変換してもよい（ステップｆ）。
エタノールのような溶媒中で、好ましくは、還流温度において、チオアミド１を２−ハロ１，３−ジケトン９と反応させると、チアゾールケトン１０が生成する（ステップｇ）。または、ケトン１０を、例えば、Jones試薬（Jonesら、J.Chem.Soc.1953年、2548）のようなＣｒ（VI）試薬による処理など当技術分野で公知の方法により二級アルコールから得ることができる（ステップｉ）。これらのケトン１０は、例えば、アルコール中で、好ましくは、−１５℃と４０℃の間の温度において、水素化ホウ素ナトリウムにより処理するなど当技術分野で公知の方法で、対応する二級アルコールに還元することができる（ステップｈ）。この反応は、また、例えば、テトラヒドロフランの中で、好ましくは、−７８℃と室温度の間の温度において、Coreyら（E.J.Corey、R.K.Bakshi、S.Shibata、J.Am.Chem.Soc.1987年、109、5551-5553）に従い、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、およびキラル触媒としての（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（oxazaborolidine）で処理するか、または、Brownら（P.V.Ramachandran、B.Gong、A.V.Teodorovic、H.C.Brown、Tetrahedron:Asymmetry、1994年、5,1061-1074）に従い、（＋）−または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェイルボラン（chlorodiisopinocampheylborane）（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理するかにより、エナンチオ選択的な方法で行うことができ、（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール８をもたらす。アルコール化合物４、６または８が、１個以上のキラル中心を含み、光学的に純粋でない場合には、これらを、場合により、例えば、キラルＨＰＬＣによるカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の方法により、または光学的に純粋な酸による誘導体化によりエステルを形成し、次いでこれを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、元のアルコールに変換することにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。
アルコール化合物４、６および８ならびにハロゲン化化合物５は、一般式６の化合物（スキーム１）に相当するか、あるいは、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンの中で、好ましくは−２０℃と室温の間の温度範囲において、塩化メタンスルホニルで処理することにより、または、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは、室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲において、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることによって、一般式６の化合物（スキーム１）に変換させることができる。
スキーム５
Figure 0004627298
チオアミド１は、アセトンまたはアセトニトリルのような溶媒中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度において、１，３−ジクロロアセトンと縮合し、つぎに、好ましくは、室温で、濃硫酸などの強酸で処理する（ステップａ）。または、チオアミド１は、エタノールのような溶媒中で、好ましくは、還流温度で、α−ブロモまたはα−クロロケトン４と縮合し、４位にメチル官能基を有するアリール−チアゾール５を生成する（欧州特許出願（１９８７）ＥＰ２０７４５３Ａ２を対照）（ステップｂ）。誘導化されたクロロメチル化合物６は、これらのアリール−チアゾール５をアセトニトリルのような溶媒中で、好ましくは還流温度で、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理することにより得られる（ＰＣＴ国際出願（２００１年）ＷＯ０１１９８０５Ａ１を対照）（ステップｃ）。クロロメチル化合物３および６は、例えば、一級アセテートの生成と（例えば、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、高温で酢酸によって）、続く鹸化（例えば、エタノール／水中、室温で、水酸化リチウムによって）により、ヒドロキシメチル化合物７に変換できる（ステップｄ）。ヒドロキシメチル化合物７は、例えば、クロム酸、過マンガン酸アルカリまたは硝酸のような酸化剤を使用することにより、対応する酸８に１ステップで酸化できる。または、ｉ）例えば、Swern条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃から室温の間）を使って、ヒドロキシメチル化合物７を対応するアルデヒドに酸化し；ii）さらに、例えば、ＮａＨ2ＰＯ4および２−メチル−２−ブテンの存在下、好ましくは室温で、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールと水の中で、亜塩素酸ナトリウムを使用して、酸化合物８に酸化する、２ステップ方法を使用することが出来る（ステップｅ）。酸化合物８または対応するエステルを、スキーム４においてエステル３または対応する酸のために記載したように、変換し、置換アルコール化合物９を生成してもよい。
アルコール化合物７および９ならびにハロゲン化化合物３および６は、一般式６の化合物（スキーム１）に相当するか、あるいは、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン中で、好ましくは、−２０℃と室温の間の温度範囲において、塩化メタンスルホニルで処理することにより、または、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは、室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲において、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、一般式６の化合物（スキーム１）に変換できる。鎖の延長は、スキーム６で以下に詳述するように実行可能である。
スキーム６
Figure 0004627298
ｎ個の炭素原子の鎖長を有するアリール−チアゾールアルカノール１は、例えば、一級アルコール官能基を適切な脱離基、例えば、ハロゲン化物への変換（ステップａ）、シアン化物イオンとの反応（ステップｂ）、鹸化（ステップｃ）、次に、生成した酸（化合物４）を、例えば、テトラヒドロフラン中で、ジボランを用いて一級アルコール５に還元（ステップｄ）することによって、当技術分野で公知の方法でｎ+１個の炭素原子の鎖長を有する類似体に変換できる。水素とは異なる置換基Ｒ10および／またはＲ11を導入するには、この鎖延長工程のシアノ中間体３を、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃と溶媒の還流温度の温度範囲において、アルキルグリニャール試薬Ｒ10ＭｇＸと反応させて、対応するアルキルケトンＲ10ＣＯ−を生成することができ、このアルキルケトンを、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、アルキルリチウム試薬Ｒ11Ｌｉ、または水素化リチウムアルミニウムで処理すると、アルコール５が生成する。Ｒ10ＣＯ−アルキルケトンは、例えば、アルコール中で、好ましくは、−１５℃と４０℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元することもできる。この反応は、また、テトラヒドロフラン中で、好ましくは−７８℃と室温の間の温度で、Coreyら（E.J.Corey、R.K.Bakshi、S.Shibata、J.Am.Chem.Soc.1987、109,5551-5553）に従い、ボラン−ジメチルスルフィド錯体およびキラル触媒として（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンで処理するか、または、Brownら（P.V.Ramachandran、B.Gong、A.V.Teodorovic、H.C.Brown、Tetrahedron:Asymmetry、1994、5,1061-1074）に従い、（＋）−または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理するかにより、（Ｒ）−または（Ｓ）−アルコール５をもたらすエナンチオ選択的な方法で行うことも可能である。または、１個以上のキラル中心を含むアルコール化合物５は、場合により、例えば、キラルＨＰＬＣカラムによるクロマトグラフィーなど当技術分野で公知の方法によるか、または、光学的に純粋な酸により誘導体化して、エステルを形成し、その後、これを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、元のアルコールに変換することにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルコール化合物５は、一般式６の化合物（スキーム１）に相当するか、あるいは、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、好ましくは、−２０℃から室温の間の温度範囲において、ジクロロメタン中で塩化メタンスルホニルで処理することにより、または、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは、室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲において、四塩化炭素または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応することにより、一般式６の化合物（スキーム１）に変換させることができる。
次のテストは、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行われた。
実行したアッセイに関する背景情報は、Nichols JSらによる「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのためのシンチレーション近接アッセイの開発」”Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”、(1998)、Anal.Biochem.257:112-119に見出すことが出来る。
ヒトＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαおよびマウスＰＰＡＲγの全長（full-length）のｃＤＮＡクローンを、それぞれヒトの脂肪およびマウスの肝臓ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによって採取し、プラスミドベクターにクローニングし、ＤＮＡシーケンスで検証した。細菌および哺乳類の発現ベクターは、ＰＰＡＲδ（aa139〜442）、ＰＰＡＲγ（aa174〜476）およびＰＰＡＲα（aa167〜469）のリガンド結合領域（ＬＢＤ）に融合するグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＧａ１４ＤＮＡ結合領域タンパク質を製造するために構築された。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローンニングされたシーケンスの一部をＰＣＲによって全長のクローンから増幅し、次いでプラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンをＤＮＡシーケンス分析で検証した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現および精製は、E.coli strain BL21(pLysS）細胞内で標準法（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）により行われた。
放射性リガンド結合試験
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（５０mM Hepes、pH７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ2、０．１５mg／ml 脂肪酸フリーＢＳＡおよび１５mM ＤＴＴ）中で試験された。各９６ウエル反応では、ＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質の５００ng当量および放射リガンド、例えば、２００００dpm｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸を振とうによって最終体積５０μlで１０μgのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）と結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上澄み液を除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾きのペレットを５０ulのＨＮＭ中に再懸濁させた。放射性リガンドを追加し、反応は室温で１時間インキュベートし、試験化合物の存在下で行われるシンチレーション近接計数を行った。全ての結合試験は９６ウエルプレートで行われ、結合したリガンドの量はOpti Plateを用いるPackard TopCount（Packard）で測定された。投薬応答曲線は１０-10モルから１０-4モルの濃度範囲内で三重に行われた。
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣl、ｐＨ８、５０mM ＫＣl、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml 脂肪酸フリーＢＳＡおよび１０mM ＤＴＴ）内で試験した。各９６ウエル反応では、ＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質、１４０ng当量を最終体積５０μlで１０μgのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に振とうによって結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上澄み液を除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾きのペレットを、５０ulのＴＫＥ中に再溶解させた。放射リガンド結合では、例えば、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、または２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸の１００００dpmを５０ul添加し、反応は室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接計数を行った。全ての結合試験は、９６ウエルプレートで行われ、結合したリガンドの量は、OptiPlateを用いるPackard TopCount（Packard）で測定された。非特異性結合を１０-4モル非標識化合物の存在下で求めた。用量応答曲線は、１０-10モルから１０-4モルの濃度範囲で三重に行われた。
