MXPA04010686A - Inhibidores de histona deacetilasa. - Google Patents

Inhibidores de histona deacetilasa.

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MXPA04010686A
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MX
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6alkyl
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carbamoyl
sulfamoyl
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Application number
MXPA04010686A
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James Waring Michael
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La invencion se refiere a un compuesto de la formula (I); donde el anillo A es heterociclico; m es 0-4 y cada R1 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano; el anillo B es un anillo tal como tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo; R2 es halo y n es 0-2; y cada R4 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano; p es 0-4; y R3 es amino o hidroxi; o sales farmaceuticamente aceptables o ester hidrolizable in vivo o amida de los mismos; los procesos para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por la histona deacetilasa.

Description

INHIBIDORES DE HISTONA DEACETILASA.
Esta invención se refiere a derivados de benzamida, o a sales farmacéuticamente aceptables, o a ésteres hidrolizables in vivo, o a amidas, de la misma. Estos derivados de benzamida' poseen actividad inhibitoria de la histona deacetilasa (HDAC, siglas en inglés) y, de acuerdo con ello, tienen valor en el tratamiento de los estados de enfermedad asociados con el cáncer (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), la fibrosis quistica (Li, S. et al., J. Biol. Chem. , 274, 7803-7815 (1999), la corea de huntingdon (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)) y la anemia falciforme (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)), y de acuerdo con ello son útiles en los métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un hombre. La invención también se refiere a los procesos para la manufactura de estos derivados de la benzamida, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la manufactura de medicamentos para inhibir la HDAC en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
En la célula eucariótica, el ADN se compacta para prevenir la accesibilidad del factor de transcripción. Cuando la célula es activada, este ADN compacto se hace accesible a las proteínas aglutinantes del ADN, permitiendo por lo tanto la inducción de la transcripcioón del gen (Beato, M. , J. Med. Chem. , 74, 711-724, (1996); olffe, A.P., Nature, 387, 16-17 (1997)). El ADN nuclear se asocia con los histones para formar un complejo conocido como cromatina. Los histones del núcleo, llamnados H2A, H2B, H3 y H4, rodeados por 146 pares base de ADN, forman la unidad fundamental de cromatina, el nucleosoma. Las colas terminales N de los histones nucleares contienen lisinas, que son los sitios para la acetilación post-transcripcional . La acetilación neutraliza el potencial de la cadena lateral para formar una carga positiva en la cadena lateral de la lisina, y por lo tanto para impactar la estructura de la cromatina.
Las histona deacetilasas (HDAC's, siglas en inglés) son enzimas que contienen zinc, que catalizan la remoción de los grupos acetilo del termini e-amino de los residuos de lisina agrupados cerca del final de las histonas nucleosomales . Las HDAC's pueden dividirse en dos clases, la primera .(HDAC 1, 2, 3 Y 8) representada por las proteínas similares, a la levadura Rpd3, y la segunda (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10) representada por las proteínas similares a la levadura Hdal . El proceso reversible de acetilación es importante en la regulación transcripcional y en la progresión del ciclo celular. La desregulación de HDAC se ha asociado con varios cánceres e inhibidores de HDAC, tal como la tricostatina A (un producto natural aislado del Streptomices higroscopicus) , que ha demostrado exhibir significativos efectos antitumorales y de inhibición del crecimiento de las células (Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida et al., Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988), enseña que la tricostatina A causa el arresto de los fibroblastos de rata y de las fases Gl y G2 del ciclo celular, implicando por lo tanto a la HDAC en la regulación del ciclo celular. Además, se ha mostrado la tricostatina A induce la diferenciación terminal, inhibe el crecimiento celular, y previene la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)).
Hasta ahora, sólo se conocen en la técnica unos cuantos inhibidores de la HDAC. Por lo tanto, hay una necesidad de identificar inhibidores adicionales de la ADAC .
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : (I) donde : El anillo A es un heterociclilo, donde, si este heterociclilo contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; 1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre . halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ealquilo, C-6alkenilo, C2-6alquinilo, Ci_6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N-(Ci-6alquil) amino, N,N- (Cj-ealquil) 2amino, Ci_5alcanoilamino, N- (Ca_6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi-6alquilo, grupo heterociclico, (grupo hetrociclico) Ci-6alquilo o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más V; y donde, si ese grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, C!_6alcanoilo, Ci~6alcanoiloxi, N-(Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-ealcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-ealquil ) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoil o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; W y 2 se seleccionan en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, t'rifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, 2V,N- (Ci_6alquil ) 2amino, Ci-6alcanoilamino7 N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, o N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; G, J y K se seleccionan en forma independiente entre Ci_8alquilo, C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, Ci_8alcanoilo, Ci-salquilsulfonilo, Ci-salcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci_ 8alquil) carbamoilo, ?,?- (Ci-8alquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi_6alquilo o (gripo heterociclico) Ci_salquilo; donde G, J y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o C;i_6alquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci~6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N-(Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci-6alquil) aamino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_salquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (O) donde a es de 0 a 2, Cx-ealcoxicarbonilo, Ci_ 6alcoxicarbonilamino, N- (Ci-6alquil) sulfamoilo, N,N-{Ci-6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, arilCj-6alcoxi, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci_ 6alquilo, (grupo heterociclico) Ci_6alcoxi, o un grupo (?' ' -E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D' ' -E' ' ~) puede opcionalmente ser sustituido en el carbono por uno o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan independientemente entre Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8CicloalquilCi-6alquilo, arilo, arilCi-6alquilo, grupo heterociclico, (grupo heterocíclico) Ci_ 6alquilo; donde D, D' y D" pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterocíclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se seleccionan en forma independiente entre -N (Ra) -, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente de hidrógeno o Ci_6alquilo opcionalmente sustituido por una o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan de forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2_6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci-galquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil ) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- (Ci-ealquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; El anillo B es un anillo seleccionado de: donde : X1 y X2 se seleccionan entre CH o N, y Y1, Y2, Y3 y Y4 se seleccionan entre CH o N, siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 y Y4 sea N; R2 es halo; n es 0, 1 ó 2; donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R3 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Cj-salquilo, C2-3alquenilo, C2-3alquinilo, Ci_3alcoxi, Ci-3alcanoilo, C1_3alcanoiloxi, N-(Cj-salquil) amino, N,N- (Ci-3alquil) 2 mino, Ci_3alcanoilamino, N~ (Ci_3alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_3alquil) 2carbamoilo, Ci-3alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci-3alcoxicarbonilo, N-(Ci_3alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_3alquil) 2sulfamoilo; y p es 0, 1 6 2; donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
En esta especificación, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo, de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, "Ci_8alquilo" y "Ci_6alquilo" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como"propilo", son especificas sólo para la versión de cadena recta, y las referencias a los grupos individuales alquilo de cadena ramificada, tal como ^isopropilo' , son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. El término 'halo' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Donde los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye a todos los sustituyentes que son elegidos entre uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que son elegidos de entre dos o más de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo. saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico, que contiene de 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de entre nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede, a menos que se especifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno enlazado, en el que un átomo de anillo de azufre puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s). Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre u oxigeno que puede, a menos que se especifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno enlazado, donde un átomo de anillo de azufre puede opcionalmente oxidarse para formar S-óxido(s). Los ejemplos y los valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, morfolinoilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, Ir.3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, tieno [3, 2d]pirimidinilo, 1, 3, 5-triazinilo, purinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, l',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazolilo, pirrolotienilo, imidazotienilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo, y 1-isoquinolonilo .
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono o biciclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que contiene de 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede, a menos que se especifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno enlazado, donde un grupo C¾ puede opcionalmente ser reemplazado por un C (O) , y donde átomo de anillo de azufre puede opcionalmente ser oxidado para formar S-óxido(s). Preferiblemente, un Agrupo heterocíclico" es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que contiene 5 6 6 átomos de los cuales al menos un átomo sé elige entre nitrógeno, azufre u oxigeno, o un anillo biciclico de 9 ó 10 miembros que puede, a menos que se especifique otra cosa, ser carbono o nitrógeno enlazado, donde un grupo C¾ puede ser opcionalmente reemplazado por un C (O) , y donde un átomo de anillo de azufre puede ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Los ejemplos y los valores adecuados del término "grupo heterocíclico" son pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2 , 5-dioxopirrolidinilo, 2, 4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-l, 3, 4-triazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxazolidonilo, 5 , 6-dihidro-uracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo,morfolinilo, 2-oxotetrahidrdfuranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 1, 3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tiofenilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tieno [3, 2d] pirimidinilo, 1, 3, 5-triazinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 1' r ' , 3' , 6' -tetrahidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, oxazolilo, isoxasolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, piranilo, indolilo, ftalamido, isoindolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo, 3-pirrolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, piridonilo, quinolonilo, pirimidonilo, y 1-isoquinolinilo .
Un grupo "arilo" es, por ejemplo, fenilo, indenilo, · indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo.
Un ejemplo de "Ci_6alcanoiloxi" es acetoxi. Los ejemplos de "Ci-galcoxicarbonilo", "Ci-6alcoxicabronilo" y Ci_ 4alcoxicarbonilo, incluyen metoxícarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de C2-6alquinilo son etinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "Ci_6alcoxi" incluyen metoxi, etoxi, propoxi y t-butoxi . Los ejemplos de "Ci_ 6alcanoilamino" y incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "Ci-&alquilS (0) a donde a es 0 a 2" incluyen Ci_4alquilsulfonilo, Ci-3alquilS (O) a, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de wCi_ 6alcanoilo", "Ci_6alcanoilo" y Ci_4alcanoilo incluyen Ci-aalcanoilo, propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(Ci-6alquil) amino" y N- (Ci_3alquil) amino incluyen metilamino, etilamino, propilamino y butilamino. Los ejemplos de 2amino" y N,N- (Ci_2alquil) 2amino incluyen di-W-mwtilamino, di- (N-etil) amino, di- (N-butil) amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "C2-.8alquenilo" y "C2-6alquenilo" son C2-3alquenilo, e incluye vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "N- (Ci_6alquil) sulfamoilo" son N-(Ci_3alquil) sulfamoilo, N- (metil) sulfamoilo y N(etil) sulfamoilo. Los ejemplos de N- (Ci_ aalquil) 2sulfamoilo" y "W- (Ci-6alquil) 2sulfamoilo" son N,N-(Ci_3alquil) 2sulfamoilo, N,N- (dimetil) sulfamoilo y N- (metil) -N- (etil) sulfamoilo. Los ejemplos de nN- (Ci_ 8alquil) carbamoilo" y "N- (Ci-ealquil) carbamoilo" son iV-(Ci_ 4alquil) carbamoilo, N- (Ci-3alquil) carbamoilo, matilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "?,?- (Ci_galquil) 2Carbamoilo" son ?,?- (Ci_4alquil) carbamoilo, N,N- (C1_2alquil) 2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "(grupo heterociclico) Ci-ealquilo" incluyen piperidin-l-imetilo, piperidin-l-ietilo, piperidin-l-ilpropilo, piridilmetilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo y 2-pirimid-2-iletilo . Los ejemplos de "(grupo heterociclico) Ci_6alcoxi" incluyen (grupo heterociclico) metoxi, (grupo heterociclico) etoxi y (grupo heterociclico) propoxi . Los ejemplos de "arilCi-6a-lquilo" incluyen bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo. Los ejemplos de "ariloxi" incluyen fenoxi y naftiloxi. Los ejemplos de "C3_8cicloalquilo" incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "C3_ gcicloalquilCi_6alquilo" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo . Los ejemplos de "Ci_6alcoxicarbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.
Dentro de esta especificación, los términos compuestos se usan para describir a los grupos que comprenden más de una funcinalidad, tal como arili_6alquilo . Estos términos deben interpretarse como son comprendidos por una persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, arilCi_6alquilo comprende Ci_6alquilo sustituido por arilo, y ese grupo incluye bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo . üna sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal con adición de ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal con adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido acético, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal terroso alcalino, por ejemplo - una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados en forma de un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula- (I) .
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene el grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o el alcohol padre. Los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen los ésteres de Ci_ salcoximetilo, por ejemplo metoximetilo; los ésteres de Ci-6alcanoiloximetilo, por ejemplo pivaloiloximetiló; los ésteres de ftalidilo; los ésteres de C3_ scicloalcoxicarboniloxiCi-ealquilo, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; los ésteres de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y los ésteres de Ci_6alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden ser formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contenga un grupo hidroxi, incluye los ésteres inorgánicos tales como los ésteres de fosfato y los éteres de a-aciloxialquilo y los compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster-, se descomponen para dar el grupo hidroxi padre. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección del éster hidrolizable in vivo que forma grupos para el hidroxi, incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido, y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo y N- N/^-dialquilaminoetil ) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos) , 2V,2V-dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de los sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de anillo de nitrógeno via un grupo metileno, a la posición 3- ó 4-del anillo de benzoilo.
Un valor aceptable para la amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contenga un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida -V-Ci_6alquilo o N,N. di-Ci_6alquilo, tal como una amida de N-metilo, N-etilo, W-propilo, AT-etil-N-metilo o W,iV-dietilo .
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-) , y debe entenderse que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diasteroisómeros y geométricos que poseen actividad inhibitoria de la HDAC. invención se refiere a cualquiera y a toda las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibitoria de la HDAC.
