CN103467528B - 一种洛铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种洛铂及其三水合物的制备方法，以反式-二氨甲基环丁烷、氯亚铂酸盐为原料，以水为溶剂，惰性气体氛围下，反应合成二氯化物；二氯化物与硝酸银置换反应，过滤生成的氯化银沉淀，将滤液与L-乳酸和/或或其盐在一定的pH值条件下反应合成洛铂，然后经水/丙酮重结晶，即得到高纯度的洛铂三水合物。本发明所述制备方法反应步骤少，反应时间短，反应效率高，操作简便，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种洛铂的制备方法。
背景技术
洛铂（Lobaplatin，D19466）是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药，洛铂化学名为顺式-[反式-1,2-环丁基双（甲胺）-N,N′]-[（2S）-乳酸-O1,O2]-铂（II）。式-I所示为洛铂三水合物的结构。：
洛铂是由德国爱斯达制药股份有限公司（AstaMedicaAG）研制，2003年国家食品药品监督管理局批准洛铂作为国家一类新药上市。洛铂属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似和较强，对耐顺铂的细胞株，仍有一定的细胞毒作用，其毒性较小，溶解度好，在水中稳定。主要针对不能手术的转移性乳腺癌、不能手术的转移性小细胞肺癌、慢性粒细胞性白血病患者。
专利US5023335报道了洛铂的合成方法：首先将反式-二氨甲基环丁烷与氯亚铂酸钾反应合成二氯铂配合物，再与硝酸银反应，将反应后的滤液通过碱性阴离子交换柱后，继续与L-乳酸反应3天，后处理得到的粗品通过甲醇/***重结晶，得到的洛铂产物为无水物。
CN1120046A使用同样的制备方法，随后用丙酮/水体系重结晶洛铂粗品可得到洛铂三水合物，并通过比较提出了洛铂无水物的缺点：易潮解变粘，难以制成制剂，且产品的纯度和含量的可重复性差。
CN102020679A公开了一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法：以反式-二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料，先将氯亚铂酸钾置换为碘亚铂酸钾，在碱性条件下中和二氨甲基环丁烷盐酸盐中的草酸，使得二氨甲基环丁烷游离出来，然后与碘亚铂酸钾反应生成二碘化物；经过DMF/水精制的二碘化物和硝酸银置换反应，生成碘化银沉淀，将滤除沉淀后的反应物与阴离子交换树脂进行离子交换，然后与L-乳酸合成洛铂无水物，无水物在水/丙酮混合液中重结晶，最终得到洛铂三水合物。整个反应步骤长、操作多、耗时久，导致生产成本增加，且引入的杂质多，提高了产品纯化要求。
发明内容
本发明提供了一种洛铂及其三水合物的制备方法。本发明所述制备方法反应步骤少，生产周期短，生产成本低，操作简便，适于工业化生产。
本发明提供的洛铂的制备方法，包含以下步骤：
(1)将氯亚铂酸盐溶于水中得氯亚铂酸盐水溶液，在惰性气体保护下，向氯亚铂酸盐水溶液中加入反式-二氨甲基环丁烷，避光搅拌反应得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂；
(2)将二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂加入水中，向水中加入硝酸银和丙酮，避光搅拌反应；
(3)过滤将步骤(2)所得反应液，所得滤液中加入L-乳酸和/或其盐，调节pH值为5.0～8.0，反应得洛铂；
所述氯亚铂酸盐选自氯亚铂酸钾、氯亚铂酸钠或氯亚铂酸铵中的一种或多种。
步骤(1)为二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的制备过程，优选地所述氯亚铂酸盐为氯亚铂酸钾。
步骤(1)中所述氯亚铂酸盐水溶液中水与氯亚铂酸盐质量比为优选为(5～50)：1；更优选为(8～20)：1。
步骤(1)中所述惰性气体是指在反应中保持惰性，不参与反应的气体；优选为氮气、氦气或氩气中的一种或多种；更优选为氮气、氦气或氩气中的一种；基于成本考虑，最优选地为氮气。
步骤(1)中所述氯亚铂酸盐与反式-二氨甲基环丁烷的摩尔比优选为1：(1～1.1)。
步骤(1)的避光搅拌反应的反应温度优选为10～40℃；更优选为20～30℃；反应时间优选为1～24小时，更优选为8～16小时。
优选地通过过滤步骤(1)中避光搅拌反应后含有二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的反应液，将滤饼洗涤、干燥得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂。更优选地所述滤饼依次用水、乙醇、***洗涤。优选地所述干燥是真空干燥；优选地干燥温度为30～70℃，更优选地为30～50℃；优选地干燥时间为3～12小时，更优选地为4～6小时。
