MXPA05001428A

MXPA05001428A - Procedimiento para la obtencion de complejos de 1,2-diaminociclohexano-platino (ii).

Info

Publication number: MXPA05001428A
Application number: MXPA05001428A
Authority: MX
Inventors: Friedrich Wissmann
Original assignee: Heraeus Gmbh W C
Priority date: 2004-02-05
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2005-09-30
Also published as: ES2281031T3; CN1680411A; EP1561754A1; ATE356136T1; SI1561754T1; JP2005220138A; JP3997232B2; AU2005200417B8; PT1561754E; DE102004005906B3; DK1561754T3; AR047519A1; CY1106579T1; PL1561754T3; EP1561754B1; CN103214525A; BRPI0500307A; CA2492254A1; US7309796B2; AU2005200417B2

Abstract

Un procedimiento para la obtencion de dicarboxilatos de diaminociclohexano-platino(II) presenta los siguientes pasos: B reaccion de K2PtX2 con 1,2-diaminociclohexano (DACH) para obtener: (Ver Formula) C reaccion de (2) con una cantidad menor de sal de plata AgnA para obtener: (Ver Formula) y eliminacion del precipitado de AgX que se forma; D reaccion de (3) con un dicarboxilato para obtener: (Ver Formula) F aislamiento del producto (1); en donde R1 y R2 forman juntos un grupo dicarboxilato, X significa C1 o I, A significa un anion mono o bivalente de un acido mineral, y n significa 1 o 2.