Otros valores del Anillo A, el Anillo B, R1, R2, R3, R4, m, n y p, son como sigue. Estos valores pueden usarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o representaciones definidas aqui anteriormente, o de aqui en adelante.
El anillo A es un piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, l',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G.
El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, quinolin-8-ilo, pirimidin-6-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, . morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, tieno [ 3, 2d] pirimidinilo, tieno [3, 2b] irimidinilo, tieno [3, 2b] piridinilo, purin-6-ilo, 1' , 2' , 3 ' , 6' -tetrahidropiridin-4-ilo, o triazin-6-ilo; donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo ' seleccionado de G.
El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-l-ilo, ó 1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidropiridin-4-ilo, donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G.
El anillo A es piridilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, pirazinilo, tiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o furanilo.
El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo ó 1, 2, 4-triazolilo .
El anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo.
El anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo.
El anillo B es tienilo o piridilo.
El anillo B es tienilo o piridilo cuando ambos, el tienilo y el piridilo, están enlazados al anillo A en la posición 2 del anillo de tienilo o piridilo y al grupo amida de la fórmula (I) en la posición 5 del anillo de tienilo o piridilo.
R1 es halo, amino, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, Ci_ 3alcanoiloxi, N- (Ci_3alquil) amino, W,N(Ci-3alquil) 2amino, d-3alcanoilamino, N- (Ci-3alquil) carbamoilo, N,N- (Ci- 3alquil) 2carbamoilo .
R1 es halo, amino, Ci_6alquilo o Ci_6alcoxi.
R1 es halo, amino, metilo o metoxi.
R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci~6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N,N~ (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, W- (Ca_6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, grupo heterociclico, (grupo hetericíclico) Ci_6alquilo, o grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es " halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N-(Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci-salquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-6alquil ) 2=ulfamoilo, o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-) puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; y Z se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6¾l uinilo, Ci-6alcoxi, Ci-salcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci-galquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil ) carbamoilo, N-N(Ci-5alquil) 2carbanioilo, Ci- 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-5alcoxicarbonilo, N-(Ci-salquil) sulfamoilo o N,N- (Ci~5alquil) 2sulfamoilo; G, J y se seleccionan en forma independiente de Ci-salquilo, C2-sal enilo, C2-8alquinilo, Ci-salcanoilo, Ci-8alquilsulfonilo, Ci-salcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci-8alquil) carbamoilo, N,N- (Cj-salquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi-6alquilo o (grupo heterociclicoCi-6alquilo; donde G, J y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o Ci_ 6alquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, -gaiquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N-(Ci_6alquil) amino, N,N~ (Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci-Salquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, C;i_6alcoxicarbonilo, JV- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-ealquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, arilCi_6alcoxi, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci_6alquilo, (grupo heterociclicoCi_6alcoxi, o un grupo {?' ' -E' ' -) ; donde Q, incluyendo el grupo (D' ' ~E' ' -) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan en forma independiente entre C]-5alquilo, C2-6alquenilo, C2-Salquinilo, C3_ gcicloalquilo, C3-8cicloalquilCi-5alquilo, arilo, arilCi-6alquilo, grupo eterociclico, (grupo heterociclico) Ci_ 6alquilo; donde D, D' y D' ' pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de ; E, E' y E' ' se eligen en forma independiente entre -N (Ra) -, -O-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde R y Rb se eligen en forma independiente entre hidrógeno o Ci-6alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más F, y r es de 0-2; y F y F' se eligen en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-galquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ salcoxi^ Ci_6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, · Ci_6alcanoilamino, N-(Ci_ ealquil) carbamoilo, ZV,N- (Ci~6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(C;L_6alquil) sulfamoilo y N,N- (Ci_ealquil) ?sulfamoilo .
R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre ciano, hidroxi, Ci_6 alquilo o un grupo (D- E-) ; donde R1, incluyendo el qrupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'~); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-) puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o- más W; W y Z se eligen en forma independiente entre ciano, Ci_6alquilo o Ci_6alcoxi; G y K se seleccionan en forma independiente entre Cx-ealquilo, C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, arilCi_6alquilo o (grupo heterociclico) Ci_6alquilo; donde G y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; Q es ciano, hidroxi, oxo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, Ci_6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Cx-galcanoiloxi, N- (Ci-6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, Ci- 6alcoxicarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (?' ' -E' ' -) ; donde Q, incluyendo el grupo (D''-E''-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan en forma independiente entre arilo, arilCi-Salquilo o grupo heterociclico; donde D, D' y D' ' pueden opcionalmente ser. sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se eligen en forma independiente entre -0-, -0(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, C(0)N(Ra)-, -S(0)r-; donde Ra se selecciona entre hidrógeno o Ci-ealquilo, opcionalmente sustituido por uno o más F, y r es de 0-2; y F y F' se seleccionan en forma independiente entre nitro, hidroxi, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, N- (Ci_6alquil) amino, Nf N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino o Ci_6alcoxicarbonilo . m es 0, 1, 2 3 ó 4; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. m es 0, 1 ó 2; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. m es 0 ó 1. m es 0. m es 1. R2 es halo. R2 es flúor o cloro R2 es flúor. n es 0, 1 ó 2, donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes. n es 0 ó 1. n es 0. n es 1. R3 es amino o hidroxi . R3 es amino. R3 es hidroxi. R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, · amino, carboxi o carbamoilo .
R4 es halo, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi . R4 es halo. p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes. p es 0 ó 1. p es 0. p es 1.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) (como se describió arriba), en el que: el anillo ? es piridilo, indolilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, o furanilo; el anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; R1 es halo, amino, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-3alcanoiloxi, N- (Ci_3alquil) amino, N,N- (C1-.3) 2amino, CX-3alcanoilamino, N- (Ci_3alquil) carbamoilo, N,N-(Cx- 3alquil) 2carbamoilo; m es O, 1, 2, 3 ó 4; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es flior o cloro; n es 0, 1 ó 2, donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se describió arriba), en el que: el anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo ó 1, 2, 4-triazolilo; el anillo B es tienilo o piridilo; R1 es halo, amino, metilo o metoxi; m es 0, 1, ó 2; donde los valores de R1 pueden ser el mismo o diferentes; R2 es flúor; n es O ó 1; R3 es amino; R4 es halo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se describió arriba, donde: el anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidilo, tienopiridilo, purinilo, l',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; el anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; R1 es un " sustituyente en el carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino; carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2~salquinilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N-(Ci_6alqu.il) amino, N,N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, ?,?- (Ci-ealquil) 2carbamoilo, C1-6alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, A1-(Ci-ealquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi-6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterociclico) Ci-6alquilo, o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V; y donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_6alcoxi, Ci-ealcanoilo, Ci~6alcanoiloxi, N-(Ci-e lquil) amino, N,N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci-6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-galcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; y Z se eligen en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2-salquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Cx-ealcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci-ealquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci- 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo, o N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; G, J y K se eligen en forma independiente entre Ci-8alquilo, C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, Ci-salcanoilo, Ci_ 8alquilsulfonilo, Ci_8alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci_ 8alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_ealquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi_salquilo o (gripo heterociclico) Ci_6alquilo; donde G, J y K pueden ser opci'onalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o Ci_6alquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_6alcanoilo, Ci-ealcanoiloxi, N-(Ci-6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci-5alquil) carbamoilo, W,W- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_ 6alcoxicarbonilamino, N- (Ci-6alquil) sulfamoilo, W,iV-(Ci_ 6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, arilCi-6alcoxi, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) Cx_ 6alquilo, (grupo heterocíclico) Ci-6alcoxi, o un grupo (D''~ E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D'f-E''-) puede opcionalmente ser sustituido en el carbono por uno o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan independientemente entre Ci_6alq ilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3_ 8cicloalquilo, C3_8cicloalquilCi-6alquilo, arilo, arilCi-6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) 6alquilo; donde D, D' y D' ' pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterocíclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se seleccionan en forma independiente entre -N (Ra) -, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(R )-, -N (Ra) C (0) 0-, -0C (O) N (Ra) -, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente de hidrógeno o Ci_6alquilo opcionalmente sustituido por una o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan de forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci~6alcanoilamino, N- (Ci- 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo, y N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; donde los valores de R1 pueden ser el mismo o diferentes; R2 es flúor o cloro; n es 0, 1 ó 2, donde los valores de R2 pueden ser el mismo o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se describió arriba) , donde: el anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, mor olin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol~l-ilo, ó 1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidropiridin-4-ilo, donde, si el anillo ? contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G.
El anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; R1 es un sustituyente en el carbono, y se selecciona entre ciano, hidroxi, Ci_6alquilo o un grupo (D- E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V; V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; W y Z se eligen en forma independiente entre ciano, Ci_6alquilo o Ci_6alcoxi; G y K se seleccionan en forma independiente entre Ci_8alquilo, C2-8alquenilo, C2_8alquinilo, arilCi_6alquilo o (grupo heterociclico) Ci-6alquilo; donde G y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; Q es ciano, hidroxi, oxo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, Ci_6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, JT- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alcoxicarbonilo, Ci-6alcoxicarbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D''-E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D''-E''-) puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan en forma independiente entre arilo, arilCi_6alquilo o grupo heterociclico; donde D, D' y D' ' pueden opcionalmente ser sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se eligen en forma independiente entre -0-, -C(0)O-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, C(0)N(Ra)-, -S(0)r-; donde Ra se selecciona entre hidrógeno o Ci_6alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más F, y r es de 0-2; F y F' se seleccionan en forma independiente entre nitro, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci_6alcanoilo, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-ealcanoilamino o Ci_6alcoxicarbonilo . m es 0, 1 ó 2; donde los valores de R1 pueden ser el mismo o diferentes; R2 es flúor n es 0 ó 1; R3 es amino; R4 es halo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo o amida de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferibles de la invención son cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (donde el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, m, n y p son, a menos que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I)).
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferibles de la invención son cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, proceso que (donde el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, m, n y p son, a menos que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I) ) comprende : (a) La reacción de un compuesto de la fórmula (II) (II) donde X es un grupo reactivo, con un compuesto de la fórmula (III) donde L1 y L2 son ligandos; (b) La reacción de un compuesto de la fórmula donde L1 y L2 son ligandos, con un compuesto de la fórmula (V) donde X es un grupo reactivo; o (c) La reacción, en presencia de cloruro de 4-(4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il) -4-metilmorfolinio, de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) (VID y después, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) remover cualesquiera grupos protectores; Los procesos (a) , (b) o (c) pueden realizarse en presencia de una base. Una base adecuada para los procesos (a), (b) o (c) es, por ejemplo, una base de amina orgánica como, por ejemplo, piridina, 2-6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un álcali o carbonato o hidróxido de metal terroso alcalino, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato dcarbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un alcoxido de metal tal como etóxido de sodio; Un grupo reactivo X adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metasulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxx o tolueno-4-sulfoniloxi . Las reacciones se realizan de forma conveniente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como , -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, -metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfoxida . Las reacciones se realizan de forma conveniente a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 250°C, preferiblemente en el rango de 40 a 80°C; Un valor adeuado para los ligandos L1 y L2 que están presentes en el átomo de boro incluye, por ejemplo, un ligando hidroxi, Ci_4alcoxi o Ci-6alquilo, por ejemplo, un ligando hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Alternativamente, los ligandos L1 y L2 pueden ser enlazados de forma que formen un anillo junto con el átomo de boro al que están unidos. Por ejemplo, L1 y L2 juntos pueden definir un grupo oxi- (C2-4 ) alquineno-oxi, por ejemplo un grupo oxietilenooxi u oxitrimetilenooxi tal que, junto con el átomo de boro al que están unidos, formen un grupo cíclico de éster de ácido borónico; Los procesos (a) o (b) pueden realizarse en presencia de un catalizador. Un catalizador adecuado para el proceso (a) o (b) incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador paladio (0), paladio (II), níquel (0) o níquel (II), por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) , tetrakis (trifenilfosfina) níquel (0) , cloruro de níquel (II), bromuro de níquel (II) o cloruro de bis (trifenilfosfina) níquel (II) .. Adicionalmente puede añadirse convenientemente un iniciador de radical libre, por ejemplo un compuesto azo tal como azo (bisisobutironitrilo) ; Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención, pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromática estándar, o generados por modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes de, o inmediatamente después del, proceso arriba mencionado, y como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de los sustituyentes, alquilación de los sustituyentes y oxidación de los sustituyentes. Los reagentes y las condiciones de la reacción para estos procedimientos, son muy conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones aromáticas de sustitución incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como un tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino a través de, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio hacia alquilsulfinilo o alquilsulfonilo .
También se apreciará que en algunas de las reacciones aquí mencionadas puede ser necesario/deseable proteger a cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Las instancias en las que la protección es necesaria o deseable, y los métodos adecuados para la protección, on conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Pueden usarse los grupos convencionales de protección de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Asi, si los' reactantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas.
Un gupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilp, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupor protectores de arriba varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, pueden ser removidos, por ejemplo, a través de hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente puede removerse un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo a través del tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede removerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser removido a través del tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de arriba variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Asi, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo arilo, pueden removerse, por ejemplo, a través de hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo un hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono .
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un metilo o un grupo etilo que puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser removido por ejemplo por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando las técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química .