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣl、ｐＨ８、５０mM ＫＣl、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg／ml 脂肪酸フリーＢＳＡおよび１０mM ＤＴＴ）内で試験した。各９６ウエル反応では、ＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質の１４０ng当量を、最終体積５０ｕlで１０μｇのＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に振とうによって結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上澄み液を除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾きのペレットを、５０ulのＴＫＥ中に再溶解させた。放射リガンド結合では、例えば、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸の１００００dpmを５０μl添加し、反応は室温で１時間インキュベートし、シンチレーション近接計数を行なった。全ての結合試験は９６ウエルプレートで行われ、結合したリガンドの量をOptiPlateを用いるPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異性結合を１０-4モル非標識化合物の存在下で求めた。用量応答曲線は１０-10モルから１０-4モルの濃度範囲で三重に行われた。
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスターの腎細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）は１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ媒体内で３７℃で９５％酸素／５％炭酸ガスの大気中で成長させた。細胞を１０5細胞／ウエルの濃度で６ウエルプレート内に接種し、その後にｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤのいづれかの発現プラズミドとリポータープラスミドによりバッチ式でトランスフェクトした。トランスフェクションは、指示されたプロトコルに従って、フゲン（Fugene）６の試薬（Roche Molecular Biochemicals社）により達成された。トランスフェクションから６時間後に、トリプシン処理によって細胞を収穫し、９６ウエルプレート中に、１０4細胞／ウエルの濃度で接種した。細胞植え付けてから２４時間後に、培地を取り除き、試験物質またはコントロールリガンド（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を含んだフェノールレッドを含まない培地１００ulと入れ替えた。細胞を物質と２４時間インキュベートした後、５０μlの上澄み液を除去し、その後に細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始するために、５０μlのLuciferase Constant−試薬（Roche Molecular Biochemicals社）を添加した。ルシフェラーゼ用のルミネッセンスをPackard TopCourtで測定した。試験物質の存在下における転写活性は、その物質なしで培養した細胞との二重活性（fold−activation）として表現した。ＥＣ５０値はＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて計算した。
本発明による化合物の遊離酸（Ｒ1が水素である）は、ＰＰＡＲδの場合には、０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１００nMのＩＣ50値を示し、ＰＰＡＲαの場合には、１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素でない化合物は、インビボでＲ1が水素である化合物に変換される。次の表は本発明による選ばれたいくつかの化合物の場合の測定値を示す。
Figure 0004627298
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容されるその塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口的投与または局所投与のための製剤の形態で、薬剤として使用できる。それらは、例えば、経口的には、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、液剤、乳剤、懸濁剤などの形態で、直腸的には、坐薬の形態で、非経口的には、注射液、輸液の形態で、あるいは局所的には、軟膏、クリーム、オイルなどの形態で投与できる。
製剤の製造は、ここに記載した式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものを、適切な、非毒性で、不活性で、治療上適合する固体または液体担体物質および、所望であれば、通常の製剤の補助剤と共に生薬（galenical）投与形態にすることにより、当業者によく知られた方法で達成可能である。
適当な担体物質は、無機の担体物質だけではなく、有機の担体物質もである。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの担体物質として使用できる。ソフトゼラチンカプセルの適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪および半固形および液体ポリオールである（但し、活性成分の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合には、担体物質は必要ない）。液体およびシロップの製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油がある。坐薬の適切な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所調剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠度改善剤、芳香改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤などが医薬補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御する疾患、患者の年齢、患者個人の状態および投与形態に応じて広い制限内で変化する可能性があり、もちろん、それぞれの患者の個人の要求に合わせることになる。大人の患者に対しては、１日当たり、約１mg〜１０００mg、特に１mg〜１００mgの投薬量が考慮される。投薬量によって、１日当たりの投薬量を数回の投薬量単位で投与することが都合がよい。
製剤には、便宜的には、式（Ｉ）の化合物を０．１−５００mg、好ましくは、０．５−１００mg含む。
次の実施例は、本発明をさらに詳細に説明しているが、これらの実施例はその特許請求の範囲をいかなる方法でも限定するものではない。

実施例
略号
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソピルアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、quant.=定量的、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例１
ａ］４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール
４−ヒドロキシインドール（１００mg、０．７５mmol）、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２１９mg、０．７５mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２６２７７４Ａ１）、炭酸セシウム（４８９mg、１．５mmol）および微量のヨウ化カリウムの混合物をアセトン（１０ml）中に懸濁した。その懸濁液を室温で１４時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１ＮＨＣｌ／氷水＝１／１の溶液および酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、淡黄色固体として１３０mg（０．３３mmol、４５％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３２０．４、２６９．３
ｂ］｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下の０℃で、４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール（５０mg、１３０μmol）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０μl、１４０μmol）のＤＭＦ（４ml）溶液に水素化ナトリウム（５５％、８mg、１７６μmol）を添加した。この混合液は自然に室温まで温まり、７２時間攪拌し、１ＮＨＣｌ／氷水１／１に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、淡黄色固体として５０mg（９９μmol、７７％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：５２５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７．２、２５６．１
ｃ］｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０mg、９９μmol）のジクロロメタン（４ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を添加した。その反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣は分取用ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体として、５mg（１１μmol、１１％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：４４４．９（Ｍ−Ｈ）-、４０１．１
実施例２
ａ］［ｒａｃ］−６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−インドール
６−ヒドロキシインドール（１００mg、０．７５mmol）、［ｒａｃ］−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（２１６mg、０．７５mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１）およびトリブチルホスフィン（２８０μl、１．１３mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）氷***液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９４mg、１．１３mmol）を添加した。冷却浴を取り外し、１４時間攪拌し続けた。その混合液をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、淡褐色油状物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、黄色油状物として５２mg（０．１３mmol、１７％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、３５１．３、２６９．３
ｂ］［ｒａｃ］−６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−インドールを、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、無色ガム状物として、［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成する。
ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０mg、５８μmol）のＴＨＦ／メタノール２／１（４．５ml）溶液に１ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５ml）を添加した。この反応混合液を室温で１４時間攪拌し、氷冷しながら１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ／氷水１／１および酢酸エチル中に溶解し、その層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン１／１で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させ、淡黄色油状物としての表題化合物（２４mg、５２μmol、９０％）を得た。
ＭＳ：４５９．３（Ｍ−Ｈ）-
実施例３
ａ］［４−（ｔｅｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウムの鉱物油（５５％、６１mg、１，４mmol）中の分散物を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール［２５１mg、１mmol；欧州特許出願（１９８６年）ＥＰ２０６２２５Ａ２］およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０μl、１．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液中にアルゴン雰囲気中で、０℃で添加した。この反応混合液は自然に室温に温まり、１４時間攪拌し、０℃に冷却した。氷水（１０ml）および濃塩酸（２ml）を添加し、その混合液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインと水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の液体が生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、淡黄色油状物として、２４６mg（０．６８mmol、６７％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３７９．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋、３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム水和物のテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（０．５５ml、０．５５mmol）を、１９８mg（０．５５mmol）の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ（２ml）氷***液に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、そのエーテル溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させると、白色結晶として、４９mg（０．２mmol、３６％）の（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
