JP2007506734A - 新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ia又はIb：
【化１】
（式中、Ｐは、独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、その中で少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、５-又は６-員の芳香族複素環を表わし；R1は水素であり；R2はC1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、(CO)OR10、及びCONR10R11から選ばれ； R3はC1-6アルキル、シアノ、ニトロ、(CO)OR4、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；ｍは０、１、２、３又は４であり；ｎは０、１、２、３又は４である）
の遊離の塩基又はその塩としての新規化合物、それらの製造方法及びそこで使われる新規中間体、並びに、該治療的活性化合物を含む薬学的製剤、並びに、治療における該活性化合物の使用に関連する。
【化１】
（式中、Ｐは、独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、その中で少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、５-又は６-員の芳香族複素環を表わし；R1は水素であり；R2はC1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、(CO)OR10、及びCONR10R11から選ばれ； R3はC1-6アルキル、シアノ、ニトロ、(CO)OR4、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；ｍは０、１、２、３又は４であり；ｎは０、１、２、３又は４である）
の遊離の塩基又はその塩としての新規化合物、それらの製造方法及びそこで使われる新規中間体、並びに、該治療的活性化合物を含む薬学的製剤、並びに、治療における該活性化合物の使用に関連する。
Description
本発明は、遊離の塩基又はその塩としての式Ia及びIbの新規化合物、当該化合物を含んでいる医薬製剤及び治療における当該化合物の使用に関する。本発明は更に、式Ia及びIbの化合物の製造方法並びにその製造に使用される新規中間体に関する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK3）は２つのアイソフォーム（αとβ）から成るセリン／トレオニン・プロテインキナーゼであり、そして、異なった遺伝子によってコード化されるが、触媒ドメインでは高い相同性がある。GSK3は、中枢及び末梢神経系で多く発現している。GSK3は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び翻訳開始因子2b（eIF2b）を含むいくつかの基質をリン酸化する。インスリンと成長因子は、セリン９残基上でGSK3をリン酸化し、そして、それを不活化するプロテインキナーゼＢを活性化する。
アルツハイマー病（AD）痴呆とタウパシー
ADは、認識力減退、コリン作動性機能障害及び神経細胞死、神経原線維変性及びアミロイド−β沈着物からなる老人班で特徴づけられる。ADにおけるこれらの事象の発生順は不明確であるが、関連していると思われている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（GSK3β）又はタウ・リン酸化キナーゼは、AD脳内において高リン酸化されている箇所のニューロン中の、微小管関連タウタンパク質を選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタウタンパク質は微小管への親和性が低く、そして、AD脳内の神経原線維変性と神経網糸状構造物を構成する主成分である対になったらせん状細線維として蓄積する。これはアクソンの枯渇と神経炎ジストロフィーに至る微小管の解重合という結果をもたらす。神経原線維変性は、例えばアルツハイマ−病、筋萎縮性側索硬化症、グァムのパーキンソン病痴呆、皮質基底の変性、強打性脳挫傷性痴呆、及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病のような疾患で常に見いだされる。海馬の初代培養へのアミロイド−βの添加によりGSK3β活性が誘導されタウの高リン酸化と対になったらせん状細線維様状態がもたらされ、続いて軸索内輸送の分断と神経細胞死に至る（Imahori and Uchida,J. Biochem 121：179-188、1997）。GSK3βは、優先して神経原線維変性を標識し、そしてAD脳内において前変性状ニューロンで活発であることが示された。またGSK3プロテインの濃度は、アルツハイマー病患者の脳組織で50％増えている。更にGSK3βは解糖系の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼもリン酸化し、そして、ピルビン酸のアセチル−CoAへの変換を抑制する（Hoshi他.、PNAS 93：2719-2723、1996）。アセチル−CoAは、認識機能の神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に必須である。このように、GSK3β阻害はアルツハイマー病及びその他上記の疾患における認識の欠損やその進行に対して有益な効果を持つ可能性がある。
ADは、認識力減退、コリン作動性機能障害及び神経細胞死、神経原線維変性及びアミロイド−β沈着物からなる老人班で特徴づけられる。ADにおけるこれらの事象の発生順は不明確であるが、関連していると思われている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（GSK3β）又はタウ・リン酸化キナーゼは、AD脳内において高リン酸化されている箇所のニューロン中の、微小管関連タウタンパク質を選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタウタンパク質は微小管への親和性が低く、そして、AD脳内の神経原線維変性と神経網糸状構造物を構成する主成分である対になったらせん状細線維として蓄積する。これはアクソンの枯渇と神経炎ジストロフィーに至る微小管の解重合という結果をもたらす。神経原線維変性は、例えばアルツハイマ−病、筋萎縮性側索硬化症、グァムのパーキンソン病痴呆、皮質基底の変性、強打性脳挫傷性痴呆、及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病のような疾患で常に見いだされる。海馬の初代培養へのアミロイド−βの添加によりGSK3β活性が誘導されタウの高リン酸化と対になったらせん状細線維様状態がもたらされ、続いて軸索内輸送の分断と神経細胞死に至る（Imahori and Uchida,J. Biochem 121：179-188、1997）。GSK3βは、優先して神経原線維変性を標識し、そしてAD脳内において前変性状ニューロンで活発であることが示された。またGSK3プロテインの濃度は、アルツハイマー病患者の脳組織で50％増えている。更にGSK3βは解糖系の主要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼもリン酸化し、そして、ピルビン酸のアセチル−CoAへの変換を抑制する（Hoshi他.、PNAS 93：2719-2723、1996）。アセチル−CoAは、認識機能の神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に必須である。このように、GSK3β阻害はアルツハイマー病及びその他上記の疾患における認識の欠損やその進行に対して有益な効果を持つ可能性がある。
慢性及び急性神経変性疾患
成長因子が媒介するPI3K／Akt経路の活性化が、ニューロンの生存において重要な役割を演ずることが示されてきた。この経路の活性化は、GSK3阻害をもたらす。最近の研究（Baht 他., PNAS 97：11074-11079（2000））で、GSK3β活性が脳虚血又は成長因子の枯渇後のような神経変性の細胞や動物モデルで増えることが示されている。たとえば、活性部位リン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びHIV性痴呆、虚血性発作並びに頭部外傷のような慢性及び急性の変性疾患で起こると一般に考えられている、一種の細胞死であるアポトーシスに感受性の高いニューロンにおいて増加していた。リチウムは、GSK3βを阻害する用量で細胞と脳においてアポトーシスを阻害して神経保護的に働いた。このように、GSK3β阻害剤は、神経変性疾患の進行を弱めることに役立つ可能性がある。
成長因子が媒介するPI3K／Akt経路の活性化が、ニューロンの生存において重要な役割を演ずることが示されてきた。この経路の活性化は、GSK3阻害をもたらす。最近の研究（Baht 他., PNAS 97：11074-11079（2000））で、GSK3β活性が脳虚血又は成長因子の枯渇後のような神経変性の細胞や動物モデルで増えることが示されている。たとえば、活性部位リン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びHIV性痴呆、虚血性発作並びに頭部外傷のような慢性及び急性の変性疾患で起こると一般に考えられている、一種の細胞死であるアポトーシスに感受性の高いニューロンにおいて増加していた。リチウムは、GSK3βを阻害する用量で細胞と脳においてアポトーシスを阻害して神経保護的に働いた。このように、GSK3β阻害剤は、神経変性疾患の進行を弱めることに役立つ可能性がある。
躁鬱病（BD）
躁鬱病は、躁症状と抑うつ性症状によって特徴づけられる。リチウムは、その感情安定効果に基づきBDの治療に用いられてきた。リチウムの欠点は狭い治療幅とそして、リチウム中毒につながる過量投与の危険性である。リチウムが治療濃度においてGSK3を阻害するという最近の発見は、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要ターゲットであることを示す可能性を与えた（Stambolic 他., Curr. Biol. 6：1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93：8455-8459、1996）。GSK3βの阻害は、したがって、情緒障害を持つアルツハイマー病患者と同様に躁鬱病の治療においても治療的に適切である可能性がある。
躁鬱病は、躁症状と抑うつ性症状によって特徴づけられる。リチウムは、その感情安定効果に基づきBDの治療に用いられてきた。リチウムの欠点は狭い治療幅とそして、リチウム中毒につながる過量投与の危険性である。リチウムが治療濃度においてGSK3を阻害するという最近の発見は、この酵素が脳におけるリチウムの作用の主要ターゲットであることを示す可能性を与えた（Stambolic 他., Curr. Biol. 6：1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93：8455-8459、1996）。GSK3βの阻害は、したがって、情緒障害を持つアルツハイマー病患者と同様に躁鬱病の治療においても治療的に適切である可能性がある。
統合失調症
GSK3は多数の細胞内プロセスのシグナル伝達カスケードに、特に神経成長の間に、関与している。Kozlovsky他（Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3）は、比較対象者にくらべ、統合失調症患者ではGSK3β濃度が４１％低いことを見つけた。この研究は、統合失調症が神経成長の病理に関係し、そして、GSK3の異常な制御が統合失調症でなんらかの役割を果たす可能性を示している。更に、また、β−カテニンの濃度の減少が、統合失調症（Cotter他., Neuroreport 9：1379-1383（1998)）を示している患者で報告された。
GSK3は多数の細胞内プロセスのシグナル伝達カスケードに、特に神経成長の間に、関与している。Kozlovsky他（Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3）は、比較対象者にくらべ、統合失調症患者ではGSK3β濃度が４１％低いことを見つけた。この研究は、統合失調症が神経成長の病理に関係し、そして、GSK3の異常な制御が統合失調症でなんらかの役割を果たす可能性を示している。更に、また、β−カテニンの濃度の減少が、統合失調症（Cotter他., Neuroreport 9：1379-1383（1998)）を示している患者で報告された。
糖尿病
インスリンは、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化とそれによる活性化を通して骨格筋でグリコーゲン合成を促進する。静止状況下で、GSK3は、脱リン酸化によって、グリコーゲンシンターゼをリン酸化しそして不活化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者の筋肉中で過剰発現する（Nikoulina他., Diabetes 2000 Feb；49(2)：263-71）。GSK3阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増やし、それによりグルコースをグリコーゲンへ変換させることによってグルコース濃度を低下させている。GSK3阻害は、したがって、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経症並びに糖尿病関連の疾患の治療において有効である可能性がある。
インスリンは、グリコーゲンシンターゼの脱リン酸化とそれによる活性化を通して骨格筋でグリコーゲン合成を促進する。静止状況下で、GSK3は、脱リン酸化によって、グリコーゲンシンターゼをリン酸化しそして不活化する。GSK3はまた、II型糖尿病患者の筋肉中で過剰発現する（Nikoulina他., Diabetes 2000 Feb；49(2)：263-71）。GSK3阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増やし、それによりグルコースをグリコーゲンへ変換させることによってグルコース濃度を低下させている。GSK3阻害は、したがって、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病性神経症並びに糖尿病関連の疾患の治療において有効である可能性がある。
脱毛症
GSK3はβ-カテニンをリン酸化し、そして、分解する。β−カテニンはケラトニン合成のための経路の作用因子である。β−カテニン安定化は育毛を増やす可能性がある。GSK3によってリン酸化される箇所の突然変異によって安定化されたβ−カテニンを発現しているマウスは、新たな髪の形態形成に類似しているプロセスを経る（Gat他., Cell 1998 Nov 25;95(5)：605-14）。この新しい小胞は、通常は胚形成時だけに確立される、皮脂腺及び真皮乳頭を形成した。このように、GSK3阻害は、脱毛症に対する治療を提供する可能性がある。
