JPH06287021A - 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 - Google Patents
光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法Info
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- JPH06287021A JPH06287021A JP4129668A JP12966892A JPH06287021A JP H06287021 A JPH06287021 A JP H06287021A JP 4129668 A JP4129668 A JP 4129668A JP 12966892 A JP12966892 A JP 12966892A JP H06287021 A JPH06287021 A JP H06287021A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Abstract
(57)【要約】
【目的】 構造的な相違が僅かで通常の分離方法では光
学分割できない右旋性物質と左旋性物質との混合物から
成る白金錯化合物の中には両旋光性物質の一方のみが特
定の活性を有し他方が該活性を抑制しあるいは毒性を付
与するものがある。本発明方法は、前記右旋性及び左旋
性の白金錯化合物をほぼ完全に光学分割できる方法を提
供することを目的とする。 【構成】 右旋性物質及び左旋性物質の白金錯化合物
（化１）の混合物をキラルな充填剤を充填したカラムを
用いる高速液体クロマトグラフィーにより光学分割す
る。 【化１】
学分割できない右旋性物質と左旋性物質との混合物から
成る白金錯化合物の中には両旋光性物質の一方のみが特
定の活性を有し他方が該活性を抑制しあるいは毒性を付
与するものがある。本発明方法は、前記右旋性及び左旋
性の白金錯化合物をほぼ完全に光学分割できる方法を提
供することを目的とする。 【構成】 右旋性物質及び左旋性物質の白金錯化合物
（化１）の混合物をキラルな充填剤を充填したカラムを
用いる高速液体クロマトグラフィーにより光学分割す
る。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、右旋性及び左旋性の光
学異性体の白金錯化合物の混合物から一方の光学異性体
を光学的に分割するための方法に関する。
学異性体の白金錯化合物の混合物から一方の光学異性体
を光学的に分割するための方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び問題点】従来から一般式（化８）で示さ
れる白金錯化合物は制ガン剤の原薬として公知であり、
この（化８）の化合物は、ハロゲン化白金酸カリウム
〔Ｋ2 Ｐｔ（ＩＩ）Ｘ4 （Ｘは塩素、臭素又はヨウ
素）〕と１，２−シクロヘキサンジアミンとを反応させ
て一般式（化９）の化合物を生成させ、該化合物の水溶
液に２倍モル当量の硝酸銀溶液を加えて（化９）中の塩
素、臭素又はヨウ素を、それぞれ塩化銀、臭化銀及びヨ
ウ化銀として沈澱させ濾別した後、その濾液に有機二塩
基酸を加えて環化することにより得られている。ところ
がこの方法で製造される（化８）の化合物は通常右旋性
物質（ｄ体）及び左旋性物質（ｌ体）の混合物である。
しかし一般に白金錯化合物のうち制ガン剤等として効力
を有するのは右旋性物質及び左旋性物質のうちのいずれ
か一方のみである。例えば（化８）の白金錯化合物では
右旋性物質のみが制ガン剤としての機能を有し、逆に左
旋性物質は毒性を有している。
れる白金錯化合物は制ガン剤の原薬として公知であり、
この（化８）の化合物は、ハロゲン化白金酸カリウム
〔Ｋ2 Ｐｔ（ＩＩ）Ｘ4 （Ｘは塩素、臭素又はヨウ
素）〕と１，２−シクロヘキサンジアミンとを反応させ
て一般式（化９）の化合物を生成させ、該化合物の水溶
液に２倍モル当量の硝酸銀溶液を加えて（化９）中の塩
素、臭素又はヨウ素を、それぞれ塩化銀、臭化銀及びヨ
ウ化銀として沈澱させ濾別した後、その濾液に有機二塩
基酸を加えて環化することにより得られている。ところ
がこの方法で製造される（化８）の化合物は通常右旋性
物質（ｄ体）及び左旋性物質（ｌ体）の混合物である。
しかし一般に白金錯化合物のうち制ガン剤等として効力