Ensayos biológicos. Los siguientes ensayos pueden usarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la HDAC, como inhibidores in vitro de las histona deacetilasas reunidas de los extractos nucleares preparados a partir de la línea celular HeLa de cáncer cervical, como inhibidores in vitro de la HDAC1 humana recombinante producida un células Hi5 de insecto, y como inductores in vitro de la acetilación de la Histona H3 en todas las células. (a) Ensayo de enzima in vitro de las Histona Deacetilasas reunidas. Los inhibidores de HDAC se rastrearon contra las histona deacetilasas reunidas de los extractos nucleares preparados a partir de la linea celular HeLa humana de cáncer cervical.
Los ensayos de deacetilasa se realizaron en una reacción de 40 µ?. 2.5 µg de extracto nuclear, diluidos en 15 µ? de regulador de reacción (25 mM de TrisHCl (pH 8), 137 mM de NaCl, 2.7 mM de KC1, 1 mM de MgCl2) , se mezclaron ya sea con el regulador solo (5 µ?) o con regulador conteniendo el compuesto (5 µ?) , durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadieron a la reacción 25 mM de substrato de flúor de lis (Biomol) diluidos en 20 µ? de regulador, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con la adición de un volumen igual (40 µ?) de revelador de flúor de lis (Biomol) que contenia Tricostatina A a 2 µ?. Se dejó desarrollar la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se midió la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nM y una longitud de onda de emisión de 465 nM. Los valores IC50 para los inhibidores de la enzima HDAC se determinaron realizando curvas de respuesta a la dosis con los compuestos individuales y determinando la concentración del inhibidor que producía cincuenta por ciento de disminución en la señal máxima (in control de inhibidor) . (b) Ensayo de enzima in vitro para la HDAC1 recombinante . Los inhibidores de HDAC se rastrearon contra la HDAC1 humana recombinante producida en células Hi5 de insecto. La enzima fue clonada con una etiqueta FLAG en la terminal C del gen, y purificada por afinidad usando agarosa Anti-FLAG M2 de SIG A (A2220) .
Los ensayos de deacetilasa se realizaron en una reacción de 50 µ?. 75 ng de enzima diluida en 15 µ? de regulador de reacción (25 mM de TrisHCl (pH 8), 137 mM de NaCl, 2.7 mM de KC1, 1 mM de MgCl2) , se mezclaron ya sea con el regulador solo (5 µ?) o con el regulador conteniendo el compuesto (10 µ?), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Lugo se añadieron a la reacción 50 µ? de substrato flúor de lis (Biomol) diluido en 25 µ? de regulador, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con la adición de un volumen igual (50 µ?) de revelador flúor de lis (Biomol) que contenia Tricostatina A a 2 µ?. Se dejó desarrollar la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se midió la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nM y a una longitud de onda de emisión de 465 nM. Los valores IC50 para los inhibidores de la enzima HDAC se determinaron realizando curvas de respuesta a la dosis con los compuestos individuales y determinando la concentración de inhibidor que producía 50 por ciento de disminución en la señal máxima (sin control de inhibidor) . (c) Ensayo de enzima in vitro de la actividad de la Histona Deacetilasa en todas las células. Acetilación de la histona H3 en todas las células usando inmunohistoquímica y análisis usando el arreglo de escaneo Cellomics. Se sembraron células A549 en charolas de 96 platinas a IxlO4 células por platina, y se permitió que se adhirieran durante la noche. Se trataron con inhibidores durante 4 horas y luego se fijaron en formaldehído al 1.8% en salina tris regulada (TBS) durante una hora. Las células se permeabilizaron con metanol enfriado en hielo durante 5 minutos, se enjuagaron con TBS y luego se bloquearon en leche secada baja en grasa al 3% en TBS, durante 90 minutos. Luego las células se incubaron con anticuerpos policlonales específicos para la histona H3 acetilatada (Interior #06-599) diluidos 1 en 500 en leche al 3% de TBS, durante una hora. Las células se enjuagaron tres veces n TBS y luego se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados de fluoresceína (Pruebas Moleulares #?11008) & Hoechst 333542 (1 ug/ml) (Pruebas Moleculares #H3570) en albúmina de suero bovino al 1% en TBS (Sigma #B6917) , durante una hora. Se removieron los anticuerpos no aglutinados con tres enjuagues de TBS, y después del enjuague final se añadieron a las células 100 µ? de TBS y las charolas se sellaron y se analizaron usando el arreglo de escaneo Cellomics.
Se determinaron los valores EC50 para los uinhibidores de HDAC realizando curvas de respuesta a la dosis y determinando después la concentración de inhibidor que producía cincuenta por ciento de la señal máxima (control del compuesto de referencia - Tricostatina A (Sigma) ) .
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían como se esperaba con el cambio estructural, el general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) puede demostrarse a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a) , (b) y (c) de arriba: Prueba (a) : IC50 en el rango, por ejemplo, de <50.0 µ?; Prueba (b) : IC50 en el rango, por ejemplo, de < 2.5 µ?; Prueba (c) : EC50 en el rango, por ejemplo, de <9.0 µ?.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo, o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones de arriba pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes convencionales .
Los compuestos de la fórmula (I) normalmente serán administrados a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área del cuerpo del animal, p. ej . , aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, de 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. De acuerdo con ello, la dosificación opima puede ser determinada por el practicante que esté tratando a cualquier paciente en particular.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se ha definido antes aquí, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal a través de terapia.
Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos, son inhibidores efectivos del ciclo celular (agentes anti-proliferación de las células), propiedad que se cree que viene de sus propiedades inhibitorias de HDAC. También creemos que los compuestos de la presente invención pueden ser involucrados en la inhibición de la angiogénesis, la activación de la apoptosis y la diferenciación. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas sólo por, o en parte por, las enzimas HDAC, p. ej . , los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal de sangre caliente con la necesidad de este tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de las células malignas, caracterizado por la inhibición de las enzimas HDAC," p. e . , los compuestos pueden ser usados para producir un efecto anti-proliferatico mediado solo, o en parte por la inhibición de las HDAC's.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió antes aquí, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, a través de terapia.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hídrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente, para usarse como un medicamento.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo como se definió aqui anteriormente, para la manufactura de un medicamento para ser usado en la producción de un efecto inhibitorio de la HDAC en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
De acuerdo con otra representación de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de la HDAC en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con la necesidad de este tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui antes.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió antes aquí, en la manufactura de un medicamento para ser usado en la producción de un efecto inhibitorio (anti-proliferación celular) del ciclo celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otra representación de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio (anti-proliferación celular) del ciclo celular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con la necesidad de este tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente.
De acuerdo con una representación adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con la necesidad de este tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente.
De acuerdo con otra representación de la invención, hay un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente, en la manufactura de un medicamento para ser usado en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con una representación adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente, para u uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente, en la manufactura de un medicamento para su uso en el cáncer de pulmón, . el cáncer colorrectal, el cáncer del seno, el cáncer de próstata, el linfoma y la leucemia .
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el cáncer del seno, el cáncer de próstata, el linfoma y la leucemia, en un animal de sangre caliente tal como un humano, con la necesidad de ese tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente.
Los cánceres que son susceptibles de tratamiento con la presente invención, incluyen el cáncer esofágico, el mieloma, los cánceres hepatocelular, pancreático y cervical, el tumor de Ewings, el neuroblastoma, el sarcoma de kaposi, el cáncer ovárico, el cáncer del seno, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata, el cáncer de vejiga, el melanoma, el cáncer de pulmón [incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas. (NSCL, siglas en inglés) y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, siglas en inglés)], el cáncer gástrico, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de cerebro, el cáncer renal, el linfoma y la leucemia.
Además, se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad contra otras enfermedades de proliferación celular, en un amplio rango de otros estados de enfermedad incluyendo las leucemias, los desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, las nefropatias aguda y crónica, el ateroma, la arteosclerosis, la restenosis arteria, las enfermedades autoinmunes, la inflamación aguda y crónica, las enfermedades de los huesos y las enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales.
Además se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente, para su uso en un método de tratamiento de las enfermedades inflamatoias, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas/atópicas.
En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente, para u uso en un método de tratamiento de la inflamación de las articulaciones (especialmente la artritis reumatoide, la osteoartritis y la gota) , la inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerosa y la gastritis), la inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis) , la esclerosis múltiple, la arteriesclerosis, las espondiloartropatias (espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis conectada con la colitis ulcerosa) , neuropatías relacionadas con el SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades obstructivas crónicas del pulmón, bronquitis, pleuritis, síndrome de depresión respiratoria adulta, sepsis, y hepatitis aguda y crónica (ya sea viral, bacterial o tóxica) .
Además se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente, para su uso como un medicamento en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas/atópicas, en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aqui anteriormente, para su uso como un medicamento en el tratamiento de la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , la inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerosa y la gastritis) , la inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis), la esclerosis múltiple, la arteriesclerosis, las espondiloartropatias (espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis conectada con la colitis ulcerosa) , neuropatías relacionadas con el SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades obstructivas crónicas del pulmón, bronquitis, pleuritis, síndrome de depresión respiratoria adulta, sepsis, y hepatitis aguda y crónica (ya sea viral, bacterial o tóxica) .
Además se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se definió aquí anteriormente, en la manufactura de un medicamento para ser usado en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas/atópicas en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
Como se estableció arriba, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular en particular, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, de la via de administración y de la severidad de la enfermedad que se está tratando. Se contempla una dosis unitaria en el rango, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente de 1-50 mg/kg.
La actividad inhibitoria de la HDAC aqui definida antes, puede ser aplicada como una terapia única o puede involucrar, adicionalmente a un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Ese tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal el usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el (los) otro(s) componente (s) de ese tratamiento conjunto adicional al tratamiento inhibitorio del ciclo celular aquí antes definido, puede (n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. La quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) otros agentes inhibitoris del ciclo celular que trabajan a través de los mismos o de diferentes mecanismos a loa auí antes descritos, por ejemplo los inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina (CDK) , en particular los inhibidores CDK2; (ii) agentes citostáticos, tales como los antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrozola, letrazola, vorazola, exemestano) , antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH /por ejemplo acetato de goselerina, luprolida) , inhibidores de la 5OÍ-dihidrorreductasa de testosterona (por ejemplo finasterida) , agentes anti-invasión (por ejemplo los inhibidores de la metalloproteinasa, como el marimastato e inhibidores de la función receptora del activador plasminñógeno de la uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (esos factores de crecimiento incluyen por ejemplo el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento epitelial, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento de los hepatocitos; eso inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos receptores del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina (treonina quinasa); (iii) drogas antiproliferativas/antineoplásticas y combinaciones de las mismas, como se usan en la oncología médica, tales como los antimetabolitos (por ejemplo los antifolatos como el metotrexato, las fluoropirimidinas como 5-fluoroacilo, análogos de purina y adenosina, arabinosida de citosina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, las antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados del platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino) ; agentes alquilatantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes anti mitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como la vincristina y taxoides como taxol, taxotera) ; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo las epipodofilotoxinas como la etoposida y la tenxposida, amsacrina , topotecan) ; (iv) agentes antigiogénicos que trabajan con mecanismos diferentes de los aquí antes definidos (por ejemplo el receptor de tirosina quxnasas como el Txe-2, los inhibidores de la función a?ß3 de la integrina, angiostatina, razoxina, talidomida) , e incluyendo agentes de localización vascular; y (v) agentes de diferenciación (por ejemplo, ácido retinoico y vitamina D) .
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió aqui anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se definió antes aqui, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Adiconalmente a su uso en la * medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo o amidas del mismo también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos .
La invención se ilustrará ahora en los ejemplos siguientes, en los cuales, generalmente: (i) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, p. ej . en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón, a menos que se indique otra cosa; (ii) las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria in vacuo y el desarrollo de los procedimientos se realizó después de remover los residuos sólidos por filtración; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento de flash) y la cromatografía de líquido de presión media (MPLC, siglas en inglés), se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art . 9385) o en ílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidos en E. Merck, Darmstadt, Alemania; o la cromatografía de líquido a alta presión (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparatoria Dynamax C-18 de 60 A; (iv) las producciones, cuando estaban presentes, no fueron necesariamente logradas al máximo; (v) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética (NMR, siglas en inglés) y/o técnicas de espectro de masa; los datos de espectro de masa del bombardeo rápido de átomos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando era apropiado, se recolectaron datos ya sea de ion positivo o de ion negativo; los valores NMR del cambio químico se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400, operando a una resistencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varían Gemini 2000 operando a una resistencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker ??300 operando a una resistencia de campo de 300 MHz] ; se usaron las siguientes abreviaturas: s, sencillo; d, doble; t, triple; q, cuádruple; m, múltiple; br, amplio; (vi) los intermediarios no fueron por lo general caracterizados por completo, y la pureza se evaluó por análisis de cromatografía de capa delgada, HPLC, infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no se corrigieron y se determinaron usando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula (I) se determinaron después de la cristalización a partir de un solvente orgánico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, oíos o en mezcla; (viii) Se han usado las siguientes abreviaturas: DMF: N,W-imetilformamida DMSO: dimetilsulfoxida THF: tetrahidrofurano Ejemplo 1 N2- (2-aminofenil) -5- (piridin-3-il) tiofeno-2-carboxamida N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5- (piridin-3-il) tiofeno-2-carboxamida (Método 1; 70 mg, 0.177 mraol) , 1,4-dioxano (0.67 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (0.67 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietilo y se secó in vacuo para dar el dihidrocloruro del compuesto del título (40 mg, 62%); Espectro NMR; (DMSO-d6) 7.36 (m, 2H) ; 7.49 (d, 1H), 7.63 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 296.
