JPH0689011B2 - 新規抗がん性白金錯化合物及びその製造方法 - Google Patents

新規抗がん性白金錯化合物及びその製造方法

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JPH0689011B2
JPH0689011B2 JP4056644A JP5664492A JPH0689011B2 JP H0689011 B2 JPH0689011 B2 JP H0689011B2 JP 4056644 A JP4056644 A JP 4056644A JP 5664492 A JP5664492 A JP 5664492A JP H0689011 B2 JPH0689011 B2 JP H0689011B2
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蓮 秀 孫
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗がん効果の優れた新
規白金錯化合物及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】現在、抗がん剤として使用されている白
金錯化合物であるシスプラチン（cisplatin ）、すなわ
ちＣｉｓ−（ＮＨ3 ）2 ＰｔＣｌ2 は、１９６５年に米
国のローゼンバーグ（B.Rosenberg,Nature 205,698(196
5)）により、その抗がん効果が見出され、１９７９年に
米国ＦＤＡから抗がん剤として許可された化合物であ
り、睾丸がん、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、骨髄が
ん、喉頭がんなどの広い範囲のがんに対し効果的な化学
療法剤として使用されている。
【０００３】しかしながら、この化合物は強い毒性（Ｌ
Ｄ50＝１３mg／kg，M.J.Cleare,Biochimie 60,835(197
8) ）をもつために、その適用範囲が制限されている。
一方、１９８９年にＦＤＡから抗がん剤として許可され
たカルボプラチン（Carboplatin)、すなわちＣｉｓ−
（ＮＨ3 ）2 Ｐｔ（ＣＢＤＣＡ）（ＣＢＤＣＡ＝１，１
−シクロブタンジカルボン酸）は、毒性がシスプラチン
よりかなり低い（ＬＤ50＝１８０mg／kg，M.J.Cleare,B
iochimie 60,(1978)）が、抗がん効果もシスプラチンに
比べて低く、又価格も高いために広くは使用されていな
い。そのため、シスプラチンより抗がん効果が優れ、毒
性の低い抗がん剤を見出すための研究が、世界的に活溌
に行われており、研究報告も多い。
【０００４】シスプラチンの抗がん作用及び毒性は、ま
だ明確に解明されていないが、文献（Pharmac.Ther.25,
297-326(1984);Chem.Rev.87,1153-1181(1987) ）には次
のように記載されている。すなわち、シスプラチンが、
注射などにより血中に投与された場合には、一部は加水
分解するが、大部分は血漿中の高い塩素イオン濃度（〜
１００ｍＭ）のためにイオン化せずに中性分子状態で存
在し、細胞膜を通って拡散する。細胞内では、塩素イオ
ン濃度（４ｍＭ）が低いために、大部分の塩素イオンが
加水分解し、生成したアミン−白金陽イオンが細胞の主
要構成成分であるＤＮＡと結合することにより、ＤＮＡ
の複製を妨害することで細胞を殺す。このとき、白金錯
化合物は、正常細胞とがん細胞を見分けることができな
いから細胞毒性として働く。
【０００５】又、シスプラチンの加水分解により生成し
たオリゴマーも体内に種々の毒性をもたらす原因となる
と考えられている。しかし、シスプラチン分子内の中性
アミンリガンドと陰イオンの分子構造が、どのように抗
がん活性や体内毒性に関連しているかについてはまだ明
らかにされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、既存の
シスプラチンより抗がん効果が優れ、毒性の低い白金系
列抗がん剤を開発するために、シスプラチン分子の中性
アミンリガンドと陰イオンの分子構造を変えることによ
り、新しい白金錯化合物を合成し、生理活性を試験した
結果、硫黄原子を含むマロン酸誘導体を結合させた白金
錯化合物が、抗がん効果が優れていることを発見した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）で示
される白金錯化合物である。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｘはそれぞれ低級アルキル基を表
すか、あるいは２つのＸが一緒になってエチレン基又は
ビニレン基を表し、Ａはそれぞれアンモニア、低級アル
キルアミン又はシクロアルキルアミンを表すか、あるい
は２つのＡが一緒になってヒドロキシが置換してもよい
アルキレンジアミン又はシクロアルカンジアミンを表