GSK3はβ-カテニンをリン酸化し、そして、分解する。β−カテニンはケラトニン合成のための経路の作用因子である。β−カテニン安定化は育毛を増やす可能性がある。GSK3によってリン酸化される箇所の突然変異によって安定化されたβ−カテニンを発現しているマウスは、新たな髪の形態形成に類似しているプロセスを経る（Gat他., Cell 1998 Nov 25;95(5)：605-14）。この新しい小胞は、通常は胚形成時だけに確立される、皮脂腺及び真皮乳頭を形成した。このように、GSK3阻害は、脱毛症に対する治療を提供する可能性がある。
経口避妊薬
Vijajaraghavan他（Biol Reprod 2000 Jun ; 62(6)：1647〜54）は、GSK3が自発運動能力のない***に比べ、自発運動能力のある***では高いと報告した。免疫細胞化学は、GSK3が鞭毛と***の頭の前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、GSK3が精巣上体と成熟した***機能の調節において、自発運動性開始の基礎をなしている重要な要素であり得ることを示唆する。GSK3阻害剤は、男性用避妊薬として有効であり得る。
Vijajaraghavan他（Biol Reprod 2000 Jun ; 62(6)：1647〜54）は、GSK3が自発運動能力のない***に比べ、自発運動能力のある***では高いと報告した。免疫細胞化学は、GSK3が鞭毛と***の頭の前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、GSK3が精巣上体と成熟した***機能の調節において、自発運動性開始の基礎をなしている重要な要素であり得ることを示唆する。GSK3阻害剤は、男性用避妊薬として有効であり得る。
骨疾患
GSK3阻害剤が骨関連疾患の治療に使用できる可能性が示されてきた。これは、例えばTobias他、Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002、pp 41-56で検討された。
GSK3阻害剤が骨関連疾患の治療に使用できる可能性が示されてきた。これは、例えばTobias他、Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002、pp 41-56で検討された。
本発明の目的は、GSK3に対し選択的な阻害作用を持ち、同時に良好なバイオアベイラビリティを持っている化合物を提供することである。
本発明は、式Ia又はIb：
［式中、
Ｐは、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうち少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である、５−又は６−員の芳香族複素環を表し；
R1は水素であり；
R2は、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、（CO）OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、C1-6アルキル、シアノ、ニトロ、（CO）OR4、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4、及び、（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素、CF3とC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして；
ここにおいて、R4及びR5は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４−、５−、６−又は７-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R6及びR7は、独立して水素、C1-6アルキル、（CO）C1-6アルキルから選ばれ、そして、ここにおいて、R6及びR7は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R8及びR9は、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、そして、ここにおいて、R8及びR9は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成することができ；
R10は、水素及びC1-6アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7から選ばれ；
そして、ここにおいて、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールのいずれかが一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されることができ；
そして、ここにおいて、いずれのC0-6アルキルC3-6複素環基も一つ又はそれ以上の基Ｙによって置換されることができ；
Ｚは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3及びCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、OR8及びC2-6アルキルNR8R9から選ばれ；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］
遊離の塩基もしくは塩としての化合物、又はその互変異性体を提供する。
Ｐは、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうち少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である、５−又は６−員の芳香族複素環を表し；
R1は水素であり；
R2は、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、（CO）OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、C1-6アルキル、シアノ、ニトロ、（CO）OR4、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4、及び、（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素、CF3とC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして；
ここにおいて、R4及びR5は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４−、５−、６−又は７-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R6及びR7は、独立して水素、C1-6アルキル、（CO）C1-6アルキルから選ばれ、そして、ここにおいて、R6及びR7は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R8及びR9は、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、そして、ここにおいて、R8及びR9は、独立してＮ、ＯとＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成することができ；
R10は、水素及びC1-6アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7から選ばれ；
そして、ここにおいて、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールのいずれかが一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されることができ；
そして、ここにおいて、いずれのC0-6アルキルC3-6複素環基も一つ又はそれ以上の基Ｙによって置換されることができ；
Ｚは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3及びCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、OR8及びC2-6アルキルNR8R9から選ばれ；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］
遊離の塩基もしくは塩としての化合物、又はその互変異性体を提供する。
本発明の一つの側面は、式Ia又はIbの化合物に関連し、ここにおいて：
Ｐは、独立してＮとＯから選ばれた１つのヘテロ原子を含む６−員の芳香族複素環を表し；
R2は、シアノ、ハロゲン、(CO)OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、シアノ、ニトロ、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素とC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、C1-6アルキル及びC1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして； ここにおいて、R4とR5は、独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R6とR7は、水素、(CO)C1-6アルキルから独立して選ばれ、そして、ここにおいて、R6とR7が、独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R8とR9は、水素及びC1-6アルキルから独立して選ばれ；そして、ここにおいて、R8及びR9は 独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ；
R10は、水素とC1-6 アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7 から選ばれ；そして、ここにおいて、いずれのC0-6アルキルアリールも一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されることができ；
Ｚは、ハロ、C1-6アルコキシ、OCF3とCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル及びC2-6アルキルNR8R9 から選ばれ；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１である。
Ｐは、独立してＮとＯから選ばれた１つのヘテロ原子を含む６−員の芳香族複素環を表し；
R2は、シアノ、ハロゲン、(CO)OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、シアノ、ニトロ、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素とC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、C1-6アルキル及びC1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして； ここにおいて、R4とR5は、独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R6とR7は、水素、(CO)C1-6アルキルから独立して選ばれ、そして、ここにおいて、R6とR7が、独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ、ここにおいて、当該複素環基は場合により基Ｙによって置換されることができ；
R8とR9は、水素及びC1-6アルキルから独立して選ばれ；そして、ここにおいて、R8及びR9は 独立してＮとＯから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって形成することができ；
R10は、水素とC1-6 アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7 から選ばれ；そして、ここにおいて、いずれのC0-6アルキルアリールも一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されることができ；
Ｚは、ハロ、C1-6アルコキシ、OCF3とCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル及びC2-6アルキルNR8R9 から選ばれ；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１である。
本発明のもう一つの側面は、ここにおいてPがピリジンである、式Ia又はIbの化合物に関連する。
本発明のもう一つの側面は、ここにおいて、Ｒ2がシアノ、（CO）OR10、及びCONR10R11から選ばれる、式Ia又はIbの化合物に関連する。
本発明の更にもう一つの側面は、ここにおいて、R2がCONR10R11で、そして、R11が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C2-6アルキルOR8、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ；そして、ここにおいて、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールのいずれも、一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されることができ、ここにおいて、ＺがC1-6 アルコキシ、OCF3及びCF3から選ばれる、式Ia又はIbの化合物に関連する。
発明の更にもう一つの側面は、ここにおいて、R3がC1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；そして、ここにおいて、R4とR5が、独立してＮとＯから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含む６−員の複素環基を一緒になって作ることができ、ここにおいて、当該複素環基が場合により基Ｙにより置換されることができ、ここにおいて、ＹがC1-6アルキルであることができる、式Ia又はIbの化合物に関連する。