Ejemplo 2 N2- (2-aminofenil) -5- (piridin-4-il) tiofeno-2-carboxamida N3- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) 6- (piridin-4~ il) nicotinamida (Método 4; 65 mg, 0.17 mmol) , 1, 4-dioxano (0.63 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (0.63 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con iso-hexano. El sólido resultante se disolvió en solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 10 mi) y la solución se extractó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para obtener el compuesto del título (25 mg, 51%) Espectro NMR: (CDC13) 3.92 (br s, 2H) , 6.86 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.81 (m, 3H) , 8.17 (s, 1H), 8.38 (m, 1H) , 8.78 (d, 2H) , 9.24 (s, iH) ; Espectro de masa: M+H+ 291.
Ejemplo 4 N3- (2-aminofenil) -6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) nicotinamida Una solución de 1- (n-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (método 6; 104 mg, 0.5 mmol) en DMF (1.6 mi), se añadió al ácido 6- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) nicotinico, (CAS 281232-20-0) (95 mg, 0.5 mmol) , seguido por cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5~triazinil-2-il) -4-metilmorfolinio (Método 7, 138 mg, 0.5 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se removió el solvente in vacuo y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, luego se lavó con agua, brina y se secó sobre sulfato de sodio. Los extractos orgánicos se concentraron por mitad y se añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 mi) .La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 64 horas. El producto fue purificado con preparado HPLC, eluido con un gradiente creciente de acetonitrilo en agua (que contenía 0.1% . (v/v) de ácido trifluoroacético) para lograr el compuesto del título como su trifluoroacetato (38 mg, 24%) Espectro NMR: (DMS0-d6) 6.71 (t, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.61 (dd, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+HH 281.
Ejemplo 5 N2- (2-aminofenil) -5- (piridin-2-il) tiofeno-2-carboxamida) NI- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5- (piridin-2-il) tiofeno-2-carboxamida (Método 8, 186 mg, 0.47 mmol) se desprotegíó como en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (150 mg, 96%); Espectro de masa: (DMS0-d6) 7.39 (m, 4H) , 7.52 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H), 8,58 (d, 1H) , 10.77 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 296.
Ejemplo 6 N- (2-aminofenil) -3,3' -bipiridina-6-carboxamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -3, 3' -bipiridina-6-carboxamida (Método 9; 40 mg, 0.10 mmol) , 1,4-dioxano (1 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se colectó el precipitado resultante por filtración, y se lavó con éter dietilo y se secó in vacuo para dar eltrishidrocloruro del compuesto del título (16 mg, 40%) ; Espectro NMR (DMSO-d6) : 7.36 (.m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.31 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 8.88 (d, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 291.
Ejemplo 7 N- (2-aminofenil) -2,3' -bipiridina-5-carboxamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -2,3' -bipiridina-5-carboxamida (Método 10; 145 mg, 0.37 mmol), 1,4-dioxano (3 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se colectó el precipitado resultante por filtración, y se lavó con éter dietilo. Después el sólido se disolvió en agua y se basificó hasta pH 10, usando hidróxido de amonio acuoso al 28%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (33 mg, 31%); Espectro NMR: (D S0-d6): 5.00 (s,2H), 6.61 (t, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H), 7.22 (d, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) , 8.69 (d, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 291.
Ejemplo 8 N-.(2-aminofenil) -6- (3-furil) nicotinamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6- (3-furil) icotinamida (Método 12; 200 mg, 0.5 mmol) , 1,4-dioxano (4 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Se colectó el precipitado resultante por filtración, y se lavó con éter dietilo. Después el sólido se disolvió en agua y se basificó hasta pH 10, usando hidróxido de amonio acuoso al 28%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (87 mg, 62%); Espectro NMR: (DMSO-d6) : 6.85 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 280.
Ejemplo 9 N- (2-aminofenil) -6- (morfolin-4-il) nicotinamida A una solución de ácido 6- (4-morfolino) nicotinico (250 mg, 1.2 mmol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (método 6; 250 mg, 1.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se le añadió N-metilmorfolina (0.15 mi, 1.4 mmol) y 2 , -dimetoxi-6-cloritriazina (246 mg, 1.4 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. Se vació la mezcla en agua, y se extractó tres veces con acetato de etilo. Los- extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evporaron. El residuo se purificó por cromatografía de flash eluyendo con metanol/diclorometano (0-5%) . El producto obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (2.5 mi) y la solución se trató con una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2.4 mi), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se colectó el sólido por filtración, se lavó con éter dietilo y se redisolvió en solución 2M de hidróxido de sodio. La solución se extractó tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evporaron, para obtener el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%) , para dar el compuesto del título (118 mg, 33%) ; Espectro NMR: (DMSO-d6) 3.59 (m, 4H) , 3.70 (m, 4H) , 4.87 (s, 2H) , 6.60 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 299.
Ejemplo 10 N- (2-aminofenil) -1' ,2' ,3' , 6' -tetrahidro-2 , 4' -bip ridina-5-carboxamida t-butil 5- [ ( { 2- [ (t-butoxicarbonil) amino] fenil } amino) carbonil] -3' , 6' -dihidro-2, 4' -bipiridina-V [2r H) carboxilato (Método 13; 1.98 g, 4 mmol) , 1,4-dioxano (40 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (40 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietilo y se secó in vacuo, para dar el compuesto del título como su trishidrocloruro (1.30 g, 81%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.85 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 7.37 (t, 1H) , 7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H) , 9.40 (s, 2H) , 10.80 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 295.
Ejemplo 11 N- (2-aminofenil) -1' -bencil-1' ,2' ,3' ,6' -tetrahidro-2 ,4' -bipiridina-5-carboxamida A una suspensión de sal de trishidrocloruro de N-(2-aminofenil) -1' ,2' ,3' ,6' -tetrahidro-2, ' -bipiridina-5-carboxamida (Ejemplo 10; 100 mg, 0.25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi), se añadió trietilamina (0.34 mi, 2.5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron bromuro de bencilo (0.03 mi, 0.25 mmol) y yoduro de potasio (83 mg, 0.5 mmol), y la solución resultante se agitó a 50°C durante 18 horas. La solución enfriada se purificó usando una columna SCX-2, eluyendo con una solución 2 de amoniaco en metanol. El residuo resultante fue más purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (21 mg, 22%); Espectro NMR: (DMSO-de) 2.60 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H), 6.58 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 7.63 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 385.
Ejemplo 12 Usando un método análogo al descrito en el ejemplo 11, se hizo reaccionar sal de trishidrocloruro de N- (2-aminofenil) -1' ,2' ,3' , 6' -tetrahidro-2, 4' -bipiridina-5- carboxamida (Ejemplo 10) con el material de inicio adecuado, para dar los compuestos descritos en la Tabla 1: 5 Tabla 1 Ejemplo 13 ?- (2-aminofenil) -6- (4-bencilpiperazin-l- 11) nicotinamida ?- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6- (4- bencilpiperazin-l-il) nicotinamida (Método 41; 70 mg, 0.14 mmol) se agitó con una solución 2M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mi) durante 24 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se disolvió en agua. La solución se basificó hasta pH 10, usando hidróxido de amonio acuoso al 28%. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (30 mg, 55%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.43 (m, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 3.62 (s, 4H), 4.84 (s, 2H) , 6.60 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H), 6.87 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.31 (m, 4H) , 7.42 (m, 1?) , 8.09 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 388.
Ejemplo 14 N- (2-aminofenil) -6- (piperazin-l-il) nicctlnamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6- (piperazin-l-il) nicotinamida (Método 42; 226 mg, 0.45 iranol) se agitó con una solución 2M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (8 mi) durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se basificó usando una solución 2M de hidróxido de sodio en agua. Se extractó el producto en acetato de etilo y los orgánicos se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, para dar el compuesto del título (66 mg, 49%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.79 (t, 4H) , 3.55 (t, 4H) , 4.88 (s, 2H) , 6.58 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-Boc 298.
Ejemplo 15 N- (2-aminofenil) -5- (piperazin-l-il) pirazxna-2-carboxamida A una suspensión de t-butil-4- { 5- [ ( {2- [ (t-butoxicabonil) amino] fenil } amino) carbonil] pirazin-2-il}piperazina~l-carboxilato (Método 15; 195 mg, 0.39 mmol) en 1,4-dioxano (3 mi) se le añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 mi). La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser diluida con éter dietilo, y se colectó el sólido por filtración por succión. Este sólido se disolvió en agua y se basificó con la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 28%. La suspensión resultante se extractó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron, para dar el compuesto del titulo (87 mg, 75%) : Espectro NMR: (DMS0-d6) 2.82 (m, 4H) , 3.63 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 6.63 (t, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 299.
Ejemplo 16 N- (2-aminofenil) -5- (4-berxcilpiperazin-l-il)pirazina-2-carboxamida A una solución de t-butil [2-({[(5-(4-bencilpiperazin-l-il) pirazin-2-il] carbonil }amino) fenil] carbamato (Método 16; 78 mg, 0.15 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) se le añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mi). La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, antes de ser diluida con éter dietilo, y se colectó el sólido por filtración por succión y se secó bajo una corriente de aire. Este sólido se disolvió en agua (2 mi) y se basificó hasta pH 10 con la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 28% (5 gotas) . El precipitado resultante se colectó por filtración y se secó al vacio, a . 60°C, durante 2 horas, para obtener el compuesto del titulo como su base libre (42 mg, 72%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.52 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.64 (t, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.94 (t, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.48 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) ; Espectro de masa; M+H+ 389.
Ejemplo 17 N- (2-aminofenil) -2-piperazin-l-ilpirimidina-5-carboxamida A una solución de t-butil-4-{5- [ ( {2- [ (t-butoxicabonil) amino] feniljamino) carbonil] pirimidin-2-il }piperazina-l-carboxilato (Método 18; 290 mg, 0.58 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) se le añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mi). La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, antes de ser diluida con éter dietilo, y se colectó el sólido por filtración por succión y se secó bajo una corriente de aire. Este sólido se disolvió en agua (2 mi) y se basificó hasta pH 10 con la adición de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 28% (5 gotas) . El precipitado resultante se colectó por filtracióny se secó al vacio a 60°C durante 2 horas, para obtener el compuesto del titulo como su base libre (105 mg, 61%) ; Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.75 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H) , 4.91 (s, 2H) , 6.58 (t, 1H) , 6.77 (d, 1H), 6.96 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 8.88 (s,-2H) , 9.45 (s, 1H) ; Espectro de masa: M-H 297.
Ejemplo 18 Trishidrocloruro de N- (2-aminofenil) -5-piperazin-1-ilpirazina-2-carboxamida A una suspensión de t-butil-4-{ 5- [ ( {2- [ (t-butoxicabonil) amino] fenil } amino) carbonil] pirazin-2-il }piperazina-l-carboxilato (Método 15; 1.21 g, 2.43 mmol) en 1,4-dioxano (30 mi) se le añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (30 mi). La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser diluida con éter dietilo, y el sólido colectado por filtración por succión y secado in vacuo a 60°C, para dar el compuesto del titulo (1.02 g, 87%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 3.24 (na, 4H) , 4.01 (m, 4H) , 7.24 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) .
Ejemplo 19 N- (2-aminofenil) -2- [4- (3-anilino-3-oxopropil) iperazin-l-il] irazina-5-carboxamida Una mezcla de N- (2-aminofenil) -5-piperazin-l-ilpirazina-2-carboxamida (Ejemplo 18; 53 mg, 0.18 mmol) , 3-cloro-N-fenilpropanamida (34 mg,' 0.19 mmol) , yoduro de potasio (55 mg, 0.33 mmol) y trietilamina (250 µ?, 1.79 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mi) , se calentó a 80°C durante 16 horas. Luego se dejó enfriar la mezcla de la reacción, antes de ser vaciada en agua. Se colectó el precipitado por filtración por succión para dar el compuesto del titulo como su aducción (10 mg, 11%) ; Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.52 (m, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.90 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.64 (t, 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.94 (t, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 7.29 (t, 2H) , 7.47 (d, 1H), 7.59 (d, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 446.
Ejemplo 20 Usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 19, se hizo reaccionar trishidrocloruro de N-(2-aminofenil) -5-piperazin-l-ilpirazina-2-carboxamida (Ejemplo 18) con el agente alquxlatante apropiado a la temperatura y por la duración indicadas, para dar los compuestos descritos en la Tabla 2 : 16 horas Ejemplo 21 N- (2-aminofen±l) -2- [4- (2-fenoxiefcil)piperazin-l-il] irimidina-5-carboxamida A una solución de N- (2-aminofenil) -2-piperazin-l-ilpirimidina-5-carboxamida (Ejemplo 17; 45 mg, 0.15 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi), se le añadió ß-bromofenetola ([CAS 589-10-6], 34 mg, 0.17 mmol), trietilamina (210 .µ?, 1.51 mmol) y yoduro de potasio (48 mg, 0.29 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas antes de dejarla enfriar y vaciarla sobre agua (20 mi) . El precipitado resultante se colectó por filtración por succión, se lavó con agua y éter dietilo y se secó, para dar el compuesto del titulo (36 mg, 57%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.58 (m, 4H) , 2.77 (t, 2H) , 3.86 (m, 4H), 4.13 (t, 2H, 4.92 (s, 2H) r 6.58 (t, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.95 (m, 4H) , 7.14 (d, 1H) , 7.29 (t, 2H) , 8.89 (s, 2H) , 9.47 (s, 1H) ; Espectro de masa: +H+ 419.