す）
【００１０】上記式（Ｉ）において、Ａは、１価中性リ
ガンドであるアンモニア、炭素数１〜３個の低級アルキ
ルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はイ
ソプロピルアミン、シクロアルキルアミン、例えばシク
ロプロピルアミン；あるいは２個のＡが一緒になって１
つのキレート型アルキレンジアミン、例えば、エチレン
ジアミン、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジアミ
ン、シクロアルカンジアミン、例えば１，２−シクロヘ
キサンジアミン、等を表す。又陰イオングループである
ジカルボン酸は、２個の硫黄原子を包含するマロン酸誘
導体であり、Ｘは、それぞれ低級アルキル基、例えばメ
チル基、あるいは２つのＸが一緒になってビニレン基又
はエチレン基である。このような陰イオンを包含する白
金錯化合物は、新規物質であり、優れた抗がん効果を有
する。
【００１１】式（Ｉ）の新規な白金錯化合物は、式（I
I）で示されるカリウム塩と、式(III）で示される硝酸
白金誘導体又は式（IV）で示される硫酸白金誘導体とを
反応させることにより
【００１２】
【化５】
【００１３】あるいは、式（Ｖ）で示されるバリウム塩
と式（IV）で示される硫酸白金誘導体とを反応させるこ
とによって得られる。
【００１４】
【化６】
【００１５】原料の式（II）の化合物は、式（VI）で示
される硫黄を含有するジカルボン酸エステルを、エタノ
ール中で過剰のアルカリ（ＫＯＨ）（１．２〜２．０当
量）の存在下、５〜２０時間還流させると、式（II）で
示される水溶性カリウム塩が析出する。この塩を濾別、
洗浄した後、そのまま直接白金錯化合物の合成に使用す
ることもできる。又、この塩（II）を当量の塩化バリウ
ムと反応させ式（Ｖ）で示されるバリウム塩に変換した
後に、式（Ｉ）で示される白金錯化合物の溶解度に従
い、式（IV）で示される硫酸白金誘導体と反応させて、
純粋な式（Ｉ）の白金錯化合物を得ることもできる。
【００１６】
【化７】
【００１７】例えば、式（Ｉ）で示される白金錯化合物
が水に難溶性の場合には、式（II）で示されるカリウム
塩と式（III)で示される硝酸白金誘導体又は式（IV）の
硫酸白金誘導体の水溶液を直接混合し、次いで濃縮する
ことにより沈澱物として白金錯化合物（Ｉ）を得ること
ができる。この場合、もうひとつの生成物である硝酸カ
リウム、又は硫酸カリウムは、水に可溶であるため沈澱
物とならない。
【００１８】式（Ｉ）で示される白金錯化合物が水に易
溶性の場合には、式（Ｖ）で示されるバリウム塩と式
（IV）で示される硫酸白金誘導体を反応させ、生成する
不溶性の硫酸バリウムを濾別し、得られた液を濃縮し、
次いでアセトン又はアルコールのような有機溶媒を添加
し、生成した白金錯化合物の溶解度の減少を利用して式
（Ｉ）で示される白金錯化合物を得ることもできる。
【００１９】式（III)で示される硝酸白金誘導体は、式
（VII)で示されるアミン白金ヨウ素と硝酸銀を、式（I
V）で示される硫酸白金誘導体は、式（VII)で示される
アミン白金ヨウ素と硫酸銀を、公知の方法（R.C.Harris
on,Inorg.Chimica Acta 46,L15(1980)）に従い反応させ
て製造することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】式(VII）で示されるアミン白金ヨウ素は、
４塩化白金カリウム、ヨウ素化カリウム及びアミン化合
物を公知の方法（M.J.Cleare,Biochimie 60,835(1978))
に従い反応させて容易に得ることができる。
【００２２】式（Ｉ）で示される新規の白金錯化合物の
製造に使用する公知のアミンリガンドは、１価中性リガ
ンドであるアンモニア又は炭素数１〜３個を有する１級
アミンであり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、
イソプロピルアミン又はシクロプロピルアミンなどをあ
げることができ、２価キレート型中性リガンドとして
は、エチレンジアミン、２−ヒドロキシプロパン−１，
３−ジアミン又はシクロヘキサン−１，２−ジアミンな
どをあげることができる。
【００２３】ここで、シクロヘキサン−１，２−ジアミ
ンは、シス，トランス（１Ｒ，２Ｒ）及びトランス（１
Ｓ，２Ｓ）など３種の光学異性体を表すが、特に本発明
において、トランス（１Ｒ，２Ｒ）及びトランス（±）
混成体が優れた抗がん効果を示した。
【００２４】式（Ｉ）で示される白金錯化合物の核心構
造をなす、陰イオンである硫黄を有するジカルボン酸誘
導体は、マロン酸エチル又はイソプロピルエステルと二
硫化炭素とをアルカリの存在下で反応させて得られる
（Ｋ+ Ｓ- ）2 ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＯＲ）2 （Acta Chem.