発明の更にもう一つの側面は、ここにおいて、R3がC1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；そして、R5はC1-6アルキルNR6R7であり、ここでR6とR7が、独立してＮとＯから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含む５-又は６-員の複素環基を一緒になって作ることができ、ここにおいて、当該複素環基が場合により基Ｙにより置換されることができる、式Ia Ibの化合物に関連する。
発明の更にもう一つの側面は、ここにおいて、R3がC1-6アルキルNR4R5であって、ここにおいて、R4及びR5が、独立してＮとＯから選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含む６-員の複素環基を一緒になって作ることができ、ここにおいて、当該複素環基が場合により基Ｙにより置換されることができ、ここにおいて、ＹがC1-6アルキル又はオキソであってもいい、式Ia又はIbである化合物に関連する。
本発明の更なる側面では、以下：
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）カルボニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-モルホリン-４-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピリジン-３-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジプロピルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-モルホリン-４-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシプロピル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）カルボニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-モルホリン-４-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-Ｎ−メチルニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピリジン-３-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジプロピルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-モルホリン-４-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシプロピル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５−（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル）エチル]-１Ｈ-インドール-５カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５−（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル）エチル]-１Ｈ-インドール-５カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５- （モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]−Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩：
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-３-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-４-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（メチルスルホニル）エチル]-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-｛２-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]エチル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５- （モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]−Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩：
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-３-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-４-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（メチルスルホニル）エチル]-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-｛２-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]エチル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-6-カルボキサミド塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-（５-ニトロピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エチル]-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２−ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-6-カルボキサミド塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-（５-ニトロピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エチル]-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２−ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-イソプロピル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[３-（ジメチルアミノ）プロピル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-イソプロピル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[３-（ジメチルアミノ）プロピル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-[５-（モルホリン-４-イルスルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-ピリジン-３-イル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホン]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（シアノメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-フリルメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（３-オキソピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[６-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ピリミジン-４-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-ピリジン-３-イル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホン]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（シアノメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-フリルメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（３-オキソピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[６-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ピリミジン-４-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
３-｛６-[２-（ジイソプロピルアミノ）エトキシ]ピリミジン-４-イル｝-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸 塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[３-（２-オキソピロリジン-１-イル)プロピル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-チエニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸 塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[３-（２-オキソピロリジン-１-イル)プロピル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-チエニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（シアノメチル）-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（メチルスルホニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
メチル-３-フルオロ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-２-オキソインドリン-５-カルボン酸エステル塩酸塩；
３-（５-ジメチルアミノメチル-ピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸酸（２-メタンスルホニル-エチル）-アミド塩酸塩；
遊離の塩基もしくは塩酸塩以外の塩としての化合物、又はその互変異性体が提供され；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（メチルスルホニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
メチル-３-フルオロ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-２-オキソインドリン-５-カルボン酸エステル塩酸塩；
３-（５-ジメチルアミノメチル-ピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸酸（２-メタンスルホニル-エチル）-アミド塩酸塩；
遊離の塩基もしくは塩酸塩以外の塩としての化合物、又はその互変異性体が提供され；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル；
３-（４-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-
インドール-５-カルボキサミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（２-カルバモイルエチル）アミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチルエステル；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（チオフェン-２-イルメチル）-アミド二塩化水素化物；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸ベンジルアミド二塩酸塩；
遊離の塩基もしくは塩としての化合物、又はその互変異性体が提供される。
３-（４-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-
インドール-５-カルボキサミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（２-カルバモイルエチル）アミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチルエステル；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（チオフェン-２-イルメチル）-アミド二塩化水素化物；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸ベンジルアミド二塩酸塩；
遊離の塩基もしくは塩としての化合物、又はその互変異性体が提供される。
本発明の更なるもう一つの側面において、上記の化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
本発明の更なるもう一つの側面において、式Ｉの化合物の製造において中間体として有用である下記：
６-クロロニコチン酸 １-オキシド；
６-クロロニコチン酸エチル １-オキシド；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)カルボニル]-４-メチルピペラジン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチル；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジプロピルアミン；
４-(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)モルホリン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピペラジン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-メトキシエチル)ピペラジン；
６-クロロ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピリジン-３-スルホンアミド；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジメチルアミン；