二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂是现有技术中制备洛铂的一种重要中间体；现有技术中也已公开二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂可以通过反式-二氨甲基环丁烷与氯亚铂酸盐反应生成。本发明发明人在研究洛铂合成工艺中的过程中，发现现有技术中通过反式-二氨甲基环丁烷与氯亚铂酸盐反应生成二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的过程中，有杂质生成，最终导致二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂收率较低，有时还需要进一步的对二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂进行精制以达到后续反应投料的要求。发明人通过改进工艺，避免了杂质的产生；本发明提供的工艺中二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的产率可达90%以上，优选95%以上；制得的二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂纯度可达98%以上，优选可达99%；无需进一步精制，即可用于后续的反应。
步骤(2)中水与二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的质量比优选为(5～50)：1；更优选为(8～20)：1。
步骤(2)中二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂与硝酸银的摩尔比优选为1：(1.9～2.0)。
步骤(2)中水与丙酮的体积比优选为(5～20):1；更优选为(8～12):1。
步骤(2)中避光搅拌反应的反应温度优选为30～50℃；更优选为35～45℃；反应时间优选为1～6小时；更优选为1.5～3小时。
步骤(3)中，优选地步骤(2)所得反应液在过滤前，降温至-5～15℃，更优选为-5～5℃；冷却3～12小时，更优选为3～6小时。过滤是为了除去生成的氯化银。
步骤(3)中优选地L-乳酸和/或其盐与二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的摩尔比为(0.8～1.2)：1。所述L-乳酸盐按照反应需求量添加进步骤(3)所述滤液中应当可以溶解。所述L-乳酸和/或其盐优选地为L-乳酸和/或L-乳酸钠；更优选地为L-乳酸或L-乳酸钠。步骤(3)中优选地调节pH值为5.0～8.0，更优选地调节pH值为为5.5～6.5。
优选地所述pH通过碱金属氢氧化物或其水溶液进行调节；包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾；更优选地通过氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液进行调节。
步骤(3)中反应温度优选地为30～80℃，更优选地为40～60℃；反应时间优选地为3～24小时，更优选地为8～12小时。
步骤(3)中含有洛铂的反应液优选地可以通过以下方法分离得洛铂。优选地含有洛铂的反应液经活性炭脱色、过滤，滤液除去水得洛铂。优选地活性炭加入量为二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的质量的5%～20%，更优选地为10%～20%；脱色温度为30～100℃，更优选地为40～60℃；脱色时间为10～80分钟，更优选地为20～40分钟。优选地所述过滤为一次或多次过滤；更优选地所述过滤中包括微孔滤膜过滤。
通过本发明制得的洛铂，还可以通过重结晶进一步制得洛铂的三水合物。优选地洛铂用水与丙酮的混合溶液加热溶解后，降温析晶，过滤、干燥得洛铂三水合物。
重结晶步骤中所述水与丙酮混合溶液中，水与丙酮的体积比优选为为1:(1～10)；更优选为1:(1～3)。
重结晶步骤中水的质量为洛铂质量的0.5～5倍。
重结晶步骤中加热溶解温度优选为30～100℃；更优选为50～70℃。
重结晶步骤中所述降温析晶的冷却温度为-30～10℃，更优选为-15～5℃；析晶时间为2～24小时，更优选为6～12小时。
重结晶步骤中所述干燥优选为真空干燥；干燥温度优选为25～60°℃，更优选为25～45℃；干燥时间为3～24小时，更优选为6～12小时。
本发明步骤(3)中所述制备方法相对于现有技术没有使用阴离子交换树脂这一环节；相较于使用阴离子交换树脂，本发明步骤(3)明显降低生产成本；相对过阴离子交换树脂柱，更提高了生产效率。阴离子交换树脂虽然可以通过再生来降低成本，但却增加生产中的工艺流程；并且使用再生不完全的树脂还可能引入杂质。本发明步骤(3)虽未使用阴离子交换树脂，但通过工艺改进与优化，相对于现有技术缩短了反应时间，同时获得了高的洛铂收率。以步骤(2)的原料二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂为计算，本发明最终精制或的洛铂三水合物，产率达40%以上。