を有するのは右旋性物質及び左旋性物質のうちのいずれ
か一方のみである。例えば（化８）の白金錯化合物では
右旋性物質のみが制ガン剤としての機能を有し、逆に左
旋性物質は毒性を有している。
【化８】
【化９】
【０００３】右旋性の（化８）の化合物のみを得るため
に右旋性の（化９）のジハロゲン錯化合物を出発物質と
して使用しても、加熱等の操作が行われる間にもその光
学異性が保持されるという保証はなく、多くの場合100
％の光学異性体を得ることはできない。しかし制ガン剤
の原薬のように光学的な高純度を要求される場合には10
0 ％に近い効率で前記右旋性物質及び左旋性物質を光学
的に分割することが望ましい。
に右旋性の（化９）のジハロゲン錯化合物を出発物質と
して使用しても、加熱等の操作が行われる間にもその光
学異性が保持されるという保証はなく、多くの場合100
％の光学異性体を得ることはできない。しかし制ガン剤
の原薬のように光学的な高純度を要求される場合には10
0 ％に近い効率で前記右旋性物質及び左旋性物質を光学
的に分割することが望ましい。
【０００４】更に従来は製造された白金錯化合物の光学
純度を正確に決定する方法が存在しなかった。つまり従
来の右旋性物質及び左旋性物質の混合物の純度は旋光度
や円偏光二色性等を測定することにより間接的に推定し
ていたにすぎない。目的とする白金錯化合物の純度を正
確に算出できれば制ガン剤の原薬等として利用可能な
（化８）等の工業的価値を大きく増大させることにな
る。
純度を正確に決定する方法が存在しなかった。つまり従
来の右旋性物質及び左旋性物質の混合物の純度は旋光度
や円偏光二色性等を測定することにより間接的に推定し
ていたにすぎない。目的とする白金錯化合物の純度を正
確に算出できれば制ガン剤の原薬等として利用可能な
（化８）等の工業的価値を大きく増大させることにな
る。
【０００５】
【発明の目的】本発明は従来技術の上記問題点に鑑み、
常法では光学分割が困難な光学的に活性な白金錯化合物
を確実に右旋性物質及び左旋性物質に光学分割できる方
法を提供することを目的とする。
常法では光学分割が困難な光学的に活性な白金錯化合物
を確実に右旋性物質及び左旋性物質に光学分割できる方
法を提供することを目的とする。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明は、一般式（化
１）で示される１，２−シクロヘキサンジアミン異性体
のシス白金（ＩＩ）錯化合物のｄ体及びｌ体を光学分割
するための方法において、該ｄ体及びｌ体の混合物をキ
ラルな充填剤を充填したカラムを用いる高速液体クロマ
トグラフィーにより光学分割することを特徴とする光学
活性な白金錯化合物の光学的分割方法である。以下、本
発明の詳細について説明する。
１）で示される１，２−シクロヘキサンジアミン異性体
のシス白金（ＩＩ）錯化合物のｄ体及びｌ体を光学分割
するための方法において、該ｄ体及びｌ体の混合物をキ
ラルな充填剤を充填したカラムを用いる高速液体クロマ
トグラフィーにより光学分割することを特徴とする光学
活性な白金錯化合物の光学的分割方法である。以下、本
発明の詳細について説明する。
【０００７】本発明方法は、キラルな充填剤を充填した
カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより右旋
性物質と左旋性物質の混合物をほぼ定量的に分割できる
という本発明者らの知見に基づくものである。本発明方
法により光学分割できる白金錯化合物は一般式（化１）
で示される化合物であり、（化１）中のＲは（化２）、
（化３）、（化４）、（化５）、（化６）及び（化７）
から適宜選択される。（化１）の化合物はその中心金属
である白金原子に配位する４個の配位子のうちの２個の
アミン基の結合方向により２種類の光学異性体つまり右
旋性物質と左旋性物質を含む。これらの両光学異性体の
構造的相違が非常に微少なものであるため、通常の分離
法では光学的に分割することができない。
カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより右旋
性物質と左旋性物質の混合物をほぼ定量的に分割できる
という本発明者らの知見に基づくものである。本発明方
法により光学分割できる白金錯化合物は一般式（化１）
で示される化合物であり、（化１）中のＲは（化２）、