２-オキソ-Ｎ-(ピリジン-２-イルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(２-チエニルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-[２-(２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(アセチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシプロピル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-クロロニコチン酸 １-オキシド；
６-クロロニコチン酸エチル １-オキシド；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)カルボニル]-４-メチルピペラジン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチル；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジプロピルアミン；
４-(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)モルホリン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピペラジン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-メトキシエチル)ピペラジン；
６-クロロ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピリジン-３-スルホンアミド；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジメチルアミン；
２-オキソ-Ｎ-(ピリジン-２-イルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(２-チエニルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-[２-(２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(アセチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシプロピル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-２-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-２-イルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-２-オキソ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(４-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-ベンジル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-プロピルインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-シアノエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]モルホリン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]モルホリン；
Ｎ-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-Ｎ-エチルエタンアミン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-４-メチルピペラジン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペリジン；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペラジン-２-オン；
Ｎ-｛２-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]エチル｝-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-｛２-[(６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ]エチル｝モルホリン；
６-ブロモ-２-オキソ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(４-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-ベンジル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-プロピルインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-シアノエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]モルホリン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]モルホリン；
Ｎ-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-Ｎ-エチルエタンアミン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-４-メチルピペラジン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペリジン；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペラジン-２-オン；
Ｎ-｛２-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]エチル｝-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-｛２-[(６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ]エチル｝モルホリン；
Ｎ-｛２-[(６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ]エチル｝-Ｎ-イソプロピルプロパン-２-アミン；
６-(６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)ニコチン酸エチル；
２-ヒドロキシ-３-[５-(モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
３-｛５-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸；
３-(４-シアノピリジン-２-イル)-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
の化合物が、遊離の塩基もしくは塩として、又はその互変異性体として供給される。
６-(６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)ニコチン酸エチル；
２-ヒドロキシ-３-[５-(モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
３-｛５-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸；
３-(４-シアノピリジン-２-イル)-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
の化合物が、遊離の塩基もしくは塩として、又はその互変異性体として供給される。
以下の記載は本発明を記載するために明細書及び請求項で使用される種々の用語の定義である。
疑問の回避のために、この明細書においては、ある基が「先に定義された」、又は「上記に定めた」と表記された当該基は、その基のための他の定義のいずれかおよび全てと同様に、最初に表され、そして最も広い定義を含むと理解されるべきである。
疑問の回避のために、この明細書において「C0-6」は、0、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を持っている炭素基を意味すると理解されるべきである。
疑問の回避のために、この明細書において「C1-6」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を持っている炭素基を意味すると理解されるべきである。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「アルキル」は直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含み、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ-ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、neo−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであることができる。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「シクロアルキル」は場合により置換される、飽和環状炭化水素環系を表す。用語「C3-6シクロアルキル」は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「アルキルアリール」は置換及び非置換されたアルキルアリール基を含み、ここでアルキル及び／又はアリール基が置換されてもよく、そして、それに限定されるものではないが、C1-6アルキルアリール、ベンジル又はエチルフェニルであっていい。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「ヘテロアリール」は単環式複素環式芳香族化合物、又は二環式縮合環複素環式芳香族基であっていい。当該ヘテロアリールの例は、それに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、及びトリアゾリルを含む。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子が窒素から選ばれる、５-又は６-員を有する芳香族複素環」は、それに限定されるものではないが、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリルを含む。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語「C3-6 複素環基」、「独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１又はそれ以上のヘテロ原子を含む５-又は６-員を有する複素環基」又は「独立してＮ、Ｏ とＳから選ばれる１又はそれ以上のヘテロ原子を含む４-、５-、６-又は７-員を有する複素環基」は、それに限定されるものではないが、アゼパニル、アジチジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルであっていい。
添え字が整数０（ゼロ）である場合は、添え字が言及する基が不在であることを示し、すなわち、基と基の間には直接結合が存在する。
他の記載がない限り、本明細書においては、用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であっていい。
本発明は、先に定義済みのような式Ia又はIbの化合物及びその塩類の使用に関する。薬学的組成物に用いられる塩類は薬学的に許容できる塩類であるが、他の塩類が式Ia又はIbの化合物の製造に役立つ可能性がある。
有機及び無機の両方の酸類は、本発明の化合物の、非毒性の薬学的に許容できる塩類を形成するために使用できる。薬学的に許容できる塩類は、それに限定されるものではないが、塩酸塩、及びフマル酸塩を含む。これらの塩類は、技術分野で周知の方法で、容易に製造される。
式Ia又はIbのいくつかの化合物はキラル中心及び／又は幾何学的な異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を持ち、そして、本発明は、全てのそのような光学、ジアステレオマー及び幾何異性体を含むものと理解される。
本発明の範囲内で、式Ia又はIbの化合物、又はその塩が下記スキームで示すように互変異性の現象を示す可能性があると考えられる。本発明は、式Ｉの化合物のいかなる互変異性形をも含むと考えられ、そして、それは単にスキーム：
（ここにおいて、Ｐ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは上記のように定義される）の範囲内で利用されるいずれかの互変異性形だけに限定されない。
本発明の一つの目的は、治療での使用のために式Ia又はIbの化合物、特に、ヒトを含む哺乳類におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（GSK−3）に関連した病気の予防及び／又は治療に有用である化合物を提供することである。とりわけ、式Ia 又はIbの化合物はGSK−3に選択的親和性を示す。
製造方法
本発明のもう一つの側面は、遊離の塩基又は塩としての式Ia又はIbの化合物を製造する方法を提供する。そのような方法の以下に述べる説明により、有機合成の技術分野の当業者には容易に理解される方法で、必要な場合に、適切な保護基をいろいろな反応物質及び中間体に加え、そして、その後に除去することが、理解される。適切な保護基の例と同様にそのような保護基を使うことの一般的な方法は、例えば、“Protective Group in Organic Synthesis”、T. W. Green、P. G. M Wutz、Wiley−Interscience、New York、1999に記載されている。
本発明のもう一つの側面は、遊離の塩基又は塩としての式Ia又はIbの化合物を製造する方法を提供する。そのような方法の以下に述べる説明により、有機合成の技術分野の当業者には容易に理解される方法で、必要な場合に、適切な保護基をいろいろな反応物質及び中間体に加え、そして、その後に除去することが、理解される。適切な保護基の例と同様にそのような保護基を使うことの一般的な方法は、例えば、“Protective Group in Organic Synthesis”、T. W. Green、P. G. M Wutz、Wiley−Interscience、New York、1999に記載されている。