ＭＳ：２６５．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋、２４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（５１mg、０．３mmol）を、（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９mg、０．２mmol）、［ｒａｃ］−２−メチルー１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（６２mg、０．２mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２/０６２７７４Ａ１）およびトリブチルホスフィン（７０μl、０．３mmol）のテトラヒドロフラン（３ml）氷***液に添加した。冷却浴を外し、１４時間攪拌を続けた。セライトで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させると、黄色油状物が生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、黄色油状物として１３mg（２４μmol、１２％）の表題化合物が得られた。
ＭＳ：５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理し、黄色油状物として［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４８７．１（Ｍ−Ｈ）-
実施例４
ａ］［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載した手順と同様に、４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール（実施例１ａ］）を、水素化ナトリウムの存在下で、２−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、黄色油状物として、［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
実例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理して、淡黄色ガム状物として、［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸を得た。
ＭＳ：４５９．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例５
ａ］［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アセトニトリル
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［１５．０ｇ、５１mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２９２５９０Ａ１］のアセトニトリル（３４０ml）溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム（１８．５ｇ、６７mmol）を添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／氷水１／１と酢酸エチルを添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸発させて、褐色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色固形物として、表題化合物８．５８ｇ（３０mmol、５９％）を得た。
ＭＳ：２８２．１（Ｍ）＋
ｂ］［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−酢酸
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アセトニトリル（８．８６ｇ、３１mmol）、水酸化ナトリウム（１２．５ｇ、３１４mmol）、水（１６０ml）およびエタノール（１６０ml）の混合物を１００℃で２．５時間、激しく攪拌した。反応混合物を砕いた氷と塩酸水溶液上に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、淡黄色の固形物として、９．５ｇ（定量的）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−酢酸（６．０１ｇ、２０mmol）のテトラヒドロフラン（１８０ml）溶液を、０℃でＢＨ3・ＴＨＦのテトラヒドロフラン１モル溶液（４９．８ml、４９．８mmol）で処理した。冷却浴を取り外し、その反応混合液を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨと氷水で慎重にクエンチし、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、これを遊離のアルコールを定量的に放出するために、ＭｅＯＨで３０分還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製すると、黄色の固形物として表題化合物５．６８ｇ（２０mmol、９９％）を得た。
ＭＳ：２８７．１（Ｍ）＋
ｄ］（４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］で記載した手順と同様に、（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３ｂ］）をトリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で、２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールと反応させて、白色結晶として、（４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］（４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理して、白色固形物として４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例６
ａ］［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載した手順と同様に、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを、水素化ナトリウムの存在下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、無色液体として、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｂ］に記載した手順と同様に、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、黄色油状物として、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：２６５．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋、２４８．４（Ｍ+Ｈ）＋
ｃ］｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で、［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−メタノール（ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１）と反応させ、白色固形物として、｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５０６．５（Ｍ＋ＮＨ4）＋、４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理して、オレンジ色の固形物として、｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４３１．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例７
ａ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）を、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で、２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル）−エタノール（実施例５ｃ］）と反応させ、淡黄色油状物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理して、オフホワイト色の固形物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例８
ａ］５−ヨードメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
５−クロロメチル−４−メチルー２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［４ｇ、１３．７mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２６２７７４Ａ１］およびヨウ化ナトリウム（１０．３ｇ、６８．６mmol）のアセトン（７０ml）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、還流温度で、２時間攪拌した。黄色の沈殿物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発乾固させ、その後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとブライン／氷水１／１に溶解した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでもう一度抽出し、合わせた抽出物を、氷水／チオ硫酸ナトリウム水溶液および氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンから再結晶させ、黄色結晶として、表題化合物２．５ｇ（６．５mmol、４８％）が得られた。
ＭＳ：３８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
酢酸エチル（２．２ml、２２．８mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液をアルゴン雰囲気下で３０分以内で、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン中の２モル溶液；９．８ml、１９．６mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）−７８℃冷却溶液に添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、２０分以内にＤＭＰＵ（３．９ml、３２．６mmol）を添加した。５−ヨードメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２．５ｇ、６．５mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を３０分以内で添加し、更に３０分間攪拌を続けた。この混合物を、自然に室温まで温め、１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液／氷水１／１に注いだ。酢酸エチルで二重に抽出を行い、次に氷水／ブライン１／１で合わせた抽出物を洗浄し（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、ヘプタン／ジクロロメタンから結晶化し、淡黄色固形物として４８０mg（１．４mmol、２１％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム（５３mg、１．４mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で５分以内に、３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］プロピオン酸エチルエステル（４７０mg、１．４mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を添加した。この混合物を５時間攪拌し、０℃まで冷却し、水（５ml）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１ml）で慎重に処理した。この反応混合物をセライトで濾過し、氷水／酢酸エチル１／１を添加し、層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、黄色油状物が生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、無色油状物として２８５mg（９５０μmol、６９％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下で、３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールと（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３ｂ］）とを反応させ、無色ガム状物として、（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５５３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理し、白色固形物として（４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例９
ａ］［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下で、［ｒａｃ］−２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２/０６２７７４Ａ１）と（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、淡黄色ガム状物として、［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＯＨで処理し、黄色固形物として、［ｒａｃ］−（６−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４８７．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例１０