Ejemplo 22 N- (2-aminofenil) -5- (pirrolidin-l-il) iofeno-2-carboxamida - (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5- (pirrolidin-l-il) tiofeno-2-carboxamida (Método 21; 62 mg, 0.160 mmol), 1,4-dioxano (0.6 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0.6 mi) se gitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietilo, üna solución del sólido resultante en agua (10 mi) se basificó hasta pH 14 con solución acuosa 2 de hidróxido de sodio, y se extractó el producto con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para obtener el compuesto del titulo (32 mg, 70%); Espectro NMR: (CDC13) 2.08 (m, 4H), 3.34 (m, 4H) , 3.92 (s, 2H) , 5.72 (d, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 288.
Ejemplo 23 N- (2-aminofenil) -5- (piperidin-l-il) iofeno-2-carboxamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5- (piperidin-l-il) tiofeno~2-carboxamida (Método 24; 103 mg, 0.257 mmol) , l,4~dioxano (2.0 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2.0 mi) se gitaron a temperatura ambiente durante 70 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietilo, üna suspensión del sólido resultante en agua (20 mi) se basificó hasta pH 14 con solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, y se extractó el producto con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano al 2% para obtener el compuesto del titulo (31 mg, 40%); Espectro N R: (CDC13) 1.62 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 3.91 (s, 2H) , 6.00 (d, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) ; Espectro de masa: M+H+ 302.
Ejemplo 24 N- (2-aminofenil) -5-p±peridin-4-±ltiofeno-2-carboxamida t-butil 4- (5{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil }-2-tienil) piperidina-l-carboxilato (Método 27, 130 mg, 0.26 mmol) se agitó y se disolvió en 1,4-dioxano (1.0 mi) y se añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1.0 mi, 4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el hidrocloruro. Este se disolvió en agua y se extractó con acetato de etilo. La solución acuosa se basificó con solución acuosa de amoniaco al 28%, se extractó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con brina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para dar el - compuesto del titulo (20 mg, 26%) ; Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.51 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H), 2.96 (m, 3H) , 4.87 (s, 2H) , 6.59 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 9.56 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 302.
Ejemplo 25 N- (2-aminofenil) -5- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) tiofeno-2-carfooxamida t-butil 4- (5{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil } -2-tienil ) -3, 6-dihidropiridina-l ( 2H) -carboxilato (Método 28, 1.0 mg, 2 mmol) se agitó y se disolvió en 1,4-dioxano (7.5 mi) y se añadió una solución 4 de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (7.5 mi, 30 rratiol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración, se disolvió en agua y se extractó con acetato de etilo. La solución acuosa se basificó con solución de amoniaco al 28% y luego se extractó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados, para dar el compuesto del título (88 mg, 15%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.34 (d, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 3.36 (d, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 6.60 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.86 (d, 1H) , 9.61 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 300.
Ejemplo 26 N- (2-aminofenil) -5- (l-bencilpiperidin-4-il) tiofeno-2-carboxamida A una suspensión de N- (2-aminofenil) -5-piperidin- 4-iltiofeno-2-carboxamida (Ejemplo 24; 50 mg, 0.14 mmol) en N, -dimetilformamida (3 mi) se le añadió trietilamina (0.19 mi, 1.4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron bromuro de bencilo (27 mg, 0.16 mmol) y yoduro de potasio (23 mg, 0.14 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución fue evaporada. El residuo resultante se purificó por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%) para dar un residuo sólido. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se evaporó para dar el compuesto del titulo (28 mg, 50%) ; Espectro NRM: (DMSO-d6) 1.82 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H), 3.50 (m, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 4.91 (s, 2H) , 6.21 (t, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.50 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 9.61 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 392.
Ejemplo 27 t-butil{3- [4- (5{ [ (2-aminofenil) amino] carbonil} -2-tienil) -3 , 6~dihidropiridin-l (2H) -il]propil}carbamato ? una solución de N- (2-aminofenil) -5- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) tiofeno-2-carboxamida (Ejemplo 25; 168 mg, 0.56 mmol) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se le añadió bromuro de 3- (t-butoxicarbonilamino) ropilo (147 mg, 0.62 mmol) y trietilamina (1 mi, 7.2 mmol) y la solución resultante se agitó a 50°C durante 4 horas. La solución enfriada se evaporó y el residuo fue purificado por cromatografís de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-25%) para dar el compuesto del titulo (201 mg, 79%) ; Espectro NMR: (MeOH-d4) 1.34 (S, 9h) , 1.69 (T, 2h) , 2.59 (S, 4h) , 2.86 (S, 2h), 3.02 (T, 2h) , 3.28 (S, 2h) , 6.18 (S, Ih), 6.65 (T, Ih), 6.79 (D, Ih) , 7.05 (m, 3H) , 7.65 (s, 1H) ; Espectro de masa; M+H+ 457.
Ejemplo 28 Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar N- (2-aminofenil) -5-piperidin-4-iltiofeno-2-carboxamida (Ejemplo 24) con el agente alquitatante apropiado, a la temperatura apropiada. Los productos crudos fueron purificados usando una columna SCX-2, eluyendo con una solución 2M de amoniaco en metanol. El residuo resultante fue además purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar los compuestos descritos en la Tabla 3: Tabla 3 Ejemplo 29 N- (2-aminofenil) -5-piperazin-l-iltiofeno-2- carboxamida t-butil 4-{ 5- [( {2- [ (t-butoxicarbonil) amino] fenil } amino) carbonil] tien-2-il }piperazina-l-carboxilato (Método 29; 150 mg, 0.30 ramol), 1,4-dioxano (0.45 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0.45 mi), se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietilo y se secó in vacuo para dar el dihidrocloruro del compuesto del titulo. Este sólido fue suspendido en diclorometano (5 mi) y la suspensión resultante se trató con 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (55 µ?) para dar una solución clara. Esta solución se purificó por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (5-20%) para dar el compuesto del título (83 mg, 92%) ; Espectro NMR: (DMSO-ds) 3.03 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.57 (t, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.93 (t... 1H) , 7.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H) , 9.39 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 303.
Ejemplo 30 N~ (2-aminofenil) -5- (4-bencilpiperazin-l-il) tiofeno-2-aarboxamida Una mezcla de N- (2-aminofenil) -5- (piperazin-1-il) tiofeno-2-carboxamida (Ejemplo 29, 80.0 mg, 0.26 mmol) , bromuro de bencilo (45.3 mg, 0.26 mmol), trietilamina (50.5 mg, 0.52 mmol) y N, N-dimetilformamida (2.0 mi), se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0.5-5%), para dar el compuesto del título (29 mg, 28%) ; Espectro NMR: (DMSO-dg) 2.49 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 6.17 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.74 (d, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 7.68 (d, 1H) , 9.28 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 393.
Ejemplo 31 N- (2-aminofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -1 , 3-tiazola-5-carboxamida Se añadió acetato de níquel (II) (70 mg, 0.28 mmol) a una suspensión agitada de N- (2-nitronofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 3~tiazola~5-carboxamida (Método 32; 50 mg, 0.14 mmol) en metanol (4 mi), a 0°C. Se añadió borohidruro de sodio (53 mg, 1.4 mmol) a lo largo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla fue filtrada, el solvente evaporado, y el residuo purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-25%), para dar el compuesto del título (25 mg, 57%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 2.24 (s, 3H) , 2.43 (s, 4H) , 3.49 (t, 4H) , 4.76 (s, 2H), 6.56 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.96 (t, 1H), 7.11 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 9.43 (s, III) ; Espectro de masa: M+H+ 318.5.
Ejemplo 32 N- (2-aminofenil) -2- (4-bencilpiperaz±n-l-il) -1,3-fciazola-5-carboxamida A una solución de N- (2-aminofenil) ~2-piperazin-l-il-1, 3~tiazola-5-carboxamida (Método 34; 100 mg, 0.33 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi), se le añadió yoduro de potasio (82 mg, 0.49 mmol), bromuro de bencilo (62 mg, 0.36 mmol) y trietilamina (0.46 mi, 3.3 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se aisló el producto usando una columna SCX-2, eluyendo con una solución 2M de amoniaco en metanol. El residuo resultante se purificó por preparación de fase inversa. Eluyendo HPLC con CH3CN/0.1%NH3 (5-95%) en agua, para dar el compuesto del titulo (63 mg, 49%); Espectro NMR: (DMS0-d6) 2.50 (s, 4H) , 3.50 (s, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 4.85 (s, 2H), 6.58 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.34 (s, 4H) , 8.01 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) ; Espectro de masa; M+H+ 394.
Ejemplo 33 Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar N- (2-aminofenil) -2-piperazin-l-il-1, 3-tiazola-5-carboxamida (Método 34) con el agente alquilatante apropiado, a la temperatura y duración indicadas, para dar los compuestos descritos en la Tabla 4: Tabla 4 M+H+ 24 horas CAS 496.5 a 40°C 105589- 66-0 M+H+ 24 horas 412.5 a 40°C Preparación de los materiales de inicio. Los materiales de inicio para los ejemplos de arriba están disponibles comercialmente, o se preparan con facilidad a través de métodos estándar, a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de inicio usados en las reacciones de arriba.
Método 1 N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5- (piridin-3-il) tiofeno-2-carboxamida N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5-bromotiofeno-2-carboxamida (Método 3; 200 mg, 0.50 mmol) , ácido piridina-3-borónico (74 mg, 0.60 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (5 mg, 0.005 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 mi) , se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 72 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, y evaporados. El residuo resultante se purificó on cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (2%) , para dar el compuesto del título (90 mg, 46%) . Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.43 (s, 9H) , 7.16 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.73 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.13 (m, 1H), 8.55 (d, 1H) , 8.63 (br, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 396.
Método 2 N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5- (piridin-4-il) tiofeno-2-carboxamida N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5-bromotiofeno- 2-carboxamida (Método 3, 200 mg, 0.50 mmol) , ácido piridina-4-borónico (74 mg, 0.60 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (5 mg, 0.005 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 mi), se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 72 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, y evaporados. El residuo resultante se purificó on cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (2%), para dar el compuesto del titulo (136 mg, 69%). Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.42 (s, 9H) , 7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.60 (d, 2H) , 8.65 (br, 1H) , 9.90 (brf 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 396.
Método 3 N2- (2-t-butoxicabonilamin.ofenil) -5-bromotiofeno-2-carboxamida Ácido 5-bromotiofeno-2-carboxilico (1.50 g, 7.25 mmol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 1.66 g, 7.97 mmol), se agitaron juntos en N,N-dimetilacetamida (50 mi) durante 10 minutos, se añadió cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il) -4-metilmorfolinio (Método 7; 2.41 g, 8.70 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado y el residuo dividido entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre ulfato de magnesio y se evaporaron, y luego el residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con diclorometano, para dar el compuesto del título (2.67 g, 93%); Espectro NMR: (DMSO~d6) , 1.44 (s, 9H), 7.16 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , .7.55 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.60 (br, 1H) , 9.81 (br, 1H) ; Espectro de masa: (M+H+-Boc) 299.
Método 4 N3- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6- (piridin-4-il) nicotinamida N3- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6-bromonicotinamida (Método 5; 100 mg, 0.26 mmol) , ácido piridina-4-borónico (38 mg, 0.31 mmol), tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (10 mg) , solución saturada de carbonato de sodio (2 mi) y dimetoxietano (2 mi), se agitaron a 80°C durante 48 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue vaciada en brina (20 mi) y extractada on acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados. El residuo resultante fue puificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/acetato de etilo (0-10%), para dar el compuesto del titulo (65 mg, 64%). Espectro NMR: (CDC13) 1.52 (s, 9H) , 7.19 (m, 2H, 7.43 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.94 (d, 2H) , 8.37 (dd, 1H) , 8.75 (d, 2H) , 9.31 (d, 1H) , 9.79 (brs, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 391.
Método 5 N3- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6-bromonicotinamida Ácido 6-bromonicotínico (1.0 g, 5.0 mmol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 1.0 g, 5.0 mmol) , se disolvieron en DMF (10 mi), se añadió cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il ) -4-metilmorfolinio (Método 7; 1.7 g, 6.0 mmol) , y la solución resultante fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución fue vaciada en agua (50 mi) y extractada con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgénicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados. El residuo se purificó por trituración con éter dietilo (20 mi) y el sólido resultante se colectó por filtración. El sólido fue lavado con éter dietilo (20 mi) y secado in vacuo para obtener el compuesto del titulo (1.5 g, 77%); Espectro NMR: (CDC13) 1.45 (s, 9H) , 7.12 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) ; Especto de masa: M-H 390 y 392.
Método 6 1- (N-t-butoxicarbonilami.no) -2-aminobenceno El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método de la literatura descrito en Seto, C,T.; Mathias, J.P.; Whitesides, G.M.; J. Am. Che . Soc. , 1993, 115, 1321.1329.
Método 7 Cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il) -4-me ilmorfolinio El cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazinil-2-il) -4-metilmorfolinio se preparó de acuerdo con el proceso de la literatura descrito en Kunishima, M., Ka achi, C, Morita, J. , Terao, K. , Iwasaki, F. , Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170.