（化３）、（化４）、（化５）、（化６）及び（化７）
から適宜選択される。（化１）の化合物はその中心金属
である白金原子に配位する４個の配位子のうちの２個の
アミン基の結合方向により２種類の光学異性体つまり右
旋性物質と左旋性物質を含む。これらの両光学異性体の
構造的相違が非常に微少なものであるため、通常の分離
法では光学的に分割することができない。
【０００８】本発明者らはこのような微妙な構造的相違
を利用して光学異性体を分割するために同様に光学活性
のあるキラルな充填剤を使用して行うＨＰＬＣ法に着目
し、各種充填剤につき検討したところ、多くのキラルな
充填剤により右旋性物質と左旋性物質の混合物である白
金錯化合物の光学的分割を行うことができることを見出
したのである。これらのキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸等に化学結合し
た充填剤等があり、光学分割すべき白金錯化合物の種類
に応じて、これらの充填剤の１種類を単独であるいは２
種類以上を組み合わせて使用することができる。
を利用して光学異性体を分割するために同様に光学活性
のあるキラルな充填剤を使用して行うＨＰＬＣ法に着目
し、各種充填剤につき検討したところ、多くのキラルな
充填剤により右旋性物質と左旋性物質の混合物である白
金錯化合物の光学的分割を行うことができることを見出
したのである。これらのキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸等に化学結合し
た充填剤等があり、光学分割すべき白金錯化合物の種類
に応じて、これらの充填剤の１種類を単独であるいは２
種類以上を組み合わせて使用することができる。
【０００９】これらの充填剤を使用するＨＰＬＣ法によ
ると、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムにより、前記混合物が右旋性物質及び左旋性物質
とに完全に分割されるかあるいは分割が不完全であるか
を確認することができるが、前記クロマトグラムに現れ
る両旋光性物質のピーク面積を比較することにより混入
している不純物量を正確に定量することができる。この
ピーク面積比較法は検出用として紫外線を利用できるた
め、従来の旋光度や円偏光二色性による方法より優れた
感度を示す。
ると、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムにより、前記混合物が右旋性物質及び左旋性物質
とに完全に分割されるかあるいは分割が不完全であるか
を確認することができるが、前記クロマトグラムに現れ
る両旋光性物質のピーク面積を比較することにより混入
している不純物量を正確に定量することができる。この
ピーク面積比較法は検出用として紫外線を利用できるた
め、従来の旋光度や円偏光二色性による方法より優れた
感度を示す。
【００１０】
【実施例】次に光学異性体の混合物である白金錯化合物
の製造方法の一例、及び本発明方法による該光学異性体
の光学的分割の実施例を記載するが、これらの実施例は
本発明を限定するものではない。
の製造方法の一例、及び本発明方法による該光学異性体
の光学的分割の実施例を記載するが、これらの実施例は
本発明を限定するものではない。
【実施例１】塩化白金酸カリウム56.25 ｇとトランス−
ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン15.48 ｇを水0.
35リットルに溶解混合し、３時間攪拌して反応を進行さ
せた後濾取し、シス−ジクロロ（トランス−ｄｌ−１，
２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の黄色針状
晶を得た。この化合物を水0.57リットルに懸濁させ、硝
酸銀38.64 ｇを水0.28リットルに溶解した溶液を加え暗
所にて室温３日間攪拌後、塩化銀沈澱を濾別除去した。
該濾液を逆浸透膜（ミリポア製、ＮＦ40：分画分子量40
0 ）に圧力30ｋｇｆ／ｃｍ2 で通すことにより、該濾液
中に溶解している銀イオン、硝酸イオン、ハロゲンイオ
ン、カリウムイオンの各種イオンの脱イオン化を行っ
た。
ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン15.48 ｇを水0.