ａ］（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で、 ３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オ−ル（実施例８ｃ］）と（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ））とを反応させ、無色ガム状物として、（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、白色固形物として、（６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例１１
ａ］（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で、（Ｒ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（ｅｅ＝７９％；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１）と、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、無色液体として、（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この立体配置を、R.CadillaらのＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１およびMitsunobu反応の一般的に認められているＳＮ２−型メカニズムにしたがって、仮にＳとした。
ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、オレンジ色の油状物として、（Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。キラルＨＰＬＣ（キラルパック−ＡＤＨ）によれば、鏡像体過剰率は６９％になる。
ＭＳ：４５９．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例１２
ａ］（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で、（Ｓ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（ｅｅ＝９５％；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１）と（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、無色油状物として、（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この立体配置を、R. CadillaらのＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１およびMitsunobu反応の一般的に認められたＳＮ２−型メカニズムにしたがって、仮にＲとした。
ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、淡褐色固形物として、（Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。キラルＨＰＬＣ（キラルパック−ＡＤＨ）によれば、鏡像体過剰率は８９％になる。
ＭＳ：４５９．１（Ｍ−Ｈ）-
実施例１３
ａ］［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、４−ブロモメチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾール（ＰＣＴ国際出願（２００１年）ＷＯ０１１９８０５Ａ１）と（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とをアセトン中、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下で室温で１４時間反応させ、黄色油状物として表題化合物を得た。
ＭＳ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、淡黄色泡状物として、［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸を得た。
ＭＳ：３７７．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例１４
ａ］５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシ−インドール（５ｇ、３８mmol）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．１３ｇ、３９．４mmol）およびイミダゾール（５．３７ｇ、６８．１mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液を室温で２０時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、９．４ｇ（３８mmol、定量的）の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（９．２ｇ、３７．２mmol）、ブロモ酢酸エチル（４．７９ml、４０．９mmol）および炭酸セシウム（３６．４ｇ、１１１．５mmol）のＤＭＦ（１４０ml）の懸濁液を室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル相を減圧下で濃縮し、１２．９３ｇ（定量的）の｛５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１２．９ｇ、３８．７mmol）のＴＨＦ（１３０ml）氷***液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１２．５ｇ、３８．７mmol）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、７．０７ｇ（３２．２mmol、８３％）の（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］［ｒａｃ］−５−（１−クロロ−エチル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール
［ｒａｃ］−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（２００mg、０．７mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２／０６２７７４Ａ１）のジクロロメタン（２ml）溶液に、塩化チオニル（０．１ml、１．４mmol）を−１０℃で添加した。１０分後に冷却浴を外し、３０分間攪拌を継続した。減圧下で溶媒を除去し、真空で残渣を乾燥して、黄色固形物として、２２０mg（０．７mmol、定量的）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ｅ］［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下に、室温で４時間、［ｒａｃ］−５−（１−クロロ−エチル）−４−メチルー２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールと（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルとを反応させ、黄色固形物として表題化合物を得た。
ＭＳ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ］［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、黄色固形物として、［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．３（Ｍ−Ｈ）-
実施例１５
ａ］（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（ＰＣＴ国際出願（２００１年）ＷＯ０１/００６０３Ａ１）と、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、無色油状物として（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オフホワイト色の結晶として、（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．４（Ｍ−Ｈ）-
実施例１６
ａ］［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸（３ｇ、１０．４mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６mmol）のメタノール（３０ml）およびオルトギ酸トリメチル（２ml）溶液を還流しながら５時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で溶剤を蒸発させた後に、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、淡褐色固形物として、２．６５ｇ（８．８mmol、８４％）の［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを得た。
ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
実施例８ｃ］に記載した手順と同様に、［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、白色固形物として、［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノールを得た。
ｃ］（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で、２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノールと（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、黄色油状物として、（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、褐色固形物として、（６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）酢酸を得た。
ＭＳ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例１７
ａ］６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−１Ｈ−インドール
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（５００mg、２mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７０mg、２mmol）のジクロロメタン（ml）溶液を、０℃、アルゴン雰囲気中で、３０分以内に添加した。その溶液を自然に室温に温め、２時間攪拌した。氷水を添加し、その混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、赤色固形物として５６０mg（１．９８mmol、９８％）の表題化合物を得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載した手順と同様に、ＤＭＦ中、炭酸セシウムの存在下で、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−１Ｈ−インドールを、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、黄色油状物として、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｂ］に記載した手順と同様に、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理し、無色ガム状物として、（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：２９９．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋、２８２．２（Ｍ+Ｈ）＋
ｄ］（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（実施例５ｃ］と（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、淡黄色油状物として、（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、淡黄色固形物として、（３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４９３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例１８
ａ］［ｒａｃ］−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オ−ル
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（２００mg、０．７４mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液に、０．５Ｍの臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０６ml、１．０３mmol）をアルゴン雰囲気下に室温でゆっくり添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５mlを添加し、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水１／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、無色油状物として、２８０mg（０．７２mmol、９８％）の表題化合物を得、これをさらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。
ＭＳ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３３０．５
ｂ］［ｒａｃ］−（６−｛３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オ−ルと（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させ、黄色油状物として、［ｒａｃ］−（６−｛３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：６１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］［ｒａｃ］−（６−｛３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）-酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−（６−｛３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、黄色油状物として、［ｒａｃ］−（６−｛３−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：５５９．３（Ｍ−Ｈ）-