Método 8 N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5- (piridin-2-il) tiofeno-2-carboxamida Ácido 5- (piridin-2-il) tiofeno-2-carboxilico (205 mg, 1.0 mmol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 229 mg, 1.1 mmol) se agitaron juntos en N,N-dimetilacetamida (5 mi) durante 10 minutos, se añadió cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il) -4-metilmorfolinio (Método 7; 332 mg, 1.2 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado y el residuo dividido entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con 0-5% de metanol/diclorometano, para dar el compuesto del título (193 mg, 49%) ; Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.44 (s, 9H) , 7.16 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.88 (m, 3H) , 8.00 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) ; Espectro de masa: (M+H+-Boc) 296.
Método 9 N2- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -3,3' -bipiridina-6-ca.rboxamida 2- (N-t~butoxicabonilamino) fenil-5-bromopicolinamida (Método 40; 76 mg, 0.19 mmol) , ácido 3-piridino borónico (29 mg, 0.23 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (40 mg, 0.03 mmol) , carbonato de sodio (20 mg, 0.019 mmol) y etanol (3 mi), se calentaron hasta los 150°C durante 10 minutos en el microondas. La mezcla enfriada fue concentrada y dividida entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%) , para dar el compuesto del título (45 mg, 60%); Espectro de masa: M+H+ 391.
Método 10 N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -2,3' -bipiridina-5-carboxamida N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -6-cloronicotinamida (Método 14; 123 mg, 0.35 mmol), regulador de ácido 3-piridina borónico (Método 11; 37 mg, 0.12 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (74 mg, 0.06 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (2 mi) , se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 2.5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua, luego la capa acuosa fue removida por el paso a través de una columna de tierra diatomácea. Los orgánicos fueron evaporados y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyeno con metanol/diclorometano (0-10%) , para dar el compuesto del título (145 mg, 106%) ; Espectro de masa: M+H+ 391.
Método 11 Regulador de ácido 3-piridina borónico El regulador del ácido 3-piridina borónico se preparó de acuerdo con el método de W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394.
Método 12 N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -6- (3-furil) nicotinamida N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -6-cloronicotinamida (Método 14; 174 mg, 0.5 mmol), ácido 3-furano borónico (56 mg, 0.5 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (104 mg, 0.09 mmol), 1,2-dimetoxietano (2.5 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (2.5 mi), se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 1.5 horas. La mezcla enfriada se concentró y se agitó vigorosamente con acetato de etilo y agua, luego la capa acuosa fue removida por el paso a través de una columna de tierra diatomácea. Los orgánicos fueron evaporados para dar el compuesto del titulo, que se usó sin purificación; Espectro de masa: +H+ 380.
Método 13 t-bu il-5- [ ( {2- [ (t-butoxicarbonil) amino] enil} amino) carbonil] -3' ,6' -dihidro-2 ,4' -bipiridina-1 ' (2'H) -carboxilato N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -6-cloronicotinamida (Método 14; 174 mg, 0.5 mol), N-(t-butoxicarbonil-3, -dehidropiperidinil) -4-pinacolatoboro (Método 38; 155 mg, ?.5 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (104 mg, 0.09 mmol), 1, 2-dimetoxietano (2.5 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (2.5 mi), se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 36 horas. La mezcla enfriada se agitó vigorosamente en acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue removida por el paso a través de una columna de tierra diatomácea. Los orgánicos fueron evaporados y el residuo resultante se purificó por cromatografía de destellao eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%) , para dar el compuesto del título (171 mg, 69%); Espectro NMR: (DMSO-de) 1.44 (s, 18H) , 2.62 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 4.10 (m, 2H), 6.86 (m, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.51 (dr 1H), 7.59 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H'1 495.
Método 14 N- (2-fc-butoxicabonilaminofenil) -6-cloronicotinamida 2-cloro~4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (10.9 g, 62.2 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (105 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente N-metilmorfolina (6.8 mi, 62.2 mmol), como para mantener la temperatura abajo de 10°C. Se añadió vía una cánula una solución de ácido 6-cloronicotínico (7.0 g, 44.4 mmol) y l-(N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 9.2 g, 44.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (105 mi), manteniendo la temperatura abajo de 10°C. Se agitó la mezcla a 0-5°C durante 2 horas. Luego la mezcla fue concentrada, y el residuo triturado con éter y filtrado. La solución resultante fue concentrada para dar el compuesto del título -lie- de.93 g, 100%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H) , 7.12 (t, 1H) , 7.21 (t, 1H), 7.50 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H), 8.63 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-t-Bu 292.
Método 15 t-butil-4~{5- [ ( {2- [ (t-butoxicarbonil) amino] fenil} amino) carbonil]pirazin-2-il}piperazina-l-carboxilato Una solución de N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5-cloropirazina-2-carboxamida (Método 17, 177 mg, 0.51 mmol) y t-butil-l-piperazincarboxilato [240 mg, 1.29 mmol) en N, N-dimetilacetamida (3 mi) fue calentada hasta 80°C durante 2 horas. Luego la mezcla de la reacción se dejó enfriar antes de ser vaciada en agua (60 mi). El precipitado resultante fue colectado por filtración por succión, lavado con agua y éter dietilo, y secado in vacuo para dar el compuesto del titulo (206 mg, 81%) ; Espectro NMR: (DMSO-de) 1.43 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) , 3.49 (m, 4H) , 3.78 (m, 4H) , 7.15 (t, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-Boc 399.
Método 16 t-butil [2- {{ [5- (4-bencilpiperazin-l-il)pirazin-2-il] carbonil}amino) fenil] carbamato Una solución de N (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5-cloropirazina-2-carboxamida (Método 17, 75 mg, 0.22 mmol) y 1-bencilpiperazina (100 µ?, 0.58 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mi), se calentó a 80°C durante 2 horas. Luego se dejó enfriar la mezcla de la reacción y después se añadió agua. El precipitado resultante se colectó por filtración por succión, se lavó con agua e isohexano/éter dietilo, y se secó bajo una corriente de aire para dar el compuesto del titulo (75 mg, 70%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.48 (s, 9H), 2.52 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 7.13 (t, 1H), 7.22 (t, 1H) , 7.27 (m, 21-1) , 7.35 (m, 4H) , 7.96 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H4" 489.
Método 17 N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5-cloropirazina-2-carboxamida A una suspensión de ácido 5-hidropirazina-2 carboxilico (2.0 g, 14.3 mmol) en diclorometano (100 mi), se le añadió N, N-dimetilformamida (10 gotas) y cloruro de tionilo (5.5 mi, 75.4 mmol). La mezcla de la reacción se calentó al reflujo durante 3.5 horas, antes de dejarla enfriar y evaporarla hasta la sequedad. El residuo fue azeotropeado con tolueno y secado in vacuo. El sólido resultante fue luego redisuelto en diclorometano (50 mi) y tratado con di-isopropiletilamina (7.5 mi, 43.1 mmol). La mezcla de la reacción fue agitada durante 5 minutos antes de la adición de una solución de 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 2.69 g, 12.9 mmol) en diclorometano (50 mi) , y se continuó agitándola a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la reacción fue cuidadosamente vaciada en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (120 mi) . .Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y brina, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta la sequedad. El residuo resultante fue triturado con éter dietilo, el sólido colectado por filtración y secado bajo una corriente de aire para dar el compuesto del titulo (2.51 g, 56%). Especto NMR: (DMSO-d6) 1.49 (s, 9H) , 7.23 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-Boc 249.
Método 18 t-butil-4- {5- [ ({2- [ (t-butoxicarbonil) amino] fenil} amino) carbonil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato Una solución de' N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -2- (metilsulfonil) pirimidina-5-carboxamida (Método 19, 400 mg, 1.02 mmol) y t-butil-l-piperazincarboxilato (475 mg, 2.55 mmol) en N,N-dimetilacetamida (15 mi) fue calentada hasta 80°C durante 90 minutos. Luego la mezcla de la reacción se dejó enfriar y se removió el solvente in vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de flash, en silicio, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (25-75%), para dar el compuesto del título (291 mg, 57%); Espectro NMR: (DMSO-ds) 1.44 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 3.44 (m, 4H) , 3.85 (m, 4H) , 7.12 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.90 (s, 2H) , 9.70 (s, 1H) ; Espectro de masa : -OtBu 423.
Método 19 N- (2-t-butoxicabonilaminafen.il) -2- (metilsulfonil)pirimidina-5-carboxamida A una solución enfriada (0°C) de N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -2- (metiltio) pirimidina-5-carboxamida (Método 20; 749 mg, 2.08 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mi) , se le añadió ácido meta-cloroperbenzoico (70%, 1.11 g, 4.50 mmol). La mezcla de la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó, bajo argón, durante 66 horas. Luego se añadió otra porción de ácido .meta-cloroperbenzoico (70%, 600 mg, 2.43 mmol) y se continuó agitando por otras 5 horas. Luego el solvente fue removido in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa 0.25M de metabisulfito de sodio. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y con brina, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta la sequedad. El residuo fue absorbido en diclorometano y todo el material insoluble se removió por filtración. El filtrado fue evaporado, redisuelto en una mezcla acetato de etilo/metanol y lavado. La solución fue lavada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y brina, antes de secarla sobre sulfato de magnesio, filtrarla y evaporarla, para dar el compuesto del titulo (505 mg, 62%); Espectro NMR: (DMSO-d5) 1.46 (s, 9H) , 3.49 (s, 3H) , 7.14 (t, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 9.50 (s, 2H) , 10.24 <s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-t-Bu 337.
Método 20 N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -2- (met 1t o) irimidina-5-carboxamida Una mezcla de ácido 2-metilsulfanilpirimidina-5-carboxilico (1.0 g, 5.88 mmol) , 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 1.23 g, 5.91 mmol) y cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il ) -4-metilmorfolinio (Método 7; 2.2 g, 7.95 mmol) en N, N-dimetilformamida (30 mi) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con aguan y brina, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y · evaporada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash, sobre silicio, eluyendo con acetato de etilo en isohexano (25-75%), para dar el compuesto del título (1.69 g, 80%); Espectro N R: (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H) , 2.60 (s, 3H) , 7.13 (t, 1H) , 7.22 (t, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.10 (s, 2H) , 9.96 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 361.
Método 21 N- (2-fc-butoxicabonilaminofenil) -5- (pirrolidin-l-il) tiofeno-carboxamida Se añadió cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2-il ) -4-metilmorfolinio (Método 7; 382 mg, 1.38 mmol) a una solución de ácido 5-pirrolidin-l-iltiofeno-2-carboxílico (Método 22; 227 mg, 1.15 mmol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 263 mg, 1.27 mmol) en N, N-dimetilacetamida (8ml) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. El solvente fue evaporado y el residuo dividido entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (20-30%) , seguido de acetato de etilo/diclorometano (5%) para dar el compuesto del titulo (65 mg, 15%); Espectro M R: (CDC13) 1.53 (s, 9H) , 2.07 (m, 4H) , 3.38 (m, 4H) , 5.72 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 388.
Método 22 Ácido 5- (pirrolidin-l-il) tiofeno-2-carboxilico Se añadió hidróxido de litio acuoso 0.5M (5.6 mi, 2.80 mmol) a una solución de etil 5-pirrolidin-l-iltiofeno-2-carboxilato (Método 23; 450 mg, 2.00 mmol) en metanol (16 mi) y la racción se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 24 horas. El metanol fue evaporado y la solución acuosa se lavó con éter. La solución acuosa fue acidificada hasta pH 5 con ácido clorhídrico 2M y extractada con acetato de etilo conteniendo una pequeña cantidad de metanol. Los extractos de acetato de etilo fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados para dar el compuesto del título (262 mg, 66%); Espectro NMR: (DMS0-d6) 1.99 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 5.78 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 198.
Método 23 Etil-5- (pirrolidin-l-il) tiofeno-2-carboxilato Carbonato de cesio (1.94 g, 5.95 mmol) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (194 mg, 0.212 mmol), y racémico-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1-binaftilo (396 mg, 0.636 mmol) , se añadieron a etil 5-bromotiofeno-2-carboxilato (1.00 g, 4.25 mmol) seguidos de tolueno (43 mi) y pirrolidina (0.43 mi, 5.10 mmol), La mezcla de la reacción fue desgasificada, y agitada bajo nitrógeno a 80°C durante 28 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de sodio y evaporados. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con diclorometano, para dar el compuesto del titulo (880 mg, 92%); Espectro NMR: (CDC13) 1.34 (t, 3H), 2.07 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) , 4.28 (q 2H) , 5.73 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 226.
Método 24 N- (2-t-butoxicabonilaminofenil) -5- (piper±din-l-il) tiofeno-2-carboxamida Usando un procedimiento análogo al descrito en el Método 21, se hizo reaccionar ácido 5-piperidin-l-iltiofeno-2-carboxilico (Método 25) con l-(N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno para dar el compuesto del titulo (26%); Espectro NMR: (CDC13) 1.53 (s, 9H) , 1.63 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 6.00 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.66 (m, 1H), 8.46 (s, 1H) Espectro de masa: M+H+ 402.
Método 25 Ácido 5- (piperidin-l-il) tiofeno-2-carboxilico Usando un procedimiento análogo al descrito en el Método 22, se . hizo reaccionar etil-5- (piperidin-l-il) tiofeno-2-carboxilato (Método 26) con hidróxido de litio, para dar el compuesto del titulo (73%) ; Espectro MR: (DMS0-d6) 1.58 (m, 6H) , 3.20 (m, 4H) , 6.12 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 212.