中間体の製造
ここにおいて、ハロがハロゲンであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、ｎ及びｍが、特に明記しない限り、先に定義された方法には以下のものを含み、
(ｉ) ハロはハロゲン、例えば、フッ素、塩素、又は臭素であり、そして、R4 は C1-6アルキル又は水素である、式IIの化合物を、式IIIの化合物にする酸化反応は、
アセトニトリル、ジクロロメタン、もしくはクロロホルムのような適切な溶媒中の尿酸ヒドロペルオキシド複合体及びトリフルオロ酢酸のような適切な試薬、又は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中の３−クロロ重安息香酸を用いて反応を行うことができ、そして、この反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができる。
ここにおいて、ハロがハロゲンであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、ｎ及びｍが、特に明記しない限り、先に定義された方法には以下のものを含み、
(ｉ) ハロはハロゲン、例えば、フッ素、塩素、又は臭素であり、そして、R4 は C1-6アルキル又は水素である、式IIの化合物を、式IIIの化合物にする酸化反応は、
(ii) ハロがハロゲン、例えば、フッ素、塩素、又は臭素であり、そしてR4が水素である、式IIIの化合物の式IVの化合物への変換：
は式IIIの化合物における酸機能の活性化により実施することができ、ここで変換は
ａ) ジクロロメタン、クロロホルムもしくはトルエンのような適切な溶媒中で又は試薬をそのままで用いた塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬により、０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中での適切なアミンR4R5NHとの反応を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物のような塩基、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で行ない、そして、その反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができ、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ −１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、O−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾ−ルもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンR4R5NHを加え、そして、反応温度は＋２０℃と＋１３０℃の間であっていい。
ａ) ジクロロメタン、クロロホルムもしくはトルエンのような適切な溶媒中で又は試薬をそのままで用いた塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬により、０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中での適切なアミンR4R5NHとの反応を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物のような塩基、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で行ない、そして、その反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができ、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ −１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、O−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾ−ルもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンR4R5NHを加え、そして、反応温度は＋２０℃と＋１３０℃の間であっていい。
(iii) ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素である、式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換：
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような適切な塩基、又はトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中の適切なアミンR4R5NHとの反応で、−２０℃と＋８０℃の間の反応温度でおこりうる。
(iv) ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素、又は臭素である、式VIIの化合物を式VIIIの化合物にする反応：
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような適切な塩基、又はトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはN，N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の適切な試薬R4R5NC2-6アルキルOHとの反応でおこり得、そしてその反応は０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができる。
(ｖ) ハロがハロゲンで、例えば、フッ素、塩素、又は臭素である、式IXの化合物の式Ｘの化合物への変換：
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのような塩基、又はトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルもしくはN，N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の適切なアミンR4R5NHとで式IXの化合物を反応させることができ、そしてこの反応は０℃と＋１２０℃の間の温度で行うことができる。
(vi) 式XIの化合物を式XIIの化合物へ変換することは、ベンジルオキシカルボニル基のような適切な保護基を用いた式XIの化合物のアミノ官能基の保護と、続いて、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくはトルエンのような適切な溶媒中で、又は試薬をそのままで用いた、塩化チオニル、又はオキシ塩化リンのような適切なハロゲン化試薬による、スルホン酸機能の活性化により行うことができる。この反応は０℃と還流の間の温度で行うことができる。
出来たスルホニルクロリドは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは酸化カリウムのような適切な塩基、又はトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはベンゼンのような適切な溶媒中の適切なアミンHNR6R7と反応することができ、そしてその反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができる。保護基は有機合成操作の分野の当業者により容易に理解される方法で除去できる。
出来たスルホニルクロリドは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは酸化カリウムのような適切な塩基、又はトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはベンゼンのような適切な溶媒中の適切なアミンHNR6R7と反応することができ、そしてその反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行うことができる。保護基は有機合成操作の分野の当業者により容易に理解される方法で除去できる。
(vii) 式XIVの化合物を得るための、式XIIIの化合物の加水分解：
は、酸、例えば硫酸、のような適切な加水分解試薬で、０℃と＋１００℃の間の反応温度で行うことができる。
(viii) 式XVIの化合物を得るために、ハロが上記のように定義される、式XVの化合物を変換すること：
は、三塩化アルミニウム及びクロロアセチルクロリドのような適切な試薬の存在下で二硫化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒の中で、そして、０℃と還流の間の反応温度で行うことができる。
(ix) 式XVIIの化合物を得るために、ハロが上記のように定義される、式XVIを変換すること：
は、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような適切な塩基の存在下で、ピリジンのような適切な溶媒中で、そして、２５℃と９０℃の間の反応温度で行うことができる。
(ｘ) 式XVIIIの化合物を得るための、Ｒ2がハロ又は水素である、式XVIIの化合物のアミド化：
は、式XVIIの化合物における酸機能の活性化により、
ａ) ジクロロメタン、クロロホルム、もしくはトルエンのような適切な溶媒中で、又は試薬をそのままで用いた塩化チオニル又は塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いて、そして、その反応は０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、反応は、例えば式XIIのような適切なアミンR10R11NHで、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩、もしくは水酸化物、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下でおこり得、そしてその反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行ってよく、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾ−ルもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、アセトニトリル、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフラン、又はその混合物のような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンR10R11NH、例えば式XIIの化合物、を加えることで、そして、反応温度は＋２０℃と＋１３０℃であっていい。
ａ) ジクロロメタン、クロロホルム、もしくはトルエンのような適切な溶媒中で、又は試薬をそのままで用いた塩化チオニル又は塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いて、そして、その反応は０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、反応は、例えば式XIIのような適切なアミンR10R11NHで、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩、もしくは水酸化物、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下でおこり得、そしてその反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度で行ってよく、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾ−ルもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、アセトニトリル、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフラン、又はその混合物のような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンR10R11NH、例えば式XIIの化合物、を加えることで、そして、反応温度は＋２０℃と＋１３０℃であっていい。
(xi) 式XIXの化合物を形成するために、R4がC1-6アルキル、そして、ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素、又は臭素である、式II又はIIIの化合物に、式Ｄの化合物（例えば式XIV及びXVIIIの化合物）を反応させ、
エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒のような適切な溶媒中でおこり得、そして、その反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。N−オキシドは、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくは酢酸エチル、又はその混合物のような適切な溶媒中の三塩化リンのような適切な試薬を用いて還元され、そして、その反応は０℃と＋１００℃の間の温度で行うことができる。
(xii) 式XXIa又はXXIbの化合物を形成するために、ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素、又は臭素である式XX又はＸの化合物を、Ｒ4がＣ1-6アルキルである式Ｄの化合物と反応させることは、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、又は、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒のような適切な溶媒中でおこり、そして、その反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。N−オキシドは、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくは酢酸エチル、又はその混合物のような適切な溶媒中の三塩化リンのような適切な試薬を用いて還元され、そして、その反応は０℃と＋１００℃の間の温度で行うことができる。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。N−オキシドは、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくは酢酸エチル、又はその混合物のような適切な溶媒中の三塩化リンのような適切な試薬を用いて還元され、そして、その反応は０℃と＋１００℃の間の温度で行うことができる。