Description

PROCEDIMIKNTO PARA LA OBTENCIÓN DE COMPLEJOS DE 1,2- DIAMINOCICLOHEXANO-PLATINO (II) La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de complejos de 1, 2 -diaminociclohexano-platino (II) , en particular complejos de dicarboxilato de diaminociclohexano-platino (II ) , tales como oxaliplatino . Los complejos de cis-platino ( II) con ligandos de 1 , 2-diaminociclohexano encuentran aplicación, por ejemplo, como ingredientes activos para la producción de preparados de actividad antitumoral (B. Lippert, ed. Cisplatin, Wiley VCH 1999) . Los ejemplos de complejos de platino con actividad antitumoral son compuestos de las fórmulas (1), (2), (3) : en las cuales Ri y R2 forman juntos un grupo dicarboxilato, X significa Cl ó I , A significa un anión mono o bivalente, y n signif ca 1 6 2. El procedimiento descrito en la presente para la obtención de compuestos de cis-platino, se refiere de preferencia a oxaliplatino [Ri y R2 forman juntos un radical de la fórmula (4)] : Se plantea el objetivo de proporcionar complejos de dicarboxilato de diaminociclohexano-platino (II) en una calidad que satisfaga uno o varios de los siguientes requisitos ·. 1. elevada, pureza, en particular bajo contenido de Ag; 2. satisface o sobrepasa los requisitos de la EP (European Pharmacopoeia, 4th edition, 2002, supplement 4.4); 3. no se requiere una recristalización para purificar el producto final; 4. se puede obtener con un alto rendimiento; 5. especial adecuación del ingrediente activo para aplicaciones parenterales . El objetivo se logra mediante un procedimiento para la obtención de dicarboxilatos de diaminociclohexano-platino(II) con los siguientes pasos: B Reacción de K2PtX2 con 1, 2-diaminociclohexano (DACH) para obtener: (2) Reacción de (2) con una sal de plata AgnA para obtener : y eliminación del precipitado de AgX que se forma. D Reacción de (3) con un dicarboxilato para obtener : con R1( R2 = dicarboxilato. F Aislamiento del producto de D; así como eventualmente : G Lavado del producto obtenido con agua y metanol (u otro solvente de fácil ebullición que sea farmacológicamente aceptable) , en donde en el paso C la sal de plata se utiliza en una cantidad menor. Por lo tanto, en la síntesis se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (2) con una cantidad estequiométrica menor, es decir, menos de dos equivalentes molares, de sal de plata, con el fin de garantizar un bajo contenido de plata en el producto. La pureza óptica e isomérica del producto del procedimiento depende en primer lugar de la calidad del ligando quiral 1, 2-diaminociclohexano . De preferencia se emplea 1 , 2-diaminociclohexano de elevada pureza óptica e isomérica. Por lo regular, se pueden obtener en el comercio productos de la pureza requerida. De no ser así, se tienen a disposición procedimientos de purificación convencionales, tales como co-cristalización o destilación. En la síntesis, del lado del platino se parte convenientemente de K2PtCl4 (paso opcional A) . A: K2PtCl4 +4K1 -> K2PtI4 + 4KC1 Por supuesto, también es posible partir directamente de K2PtI4 (paso B) . También es posible hacer reaccionar directamente 2PtCl4 con DACH. Sin embargo, debido a la reducida solubilidad del precipitado de Ag, el yoduro abre perspectivas más favorables para la pureza del producto final . Las siguientes características del procedimiento se han acreditado como ventajosas. Se pueden utilizar en el procedimiento de conformidad con la invención de manera individual o en combinación entre sí: C La mezcla de reacción de la reacción de plata se enfría a menos de 10°C antes de la filtración. De esta forma, el precipitado se retira lo más íntegramente posible y el producto contiene poca plata. D El dicarboxilato, o bien, el oxalato se emplea en forma de su sal de amonio -ya sea como compuesto libre o producido in situ a partir de ácido dicarboxílico o ácido oxálico y amoníaco- . E Antes del paso F se lleva a cabo convenientemente un tratamiento sencillo, o de manera especialmente ventajosa doble, con carbón activado; lo anterior lleva a un contenido muy bajo de impurezas, en particular con el producto intermedio 1 , 2 -diaminociclohexano-diiodo-platino (II) . Conforme al análisis, el producto final contiene normalmente menos de 0.02% de 1,2-diaminociclohexano-diiodo-platino (II) . A-F En todos los pasos de reacción se emplea agua purificada, pobre en endotoxinas ("purified water" de conformidad con EP 4, o bien, USP 27) , con un contenido limitado de bacterias. Es especialmente adecuada la "highly purified water" de conformidad con EP 4 (European Pharmacopoeia, 4th edition, 2002). F Antes de la cristalización del producto, la solución se filtra con un filtro estéril. De este modo, el producto es adecuado para la preparación de soluciones de infusión . G Después del último proceso de lavado con agua, el compuesto de platino se lava adicionalmente aún con metanol (u otro solvente de fácil ebullición, que sea farmacológicamente aceptable) . Lo anterior produce un breve tiempo de secado y un bajo contenido de agua (y un bajo contenido de especies de agua, compuesto (3)) en el producto.

Si se combinan varios o todos los pasos del procedimiento, el compuesto obtenido a través del mismo no se tiene que purificar mediante una recristalización, con el fin de satisfacer la especificación exigida por la European Pharmacopoeia (4th edition) . El compuesto obtenido mediante el procedimiento de conformidad con la invención no tiene un punto de fusión en el intervalo de 198 a 292°C (como se indica en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 5,338,874), ni un punto de fusión en el intervalo de 198.3 a 199.7°C (conforme a la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 5,420,319), sino que muestra un intervalo de descomposición de 272 a 303 °C, más estrechamente un intervalo de descomposición de 286 a 299°C. Aun así, la estructura del cristal del compuesto de platino obtenido es idéntica a la estructura publicada (Bibliografía: Bruck, .A. ,· et al., Inorg. Chim. Acta, 92 (1984) ) . La presente invención describe en particular un procedimiento para la obtención de oxaliplatino [oxalato-(trans-1-1, 2 -ciclohexandiamina) latino (II) CA Reg. No. 61825-94-3] conforme a la fórmula (1), con los siguientes pasos de reacción (esquema 1 y esquema 2) : Producto precursor: diaminociclohexano isomérico/exento de enantiómeros, purificado mediante cristalización con sales de tartrato adecuadas y/o destilación.