Método 26 Etil-5- (piperidin-l-il) iofeno-2-carboxilato Se añadieron carbonato de cesio (1.94 g, 5.95 mmol) , tris (dibencildenoacetona) dipaladio (0 ) (194 mg, 0.212 mmol) y racémico-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1-binaftilo (396 mg, 0.636 mmol) a etil 5-bromotiofeno-2-carboxilato (1.00 g, 4.25 mmol), seguidos de tolueno (43 mi) y piperidina (0.51 mi, 5.1 mmol). La mezcla de la reacción fue desgasificada, y agitada bajo nitrógeno a 80°C durante 28 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de sodio y evaporados. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (10-15%) , seguido por diclorometano, para dar el compuesto del titulo (488 mg, 48%); Espectro NMR: (CDC13) 1.34 (t, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.72 (m, 4H), 3.26 (m, 4H) , 4.28 (q, 2H) , 5.99 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 240.
Método 27 t-butil-4- (5-{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil } -2-tienil) iperidina-l-carboxilato A una solución de t-butil-4- (5-{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil }-2-tienil) 3,6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato (Método 28; 133 mg, 0.27 mmol) en etanol absoluto (25 mi) , se le añadió paladio en carbón (10%, 133 mg) , y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla fue filtrada y evaporada para obtener el compuesto del titulo (130 mg, 96%); Espectro NMR: (CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.53 (s, 9H) , 1.66 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H), 4.20 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.20 (m, 2H), 7.56 (m, 3H) , 8.99 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-BOC 402.
Método 28 t-butil-4- (5-{ [ (2-t-butoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil } -2-tienil) -3 , 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato Una solución sturada de hidrógenocarbonato de sodio (3 mi) se añadió a una solución agitada de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil) -5-bromotiofeno-2-carboxamida (Método 3, 123 mg, 0.31 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (3 mi). Se añadió N- (t-butoxicarbonil-3, 4-dehidropiperidinil) -4-pinacolatoboro (Método 38; 96 mg, 0.31 mmol), seguido de tetra strifenilfosina paladio (48 mg, 0.04 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 21 horas. La mezcla enfriada fue dividida entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%) , para dar el compuesto del título (133 mg, 86%); Espectro NMR: (CDC13) 1.49 (s, 9H), 1.53 (s, 9H) , 2.53 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 4.08 (s, 2H), 6.19 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.54 (m, 3H) , 9.18 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+-Boc 400.
Método 29 t-butil-4-{5- [ ({2- [t-butoxicarbonil) amino] fenil} amino) carbonil] tien~2-il}piperazina-l-carboxilato Una solución agitada de ácido 5-[4-(t-butoxicarbonil) piperazin-l-il] tiofeno-2-carboxílico (Método 30; 312 mg, 1.00 mraol) en diclorometano (2.5 ml) , que contenía N, -dimetilformamida (5 µ?) , fue tratada con cloruro de oxalilo (87 µ?, 1.0 mmol) y la' mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. A esto se le añadió en una porción una solución de l-(N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 6; 208 mg, 1.00 mmol) y tretilamina (0.38 ml, 2.76 mmol) en diclorometano (2 ml) . La mezcla fue agitada durante una hora, y después evaporada hasta la sequedad. La goma verde oscura resultante fue purificada por cromatografía de flash, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano (0-20%) , para dar el compuesto del título (150 mg, 30%); Espectro de masa: M+H+ 503.
Método 30 Ácido 5- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-il] tiofeno-2-carboxilico Una solución de t-butil 4- (5-formiltien-2-il) piperazina-l-carboxilato (Método 31; 2.51 g, 8.50 mmol) en etanol (85 ml) , fue añadida en una porión a una solución de nitrato de plata (I) (10.0 g, 58.8 mmol) e hidróxido de sodio (4.83 g, 120.6 mmol) en agua (85 ml) . Esta mezcla fue agitada y calentada a 65°C durante 22 horas. La mezcla fue enfriada con la adición de hielo y luego filtrada para remover las sales de plata. El filtrado fue cuidadosamente evaporado para remover el etanol, y la solución acuosa resultante fue filtrada de nuevo a través de una almohadilla de fibra de vidrio, para rtemover el material alquitranado. Luego el filtrado fue diluido con agua hasta un volumen total de 400 mi, y luego acidificado hasta pH 5 con ácido acético. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y luego secado en un horno de vacio a 45°C, para dar el compuesto del titulo (1.88 g, 71%): Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.41 (s, 9H) , 3.18 (m, 4H) , 3.45 (m, 4H) , 6.20 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) ; Espectro de masa: +H+ 313.
Método 31 t-butil 4- (5-formiltien-2-il)piperazina-l-carboxilato Una mezcla de 5-bromotiofeno-2-carboxaldehído (3.82 g, 20.0 mmol) , t-butil piperazina-l-carboxilato (4.1 g, 22.0 mmol), diisopropiletilamina (7.0 mi, 40.0 mmol) y dimetilsulfóxido (5.0 mi) se agitó a 130°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla enfriada fue dividida entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con agua, brina, secados sobre sulfato de magnesio y evaporados. El sólido resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con diclorometano seguido de acetato de etilo/diclorometano (15%) para dar el compuesto del título (4.3 g, 73%); Espectro NMR: (DMSO-d6) 1.41 (s, 9H), 3.34 (m, 4H) , 3.47 (m, 4H) , 6.36 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 9.49 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 297.
Método 32 N- (2-nitrofenil) -2- (metilpiperazin-l-il) -1 , 3-tiazola-5-carboxamida Una solución 1.6M de n-butillitio en hexano (0.7 mi, 1.1 mmol) , se añadió a una solución agitada de l-(5-bromo-1, 3-tiazol-2-il ) -4-metilpiperazina (Método 33/ 262 mg, 1.0 mmol) en éter dietilo (5 mi) a 78°C. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 2-nitrofenilsocianato (164 mg, 1.0 mmol) en dietiléter y la mezcla se entibió a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mi) , y la solución fue extractada con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (197 mg, 57%) ; Espectro NMR: (CDC13) 2.37 (s, 3H) , 2.55 (t, 4H) , 3.64 (t, 4H) , 7.17 (t, 1H), 7.66 (t, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.86 (d, 1H) , 11.03 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 348.5 Método 33 1- (5-bromo-1 , 3-tiazol-2-il) -4-metilpiperazina 2 , 5-dibromotiazola (1.0 g, 4.12 mmol) , N-metilpiperazina (4.6 mi, 41.2 mmol) y 4-(N,N-dimetalamino) piridina (49 mg, 0.4 mmol) se reflujaron juntas en n-butanol (20 mi) durante 2 horas. La solución enfriada fue evaporada, y el residuo purificado por cromatografía de flash eluyendo con metanól/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (704 mg, 65%); Espectro NMR: (CDCl3) 2.34 (s, 3H) , 2.50 (t, 4H) , 3.45 (t, 4H) , 7.06 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 264.
Método 34 N- (2-amino£en±l) -2-piperazin-l-±l-l , 3-tiazola-5-carboxamida t-butil 4- (5-{ [ (2-aminofenil) amino] carbonil}-l, 3-tiazol-2-il) piperazina-l-carboxilato (Método 35; 239 mg, 0.59 mmol), 1,4-dioxano (2.3 mi) y una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2.3 mi), se agitaron a temnperatura ambiente durante 6 horas. El precipitado resultante fue filtrado y lavado con éter dietilo. El sólido fue disuelto en agua (10 mi) , basificado con 2N NaOH y extractado con etíl acetato. Los extractos de etíl acetato fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados, para dar el compuesto del título (118 mg, 66%); Espectro NMR: (DMS0-d6) 2.79 (t, 4H) , 3.40 (t, 4H) , 4.85 (s, 2H) , 6.58 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H+ 304.
Método 35 t-butil 4-(5-{ [ (2-aminofenil)amino]carbonil}-l,3-tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato Se añadió acetato de níquel fll) (3.04 g, 12.2 mmol) a una suspensión agitada de t-butil 4-(5-{[(2-nitrofenil) amino] carbonil}-l, 3-tiazol-2-il) iperazina-1-carboxilato (Método 36; 2.64 g, 6.1 mmol) en metanol (200 mi) a 0°C. Se añadió borohidruro de sodio (2.31 g, 61 mmol) a lo largo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue filtrada, el solvente evaporado y el residuo purificado por cromatografía de flash, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (1.81 g, 74%); Espectro NMR: (CDC13) 1.49 (s, 9H) , 3.56 (s, 8H) , 3.85 (s, 2H), 6.82 (m, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H); Espectro de masa: M+H+ 404.
Método 36 t-butil 4-(5-{ [ (2-nitrofenil) amino] carbonil} -1,3-tiazol-2-il) piperazina-1-carboxilato Se añadió una solución 2.5M de n-butillitio en hexano (1.7 mi, 4.25 mmol) a una solución agitada de t-butil 4- (5-bromo-l, 3-tiazol-2-il) iperazina-l-carboxilato (Método 37; 1.32 g, 3.79 mmol) en éter dietilo (25 mi) a -780°C. Después de 15 minutos se añadió una solución de 2-nitrofenilisocianato (0.62 g, 3.79 mmol) en éter dietilo (10 mi) y la mezcla se entibió a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mi) y la solución fue extractada con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con brina, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y evaporado. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0.33%), para dar el compuesto del titulo (451 mg, 28%); Espectro NMR: (CDC13) 1.49 (s, 9H) , 3.60 (s, 8H), 7.17 (t, 1H) , 7.66 (t, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H), 8.86 (d, 1H) , 11.04 (s, 1H) ; Espectro de masa: m++ 434.
Método 37 t-butil 4- (5-bromo-l , 3-tiazol-2-il)piperazina-l-carboxilato 2, 5-dibromotiazola (1.0 g, 4.12 mmol), 1-t-butoxicarbonilpiperazina (1.92 g, 10.3 mmol) y trietilamina (5.7 mi), 41.2 mmol), se reflujaron juntos en n-butanol (50 mi) durante 36 horas. La solución enfriada fue evaporada, y el residuo purificado por cromatografía' de flash eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%) , para dar el compuesto 'del título (1.32 g, 92%); Espectro NMR: (CDC13) 1.48 (s, 9H) , 3.40 (t, 4H), 3.55 (t, 4H) , 7.08 (s, 1H) ; Espectro de masa: M+H1" 350.
Método 38 N- (t-butoxicarbonil-3 , -dehidropiperidinil) -4-pinacolatoboro (Tet Lett. 2000, 41, 3705) 1,1' -bis (difenilfosfino ferrocenodicloropaladio (II) (1.2 g; 1.5 mmol), se añadió a una solución de acetato de potasio (13.3 g; 136 mmol) y bis-pinacolato diboro (13.8 g; 54.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 mi). Antes de que la mezcla fuera calentada a 80°C durante 18 horas bajo argón, se añadió lentamente (N-t-butoxicarbonil-4-trifluorometanosulfoniloxi-3, -dehidropiperidínil) -4-pinacolatoboro [CAS 138647-49-1]/ (15.0 g, 45.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (100 mi) . La mezcla enfriada se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El residuo concentrado se filtró a través de una almohadilla de sílice, eluyendo con (50%) de acetato de tilo/iso-hexano (50%), para dar el compuesto crudo del título (14.6 g, 100%); Espectro NMR: (DMSO-de) 1.21 (s, 12H) , 1.40 (s, 9H) , 2.10 (m, 2H) , 3.34 (t, 2H), 3.76 (m, 2H) , 6.39 (m, 1H) .
Método 39 1-bromoace il-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquxnolina [CAS 63286-44-2] 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (10 g, 75 mmol) se disolvió en benceno (40 mi) y se enfrió hasta 10°C. Se añadió por goteo una solución de bromuro de bromoacetilo (16 g, 80 mmol) , a lo largo de 1 hora. La mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió solución de hidróxido de sodio (2M, 500 mi) . Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se evaporó para obtener el producto crudo. Este fue purificado por destilación bajo presión reducida, seguida de recristalización a partir de 60-80 éter de petróleo para obtener el compuesto del título (12.5 g, 66%). El Cálc. Anal, para CnH^ONBr da C 52.0%, H 4.8%, N5.5%, Br 31.4%; se encontró C 51.9%, 4.8%, N 5.6%, Br Método 40 2- (N-t-butoxicarbonilamino) fenil-5-bromonicotinamida A una solución de ácido 5-brorr.onicotínico (2.0 g, 10 itimol) y 1- (N-t-butoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (2.1 g, 10 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) , se le aádió cloruro de 4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (Método 7; 85%, 3.8 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla fue concentrada y dividida entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo sólido resultante fue triturado con éter dietilo y el sólido colectado por filtración y secado al vacío para dar el compuesto del título (3.0 g, 76%); Espectro de masa: M+H+-t-Bu 336.
Método 41 N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6- (4-bencilpiperazin-l-il) nicotinamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6-cloronicotinamida (Método 14; 100 mg, 0.29 mmol) se calentó a 80°C con N-bencil piperazina (0.15 ml, 0.87 mmol) en ??? (5 ml) durante 24 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con brina, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%) , para dar el compuesto del título (70 mg, 50%); Espectro de masa: M+H+ 488.