(xiii) 式XXIIIの化合物を形成するために、ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素である、式XXIIの化合物を、R1が水素で、R2がシアノ又は（CO）OR4であり、そしてR4がC1-6アルキルである、式Ｄの化合物で反応させることは、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒のような適切な溶媒中でおこり、そしてその反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。
(xiv) R1が水素である、式XXIIIの化合物を式XXIVの化合物へ転換することは、水のような適切な溶媒中、及び水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような適切な塩基の中でおこり、そして、その反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度でマイクロ波照射のもとで行うことができる。
最終製品の製造方法
本発明のもう一つの対象は、ハロがハロゲンで、Ｐ、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、ｍ及びｎが、特に明記しない限り、先に定義されるとおりである、一般的な式Ia又はIbの化合物、及びその塩の製造のための方法ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆである。
本発明のもう一つの対象は、ハロがハロゲンで、Ｐ、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、ｍ及びｎが、特に明記しない限り、先に定義されるとおりである、一般的な式Ia又はIbの化合物、及びその塩の製造のための方法ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆである。
これらの方法は以下のものを含む：
ａ) 式Iaの化合物を形成するために、L1がハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素のような脱離基である式Ａ（例えば式VI、VIIIの化合物）の化合物と、式Ｄ（例えば式XIV、XVIIIの化合物）の化合物とで反応を起こさせる；
方法ａの反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１、４−ジオキサン、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒のような適切な溶媒中でおこり、そしてその反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
ａ) 式Iaの化合物を形成するために、L1がハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素のような脱離基である式Ａ（例えば式VI、VIIIの化合物）の化合物と、式Ｄ（例えば式XIV、XVIIIの化合物）の化合物とで反応を起こさせる；
反応は、塩基の存在下で有利におこる。適切な塩基は、ピリジン、２,６−ルチジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は塩化水素のようなハロゲン化水素のような酸か、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、又はその混合物のような適切な溶媒中のフマル酸のようなカルボン酸で処理され、その反応は−３０℃と＋５０℃の間の温度で行うことができる。
従って、式Iaの化合物を形成するために、式Ｄの化合物で、L1が脱離基である式Ａの化合物に反応を起こさせることを含む、特に明記しない限り、Ｐ、R1、R2及びR3、ｍ及びｎが上に定めたような式Iaの化合物の製造方法が提供され；
当該反応は＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で、適切な溶媒中でおこなわれる。
ｂ）式Iaの化合物を形成するために、式Ｄの化合物（例：式XIV、XVIIIの化合物）で、ハロがハロゲン、例えばフッ素、塩素又は臭素である式Ｂ（例：式IV、Ｘの化合物）の化合物とを反応させる；
方法ｂの反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又はN，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶媒のような適切な溶媒中でおこりうる、そして、その反応は
＋１０℃と＋１５０℃の間の温度でおこりうる。
＋１０℃と＋１５０℃の間の温度でおこりうる。
反応は、塩基の存在下で有利におこりうる。適切な塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基、又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物である。あるいは、そのような塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド、もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土属金属アミドであってもいい。N−オキシドは、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくは酢酸エチル、又はその混合物のような適切な溶媒中の三塩化リンのような適切な試薬を用いて還元され、そして、その反応は０℃と＋１００℃の間の温度でおこりうる。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は塩化水素のようなハロゲン化水素のような酸か、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、又はその混合物のような適切な溶媒中のフマル酸のようなカルボン酸で処理され、その反応は−３０℃と＋５０℃の間の温度で行うことができる。
従って、特に明記しない限り、R1、R2及びR3、そして、ｍが上に定めたような、そして、ハロがハロゲンである、式Iaの化合物を形成するために、式Ｄの化合物で、式Ｂの化合物に反応を起こさせることを含む式Iaの化合物の製造方法が提供され；
当該反応は、＋１０℃と＋１５０℃の間の温度で、適切な溶媒中でおこなわれる。
ｃ) 式Iaの化合物を形成するために、適切なアミンHNR4R5で、R4がC1-6アルキルである式XIXの化合物に反応を起こさせる；
方法ｃの反応は以下のように行うことができる：
ｉ) トリメチルアルミニウムのような適切な試薬の存在下で、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、適切なアミンR4R5NHと、式XIXの化合物との反応が０℃と還流の間の反応温度でおこなわれ、又は
ii) 適切なアミンR4R5NHをそのままで、又は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、式XIXの化合物との反応を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物のような塩基、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、−２０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
ｉ) トリメチルアルミニウムのような適切な試薬の存在下で、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、適切なアミンR4R5NHと、式XIXの化合物との反応が０℃と還流の間の反応温度でおこなわれ、又は
ii) 適切なアミンR4R5NHをそのままで、又は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンもしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、式XIXの化合物との反応を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物のような塩基、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、−２０℃と＋１５０℃の間の温度で行うことができる。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は塩化水素のようなハロゲン化水素のような酸か、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、又はその混合物のような適切な溶媒中のフマル酸のようなカルボン酸で処理され、その反応は−３０℃と＋５０℃の間の温度で行うことができる。
従って、式Iaの化合物を形成するために、適切なアミンHNR4R5と、R4がC1-6アルキルである式XIXの化合物とを反応させることを含む、R3がCONR4R5である、上記に定めた式Iaの化合物の製造方法が提供される；
該反応は；
ｉ) 式XIXの化合物を適切なアミンR4R5NHで、適切な溶媒中で、適切な試薬の存在下で、０℃と還流の間の反応温度で反応させることで、又は
ii) 式XIXの化合物を、適切なアミンR4R5NHをそのままで、又は適切な溶媒中で、塩基又はアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、−２０℃と＋１５０℃の間の温度で、反応させることで、実施される。
ｉ) 式XIXの化合物を適切なアミンR4R5NHで、適切な溶媒中で、適切な試薬の存在下で、０℃と還流の間の反応温度で反応させることで、又は
ii) 式XIXの化合物を、適切なアミンR4R5NHをそのままで、又は適切な溶媒中で、塩基又はアルキルアミン塩基の存在又は不存在下で、−２０℃と＋１５０℃の間の温度で、反応させることで、実施される。
ｄ) 適切なアミンHNR10R11を用いて、式Iaの化合物を形成するために、R4がC1-6アルキルである、式Ｃの化合物（例：XXIa、XXIb、及びXXIII）のアミド化を、
トリメチルアルミニウムの存在下で、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのような適切な溶媒中で、適切なアミンHNR10R11を用いて、そして、−１０℃と還流の間の反応温度で、行うことができる。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は塩化水素のようなハロゲン化水素のような酸か、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、又はその混合物のような適切な溶媒中のフマル酸のようなカルボン酸で処理され、その反応は−３０℃と＋５０℃の間の温度で行うことができる。
従って、式Iaの化合物を形成するために、R4がC1-6アルキルである、式Ｃの化合物のアミド化を含む、R2がCONR10R11である上記に定めた式Iaの化合物の製造のための方法が提供され；
当該反応は、トリメチルアルミニウムの存在下で、適切な溶媒中の適切なアミンHNR10R11を用いて、そして、−１０℃と還流の間の反応温度でおこなわれる。
ｅ) 適切なアミンHNR10R11を用いて、式Iaを形成するために、式Ｅの化合物（例：式XXIVの化合物）のアミド化を、
式Ｅの化合物（例：式XXIVの化合物）における酸機能の活性化により、
ａ) メチレンクロリド、クロロホルム、もしくはトルエンのような適切な溶媒中で、又は試薬をそのままで用いた、塩化チオニル又は塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬により、そして、その反応は０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、反応は、適切なアミンR10R11NHで、メチレンクロリド、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミンの塩基の存在又は不存在下でおこり、そして、その反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度でおこりうる、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ −１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾールもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、アセトニトリル、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンHNR10R11を加え、そして、反応温度＋２０℃と＋１３０℃で行うことができる。
ａ) メチレンクロリド、クロロホルム、もしくはトルエンのような適切な溶媒中で、又は試薬をそのままで用いた、塩化チオニル又は塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬により、そして、その反応は０℃と＋８０℃の間の温度でおこり、続いて、反応は、適切なアミンR10R11NHで、メチレンクロリド、クロロホルム、トルエン、もしくはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、又は、トリエチルアミンのようなアルキルアミンの塩基の存在又は不存在下でおこり、そして、その反応は−２０℃と＋８０℃の間の温度でおこりうる、又は
ｂ) １，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−エトキシ −１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリン、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト、１，１'−カルボニルジイミダゾールもしくはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイトのような適切なカップリング試薬を用いて、アセトニトリル、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルムアミド もしくはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び、場合により、N，N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基を添加して反応を促進でき、そして、その反応は＋２０℃と＋１３０℃の間の温度でおこり得て、続いて、適切なアミンHNR10R11を加え、そして、反応温度＋２０℃と＋１３０℃で行うことができる。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は塩化水素のようなハロゲン化水素のような酸か、又は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、又はその混合物のような適切な溶媒中のフマル酸のようなカルボン酸で処理され、その反応は−３０℃と＋５０℃の間の温度で行うことができる。