本发明所述氯亚铂酸钾是指K2PtCl4；所述氯亚铂酸钠是指Na2PtCl4；所述氯亚铂酸铵是指(NH4)2PtCl4；所述反式-二氨甲基环丁烷是50%和50%的混合物；所述二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂是和的混合物；因此制得洛铂三水合物也具有两种构型，两种比例基本为(45～55):(55～45)，本发明提供了其中一种构型[C(2)S,C(5)R,C(8)R]的单晶X-衍射图(图2)。
本发明所述制备方法以反式-二氨甲基环丁烷、氯亚铂酸盐为原料，惰性气体氛围下，反应生成高纯度的二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂；为确保置换反应完全，并缩短反应时间，将该配合物与硝酸银在加热条件下反应，随后滤除氯化银沉淀后，将得到的滤液不经过阴离子交换树脂，直接与L-乳酸和/或其盐在一定的PH值条件下反应得到洛铂，然后通过水/丙酮重结晶，即可得到高纯度的洛铂三水合物。该制备方法反应步骤少，生产周期短，生产成本低，操作简便，更适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明洛铂三水合物核磁共振氢谱图；
图2为本发明洛铂三水合物C(2)S,C(5)R,C(8)R非对映异构体单晶X-衍射图。
具体实施方式
为进一步解释本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，需要说明的是：本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。
实施例1：洛铂及三水合物的制备方法
将20.7g（0.05mol）氯亚铂酸钾加入200mL纯化水中，搅拌溶解至澄清，氮气保护下加入5.7g（0.05mol）反式-二氨甲基环丁烷，20℃避光搅拌反应8小时，过滤，依次用适量纯化水、无水乙醇、***冲洗滤饼，将滤饼在50℃真空干燥4小时，得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂18.1g，收率95.3%。
将17.1g（0.045mol）二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂分散于170mL纯化水中，搅拌至混合均匀后，加入15.2g（0.09mol）硝酸银，然后再加入21mL丙酮，35℃避光搅拌反应1.5小时。
将反应液于-5℃降温冷却3小时，过滤生成的氯化银沉淀，并以适量纯化水洗滤饼，滤液加入到8.4g（0.045mol）60%的L-乳酸钠中，使用1%氢氧化钠水溶液调节溶液PH值为5.5，40℃搅拌反应8小时，向反应液中加入2.5g活性炭40℃脱色20分钟，反应液先用滤纸过滤，再用微孔滤膜过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴下，得洛铂粗品。
将所得洛铂粗品于50℃用体积比为1:1的纯化水/丙酮30mL加热溶解后，于-15℃降温冷却6小时析晶，过滤得到的白色晶体，于25℃真空干燥12小时，得洛铂三水合物8.5g，收率42.1%。
实施例2：洛铂及三水合物的制备方法
将41.5g（0.10mol）氯亚铂酸钾加入600mL纯化水中，搅拌溶解至澄清，氮气保护下加入11.4g（0.10mol）反式-二氨甲基环丁烷，25℃避光搅拌反应10小时，过滤，依次用适量纯化水、无水乙醇、***冲洗滤饼，将滤饼在40℃真空干燥5小时，得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂36.5g，收率96.1%。
将34.2g（0.09mol）二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂分散于500mL纯化水中，搅拌至混合均匀后，加入30.5g（0.18mol）硝酸银，然后再加入50mL丙酮，40℃避光搅拌反应2小时。
将反应液于0℃降温冷却4小时，过滤生成的氯化银沉淀，并以适量纯化水洗滤饼，滤液加入到16.8g（0.045mol）60%的L-乳酸钠中，使用1%氢氧化钠水溶液调节溶液PH值为6.0，50℃搅拌反应10小时，向反应液中加入5.1g活性炭50℃脱色30分钟，反应液先用滤纸过滤，再用微孔滤膜过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴下，得洛铂粗品。
将所得洛铂粗品于60℃用体积比为1:2的纯化水/丙酮60mL加热溶解后，于0℃降温冷却10小时析晶，过滤得到的白色晶体，于35℃真空干燥8小时，得洛铂三水合物18.6g，收率45.9%。
实施例3：洛铂及三水合物的制备方法
将103.8g（0.25mol）氯亚铂酸钾加入2000mL纯化水中，搅拌溶解至澄清，氮气保护下加入28.5g（0.25mol）反式-二氨甲基环丁烷，30℃避光搅拌反应16小时，过滤，依次用适量纯化水、无水乙醇、***冲洗滤饼，将滤饼在30℃真空干燥6小时，得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂91.5g，收率96.3%。