Método 42 N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6-piperazin-l-ilnicotinamida N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -6-cloronicotinamida (Método 14; 1.8 g, 5.17 mmol), se calentó a 80°C con N-boc-piperazina (2.9 g, 15.5 mmol) en DMA (100 mi) durante 72 horas. La mezcla enfriada fue dividida entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron lavados con brina, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de flash, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para dar el compuesto del título (1.13 g, 44%); Espectro de masa: M+H+ 442.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): 0) donde : el anillo A es un heterociclilo, en el que se ese heterociclilo contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2~6alkenilo, C2~6alquinilo, Ci_ ealcoxi, Ci_salcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6al uil) amino, N,N- (Ci-6alquil) 2amino, Ci-ealcanoilamino, N- (Ci_ ealquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, grupo heterociclico, (grupo hetrociclico) Cx-6alquilo o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más V; y donde, si ese grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2_6alquenilo, C2-6alquinilo, Cx_ 6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6aiquil) amino, N,N- (Ci-ealquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil ) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci-galcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoil o un grupo (D'-Er-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más ; W y Z se seleccionan en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2_6alquenilo, C2_6alquinilor Ci_6alcoxi, Ci_ 6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- {Ci-6alquil) 2amino, Ci_salcanoilamino, N- (Ci-6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_salquil) 2carbamoilo, Ci_salquil (S (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, o N,N- (Ci_ 6alquil) 2sulfamoilo; G, J y se seleccionan en forma independiente entre Ci_ 8alquilo, C2_8alquenilo, C2-8alquinilo, Ci-galcanoilo, Ci_ salquilsulfonilo, Ci_8alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci_ salquil) carbamoilo, ?,?- (Ci_8alquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi_6alquilo o (gripo heterociclico) Ci-6alquilo; donde G, J y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o Cj-galquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil ) 2amino, Cx-galcanoilamino, N- (Ci-ealquil) carbamoilo, N,N- (Ci_5alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil ( S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_ 6alcoxicarbonilamino, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,W-(Ci_ 6alquil ) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi-6alquilo, arilCi-6alcoxi, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci_ 6alquilo, (grupo heterociclico) Ci-6alcoxi, o un grupo (D''-E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D'^-E''-) puede opcionalmente ser sustituido en el carbono por uno o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan independientemente entre Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilCi-6alquilo, arilo, arilCi_6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) C .^alquilo; donde D, D' y D' ' pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se seleccionan en forma independiente entre -N (Ra) -, -0-, -0(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -, -C(0) (Ra)~, -S(0)r-/ -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente de hidrógeno o Ci-ealquilo opcionalmente sustituido por una o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan de forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2_6alquenilo, C2_6alquinilo, Ci_6alcoxi, Ci_ 6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N-(Ci-6alquil) 2amino, Ci-6Slcanoilamino, N- (Ci-6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci-6alquilS (0) ar donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci-6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_ 6alquil) 2sulfamoilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; El anillo B es un anillo seleccionado de: donde : X1 y X2- se seleccionan entre CH o N, y Y1, Y2, Y3 y Y4 se seleccionan entre CH o N, siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 y Y4 sea N R2 es halo; n es 0, 1 ó 2; donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R3 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_3alquilo, C2-3alquenilo, C2-3alquinilo, Ci-3alcoxi, Ci_3alcanoilo, Ci-3alcanoiloxi, ÍV- (Ci_3alquil) amino, N,N- (Ci_3alquil) 2amino, Ci_3alcanoilamino, W-(Ci_ 3alquil ) carbamoilo, N,N- (Ci_3alquil) 2carbamoilo, Ci_ 3alquilS (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_3alcoxicarbonilo, ?G-(Ci_3alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci-3alquil) 2Sulfamoilo; y p es 0, 1 ó 2; donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: El anillo A es un piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo .
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: el anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-xlo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-1-ilo ó lf , 2' , 3' , 6' -tetrahidropiridin-4-ilo, donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: El anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
5. ün compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6 lkenilo, C2-galquinilo, <¾_ 6alcoxi, Ci-6alcanoilo, Ci~6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Cj-galcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ ealquilS (O) ar donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilC]_6alquilo, grupo heterociclico, (grupo hetrocíclico) Ci_6alquilo o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más V; y donde, si ese grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-ealquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2 mino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci-6alquil) carbamoilo. N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alguil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil ) sulfamoilo, N,N- (Ci-ealquil) 2sulfamoil o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; W y Z se seleccionan en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_6alcoxi, Ci_ 6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, _V,iV-(Ci-· 6alquil) 2amino, Ci-ealcanoilamino, N- (Ci-salquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquil (S (O) a, donde a es de 0 a 2, Ci-ealcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, o N,N- (C- 6alquil) 2sulfamoilo; G, J y K se seleccionan en forma independiente entre Ci_ 8alquilo, C2-8alquenilo, C2-salquinilo, Ci_8alcanoilo, Ci_ 8alquilsulfonilo, Ci_8alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Ci_ 8alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-ealquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi_6alquilo o (gripo heterociclico) Ci-6alquilo; donde G, J y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o Ci_6alquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, NrN- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoilo, Ci- 6alquil (S (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_ 6alcoxicarbonilamino, N- (Cx-galquil) sulfamoilo, ?,?-iC!-6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi-6alquilo, arilCi-6alcoxi, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci_ 6alquilo, (grupo heterociclico) Ci_6alcoxi, o un grupo (D' ' -E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D''-E''-) puede opcionalmente ser sustituido en el carbono por uno o más Z; D, \y y^D'' ' se seleccionan independientemente entre Ci-ealquilo, C2-6alquenilo , C2_6alquinilo, C3_8cicloalquilo, C3-8cicloalquilCi_6alquilo, arilo, arilCx-galquilo, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci-6alquilo; donde D, D' y D' ' pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se seleccionan en forma independiente entre -N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(O)-, -N(Ra)C(0)-, N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) - , -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde R y Rb se seleccionan en forma independiente de hidrógeno o Ci~5alquilo opcionalmente sustituido por una o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan de forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Cx-ealcoxi, Ci_ 6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,W-(Ci_ 6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N, N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-ealcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N-(Ci_ 6alquil) 2sulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre ciano, hidroxi, Ci_6 alquilo o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E7-) puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más ; W y Z se eligen en forma independiente entre ciano, Ci_ 6alquilo o Ci_6alcoxi; G . y K se seleccionan en forma independiente entre Ci_ salquilo, C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, arilCi~6alquilo o (grupo heterociclico) Ci_6alquilo; donde G y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; Q es ciano, hidroxi, oxo, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, Ci_ 6alcoxir Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxir N-(Ci- 6alquil) carbamoilo, NrN- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6slcoxicarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (?' ' -Er ' ~) ; donde Q, incluyendo el grupo (D''-E'''-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan en forma independiente entre arilo, arilCi-5alquilo o grupo heterocíclico; donde D, D' y D' ' pueden opcionalmente ser sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterocíclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se eligen en forma independiente entre -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)t-; donde Ra se selecciona entre hidrógeno o Ci_6alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más F, y r es de 0-2; y F y F' se seleccionan en forma independiente entre nitro, hisroxi, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, Ci_6alcanoilo, N- (Ci_ 6alquil ) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Cx-ealcanoilamino o Ci_ 6alcoxicarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde m es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo .
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es flúor y n es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde p es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo .
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: el anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidilo, tienopiridilo, purinilo, 1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G el anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidiio, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2_5alquenilo, C2_6alquinilo, C]_ 6alcoxi, Ci-galcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2 mino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci- 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, grupo heterociclico, (grupo heterociclico) Ci_6alquilo, o un grupo (D-E-) ; donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V; y donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese hidrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 6alcoxi, Ca_6alcanoilo, Ci-6alcanoiloxi, N- (Ci-6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-6alcanoi lamino, N-(Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci-ealquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2sulfamoilo, o un grupo (D'-E'-) ; donde V, incluyendo el grupo (D'-E'-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más W; W y Z se eligen en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2_6alquenilo C2-6alquinilo, Ci_5alcoxi, Ci_ 6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, 2V,2V-(Ci_ galquil ) 2ami o, Ci_6alcanoilamino, N- (C1_salquil ) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (C) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, o N,N- (Ci_ g lquil) 2sulfamoilo; G, J y K se eligen en forma- independiente entre Ci-8alquilo, C2-8alquenilo, C2-8al ui ilo , Ci-salcanoilo, Ci_ galquilsulfonilo, Ci-ealcoxicarbonilo, carbamoilo, iV- (Ci_ ealquil) carbamoilo, N,N- (Ca_8alquil) carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilCi_6alquilo o (gripo heterociclico) Ci-ealquilo; donde G, J y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; y donde, si el grupo heterocíclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o Ci_6alquilo; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Cx-ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_ 5alcoxi, Cx-galcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci_6alquil) amino, ?,?- (Ci_6alquil) 2ainino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_ 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alquil (S (0) a, donde a es de 0 a 2, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_ 6alcoxicarbonilamino, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, N,N- (Ci_ 6alquil) 2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilCi_6alquilo, arilCi-6alcoxi, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) Ci_ 6alquilo, (grupo heterocíclico) Ci~6alcoxi, o un grupo (D''-E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D''-E''-) puede opcionalmente ser sustituido en el carbono por uno o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan independientemente entre Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3_scicloalquilo, C3_ scicloalquilCx-galquilo, arilo, arilCi-6alquilo, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) Ci-ealquilo; donde D, D' y D' ' pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Fr ; y donde, si el grupo heterocíclico contiene una - mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se seleccionan en forma independiente entre -N (Ra) -, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(R )-, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (Ra) -C(0)N(Ra)-, -S{0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente de hidrógeno o Ci-galquilo opcionalmente sustituido por una o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan de forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci_6alcoxi, d-6alcanoilo, Gi_6alcanoiloxi , N- (Ci_6alquil) amino, N,N- (Ci_ 6alquil) 2amino, Cx-ealcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, ?,?- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_6alquilS (0) a, donde a es de 0 a 2, Ca_5alcoxicarbonilo, N- (Ci_6alquil) sulfamoilo, y ?,?-{^-6alquil) 2sulfamoilo; m es O, 1, 2, 3 6 4; donde los valores de R1 pueden ser el mismo o diferentes; R2 es flúor o cloro; n es 0, 1 ó 2, donde los valores de R2 pueden ser el mismo o diferentes ; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos.
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde: El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, -piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, triazol-1-ilo, ó 1' , 2' , 3' , ß' -tetrahidropiridin-4-ilo, donde, si el anillo A contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G. El anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo. El anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre ciano, hidroxi, Ci-e alquilo o un grupo (D-E-); donde R1, incluyendo el grupo (D-E-) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más V; V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); donde V, incluyendo el grupo (D'-E'~) puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más ; W y Z se eligen en forma independiente entre ciano, Ci-6alquilo o Ci_6alcoxi; G y K se seleccionan en forma independiente entre Ci-salquilo, C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, arilCi-6alquilo o (grupo heterociclico) Ci-6alquilo; donde G y K pueden ser opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más Q; Q es ciano, hidroxi, oxo, Cx-ealq ilo, C2-6alquenilo, Ci-6alcoxi, Ci_6alcanoilo, Ci_6alcanoiloxi, N- (Ci- 6alquil) carbamoilo, N,N- (Ci_6alquil) 2carbamoilo, Ci_ 6alcoxicarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D''-E''-); donde Q, incluyendo el grupo (D''-?''- ) , puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por una o más Z; D, D' y D' ' se seleccionan en forma independiente entre arilo, arilCi_6alquilo o grupo heterocíclico; donde D, D' y D' ' pueden opcionalmente ser sustituidos en el carbono por uno o más F' ; y donde, si el grupo heterociclico contiene una mitad -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de K; E, E' y E' ' se eligen en forma independiente entre -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-; donde R se selecciona entre hidrógeno o Ci_6alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más F, y r es de 0-2; y F y F' se seleccionan en forma independiente entre nitro, hidroxi, Ci-ealquilo, Ci-salcoxi, Ci_6alcanoilo, N- (Ci-6alquil) amino, N,N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino o Ci-6alcoxicarbonilo . m es 0, 1 ó 2; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es flúor; n es 0 'ó 1; R3 es amino; R4 es halo; y p es 0, 1 ó 2, donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo o una amida de los mismos .
13. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) 0*¾ donde X es un grupo reativo, con un compuesto de la fórmula (III) donde L1 y L2 son ligandos; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula donde L1 y L2 son ¦ ligandos, con un compuesto de la fórmula (V) donde X es un grupo reactivo; o (c) la reacción, en presencia de cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazinil-2-il ) -4-metilmorfolinio, o un compuesto de la fórmula (VI) y después de ello, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y/o ii) remover cualesquiera grupos protectores.
14. Una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula (I), o o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en asociación cón un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo 0 una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, para ser usado como un medicamento.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo 0 una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en la manufactura de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibitorio de la HDAC en un animal de sangre caliente tal como un humano.
17. Un método para producir un efecto inhibitorio de la HDAC en un animal de sangre caliente tal como un humano, que tenga la necesidad de este tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo o de una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.
19. Un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, que tenga la necesidad de este tratamiento, que comprende el administrar a ese animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo o de una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12.
20. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo 0 una amida del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del cáncer. E SUMEN La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) ; donde el anillo A es heterociclilo; m es 0-4 y cada R1 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano; el anillo B es un anillo tal como tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo; R2 es halo y n es 0-2; y cada R4 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano; p es 0-4; y R3 es amino o hidroxi; o sales farmacéuricamente aceptables o éster hidrolizable in vivo o amida de los mismos; los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la histona deacetilasa.
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