Scand.22,1107(1968) ）に、ビニリデンジクロライド、
ジブロモエタン又はヨウ化メチルを各々反応させて得る
ことができる。
【００２５】好ましいマロン酸エステルは、式（VI）ａ
で示される１，３−ジチオル−２−イリデンマロン酸エ
ステル、式（VI）ｂで示される１，３−ジチオラン−２
−イリデンマロン酸エステル、又は式（VI）ｃで示され
るビス（メチルチオ）メチレンマロン酸エステル（Acta
Chem.Scand.22,1107(1968) ）などであり、ここでＲ
は、エチル又はイソプロピル基である。
【００２６】
【化９】
【００２７】本発明の製造工程をスキーム１に示した。
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を詳細に例示したも
のであり、特許請求の範囲を外れない限り本発明をこれ
らの実施例に限定するものではない。
【００３０】実施例１ ジアンミン（１，３−ジチオル
−２−イリデンマロン酸）白金（II）の製造 （ａ）．４塩化白金カリウム（Ｋ2 ＰｔＣｌ4 ）５．０
ｇ（１２．０mmol）とヨウ化カリウム３５ｇ（２１１mm
ol）を、酸素を充分に除去した蒸留水５０mlに完全に溶
解した後、窒素雰囲気下で２８％アンモニア水溶液１．
６ml（２６mmol）を添加し、撹拌することにより黄色の
沈澱を得た。この沈澱物を水とエタノールで各々２回洗
浄した後、常温で真空（〜２０mmHg）乾燥することによ
りアンミン白金中間体（（ＮＨ3 ）2 ＰｔＩ2 ）５．２
ｇ（収率９０％）を得た。
【００３１】（ｂ）．１，３−ジチオル−２−イリデン
マロン酸ジエチルエステル６．０ｇ、又は１，３−ジチ
オル−２−イリデンマロン酸ジイソプロピルエステル
６．７ｇ（２３mmol）と水酸化カリウム３．３ｇ（５９
mmol）をエタノール４００mlに溶解した後、５時間還流
し、淡黄色結晶性化合物の沈澱を得た。この沈澱物を濾
別し、エタノール及びエチルエーテルで各々３回洗浄し
た後、乾燥することにより１，３−ジチオル−２−イリ
デンマロン酸カリウム塩のエタノール１分子溶媒物４．
３ｇを得た（収率５７％）。
【００３２】（ｃ）．（ａ）で得たアンミン白金中間体
（（ＮＨ3 ）2 ＰｔＩ2 ）２．１１ｇ（４．３７mmol）
を蒸留水２０mlに懸濁した後、硝酸銀１．４９ｇ（８．
７７mmol）を蒸留水１０mlに溶解した溶液と混合し、約
２時間撹拌した。生成したヨウ化銀を濾別して得た濾過
液、即ち（ＮＨ3 ）2 Ｐｔ（ＮＯ3 ）2 水溶液を、
（ｂ）で調製した１，３−ジチオル−２−イリデンマロ
ン酸カリウム塩１．４４ｇ（４．４１mmol）を蒸留水２
０mlに溶解した溶液に、常温で徐々に加えた後、約２時
間撹拌し淡黄色固体化合物の沈澱を得た。この沈澱物を
濾別し、水で２回、エタノールで２回洗浄した後、乾燥
することにより１．０２ｇ（収率５４％）の標記の白金
錯化合物を得た。
【００３３】融点：〜１４０℃（分解） 組成式：（Ｃ6 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,15.9;H,2.25;N,5.45;S,15.0. 理 論 値(%):C,15.4;H,2.59;N,5.99;S,13.7. 赤外線吸収帯（cm-1):673(m),779(sh),812(s),911(m),1
270(sh),1336(s),1417(s),1505(s),1545(s),3274(s).