Primera etapa de síntesis: Obtención de 1,2- diaminociclohexano-diiodo-platino (II) Reacción de tetracloroplatinato de potasio (K2[PtCl4]) con yoduro de potasio (Kl) y 1,2- diaminociclo exano, obteniéndose primero compuestos de diiodo de conformidad con la fórmula (2), X = I.

Esquema 1 : Después de filtrar y lavar con agua, el compuesto intermedio obtenido se puede secar o introducir directamente en el siguiente paso de reacción (esquema 2) .

Esquema 2 : Segunda etapa de síntesis : Obtención de oxaliplatino La reacción con sal de plata soluble (por ejemplo, nitrato de plata, sulfato de plata o similares) se realiza re-suspendiendo el 1, 2-diaminociclohexano-diiodo-platino (II) (torta del filtro o material seco) y agregando, referido a la cantidad de plata utilizada en el tetracloroplatinato de potasio, una cantidad subestequiométrica (menos de 2 equivalentes molares) de sal de plata soluble. En lo anterior, la cantidad subestequiométrica de sal de plata soluble se puede ubicar en el intervalo de 1.4 a 1.98 equivalentes molares. Una cantidad preferida de sal de plata soluble se ubica en el intervalo de 1.70 a 1.90 equivalentes molares, siendo especialmente favorable una cantidad de sal de plata en el intervalo de 1.78 a 1.82 equivalentes molares. La reacción con la sal de plata se lleva a cabo convenientemente a temperaturas de 20 a 70°C dentro de 2 a 24 horas. A continuación se enfría convenientemente 4 a 30 horas a temperaturas de 4 a 10°C y al yoduro de plata que se formó se retira por filtración. La solución obtenida de esta manera del compuesto diagua de conformidad con la fórmula (3) [contraión en el caso presentado: nitrato; también puede ser sulfato o similares] se hace reaccionar con una solución de exceso de oxalato de amonio, referido a la sal de plata utilizada. La cantidad de oxalato de amonio se ubica convenientemente en el intervalo de 0.51 a 0.70 equivalentes molares, prefiriéndose 0.525 a 0.60 equivalentes molares, siendo especialmente favorable 0.54 a 0.56 equivalentes molares. La reacción con oxalato de aluminio se lleva a cabo de preferencia a temperaturas de 20 a 70°C dentro de 2 a 24 horas. La solución obtenida de este modo se mezcla convenientemente con una cantidad de 5 a 10 por ciento en peso de carbón activado, referido al tetracloroplatinato de potasio, y se agita 12 a 72 horas. El carbón activado se retira respec ivamente por filtración. Resulta muy favorable una repetición de la purificación descrita con carbón activado . La solución obtenida se vuelve a filtrar con un filtro estéril y se concentra a un volumen adecuado de, por ejemplo, menos de 10 mi por gramo de producto. La porción sólida se separa, por ejemplo, se filtra, se lava y se seca. En lo anterior resulta ventajoso si se lava respectivamente una a tres veces con agua ("purified water" de conformidad con EP 4 ó USP 27 ó, de preferencia, "highly purified water" de conformidad con EP4, pobre en endotoxinas) y una a tres veces con metanol (u otro solvente de fácil ebullición, el cual sea farmacológicamente aceptable) y se seca cuando menos 24 horas en una corriente de aire estéril (a temperaturas entre 20 y 50°C y presiones entre 1 bar y 10"3 bar absolutos) . El siguiente ejemplo sirve para ilustrar la invención sin limitarla al mismo: Ejemplo 1 K2[PtCl4] (59.60 g) se disuelve en agua (439 mi) . Se disuelve yoduro de potasio (168.0 g) en agua (147 mi) . Ambas soluciones se juntan y se agitan 30 minutos. Se disuelve trans-1-1, 2-diaminociclohexano (18.39 g) en agua (72 mi) . La solución se agrega bajo agitación a la solución que contiene platino y la agitación se mantiene durante 72 horas. La suspensión obtenida se filtra. El precipitado filtrado se lava seis veces con agua (200 mi) y después se seca. Rendimiento de 1 , 2 -diaminociclohexano-diiodo-platino(II) : 77.9 g (96%) . El trans-1-1 , 2-diaminociclohexano-di iodo-píatino- (II) obtenido se suspende en agua (1389 mi) y la suspensión se calienta a 45°C. Se disuelve nitrato de plata (43.91 g) en agua (139 mi) y esta solución se junta con la solución que contiene platino. La mezcla resultante se agita durante 8 horas a 45°C. A continuación, la suspensión se enfría en 6 horas a 6°C y se filtra. Se disuelve monohidrato de oxalato de di -amonio (20.19 g) en agua (278 mi) . Se reúnen agua (3333 mi), la solución de oxalato de amonio y la solución que contiene platino y se agitan 8 horas a 45°C. A continuación se agrega carbón activado (3.05 g) y se sigue agitando 16 horas. Se filtra y se repite el tratamiento con carbón activado. La solución obtenida se pasa a través de un filtro estéril a un evaporador de rotación y se concentra a 55 hasta 65°C, al vacío, a aproximadamente 110 mi. La suspensión obtenida se filtra y el precipitado se agita tres veces con agua (28 mi) durante 10 minutos. A continuación, se lava tres veces con metanol (139 mi) . El precipitado filtrado se seca cuando menos 24 horas bajo una corriente de aire estéril. Rendimiento de oxalato ( trans-1-1 , 2 -diaminociclohexano)platino(II) : 33.88 g (80%) .