実施例１９
ａ］４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
３−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（５ｇ、２３．２mmol）および２−クロロ−アセト酢酸エチル（３．２ml、２３．２mmol）のエタノール（３００ml）溶液を還流温度で１４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷水と酢酸エチルの間に分配した。その層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／ブライン１／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ジクロロメタン）で精製し、無色結晶として、５．１ｇ（１６．２mmol、７０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
実施例８ｃ］に記載した手順と同様に、４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、水素化リチウムアルミニウムで還元して、無色液体として、［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノールを得た。
ＭＳ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］５−クロロメチル−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．２ｇ、４．４mmol）のクロロホルム（７ml）溶液に、−１０℃でアルゴン雰囲気下に、塩化チオニル（０．６ml、８．８mmol）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／氷水１／１を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、黄色油状物として、表題化合物（１．２ｇ、４．１mmol、９４％）を得、これをさらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。
ｄ］［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アセトニトリル
シアン化テトラブチルアンモニウム（１．４４ｇ、５．４mmol）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１．２ｇ、４．１mmol）のアセトニトリル（２７ml）溶液に添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／氷水１／１および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を真空で蒸発させ、褐色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／酢酸エチル）で精製し、オレンジ色の油状物として、７００mg（２．５mmol、６０％）の表題化合物を得た。
ｅ］［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−酢酸
［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アセトニトリル（７００mg、２．５mmol）および水酸化ナトリウム（９９２mg、２４．８mmol）の水（４．５ml）およびエタノール（４．５ml）の懸濁液を８５℃で１４時間、激しく攪拌した。その反応混合物を砕いた氷とＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。その合わせた抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、黄色固形物として、［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−酢酸４３０mg（１．４mmol、５８％）が残った。
ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ］２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−酢酸（４３０mg、１．４mmol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を、０℃で、ＢＨ3・ＴＨＦのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液（３．６ml、３．６mmol）で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。メタノールと氷水で慎重にクエンチし、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、これをＭｅＯＨ中で３０分還流して遊離アルコールを放出した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、黄色油状物として２３０mg（０．８mmol、５６％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｇ］（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）と２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノールとを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、無色油状物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｈ］（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、黄色固形物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．１（Ｍ−Ｈ）-
実施例２０
ａ］｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）と２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノール（U.H.Lindberg, G.Bexell, B.Ulff、Acta Pharmaceutica Suecica 1971年、8, 49-58）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、無色油状物として、｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オフホワイト色の固形物として、｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：３９１．１（Ｍ−Ｈ）-
実施例２１
ａ］３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（２ｇ、８．１mmol）のＴＨＦ（４０ml）溶液にＢｕＬｉの１．６Ｍペンタン溶液（６．５７ml、１０．５mmol）を−７８℃、アルゴン雰囲気で２０分以内に添加した。反応混合物を−７８℃で、２０分間攪拌した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６ｇ、１０．５mmol）を添加し、その反応混合物を−７８℃で１０分間、室温で１時間攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、８．９mmol）を添加し、攪拌を−７８℃で１時間、室温で１時間継続した。その溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１９）で精製し、褐色固形物として、２．６４ｇ（６mmol、７４％）の３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、２．２７mmol）のＴＨＦ（６ml）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５Ｍペンタン溶液（３．３ml、４．９９mmol）を−７８℃でアルゴン雰囲気下に添加した。１５分後に−７８℃でヨウ化メチル（０．２８ml、４．５４mmol）添加した。反応混合液を−７８℃でさらに３０分、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、赤色結晶として、８６３mg（２．３mmol、定量的）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
ｃ］３−メチル−１Ｈ−インドールー６−オール
実施例３ｂ］に記載した手順と同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、褐色結晶として、３−メチル−１Ｈ−インドールー６−オールを得た。
ＭＳ：１４６．０（Ｍ−Ｈ）-
ｄ］３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−インドール
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−オールと２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（実施例５ｃ］）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、黄色固形物として３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ａ］に記載した手順と同様に、３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−１Ｈ−インドールとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとを水素化ナトリウムの存在下で反応させ、無色ガム状物として、（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ］（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オフホワイト色の固形物として、（３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例２２
ａ］１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−プロピル−１Ｈ−インドール
実施例２１ｂ］に記載した手順と同様に、３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（実施例２１ａ］）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびヨウ化プロピルで処理して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−プロピル−１Ｈ−インドールを赤色液体として得た。
ｂ］３−プロピル−１Ｈ−インドール−６−オール
実施例３ｂ］に記載した手順と同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−プロピル−１Ｈ−インドールをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、白色結晶として３−プロピル−１Ｈ−インドール−６−オールを得た。
ＭＳ：１７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−１Ｈ−インドール
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、３−プロピル−１Ｈ−インドール−６−オールと２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（実施例５ｃ］）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、黄色油状物として、６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ａ］に記載した手順と同様に、６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−１Ｈ−インドールとブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとを、水素化ナトリウムの存在下で反応させ、無色油状物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、褐色固形物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３
ａ］４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール塩酸塩
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（４ｇ、１９．５mmol）および３−クロロ−２−ブタノン（３．９ml、３９mmol）のイソプロパノール（２０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で３０時間加熱還流した。反応混合液を１０ml容量まで濃縮し、５０℃まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（２０ml）を滴下した。その溶液を室温に冷却し、得られた結晶を濾過し、氷冷したジイソプロピルエーテルで洗い、真空乾燥し、オフホワイト色の結晶として、２．６ｇ（８．９mmol、４５％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：２５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］４−ブロモメチルー５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
４，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール塩酸塩（２．６ｇ、８．９mmol）を酢酸エチルおよび氷水中に懸濁させた。トリエチルアミン（１．２ml、８．９mmol）を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブライン／氷水１／１で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を真空で乾燥し、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（３０ml）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０５ｇ、１１．５mmol）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１４５mg、０．８９mmol）を添加し、その反応混合物を室温で１４時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、黄色結晶を得た。結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン）で精製し、オフホワイト色の結晶として、３８５mg（１．２mmol、１３％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、４−ブロモメチルー５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールと、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）を、アセトン中、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下で反応させ、無色油状物として表題化合物を得た。