【００３４】実施例２ ビス（シクロプロピルアミン）
（１，３−ジチオル−２−イリデンマロン酸）白金（I
I）の製造 アンモニアに代えて、同当量のシクロプロピルアミンを
使用し、実施例１と同様の方法により５０％の収率で標
記の白金錯化合物を得た。
【００３５】融点：〜１３０℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,26.3;H,3.58;N,4.82;S,12.3;Pt,33.8. 理 論 値(%):C,26.3;H,3.68;N,5.12;S,11.7;Pt,35.6 赤外線吸収帯（cm-1):676(m),778(m),817(s),911(m),10
22(m),1267(sh),1336(s),1410(s),1457(s),1548(s),309
4(m),3198(s).
【００３６】実施例３ トランス（±）（シクロヘキサ
ン−１，２−ジアミン）（１，３−ジチオル−２−イリ
デンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のトランス（±）シクロヘ
キサン−１，２−ジアミンを使用し、実施例１と同様の
方法により５８％の収率で標記の白金錯化合物を得た。
【００３７】融点：〜１８０℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（３Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,25.8;H,3.22;N,4.98;S,12.5;Pt,32.9. 理 論 値(%):C,25.5;H,3.92;N,4.95;S,11.3;Pt,34.5. 赤外線吸収帯（cm-1):781(m),817(m),1267(m),1333(s),
1418(s),1484(s),1561(s),2861(m),2937(m),3064(s),32
12(s).
【００３８】実施例４ トランス（１Ｒ，２Ｒ）（シク
ロヘキサン−１，２−ジアミン）（１，３−ジチオル−
２−イリデンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のトランス（１Ｒ，２Ｒ）
シクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用し実施例１と
同様の方法により５５％収率で標記の白金錯化合物を得
た。
【００３９】融点：〜１９７℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,26.0;H,3.42;N,5.17;S,11.6;Pt,35.2. 理 論 値(%):C,26.3;H,3.66;N,5.12;S,11.7;Pt,35.6. 赤外線吸収帯（cm-1):676(m),815(m),1030(m),1066(m),
1174(m),1267(m),1333 (s),1418(s),1508(s),1556(s),2861(m),2939(m),3064
(s),3212(s).
【００４０】実施例５ ビス（イソプロピルアミン）
（１，３−ジチオル−２−イリデンマロン酸）白金（I
I）の製造 アンモニアに代えて、同当量のイソプロピルアミンを使
用し実施例１と同様の方法により４６％の収率で標記の
白金錯化合物を得た。
【００４１】融点：〜１３５℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ 元素分析値(%):C,28.2;H,3.13;N,5.48. 理 論 値(%):C,28.0;H,3.91;N,5.43. 赤外線吸収帯（cm-1):663(m),784(m),816(m),1116(m),1
158(m),1269(m),1329(s),1422(s),1459(sh),1502(sh),1
545(sh),2973(m),3114(m),3214(m).
【００４２】実施例６ エチレンジアミン（１，３−ジ
チオル−２−イリデンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のエチレンジアミンを使用
し実施例１と同様の方法により６４％収率で標記の白金
錯化合物を得た。
【００４３】融点：〜１９３℃（分解） 組成式：（Ｃ8 Ｈ10Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,19.6;H,2.73;N,5.46;S,13.3;Pt,38.5. 理 論 値(%):C,19.5;H,2.83;N,5.67;S,13.0;Pt,39.5. 赤外線吸収帯（cm-1):673(m),767(m),916(m),1057(m),1
198(m),1339(s),1412(s),1539(s),1605(m),3133(m),324
0(m).