将91.2g（0.24mol）二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂分散于1800mL纯化水中，搅拌至混合均匀后，加入81.5g（0.48mol）硝酸银，然后再加入150mL丙酮，45℃避光搅拌反应3小时。
将反应液于5℃降温冷却6小时，过滤生成的氯化银沉淀，并以适量纯化水洗滤饼，滤液加入到44.8g（0.24mol）60%的L-乳酸钠中，使用1%氢氧化钠水溶液调节溶液PH值为6.5，60℃搅拌反应12小时，向反应液中加入18.2g活性炭60℃脱色40分钟，反应液先用滤纸过滤，再用微孔滤膜过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸发至无水滴滴下，得洛铂粗品。
将所得洛铂粗品于70℃用体积比为1:3的纯化水/丙酮200mL加热溶解后，于5℃降温冷却12小时析晶，过滤得到的白色晶体，于45℃真空干燥6小时，得洛铂三水合物53.6g，收率49.6%。
核磁共振检测结果显示1HNMR(500MHz,D2O):δ（ppm）=1.27(d，J=6.8Hz，3H，CH-CH 3)，1.62-1.70(m，2H，CH 2-CH2)，1.94-2.04(m，2H，CH2-CH 2)，2.46-2.54(m，2H，CH 2-NH2)，2.66-2.83(m，2H，CH-CH)，2.93-2.97(m，2H，CH 2-NH2)，4.13(q，J=6.8Hz，1H，CH-CH3)，4.53(br，2H，NH 2)，4.90(d，2H，NH 2)。
Claims (6)
1.一种制备洛铂的方法，包含以下步骤：
(1)将氯亚铂酸盐溶于水中得氯亚铂酸盐水溶液，在惰性气体保护下，向氯亚铂酸盐水溶液中加入反式-二氨甲基环丁烷，避光搅拌反应得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂；
(2)将二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂加入水中，向水中加入硝酸银和丙酮，避光搅拌反应；
(3)过滤步骤(2)所得反应液，所得滤液中加入L-乳酸和/或其盐，调节pH值为5.0～8.0，反应得洛铂；
所述氯亚铂酸盐选自氯亚铂酸钾、氯亚铂酸钠或氯亚铂酸铵中的一种或多种；
步骤(1)中：所述氯亚铂酸盐水溶液中水与氯亚铂酸盐质量比为(5～50)：1；氯亚铂酸盐与反式-二氨甲基环丁烷的摩尔比为1：(1～1.1)；所述避光搅拌反应的反应温度为10～40℃；所述避光搅拌反应的反应时间为1～24小时；
步骤(2)中：水与二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的质量比为(5～50)：1；二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂与硝酸银的摩尔比为1：(1.9～2.0)；水与丙酮的体积比为(5～20):1；所述避光搅拌反应的反应温度为30～50℃；所述避光搅拌反应的反应时间为1～6小时；
步骤(3)中：L-乳酸和/或其盐与二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的摩尔比为(0.8～1.2)：1；反应温度为30～80℃；反应时间为3～24小时；步骤(3)中没有使用阴离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的制备洛铂的方法，其特征在于步骤(1)中：
所述氯亚铂酸盐为氯亚铂酸钾；
所述惰性气体选自氮气、氦气或氩气中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备洛铂的方法，其特征在于步骤(1)中：
过滤避光搅拌反应后的反应液，滤饼经洗涤、干燥得二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂。
4.根据权利要求1所述的制备洛铂的方法，其特征在于步骤(3)中：
步骤(2)所得反应液在过滤前，降温至-5～15℃，冷却3～12小时。
5.根据权利要求1所述的制备洛铂的方法，其特征在于步骤(3)中：
含有洛铂的反应液经活性炭脱色、过滤，滤液除去水得洛铂；
所述活性炭加入量为二氯-1,2-二氨甲基环丁烷合铂的质量的5％～20％，脱色温度为30～100℃，脱色时间为10～80分钟。
6.一种制备洛铂三水合物的方法，其特征在于将权利要求1～5中任一项所述洛铂的制备方法制得的洛铂，用水与丙酮的混合溶液加热溶解后，降温析晶，过滤、干燥得洛铂三水合物；
所述水与丙酮混合溶液中，水与丙酮的体积比为1:(1～10)；
所述水与丙酮混合溶液中，水的质量为洛铂质量的0.5～5倍；
所述降温析晶的冷却温度为-30～10℃；
所述降温析晶的析晶时间为2～24小时；
所述干燥为25～60℃真空干燥3～24小时。
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