ＭＳ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、黄色固形物として、｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４
ａ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール｛４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＰＣＴ国際出願（２００１年）ＷＯ２００１０４０２０７Ａ１）から実施例１９ｂ］〜実施例１９ｆ］に記載した手順と同様に、調製した｝と、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、黄色油状物として（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オレンジ色固形物として、（６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：４７５．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例２５
ａ］［ｒａｃ］−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１，４−ジオール
［ｒａｃ］−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オ−ル（２００mg、０．６４mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２/０６２７７４Ａ１）のテトラヒドロフラン溶液（２ml）に、室温でアルゴン雰囲気下に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．２８ml、１．２８mmol）を添加した。この黄色溶液を１時間攪拌し、水１ml、３ＭＮａＯＨ水溶液０．２mlおよび３５％過酸化水素水溶液０．２mlを添加し、１時間攪拌を継続した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２１２mg（０．６４mmol、定量的）の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［ｒａｃ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール
塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（１１５mg、０．７６mmol）を攪拌した［ｒａｃ］−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１，４−ジオール（２１２mg、０．６４mmol）のピリジン２ml溶液に０℃で一回で添加した。その溶液を自然に室温に温め、１４時間攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、さらに２回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、無色結晶として、１２０mg（０．２７mmol、４２％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］［ｒａｃ］−（６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オールと、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）を、トリフェニルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させ、黄色油状物として、［ｒａｃ］−（６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：６７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［ｒａｃ］−（６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルージメチルーシラニルオキシ）−１−［４−メチルー２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７mg、２５μmol）の氷冷テトラヒドロフラン（０．５ml）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物の１Ｍ溶液（３０μl、３０μmol）を添加した。氷浴を外し、溶液を３０分間室温で攪拌した。酢酸エチルを添加し、その液をＩＮ塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液をブラインで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、黄色油状物として、１４mg（２５μmol、定量的）の表題化合物が得られた。
ＭＳ：５６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、褐色結晶として、［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸を得た。
ＭＳ：５０３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例２６
ａ］｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノールと、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させ、黄色油状物として、｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ］｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、無色固形物として、｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：３９１．０（Ｍ−Ｈ）-．
実施例２７
ａ］５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシ−インドール（５ｇ、３８mmol）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．１ｇ、３９．４mmol）およびイミダゾール（５．４ｇ、６８mmol）のＤＭＦ（５０ml）懸濁液を室温で２０時間攪拌した。その反応混合物をエーテル中に採り、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、９．４ｇ（３８mmol、定量的）の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（９．３６ｇ、３７．８mmol）のＴＨＦ（１９０ml）溶液に、ＢｕＬｉの１．６Ｍペンタン溶液（３０．７ml、４９．２mmol）をアルゴン雰囲気下に−７８℃で２０分以内に添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．６４ｇ、４９．２mmol）を添加し、その反応混合物を−７８℃で１０分間、室温で１時間攪拌した。その混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．６４ｇ、４１．６mmol）を添加し、その溶液を−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン １：１９）で精製し、３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール１２．８７ｇ（２９．２mmol、７７％）を得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−エチル−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、２．３mmol）のＴＨＦ（６ml）溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５Ｍペンタン溶液（３．３ml、４．９９mmol）を−７８℃でアルゴン雰囲気下に滴下した。１５分後にヨウ化エチル（０．３７ml、４．５mmol）を−７８℃で添加した。その反応混合物を−７８℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後に、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−エチル−１Ｈ−インドール８８０mg（２．２６mmol、９９％）を得た。
ＭＳ：３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］３−エチル−１Ｈ−インドール−５−オ−ル
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−エチル−１Ｈ−インドール（８４０mg、２．２mmol）の氷冷ＴＦＨ（８ml）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１．４ｇ、４．３mmol）を添加した。この反応混合物を室温で４５分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：２）で精製し、３−エチル−１Ｈ−インドール−５−オ−ル２５８mg（１．６mmol、７４％）を得た。
ｅ］５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール
３−エチル−１Ｈ−インドール−５−オ−ル（２３５mg、１．４６mmol）、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［４２５mg、１．４６mmol；ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２９２５９０Ａ１］および炭酸セシウム（７１２mg、２．１９mmol）のＤＭＦ（３ml）懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：３）で精製し、５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インド−ル５２２mg（１．３４mmol、８６％）を得た。
ＭＳ：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ］｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール（４８５mg、１．１６mmol）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、３．４９mmol）およびブロモ酢酸エチル（０．１５ml、１．２８mmol）のＴＨＦ（５ml）懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸／水１／１を添加した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル６３５mg（１．２６mmol、９８％）を得た。
ＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｇ］｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（２．３ml、２．３mmol）を｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５７７mg、１．１５mmol）のＴＨＦ（６ml）溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に１ＮＬｉＯＨ溶液０．５８mlを追加で添加し、その反応混合物をさらに２．５時間攪拌した。ジエチルエーテル１０mlを添加し、生成した沈殿を濾過し、酢酸エチルおよび２５％塩酸水溶液（２ml）に再溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸３６５mg（０．７７mmol、６７％）を得た。
ＭＳ：４７４．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８
ａ］３−ブチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
実施例２７ｃ］に記載した手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で、１−ヨードブタンと３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを反応させ、暗褐色油状物として、３−ブチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛３−ブチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２７ｄ］からｇ］に記載した手順と同様に、３−ブチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを、｛３−ブチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸に変換した。
ＭＳ：５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９
ａ］１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドール
実施例２７ｃ］に記載した手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で、１−ヨードメタンと３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールとを反応させ、褐色粘性油状物として、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛３−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２７ｄ］からｇ］に記載した手順と同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールを、｛３−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸に変換した。
ＭＳ：４８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０
ａ］｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、アセトン中、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下で、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２９２５９０Ａ１］で、還流温度で１４時間処理し、黄色液体として表題化合物を得た。
ＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、黄色固形物として、｛６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４４５．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例３１
ａ］２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド
１３０℃で１５分間マイクロ波を照射しながら、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１ｇ、４．４mmol）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアー２，４−ジホスフェタン−２，４−ジサルファイド（Lawesson's試薬；９００mg、２．２mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）懸濁液を攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、オレンジ色の油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／ＡｃＯＥｔ）で精製し、黄色結晶として、表題化合物１．０ｇ（４．１mmol、９３％）を得た。
ｂ］２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（１．１５ｇ、４．８mmol）および２−クロロ−アセト酢酸エチル（０．６７ml、４．８mmol）のエタノール（７０ml）溶液を還流温度で１４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／ブライン１／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン/ＡｃＯＥｔ）で精製し、黄色結晶として、表題化合物７００mg（２mmol、４２％）を得た。
ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール
実施例８ｃ］に記載した手順と同様に、２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元し、白色固形物として、［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノールを得た。
ＭＳ：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］５−クロロメチル−２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール
−１０℃、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（２０μl、２９０μmol）を［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール（４５mg、１５０μmol）のクロロホルム（３ml）溶液に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／氷水１／１を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン１／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、黄色油状物として表題化合物（４４mg，１３４μmol、９０％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップに使用した。
ｅ］｛６−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下で、５−クロロメチル−２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾールと、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、無色液体として｛６−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ｆ］｛６−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、黄色固形物として、｛６−［２−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４８１．２（Ｍ−Ｈ）-
実施例３２
ａ］｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例２７ｅ］およびｆ］に記載した手順と同様に、５−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、淡黄色粉末として、｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを与えた。
ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理し、オフホワイト色の粉末として、｛２−メチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９（Ｍ−Ｈ）-； ＭＰ：１８７-１８８℃、分解
実施例３３
ａ］｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｃ］に記載した手順と同様に、トリブチルホスフィンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で、［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール［ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２２８４３４Ａ２］と、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６ｂ］）とを反応させ、淡黄色ガム状物として｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オフホワイト色の固形物として、｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４６３．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例３４
ａ］６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−１Ｈ−インドール
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（５００mg、２mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７０mg、２mmol）のジクロロメタン（４ml）溶液を０℃でアルゴン雰囲気下に３０分以内に添加した。この溶液を自然に室温に温め、２時間撹拌した。氷水を添加し、その混合物を２回ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、表題化合物５６０mg（１．９８mmol、９８％）を赤色固形物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ＭＳ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｂ］に記載した手順と同様に、ＤＭＦ中、炭酸セシウムの存在下でブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−１Ｈ−インドールとを反応させ、黄色油状物として、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ］（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドールー１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３ｂ］に記載した手順と同様に、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−インドール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理し、無色のガム状物として、（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ：２９９．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋、２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ］｛３−クロロ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａ］に記載した手順と同様に、アセトン中、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの存在下、室温で１４時間、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２９２５９０Ａ１］と、（３−クロロ−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルとを反応させ、黄色結晶として表題化合物を得た。
ＭＳ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ］｛３−クロロ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛３−クロロ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＬｉＯＨで処理し、オフホワイト色の固形物として、｛３−クロロ−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４７９．０（Ｍ−Ｈ）-
実施例３５
ａ］３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
実施例２７ｂ］に記載した手順と同様に、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと、続いてＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、褐色固形物として３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ］１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドール
実施例２７ｃ］に記載した手順と同様に、３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびヨウ化メチルで処理して、赤色結晶として、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
ｃ］３−メチル−１Ｈ−インドール−６−オ−ル
実施例２７ｄ］に記載した手順と同様に、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−インドールをフッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、褐色結晶として、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−オ−ルを得た。
ＭＳ：１４６．０（Ｍ−Ｈ）-
ｄ］３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール
実施例２７ｅ］に記載した手順と同様に、炭酸セシウムの存在下で、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール［ＰＣＴ国際出願（２００２年）ＷＯ０２９２５９０Ａ１］と、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−オ−ルとを反応させ、淡褐色結晶として、３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドールを得た。
ＭＳ：４０１．１（Ｍ−Ｈ）-
ｅ］｛３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
実施例２７ｆ］に記載した手順と同様に、水素化ナトリウムの存在下で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと、３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−１Ｈ−インドールとを反応させ、褐色油状物として、｛３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ］｛３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例２ｃ］に記載した手順と同様に、｛３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ブチルエステルをＬｉＯＨで処理して、オフホワイト色の固形物として、｛３−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸を得た。
ＭＳ：４５９．３（Ｍ−Ｈ）-
実施例Ａ
次の成分を含むフィルムコーティング錠剤を従来法で製造可能である。
成分 錠剤当たり含有量
中心部分：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水ラクトース ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（中心部分重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール ６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分をふるいに掛け、微結晶性セルロースと混合し、その混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒化する。その顆粒をデンプングリコ−ル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、加圧して、それぞれ１２０mgまたは３５０mgの中心部分を製造する。この中心部分に上記のフィルムコーティングの水溶液／懸濁液を塗る。
実施例Ｂ
次の成分を含むカプセルは従来法で製造可能である。
成分 カプセル当たり含有量
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分をふるいに掛け、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨを７にする
注射液用水 添加１．０ml
実施例Ｄ
次の成分を含むソフトゼラチンカプセルは従来法で製造可能である。
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色ワックス ８．０mg
水素添加大豆油 ８．０mg