【００４４】実施例７ （２−ヒドロキシプロパン−
１，３−ジアミン）（１，３−ジチオル−２−イリデン
マロン酸）白金（II）の合成 （ａ）．実施例１で製造した１，３−ジチオル−２−イ
リデンマロン酸カリウム塩２．４０ｇ（７．４mmol）を
蒸留水３００mlに溶解した溶液に、ＢａＣｌ2 ・２Ｈ2
Ｏ１．９５ｇ（８．６mmol）を脱炭酸ガスした蒸留水２
００mlに溶解した溶液を加え、１時間撹拌することによ
り白色沈澱を得た。この沈澱物を濾別し、水及びエタノ
ールで各々２回洗浄した後、真空乾燥（〜２０mmHg) す
ることにより２．１５ｇ（収率８１％）の１，３−ジチ
オル−２−イリデンマロン酸バリウム塩の１水和物を得
た。この陰イオンリガンドのバリウム塩を次のアンミン
−白金中間体の硫酸塩との反応に使用した。
【００４５】（ｂ）．実施例１の（ａ）でのアンモニア
に代えて、同当量の２−ヒドロキシプロパン−１，３−
ジアミンを使用し、同様の方法により調製したアンミン
−白金中間体〔ＨＯＣＨ（ＣＨ2 ＮＨ2 ）2〕ＰｔＩ2
１．０６ｇ（１．９６mmol）を水１００mlに懸濁させた
後、硫酸銀０．６１２ｇ（１．９６mmol）を添加し、４
時間反応させた後生成したヨウ化銀を濾別し、無色濾過
液、即ち水容性白金中間体である〔ＨＯＣＨ（ＣＨ2 Ｎ
Ｈ2 ）2 〕Ｐｔ（ＳＯ4 ）の水溶液を得た。
【００４６】（ｃ）．この白金水溶液を、（ａ）で調製
した陰イオンリガンドバリウム塩０．７００ｇ（１．９
６mmol）を蒸留水１００mlに懸濁した溶液に加え、常温
で２時間撹拌し、生成した硫酸バリウムを濾別し淡黄色
の水溶液を得た。この反応液を約２０mlまで濃縮した
後、３０mlのアセトンを添加し黄色の沈澱物を得た。こ
の沈澱物を濾別し、アセトン、エチルエーテルで各々２
回以上洗浄した後、真空乾燥することにより０．６９ｇ
（収率７２％）の標記白金錯化合物を得た。
【００４７】融点：〜１７０℃（分解） 組成式：（Ｃ9 Ｈ12Ｎ2 Ｏ5 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,20.9;H,2.71;N,5.28;S,12.8;Pt,36.9. 理 論 値(%):C,20.7;H,2.31;N,5.35;S,12.2;Pt,37.3. 赤外線吸収帯（cm-1):677(m),797(m),912(m),1034(m),1
086(m),1360(s),1543(s),2946(sh),3125(sh),3216(s).
【００４８】実施例８ ジアンミン（１，３−ジチオラ
ン−２−イリデンマロン酸）白金（II）の製造 （ａ）．１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸ジ
エチルエステルを実施例１の１，３−ジチオル−２−イ
リデンマロン酸ジエチルエステルの場合と同様の方法に
より加水分解し、エタノール１分子が溶媒和した１，３
−ジチオラン−２−イリデンマロン酸カリウム塩を得た
後、実施例７と同様の方法により塩化バリウムと反応さ
せ、１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸バリウ
ム塩の２水和物を得た。この陰イオンリガンドバリウム
塩１．３２ｇ（３．０mmol）を蒸留水１００mlに懸濁し
た溶液を、次の白金水溶液と反応させた。
【００４９】（ｂ）．実施例１−（ａ）で調製したアン
ミン白金中間体（ＮＨ3 ）2 ＰｔＩ2１．４５ｇ（３．
０mmol）を蒸留水３００mlに懸濁し、硫酸銀０．９３３
ｇ（３．０mmol）を添加し、撹拌しながら４時間反応さ
せ、生成したヨウ化銀を濾別することにより白金水溶液
を得た。
【００５０】（ｃ）．（ａ）で調製した１，３−ジチオ
ラン−２−イリデンマロン酸バリウム塩の懸濁液と
（ｂ）で調製した白金水溶液とを混合した後、２時間撹
拌した。生成した硫酸バリウム塩を濾別して得た濾液を
約１０mlまで濃縮した後、エタノール２０mlを添加し冷
蔵庫中に放置することにより黄色の沈澱を得た。この沈
澱物を濾別しエタノール及びエチルエーテルで各々２回
洗浄した後、真空乾燥することにより０．７８ｇ（収率
６０％）の標記の白金錯化合物を得た。
【００５１】融点：〜１８０℃（分解） 組成式：（Ｃ6 Ｈ10Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（４Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,13.8;H,2.49;N,6.11;S,12.3;Pt,40.7. 理 論 値(%):C,14.2;H,3.56;N,5.54;S,12.7;Pt,38.6. 赤外線吸収帯（cm-1):819(m),1105(m),1249(sh),1338
(s),1440(sh),1584(s),3250(s),3410(m).