35リットルに溶解混合し、３時間攪拌して反応を進行さ
せた後濾取し、シス−ジクロロ（トランス−ｄｌ−１，
２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の黄色針状
晶を得た。この化合物を水0.57リットルに懸濁させ、硝
酸銀38.64 ｇを水0.28リットルに溶解した溶液を加え暗
所にて室温３日間攪拌後、塩化銀沈澱を濾別除去した。
該濾液を逆浸透膜（ミリポア製、ＮＦ40：分画分子量40
0 ）に圧力30ｋｇｆ／ｃｍ2 で通すことにより、該濾液
中に溶解している銀イオン、硝酸イオン、ハロゲンイオ
ン、カリウムイオンの各種イオンの脱イオン化を行っ
た。
【００１１】続いてこの溶液に活性炭を添加して脱色し
た後、該活性炭を濾別して完全に除去した。その濾液に
シュウ酸14.63 ｇを加え３時間攪拌したところシス−オ
キザラート（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）の粗結晶を80％の収率で得るこ
とができた。次にこの粗結晶22.4ｍｇをメタノール50ミ
リリットルに溶解した溶液をサンプルとして以下の条件
の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）で目的と
するシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シク
ロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −ci
s-[Pt(OX)(R,R-dach)]) （以下ｄ体ともいう）をシス−
オキザラート（トランス−ｄ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]) （以下ｌ体ともいう）から分離し、更に
光学的純度を決定した。
た後、該活性炭を濾別して完全に除去した。その濾液に
シュウ酸14.63 ｇを加え３時間攪拌したところシス−オ
キザラート（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）の粗結晶を80％の収率で得るこ
とができた。次にこの粗結晶22.4ｍｇをメタノール50ミ
リリットルに溶解した溶液をサンプルとして以下の条件
の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）で目的と
するシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シク
ロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −ci
s-[Pt(OX)(R,R-dach)]) （以下ｄ体ともいう）をシス−
オキザラート（トランス−ｄ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]) （以下ｌ体ともいう）から分離し、更に
光学的純度を決定した。
【００１２】カラム：ＯＣ（ダイセル化学工業株式会社
製、セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着
させた充填剤）を充填した内径4.6 ｍｍ、高さ25ｃｍの
ガラス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝30／70（容量比） 流量： 0.2 ミリリットル／分 カラム温度：40℃ 検出： 紫外線254 ｎｍ 旋光 589 ｎｍ この条件で光学分離したクロマトグラムを図１に示し
た。図１の上段は単位時間当たりの溶出量を254 ｎｍに
おける相対紫外線吸収量として示したものであり図１の
下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度として示し
たものである。又得られた（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,
R-dach)]の光学純度は100 ％（（＋）589−cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]は0.05％未満）であった。
製、セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着
させた充填剤）を充填した内径4.6 ｍｍ、高さ25ｃｍの
ガラス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝30／70（容量比） 流量： 0.2 ミリリットル／分 カラム温度：40℃ 検出： 紫外線254 ｎｍ 旋光 589 ｎｍ この条件で光学分離したクロマトグラムを図１に示し
た。図１の上段は単位時間当たりの溶出量を254 ｎｍに
おける相対紫外線吸収量として示したものであり図１の
下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度として示し
たものである。又得られた（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,
R-dach)]の光学純度は100 ％（（＋）589−cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]は0.05％未満）であった。
【００１３】なお光学純度は次のＨＰＬＣ法のスタンダ
ード（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]を内部標準と
した内部標準法により決定した。即ち、スタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(S,S-dach)]とスタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]ｌ−ＯＨＰのピー
ク高さ比に対して、スタンダードｌ体とスタンダードｄ
体の成分量比をプロットして検量線を作成し、次に同一
条件の下で実施例及び比較例のｄ体をＨＰＬＣ法により
測定し、得られたｌ体とｄ体のピーク面積比から検量線
にて被検成分の量を求め、試料中のｌ体含有率を算出し
た。次に算出したｌ体の含有率を用いて次式にて光学純
度をｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）として求めた。 光学純度（％）＝ｅ．ｅ．（％）＝〔（ｄ体含有率）−
（ｌ体含有率）／（ｄ体含有率）＋（ｌ体含有率）〕×
100 この際の相対標準偏差（ＲＳＤ）は最大で約0.1 ％であ
り、又検量線の直線性の相関係数は0.9995628 であり、
良好な直線性を示した。
ード（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]を内部標準と
した内部標準法により決定した。即ち、スタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(S,S-dach)]とスタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]ｌ−ＯＨＰのピー