Claims

. REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la obtención de dicarboxilatos de diaminociclohexano-platino (II) con los siguientes pasos: B reacción de K2PtX2 con 1, 2-diaminociclohexano (DACH) para obtener:

C reacción de (2) con una sal de plata AgnA para obtener : (3) eliminación del precipitado de AgX que se forma; reacción de (3) con un dicarboxilato para obtener : (1)

F aislamiento del producto (1) ; en donde Ri y R2 forman juntos un grupo dicarboxilato , X significa Cl ó I, A significa un anión mono o bivalente de un ácido mineral, y n significa 1 6 2, caracterizado porque en el paso C la sal de plata se utiliza en una cantidad menor. 2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X significa I y el dicarboxilato es oxalato. 3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2 para la obtención de oxaliplatino, caracterizado porque incluye el siguiente paso previo: A reacción de K2PtCl4 con Kl para obtener K2PtI4.

4. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el paso C la mezcla se enfría a 1-10°C antes de retirar el precipitado .

5. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el paso D se utiliza oxalato de amonio.

6. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución obtenida conforme al paso D: E se lava y filtra dos veces seguidas con carbón activado .

7. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución obtenida conforme al paso D ó E se concentra a menos de 10 ml/g de producto.

8. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a cabo en agua purificada, pobre en endotoxinas ("purified water" de conformidad con EP 4 ó USP 27), con un contenido limitado de bacterias.

9. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agua es "highly purified water" de conformidad con EP (European Pharmacopoeia, 4th edition, 2002) .

10. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la solución obtenida de acuerdo con el paso E se filtra de manera estéril y después se concentra, y: F la porción de sólido se filtra y se seca.

11. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque después del paso F: G el producto se lava con agua de conformidad con la reivindicación 8 ó 9 y, a continuación, con un solvente de fácil ebullición, el cual sea farmacológicamente aceptable .

12. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente es acetona o metanol . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un procedimiento para la obtención de dicarboxilatos de diaminociclohexano-platino(II) presenta los siguientes pasos: B reacción de K2PtX2 con 1,2-diaminociclohexano (DACH) para obtener: (2) C reacción de (2) con una cantidad menor de sal de plata AgnA para obtener: (3) eliminación del precipitado de AgX que se forma; reacción de (3) con un dicarboxilato para obtener : (1) F aislamiento del producto (1) ; en donde i y R2 forman juntos un grupo d carboxilato, X significa Cl ó I , A significa un anión mono o bivalente de un ácido mineral, y n significa 1 6 2.