【００５２】実施例９ ビス（シクロプロピルアミン）
（１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸）白金
（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のシクロプロピルアミンを
使用し、実施例１と同様の方法によりアミン−白金中間
体を得た後、実施例８と同様の方法により調製した水容
性硫酸白金水溶液を１，３−ジチオラン−２−イリデン
マロン酸バリウムと反応させた。生成した硫酸バリウム
を濾別して得た濾液を約１０mlまで減圧濃縮した後、エ
タノール２０ml及びエチルエーテル３０mlを添加し沈澱
物を得た。この沈澱物を濾別した後、エタノール及びエ
チルエーテルで各々２回洗浄した後、真空乾燥すること
により、４１％の収率で標記の白金錯化合物を得た。
【００５３】融点：〜１７０℃（分解） 組成式：（Ｃ14Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（４Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,24.6;H,3.32;N,4.45;Pt,34.7. 理 論 値(%):C,24.6;H,4.48;N,4.78;Pt,33.3. 赤外線吸収帯（cm-1):799(m),817(m),1021(m),1100(m),
1261(m),1280(m),1336(s),1422(m),1458(m),1593(s),31
06(m),3205(m),3420(m).
【００５４】実施例１０ トランス（±）（シクロヘキ
サン−１，２−ジアミン）（１，３−ジチオラン−２−
イリデンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のトランス（±）シクロヘ
キサン−１，２−ジアミンを使用し、実施例１と同様の
方法により、アミン−白金中間体を得た後、実施例８と
同様の方法により調製した硫酸白金水溶液を１，３−ジ
チオランマロン酸バリウムと反応させた。生成した硫酸
バリウムを濾別して得た濾液を約１０mlまで減圧濃縮し
た後、エタノール２０ml及びエチルエーテル３０mlを添
加し沈澱物を得た。この沈澱物を濾別した後、エタノー
ル及びエチルエーテルで各々２回洗浄した後、真空乾燥
することにより６４％の収率で標記の白金錯化合物を得
た。
【００５５】融点：〜２００℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,25.8;H,3.80;N,5.07;S,12.4;Pt,35.8. 理 論 値(%):C,26.2;H,4.03;N,5.10;S,11.7;Pt,35.5. 赤外線吸収帯（cm-1):743(m),819(m),1030(m),1062(m),
1123(m),1156(m),1249(sh),1280(sh),1342(s),1446(m),
1557(s),2933(m),3214(m),3396(m).
【００５６】実施例１１ エチレンジアミン（１，３−
ジチオラン−２−イリデンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のエチレンジアミンを使用
し、実施例１と同様の方法でアミン−白金中間体を得た
後、実施例８と同様の方法により調製した硫酸白金水溶
液を１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸バリウ
ムと反応させた。生成した硫酸バリウムを濾別して得
た、濾液を約１０mlまで濃縮した後アセトン５０mlを添
加し沈澱物を得た。この沈澱物を濾別し、アセトン及び
エチルエーテルで各々２回洗浄した後、真空乾燥するこ
とにより４５％の収率で標記の白金錯化合物を得た。
【００５７】融点：〜１７５℃（分解） 組成式：（Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,20.3;H,3.07;N,5.39. 理 論 値(%):C,20.1;H,2.96;N,5.87. 赤外線吸収帯（cm-1):773(m),822(m),887(sh),1053(m),
1154(m),1280(sh),1329(s),1454(s),1591(s),3111(s),3
212(s),3420(s).