ク高さ比に対して、スタンダードｌ体とスタンダードｄ
体の成分量比をプロットして検量線を作成し、次に同一
条件の下で実施例及び比較例のｄ体をＨＰＬＣ法により
測定し、得られたｌ体とｄ体のピーク面積比から検量線
にて被検成分の量を求め、試料中のｌ体含有率を算出し
た。次に算出したｌ体の含有率を用いて次式にて光学純
度をｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）として求めた。 光学純度（％）＝ｅ．ｅ．（％）＝〔（ｄ体含有率）−
（ｌ体含有率）／（ｄ体含有率）＋（ｌ体含有率）〕×
100 この際の相対標準偏差（ＲＳＤ）は最大で約0.1 ％であ
り、又検量線の直線性の相関係数は0.9995628 であり、
良好な直線性を示した。
【００１４】
【比較例１】実施例１の光学分割されていないトランス
−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、ア
ルドリッチ社製、東京化成株式会社製、和光純薬株式会
社製のの光学分割されている３種類のトランス−ｌ−
１，２−シクロヘキサンジアミンを使用したこと以外は
実施例１と同様にしてシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の
粗結晶を得た。この粗結晶をクロマト法で処理せずに、
そのまま光学純度を測定したところ、３種類とも98.5％
であった。これにより出発物質として光学活性な化合物
を使用しても得られる白金錯化合物は両旋光物質の混合
物となってしまうことが判る。
−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、ア
ルドリッチ社製、東京化成株式会社製、和光純薬株式会
社製のの光学分割されている３種類のトランス−ｌ−
１，２−シクロヘキサンジアミンを使用したこと以外は
実施例１と同様にしてシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の
粗結晶を得た。この粗結晶をクロマト法で処理せずに、
そのまま光学純度を測定したところ、３種類とも98.5％
であった。これにより出発物質として光学活性な化合物
を使用しても得られる白金錯化合物は両旋光物質の混合
物となってしまうことが判る。
【００１５】
【実施例２】シュウ酸の代わりにトリメリト酸（１，
３，４−ベンゼントリカルボン酸）を使用したこと以外
は実施例１と同一条件により一般式（化10）の白金錯化
合物を製造した（300 ℃以上で分解) 。この白金錯化合
物を使用して実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純
度を決定した。この際の相対標準偏差は最大で約0.5 ％
であり、又検量線の直線性の相関係数は0.9993281 であ
り、良好な直線性を示した。
３，４−ベンゼントリカルボン酸）を使用したこと以外
は実施例１と同一条件により一般式（化10）の白金錯化
合物を製造した（300 ℃以上で分解) 。この白金錯化合
物を使用して実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純
度を決定した。この際の相対標準偏差は最大で約0.5 ％
であり、又検量線の直線性の相関係数は0.9993281 であ
り、良好な直線性を示した。
【００１６】
【実施例３】カラムの充填剤としてＯＣの代わりに、Ｏ
Ｊ（ダイセル化学工業株式会社製セルロースエステル誘
導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用したこと
以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート（トラ
ンス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（Ｉ
Ｉ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用して実施
例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定した。こ
の際の相対標準偏差は最大で約1.0 ％であり、又検量線
の直線性の相関係数は0.9971753 であり、良好な直線性
を示した。
Ｊ（ダイセル化学工業株式会社製セルロースエステル誘
導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用したこと
以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート（トラ
ンス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（Ｉ
Ｉ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用して実施
例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定した。こ
の際の相対標準偏差は最大で約1.0 ％であり、又検量線
の直線性の相関係数は0.9971753 であり、良好な直線性
を示した。
【００１７】
【実施例４】カラムの充填剤としてＯＣの代わりに、Ａ
Ｄ（ダイセル化学工業株式会社製アミロースカルバメー
ト誘導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用した
こと以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用し
て実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定し
た。この際の相対標準偏差は最大で約1.5 ％であり、又
検量線の直線性の相関係数は0.9965372 であり、良好な
直線性を示した。
Ｄ（ダイセル化学工業株式会社製アミロースカルバメー
ト誘導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用した
こと以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用し
て実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定し
た。この際の相対標準偏差は最大で約1.5 ％であり、又
検量線の直線性の相関係数は0.9965372 であり、良好な
直線性を示した。
【００１８】
【発明の効果】本発明方法は、一般式（化１）で示され
る１，２−シクロヘキサンジアミン異性体のシス白金
（ＩＩ）錯化合物のｄ体及びｌ体を光学分割するための
方法において、該ｄ体及びｌ体の混合物をキラルな充填
剤を充填したカラムを用いる高速液体クロマトグラフィ
ーにより光学分割することを特徴とする光学活性な白金
錯化合物の光学的分割方法である（請求項１）。本発明
方法によると、キラルな充填剤の特性を利用して、微少