部分的水素添加植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄（黄色） １．１mg
活性成分を他の成分の暖かい融解物に溶解させ、その混合物を適当なサイズのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルは通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
次の成分を含む小包（sachet）は従来法で製造可能である。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末 １０１５．０mg
微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香料添加物 １．０mg
活性成分をラクトース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水との混合液で顆粒化する。この顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香料添加物と混合し、小包に充填する。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004627298
    〔式中、
    Ｒ1は、水素またはＣ1-7−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ1-7−アルコキシであり；
    Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノであり；
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオル−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノであり；
    かつＲ6、Ｒ7およびＲ8の一つは、以下の式：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか；または
    Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはフルオル−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ12は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ13は、非置換フェニルまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルおよびシアノから選ばれた１〜３個の基で置換されたフェニルであり；
    ｎは、１、２または３である）である〕
    の化合物（但し、
    ｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、および
    ｛５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル
    を除く）、その全てのエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0004627298
    〔式中、
    Ｒ1は、水素またはＣ1-7−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ1-7−アルコキシであり；
    Ｒ4およびＲ5は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノであり；
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノであり；
    かつＲ6、Ｒ7およびＲ8の一つは、以下の式：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓであるか；または
    Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎであり；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ12は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルまたはフルオロ−Ｃ1-7−アルキルであり；
    Ｒ13は、非置換フェニルまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキルおよびシアノから選ばれた１〜３個の基で置換されたフェニルであり；
    ｎは、１，２または３である）である〕
    の請求項１に記載の化合物、その全てのエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩（ただし、Ｒ7またはＲ8の一つが、以下の式：
    Figure 0004627298
    である、式（Ｉ）の化合物を除く）。
  3. 式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノである）
    を有する請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その全てのエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が、水素である、請求項３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
  5. 式（Ｉ−Ｂ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノである）
    を有する請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その全てのエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が、水素である、請求項５に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
  7. 式（Ｉ−Ｃ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノである）
    を有する請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その全てのエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が水素である、請求項７に記載の式（Ｉ−Ｃ）の化合物。
  9. 式（Ｉ−Ｄ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、互いに独立し、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルまたはシアノである）
    を有する請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その全てのエナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が、水素である、請求項９に記載の式（Ｉ−Ｄ）の化合物。
  11. Ｒ1が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ2およびＲ3が、互いに独立し、水素またはメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ4が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ5が、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ10が、水素、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｒ10が、Ｃ1-7−アルキルまたはＣ3-7−シクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ11が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. ｎが２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. Ｒ12が、水素またはＣ1-7−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. Ｒ12がメチルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
  21. Ｒ13が、ハロゲンまたはフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. Ｒ13が、４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. ｛３−エチル−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ｛６−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
    （Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
  24. ｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（４−｛２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ［ｒａｃ］−２−｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
    （４−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
    （６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （４−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（６−｛２−メチルー１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （Ｓ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ［６−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （３−クロロ−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛２−［４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ｛６−［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
    （３−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−インドール−１−イル）−酢酸、
    ｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸、
    （６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    ［ｒａｃ］−（６−｛４−ヒドロキシ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、および
    ｛６−［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  25. （６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （６−｛３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
    （Ｒ）−（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸、および
    ［ｒａｃ］−（５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  26. ａ）式（II）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１中で定義した通りであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキルおよびシアノから選ばれ、ただし、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の一つは、−ＯＨである）の化合物と、
    式（III）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびｎは、請求項１の中で定義した通りであり、Ｒ15は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである）の化合物を反応させ、
    式（Ｉ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキル基であり、Ｒ2〜Ｒ9は請求項１に定義した通りである）の化合物を得て、さらに場合により、そのエステル基を加水分解し、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    あるいは
    ｂ）式（IV）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１に定義した通りである）の化合物と、
    式（Ｖ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキル基であり、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義した通りであり、Ｒ14は、ハロゲン、またはトリフレートである）の化合物を反応させ、
    式（Ｉ）：
    Figure 0004627298
    （式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキル基であり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１に定義した通りである）の化合物を得て、さらに場合により、そのエステル基を加水分解し、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  27. 請求項２６に記載の方法により製造される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助薬を含む医薬組成物。
  29. 治療上の活性物質として使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、高脂質および高コレステロール濃度、低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロールまたは高トリグリセリド濃度、アテローム性動脈硬化性疾患、代謝症候群（シンドロームＸ）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患および増殖性疾患の治療および／または予防用に、治療上の活性物質として使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
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