【００５８】実施例１２ （２−ヒドロキシプロパン−
１，３−ジアミン）（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ンマロン酸）白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量の２−ヒドロキシプロパン
−１，３−ジアミンを使用し、実施例１と同様の方法で
アミン−白金中間体を得た後、実施例８と同様の方法に
より調製した硫酸白金水溶液を１，３−ジチオラン−２
−イリデンマロン酸バリウムと反応させた。生成する硫
酸バリウムを濾別して得た濾液を約１０mlまで濃縮した
後アセトン５０mlを添加し沈澱物を得た。この沈澱物を
濾別し、アセトン及びエチルエーテルで洗浄した後、真
空乾燥することにより６２％の収率で標記の白金錯化合
物を得た。
【００５９】融点：〜２０５℃（分解） 組成式：（Ｃ9 Ｈ14Ｎ2 Ｏ5 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,20.5;H,2.83;N,5.33;S,12.7. 理 論 値(%):C,20.6;H,2.69;N,5.33;S,12.2. 赤外線吸収帯（cm-1):721(m),804(m),822(m),1040(m),1
207(m),1283(sh),1360(s),1462(m),1589(s),3235(s),33
74(s),3495(s).
【００６０】実施例１３ ジアンミン〔ビス（メチルチ
オ）メチレンマロン酸〕白金（II）の製造 ビス（メチルチオ）メチレンマロン酸ジエチルエステル
６．９ｇ（２６．１mmol）を、実施例１の１，３−ジチ
オル−２−イリデンマロン酸ジエチルエステルの場合と
同様の方法により加水分解し、ビス（メチルチオ）メチ
レンマロン酸カリウムの１水和物６．９ｇ（２２．８mm
ol）を得た。次いで、実施例７と同様の方法によりＢａ
Ｃｌ2 −２Ｈ2 Ｏ５．５９ｇ（２４．７mmol）と反応さ
せた。生成するビス（メチルチオ）メチレンマロン酸バ
リウム塩は、水に対する溶解度が大きく直ちに沈澱しな
かった。反応混合物から水を減圧留去し、約２０mlまで
濃縮することにより白色結晶性沈澱物を得た。この沈澱
物を濾別し、エタノール及びエチルエーテルで洗浄した
後、真空乾燥することにより６．０ｇ（収率６９％）の
ビス（メチルチオ）メチレンマロン酸バリウムの２水和
物を得た。この陰イオンリガンドのバリウム塩１．０ｇ
（２．６３mmol）とアンミン−白金中間体（ＮＨ3 ）2
ＰｔＩ2 １．２７ｇ（２．６３mmol）から実施例７と同
様の方法により反応させ、１．０１ｇ（収率８８％）の
標記の白金錯化合物を得た。
【００６１】融点：〜１５８℃（分解） 組成式：（Ｃ6 Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,16.5;H,3.02;N,5.61;S,13.1;Pt,42.9. 理 論 値(%):C,15.9;H,3.09;N,6.18;S,14.1;Pt,43.0. 赤外線吸収帯（cm-1):724(m),977(m),1094(m),1325(s),
1373(s),1626(s),3159(s),3398(s).
【００６２】実施例１４ 〔ビス（シクロプロピルアミ
ン）〕〔ビス（メチルチオ）メチレンマロン酸白金（I
I）の製造 アンモニアに代えて、同当量のシクロプロピルアミンを
使用し、実施例１３と同様の方法により７２％の収率で
標記の白金錯化合物を得た。
【００６３】融点：〜１５５℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（３Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,25.3;H,3.69;N,4.72;S,11.9. 理 論 値(%):C,25.3;H,4.60;N,4.92;S,11.3. 赤外線吸収帯（cm-1):725(m),824(m),974(m),1026(m),1
319(s),1363(s),1459(sh),1621(s),3016(s),3200(s),34
51(s).