な構造的相違しか有せず通常の光学分割法では分割でき
ない右旋性物質と左旋性物質の混合物から成る白金錯化
合物の光学分割を容易に行うことができる。そして特に
（化８）の制ガン剤の原薬として利用できる白金錯化合
物の場合には薬学的活性を有する一方の旋光体のみから
成る純粋な試薬を提供できるため有用である。
る１，２−シクロヘキサンジアミン異性体のシス白金
（ＩＩ）錯化合物のｄ体及びｌ体を光学分割するための
方法において、該ｄ体及びｌ体の混合物をキラルな充填
剤を充填したカラムを用いる高速液体クロマトグラフィ
ーにより光学分割することを特徴とする光学活性な白金
錯化合物の光学的分割方法である（請求項１）。本発明
方法によると、キラルな充填剤の特性を利用して、微少
な構造的相違しか有せず通常の光学分割法では分割でき
ない右旋性物質と左旋性物質の混合物から成る白金錯化
合物の光学分割を容易に行うことができる。そして特に
（化８）の制ガン剤の原薬として利用できる白金錯化合
物の場合には薬学的活性を有する一方の旋光体のみから
成る純粋な試薬を提供できるため有用である。
【００１９】しかも本発明方法のＨＰＬＣ法による分割
では、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムに現れる両旋光性物質のピーク高さを比較するこ
とにより混入している不純物量を正確に定量することが
でき、光学純度の決定を併せて行うことも可能になる。
本発明方法に使用できるキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸に化学結合した
充填剤等があり（請求項２）、光学分割する白金錯化合
物の種類や他の条件に応じて、これらの中の１種類を単
独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができ
る。
では、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムに現れる両旋光性物質のピーク高さを比較するこ
とにより混入している不純物量を正確に定量することが
でき、光学純度の決定を併せて行うことも可能になる。
本発明方法に使用できるキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸に化学結合した
充填剤等があり（請求項２）、光学分割する白金錯化合
物の種類や他の条件に応じて、これらの中の１種類を単
独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができ
る。
【図１】上段は実施例１における単位時間当たりの溶出
量を254 ｎｍにおける相対紫外線吸収量として示したも
のであり、下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度
として示したものである。
量を254 ｎｍにおける相対紫外線吸収量として示したも
のであり、下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度
として示したものである。
【化１０】
【手続補正書】
【提出日】平成５年２月４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】続いてこの溶液に活性炭を添加して脱色し
た後、該活性炭を濾別して完全に除去した。その濾液に
シュウ酸14.63 ｇを加え３時間攪拌したところシス−オ
キザラート（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）の粗結晶を80％の収率で得るこ
とができた。次にこの粗結晶22.4ｍｇをメタノール50ミ
リリットルに溶解した溶液をサンプルとして以下の条件
の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）で目的と
するシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シク
ロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −ci
s-[Pt(OX)(R,R-dach)]) （以下ｄ体ともいう）をシス−
オキザラート（トランス−ｄ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）（＝（−）589 −cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]) （以下ｌ体ともいう）から分離し、更に
光学的純度を決定した。
た後、該活性炭を濾別して完全に除去した。その濾液に
シュウ酸14.63 ｇを加え３時間攪拌したところシス−オ
キザラート（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）の粗結晶を80％の収率で得るこ
とができた。次にこの粗結晶22.4ｍｇをメタノール50ミ
リリットルに溶解した溶液をサンプルとして以下の条件
の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）で目的と
するシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シク
ロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）（＝（＋）589 −ci
s-[Pt(OX)(R,R-dach)]) （以下ｄ体ともいう）をシス−
オキザラート（トランス−ｄ−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）（＝（−）589 −cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]) （以下ｌ体ともいう）から分離し、更に
光学的純度を決定した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】カラム：ＯＣ（ダイセル化学工業株式会社
製、セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着
させた充填剤）を充填した内径4.6 ｍｍ、高さ25ｃｍの
ガラス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝30／70（容量比） 流量： 0.2 ミリリットル／分 カラム温度：40℃ 検出： 紫外線254 ｎｍ 旋光 589 ｎｍ この条件で光学分離したクロマトグラムを図１に示し
た。図１の上段は単位時間当たりの溶出量を254 ｎｍに
おける相対紫外線吸収量として示したものであり図１の
下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度として示し
たものである。又得られた（−）589 −cis-[Pt(OX)(R,
R-dach)]の光学純度は100 ％（（＋）589−cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]は0.05％未満）であった。
製、セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着
させた充填剤）を充填した内径4.6 ｍｍ、高さ25ｃｍの
ガラス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝30／70（容量比） 流量： 0.2 ミリリットル／分 カラム温度：40℃ 検出： 紫外線254 ｎｍ 旋光 589 ｎｍ この条件で光学分離したクロマトグラムを図１に示し
た。図１の上段は単位時間当たりの溶出量を254 ｎｍに
おける相対紫外線吸収量として示したものであり図１の
下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度として示し
たものである。又得られた（−）589 −cis-[Pt(OX)(R,
R-dach)]の光学純度は100 ％（（＋）589−cis-[Pt(OX)
(S,S-dach)]は0.05％未満）であった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】なお光学純度は次のＨＰＬＣ法のスタンダ
ード（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]を内部標準と
した内部標準法により決定した。即ち、スタンダード
（−）589 −cis-[Pt(OX)(S,S-dach)]とスタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]のピーク高さ比に
対して、スタンダードｌ体とスタンダードｄ体の成分量
比をプロットして検量線を作成し、次に同一条件の下で
実施例及び比較例のｄ体をＨＰＬＣ法により測定し、得
られたｌ体とｄ体のピーク面積比から検量線にて被検成
分の量を求め、試料中のｌ体含有率を算出した。次に算
出したｌ体の含有率を用いて次式にて光学純度をｅ．
ｅ．（エナンチオマー過剰率）として求めた。 光学純度（％）＝ｅ．ｅ．（％）＝〔（ｄ体含有率）−
（ｌ体含有率）／（ｄ体含有率）＋（ｌ体含有率）〕×
100 この際の相対標準偏差（ＲＳＤ）は最大で約0.1 ％であ
り、又検量線の直線性の相関係数は0.9995628 であり、
良好な直線性を示した。 ─────────────────────────────────────────────────────
ード（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]を内部標準と
した内部標準法により決定した。即ち、スタンダード
（−）589 −cis-[Pt(OX)(S,S-dach)]とスタンダード
（＋）589 −cis-[Pt(OX)(R,R-dach)]のピーク高さ比に
対して、スタンダードｌ体とスタンダードｄ体の成分量
比をプロットして検量線を作成し、次に同一条件の下で
実施例及び比較例のｄ体をＨＰＬＣ法により測定し、得
られたｌ体とｄ体のピーク面積比から検量線にて被検成
分の量を求め、試料中のｌ体含有率を算出した。次に算
出したｌ体の含有率を用いて次式にて光学純度をｅ．
ｅ．（エナンチオマー過剰率）として求めた。 光学純度（％）＝ｅ．ｅ．（％）＝〔（ｄ体含有率）−
（ｌ体含有率）／（ｄ体含有率）＋（ｌ体含有率）〕×
100 この際の相対標準偏差（ＲＳＤ）は最大で約0.1 ％であ
り、又検量線の直線性の相関係数は0.9995628 であり、
良好な直線性を示した。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】
【実施例４】カラムの充填剤としてＯＣの代わりに、Ａ
Ｄ（ダイセル化学工業株式会社製アミロースカルバメー
ト誘導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用した
こと以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート
（トランス−１−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用し
て実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定し
た。この際の相対標準偏差は最大で約１．５％であり、
又検量線の直線性の相関係数は０．９９６５３７２であ
り、良好な直線性を示した。
Ｄ（ダイセル化学工業株式会社製アミロースカルバメー
ト誘導体をシリカゲルに吸着させた充填剤）を使用した
こと以外は実施例１と同一条件でシス−オキザラート
（トランス−１−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）の粗結晶を得た。この白金錯化合物を使用し
て実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定し
た。この際の相対標準偏差は最大で約１．５％であり、
又検量線の直線性の相関係数は０．９９６５３７２であ
り、良好な直線性を示した。
【実施例５】実施例１で得られたシス−オキザラート
（トランス−１−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）にブドウ糖を加えた注射剤の光学純度を次の
ようにして決定した。先ずこの製剤３００ｍｇをメタノ
ール５０ミリリットルに懸濁溶解させ約２時間撹拌した
後、不溶物質を３０００回転、３０分遠心分離により取
り除いた。次にメンプランフィルターを用いて上澄液の
濾過を行い、ＨＰＬＣ用サンプル液とした。ＨＰＬＣ条
件は次の通り。 カラム：ＯＣ（ダイセル化学工業株式会社製：セルロー
スカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着させた充填
剤）を充填した内径４．６ｍｍ、高さ２５ｃｍのステン
レス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝３０／７０（容量
比） 流量：０．２ミリリットル／分 カラム温度：４０℃ 検出：紫外線２５４ｎｍ 結果は相対標準偏差０．１％、検量線の直線性の相関係
数は０．９９９５６２８の基で、この製剤の光学純度は
エナンチオマー過剰率で１００％ｅ．ｅ．であった。
（トランス−１−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金（ＩＩ）にブドウ糖を加えた注射剤の光学純度を次の
ようにして決定した。先ずこの製剤３００ｍｇをメタノ
ール５０ミリリットルに懸濁溶解させ約２時間撹拌した
後、不溶物質を３０００回転、３０分遠心分離により取
り除いた。次にメンプランフィルターを用いて上澄液の
濾過を行い、ＨＰＬＣ用サンプル液とした。ＨＰＬＣ条
件は次の通り。 カラム：ＯＣ（ダイセル化学工業株式会社製：セルロー
スカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着させた充填