【００６４】実施例１５ トランス（±）（シクロヘキ
サン−１，２−ジアミン）〔ビス（メチルチオ）メチレ
ンマロン酸〕白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のトランス（±）シクロヘ
キサン−１，２−ジアミンを使用し、実施例１３と同様
の方法により７４％の収率で標記の白金錯化合物を得
た。
【００６５】融点：〜１７５℃（分解） 組成式：（Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（３Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,25.6;H,4.18;N,4.98;Pt,35.8. 理 論 値(%):C,25.3;H,4.60;N,4.92;Pt,34.3. 赤外線吸収帯（cm-1):604(m),729(m),978(m),1031(m),1
064(m),1177(m),1328(s),1373(s),1607(s),2938(s),301
0(s),3400(s).
【００６６】実施例１６ エチレンジアミン〔ビス（メ
チルチオ）メチレンマロン酸〕白金（II）の製造 アンモニアに代えて、同当量のエチレンジアミンを使用
し、実施例１３と同様の方法により７４％の収率で標記
の白金錯化合物を得た。
【００６７】融点：〜１１５℃（分解） 組成式：（Ｃ8 Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（５Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,17.0;H,3.34;N,5.58;S,11.5. 理 論 値(%):C,17.3;H,3.64;N,5.06;S,11.6. 赤外線吸収帯（cm-1):619(m),748(m),982(m),1053(m),1
123(s),1333(s),1372(sh),1582(s),3075(s),3200(s),34
20(s).
【００６８】実施例１７ （２−ヒドロキシプロパン−
１，３−ジアミン）〔ビス（メチルチオ）メチレンマロ
ン酸〕白金（II）の製造 アンモニアに代えて、２−ヒドロキシプロパン−１，３
−ジアミンを使用し、実施例１３と同様の方法により８
９％の収率で標記の白金錯化合物を得た。
【００６９】融点：〜１６８℃（分解） 組成式：（Ｃ9 Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ2 ）Ｐｔ（２Ｈ2 Ｏ） 元素分析値(%):C,20.2;H,3.54;N,5.19;S,13.5;Pt,38.0. 理 論 値(%):C,20.5;H,3.79;N,5.31;S,12.2;Pt,37.0. 赤外線吸収帯（cm-1):642(m),729(m),972(m),1086(m),1
321(s),1373(s),1453(sh),1609(s),3173(s),3437(s).
【００７０】抗がん活性試験 ６乃至８週令の実験用マウス（ＢＤＦ1 mouse）８匹を
１群とし、マウス１匹当り１０6 個のマウス白血病細胞
Ｌ１２１０を移植した後、１日後、５日後及び９日後に
白金錯化合物を０．９％生理食塩水に溶解した溶液を、
１〜２０mg／kgの量で腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により投
与し、生存日数延長率（ＩＬＳ、％）と４５日後の生存
数を観察した。結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【発明の効果】上述のようにして製造した式（Ｉ）で示
される白金錯化合物は、新規化合物であり、大部分のも
のは水溶性でありシスプラチンの低い溶解度による調剤
上の問題点を改善し、さらに抗がん効果が、生理活性試
験に示されているように、カルボプラチンより大きく、
シスプラチンより優れているか、ほぼ同等であり、毒性
がシスプラチンより軽減されている優れた抗がん剤であ
る。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される白金錯化合物。 【化１】 （式中、Ｘはそれぞれ低級アルキル基を表すか、あるい
    は２つのＸが一緒になってエチレン基又はビニレン基を
    表し、Ａはそれぞれアンモニア、低級アルキルアミン又
    はシクロアルキルアミンを表すか、あるいは２つのＡが
    一緒になってヒドロキシが置換していてもよいアルキレ
    ンジアミン又はシクロアルカンジアミンを表す）
  2. 【請求項２】 式（II）で示されるカリウム塩と、式
    （III)で示される硝酸白金誘導体又は式（IV）の硫酸白
    金誘導体とを反応させることを特徴とする請求項１の式
    （Ｉ）で示される白金錯化合物の製造方法。 【化２】
  3. 【請求項３】 式（Ｖ）で示されるバリウム塩と式（I
    V）で示される硫酸白金誘導体とを反応させることを特
    徴とする請求項１の式（Ｉ）の白金錯化合物の製造方
    法。 【化３】
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