剤）を充填した内径４．６ｍｍ、高さ２５ｃｍのステン
レス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝３０／７０（容量
比） 流量：０．２ミリリットル／分 カラム温度：４０℃ 検出：紫外線２５４ｎｍ 結果は相対標準偏差０．１％、検量線の直線性の相関係
数は０．９９９５６２８の基で、この製剤の光学純度は
エナンチオマー過剰率で１００％ｅ．ｅ．であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｗ 8310−2Ｊ 30/88 Ｃ 8310−2Ｊ (72)発明者 増田 幸恵 神奈川県平塚市新町２−73 田中貴金属工 業技術開発センター内 (72)発明者 谷内 淳一 神奈川県平塚市新町２−73 田中貴金属工 業技術開発センター内 (72)発明者 中西 千博 神奈川県平塚市新町２−73 田中貴金属工 業技術開発センター内 (72)発明者 岡本 浩治 神奈川県平塚市新町２−73 田中貴金属工 業技術開発センター内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（化１）（式中Ｒは（化２）、
（化３）、（化４）、（化５）、（化６）及び（化７）
から選択される）で示される１，２−シクロヘキサンジ
アミン異性体のシス白金（ＩＩ）錯化合物のｄ体及びｌ
体を光学分割するための方法において、該ｄ体及びｌ体
の混合物をキラルな充填剤を充填したカラムを用いる高
速液体クロマトグラフィーにより光学分割することを特
徴とする光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 - 【請求項２】 キラルな充填剤が、セルロースエステル
誘導体、セルロースカルバメート誘導体、アミロースカ
ルバメート誘導体、ポリメタクリル酸エステル、β−及
びγ−シクロデキストリン、ポリメタクリルアミド誘導
体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシメチ
ルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールをシリカゲル
に吸着又は結合させた充填剤、これらの充填剤に金属イ
オンを配位させた充填剤、及びタンパク質をアミノ化シ
リカゲルに吸着又は結合した充填剤、クラウンエーテル
を充填した充填剤、及び（３−アミノプロピル）トリエ
トキシシラン処理したシリカゲルにキラルな尿素誘導
体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）−（Ｒ）−フェ
ニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、（Ｓ）−１−
（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−２−（４−ク
ロロフェニル）イソ吉草酸に化学結合した充填剤から選
択される１種又は２種以上である請求項１に記載の方
法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129668A JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| US08/043,577 US5298642A (en) | 1992-04-22 | 1993-04-07 | Process of optically resoluting optically active platinum complex compound |
| EP93830160A EP0567438B1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optically pure cis-oxalato(trans-l-1,2-cyclohexanediamine)Pt(II) and process for resolving optical isomers of a platinum complex compound |
| DE69322992T DE69322992C5 (de) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optisch reines Cis-oxalato(trans-l-1,2-Cyclohexandiamine)Pt(II) und Verfahren zur Auflösung von optischen Isomeren einer Platinkomplexverbindung |
| ES93830160T ES2125320T3 (es) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Cis-oxalato(trans-l-1,2-ciclohexandiamina)pt(ii) opticamente puro y procedimiento para resolver isomeros opticos de un compuesto de complejo de platino. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129668A JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP5019508A JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06287021A true JPH06287021A (ja) | 1994-10-11 |
Family
ID=26356339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4129668A Pending JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5298642A (ja) |
| EP (1) | EP0567438B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06287021A (ja) |
| DE (1) | DE69322992C5 (ja) |
| ES (1) | ES2125320T3 (ja) |
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| JP3154399B2 (ja) * | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス．アー． | 白金化合物の製造方法 |
| DK1308454T3 (da) * | 1996-04-10 | 2005-08-01 | Debiopharm Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse |
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