従って、適切なアミンHNR10R11を用いて、式Iaの化合物を形成するために、式Ｅの化合物のアミド化を含む、R2がCONR10R11である上記に定めた式Iaの化合物の製造方法が提供され；
式Ｅの化合物における酸機能の活性化により；
ａ) 適切な溶媒中のハロゲン化試薬で、０℃と＋８０℃の間の温度で反応がおこり、続いて、適切な塩基の存在又は不存在下で、適切な溶媒中で、適切なアミンHNR10R11を用いて、−２０℃と＋８０℃の間の温度で反応し、又は；
ｂ) 適切な溶媒中で、＋２０℃と＋１３０℃の間の温度で反応がおこるカップリング試薬で、続いて、適切なアミンHNR10R11を加えて、反応を行うことができる。
ａ) 適切な溶媒中のハロゲン化試薬で、０℃と＋８０℃の間の温度で反応がおこり、続いて、適切な塩基の存在又は不存在下で、適切な溶媒中で、適切なアミンHNR10R11を用いて、−２０℃と＋８０℃の間の温度で反応し、又は；
ｂ) 適切な溶媒中で、＋２０℃と＋１３０℃の間の温度で反応がおこるカップリング試薬で、続いて、適切なアミンHNR10R11を加えて、反応を行うことができる。
ｆ) 式Ibの化合物を形成するために式XXIaの化合物をフッ素と反応させる。
方法ｆの反応は、エーテルのような適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン又はその混合物中で、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム・トリフレ−トのようなフッ素化試薬、及び、ｎ−ブチルリチウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適切な塩基の存在下で、そして、−４０℃と＋８０℃の間の反応温度で行うことができる。
酸性塩を得たい時は、遊離の塩基は、塩化水素のようなハロゲン化水素、硫酸、メタンスルホン酸のようなスルホン酸又は酢酸もしくはクエン酸のようなカルボン酸のような酸を用いてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくは塩化メチレン又はその混合物のような適切な溶媒中で、そして、−３０℃と＋５０℃の間の反応温度で処理することができる。
従って、式Ibの化合物を形成するために、式XXIaの化合物にフッ素化反応を起こさせることを含む、R3がC1-6アルキルNR4R5である上記に定めた式Iaの化合物の製造方法が提供され；
当該反応は、適切な溶媒中で、適切なフッ化試薬及び適切な塩基の存在下で、−４０℃と＋８０℃の間の反応温度で行われる。
そのような方法の以下に述べる説明を通し、場合によって、有機合成の分野の当業者には容易に理解される方法で、適切な保護基をいろいろな反応物質及び中間体に加え、そして、その後に除去することは、理解される。適切な保護基の例と同様にそのような保護基を使うことの一般的な方法は、例えば、“Protective Group in Organic Synthesis”、T. W. Green、P. G. M Wutz、Wiley−Interscience、New York、1999に記載されている。
操作実施例
実施例１
6-クロロニコチン酸 1-オキシド
m-クロロ過安息香酸 (7.46 g、26.0 mmol)を室温でクロロホルム(30 mL)中の6-クロロニコチン酸 (3.14 g、20.0 mmol)懸濁液に加えた。混合物を４５℃で２４時間攪拌した後、続いて０℃に冷却した。得られた白色沈殿をろ過し、クロロホルム(10 mL)で洗浄し、そして空気乾燥し3.22 g、(収率93％)の標記化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ8.72 (s、1 H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)； MS (EI) m／z 174 及び 176 (M++1)。
実施例１
6-クロロニコチン酸 1-オキシド
m-クロロ過安息香酸 (7.46 g、26.0 mmol)を室温でクロロホルム(30 mL)中の6-クロロニコチン酸 (3.14 g、20.0 mmol)懸濁液に加えた。混合物を４５℃で２４時間攪拌した後、続いて０℃に冷却した。得られた白色沈殿をろ過し、クロロホルム(10 mL)で洗浄し、そして空気乾燥し3.22 g、(収率93％)の標記化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ8.72 (s、1 H)、7.97 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)； MS (EI) m／z 174 及び 176 (M++1)。
実施例２
6-クロロニコチン酸エチル 1-オキシド
尿素ヒドロペルオキシド複合体(1.19 g、12.6 mmol)を室温でアセトニトリル(15 mL) 中の攪拌した6-クロロニコチン酸エチル(1.10 g、6.0 mmol)溶液へ加えた。本混合物を０℃で１０分間攪拌した後、続いてトリフルオロ酢酸無水物 (2.52 g、12.0 mmol)のアセトニトリル溶液(5 mL)を徐々に加えた。その後、反応混合液を飽和水性NaHCO3溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して白色固形生成物として標記化合物を0.98 g (収率81％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ8.94 (s、1 H)、7.81 (dd、J = 8.4、1.6 Hz、1 H)、7.60 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.43 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、1.40 (t、J = 7.2 Hz、3 H)； MS (EI) m／z 202 及び 204 (M++1)。
6-クロロニコチン酸エチル 1-オキシド
尿素ヒドロペルオキシド複合体(1.19 g、12.6 mmol)を室温でアセトニトリル(15 mL) 中の攪拌した6-クロロニコチン酸エチル(1.10 g、6.0 mmol)溶液へ加えた。本混合物を０℃で１０分間攪拌した後、続いてトリフルオロ酢酸無水物 (2.52 g、12.0 mmol)のアセトニトリル溶液(5 mL)を徐々に加えた。その後、反応混合液を飽和水性NaHCO3溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して白色固形生成物として標記化合物を0.98 g (収率81％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ8.94 (s、1 H)、7.81 (dd、J = 8.4、1.6 Hz、1 H)、7.60 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.43 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、1.40 (t、J = 7.2 Hz、3 H)； MS (EI) m／z 202 及び 204 (M++1)。
実施例３
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]-4-メチルピペラジン
６-クロロニコチン酸１−オキシド (0.347 g、2.0 mmol)と2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1，2-ジヒドロキノリン (0.544 g、2.2 mmol)を０℃でクロロホルム(8 mL)中で混合した。1-メチルピペラジン (0.30 g、3.0 mmol) を５分後に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留オイルをクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：20：1)を溶出剤として、シリカゲルカラム上で精製し茶色がかった固形の標記化合物を0.18 g(収率35％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.56 (s、1 H)、7.90 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.63 (br s、2 H)、3.39 (br s、2 H)、2.43 (br s、2 H)、2.34 (br s、2 H)、2.25 (s、3 H)； MS (EI) m／z 256 及び 258 (M++1)。
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]-4-メチルピペラジン
６-クロロニコチン酸１−オキシド (0.347 g、2.0 mmol)と2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1，2-ジヒドロキノリン (0.544 g、2.2 mmol)を０℃でクロロホルム(8 mL)中で混合した。1-メチルピペラジン (0.30 g、3.0 mmol) を５分後に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留オイルをクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：20：1)を溶出剤として、シリカゲルカラム上で精製し茶色がかった固形の標記化合物を0.18 g(収率35％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.56 (s、1 H)、7.90 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.63 (br s、2 H)、3.39 (br s、2 H)、2.43 (br s、2 H)、2.34 (br s、2 H)、2.25 (s、3 H)； MS (EI) m／z 256 及び 258 (M++1)。
実施例４
4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
室温で、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロライド (0.318 g、1.5 mmol； Naegeli、C. et al. Helv. Chim. Acta. 1938、21、1746-1750に記載)をジクロロメタン(3 mL)中の炭酸カリウム(0.276 g、2.0 mmol)の懸濁液に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した後、続いて1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル (0.363 g、2.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後反応混合物をろ過し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／エチルアセテート（２：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し標記化合物の0.188 g (収率35％)を白色固形生成物として得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.74 (d、J = 2.0 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 8.4、2.8 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.53 (t、J = 5.2 Hz、4 H)、3.03 (t、J = 5.2 Hz、4 H)、1.42 (s、9 H)； MS (EI) m／z 362 (M++1)。
以下の実施例５〜９は実施例４に記載したように製造した。
4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
室温で、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロライド (0.318 g、1.5 mmol； Naegeli、C. et al. Helv. Chim. Acta. 1938、21、1746-1750に記載)をジクロロメタン(3 mL)中の炭酸カリウム(0.276 g、2.0 mmol)の懸濁液に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した後、続いて1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル (0.363 g、2.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後反応混合物をろ過し、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／エチルアセテート（２：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し標記化合物の0.188 g (収率35％)を白色固形生成物として得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.74 (d、J = 2.0 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 8.4、2.8 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.53 (t、J = 5.2 Hz、4 H)、3.03 (t、J = 5.2 Hz、4 H)、1.42 (s、9 H)； MS (EI) m／z 362 (M++1)。
以下の実施例５〜９は実施例４に記載したように製造した。
実施例５
(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジプロピルアミン
出発物質：1-(2-ジプロピルアミノエチル)ピペラジン (0.32 g、1.5 mmol)。クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：２０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製して、標記化合物の白色固形生成物 0.24 g (収率41％)を得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.574 (d、J = 2.4 Hz、1 H)、7.97 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1H)、7.50 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.07 (br s、4 H)、2.58 (t、J = 4.8 Hz、4 H)、2.48 (m、4 H)、2.34 (t、J = 7.6 Hz、4 H)、1.41 (m、4 H)、0.84 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 389 及び391 (M++1)。
(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジプロピルアミン
出発物質：1-(2-ジプロピルアミノエチル)ピペラジン (0.32 g、1.5 mmol)。クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：２０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製して、標記化合物の白色固形生成物 0.24 g (収率41％)を得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.574 (d、J = 2.4 Hz、1 H)、7.97 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1H)、7.50 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.07 (br s、4 H)、2.58 (t、J = 4.8 Hz、4 H)、2.48 (m、4 H)、2.34 (t、J = 7.6 Hz、4 H)、1.41 (m、4 H)、0.84 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 389 及び391 (M++1)。
実施例６
4-(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)モルホリン
出発物質：ジクロロメタン／アセトニトリル（４：１）溶媒混合液 (３ mL)中の4-(2-ピペラジン-1-イルエチル)モルホリン (0.299 g、1.5 mmol)。反応終了後、白色固形生成物をろ過し、メタノールに溶解し、再度ろ過した。有機溶液を減圧下で濃縮して標記化合物を0.541 g (収率96％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.80 (s、1 H)、8.24 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.55 (br s、4 H)、3.36 (br s、8 H)、3.01 (br s、4 H)、2.37 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 375 及び 377 (M++1)。
4-(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)モルホリン
出発物質：ジクロロメタン／アセトニトリル（４：１）溶媒混合液 (３ mL)中の4-(2-ピペラジン-1-イルエチル)モルホリン (0.299 g、1.5 mmol)。反応終了後、白色固形生成物をろ過し、メタノールに溶解し、再度ろ過した。有機溶液を減圧下で濃縮して標記化合物を0.541 g (収率96％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.80 (s、1 H)、8.24 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.55 (br s、4 H)、3.36 (br s、8 H)、3.01 (br s、4 H)、2.37 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 375 及び 377 (M++1)。
実施例７
1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン
出発物質：1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン (0.275 g、1.5 mmol)。標記化合物が収率78％でクロマトグラフィーなしで得られた： 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.71 (d、J = 2.4 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1 H)、7.50 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.15 (br s、6 H)、3.00 (br s、2 H)、2.80 (m、4 H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4 H)、2.02 (m、4 H)； MS (EI) m／z 359 及び 361 (M++1)。
1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン
出発物質：1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン (0.275 g、1.5 mmol)。標記化合物が収率78％でクロマトグラフィーなしで得られた： 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.71 (d、J = 2.4 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1 H)、7.50 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.15 (br s、6 H)、3.00 (br s、2 H)、2.80 (m、4 H)、2.61 (t、J = 4.8 Hz、4 H)、2.02 (m、4 H)； MS (EI) m／z 359 及び 361 (M++1)。
実施例８
出発物質：1-(2-メトキシエチル)ピペラジン (0.216 g、1.5 mmol)。白色固形生成物をろ過した。収率９２％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.80 (s、1 H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.47 (br s、2 H)、3.27 (s、2 H)、3.23 (s、3 H)、3.08 (br s、2 H)、3.01 (br s、4 H)、2.38 (br s、2 H)； MS (EI) m／z 320 及び322 (M++1)。
出発物質：1-(2-メトキシエチル)ピペラジン (0.216 g、1.5 mmol)。白色固形生成物をろ過した。収率９２％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.80 (s、1 H)、8.25 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.47 (br s、2 H)、3.27 (s、2 H)、3.23 (s、3 H)、3.08 (br s、2 H)、3.01 (br s、4 H)、2.38 (br s、2 H)； MS (EI) m／z 320 及び322 (M++1)。
実施例９
6-クロロ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
出発物質：2-ピロリジン-1-イルエチルアミン。酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を収率５８％で得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.79 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.05 (dd、J = 8、3 Hz、1 H)、7.42 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.00 (app. t、J = 6 Hz、2 H)、2.50 (app. t、J = 6 Hz、2 H)、2.33 (m、4 H)、1.67 (m、4 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 155.7、148.8、137.8、136.1、125.0、54.1、53.9、41.6、23.9； MS (TSP) m／z 290 (M++1)。
6-クロロ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
出発物質：2-ピロリジン-1-イルエチルアミン。酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を収率５８％で得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.79 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.05 (dd、J = 8、3 Hz、1 H)、7.42 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.00 (app. t、J = 6 Hz、2 H)、2.50 (app. t、J = 6 Hz、2 H)、2.33 (m、4 H)、1.67 (m、4 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 155.7、148.8、137.8、136.1、125.0、54.1、53.9、41.6、23.9； MS (TSP) m／z 290 (M++1)。
実施例１０
(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジメチルアミン
ジクロロメタン(7 mL)中のN，N-ジメチル-Ｎ-(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミン(0.80 g、5.0 mmol)とトリエチルアミン(1.0 g、10 mmol)の溶液に、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド (1.0 g、5.0 mmol：Naegeli et al. Helv. Chim. Acta、1938、21、1746、1750に記載) を室温で加えた。室温で朝まで攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（２M）、ジエチルエーテル（3x15mL）及びジクロロメタン(3x15mL)との間で分配した。合わせた抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を1.3ｇ得た。残留物をアセトニトリル／トリエチルアミン（９０：１０）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し標記化合物を1.0ｇ（収率６０％）得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.73 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.95 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.08 (t、J = 5 Hz、4 H)、2.56 (t、J = 5 Hz、4 H)、2.47 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.35 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.19 (s、3 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 155.8、148.8、137.8、131.3、124.6、56.7、56.0、52.4、45.8、45.8。
(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジメチルアミン
ジクロロメタン(7 mL)中のN，N-ジメチル-Ｎ-(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミン(0.80 g、5.0 mmol)とトリエチルアミン(1.0 g、10 mmol)の溶液に、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド (1.0 g、5.0 mmol：Naegeli et al. Helv. Chim. Acta、1938、21、1746、1750に記載) を室温で加えた。室温で朝まで攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（２M）、ジエチルエーテル（3x15mL）及びジクロロメタン(3x15mL)との間で分配した。合わせた抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を1.3ｇ得た。残留物をアセトニトリル／トリエチルアミン（９０：１０）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し標記化合物を1.0ｇ（収率６０％）得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.73 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.95 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.08 (t、J = 5 Hz、4 H)、2.56 (t、J = 5 Hz、4 H)、2.47 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.35 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.19 (s、3 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 155.8、148.8、137.8、131.3、124.6、56.7、56.0、52.4、45.8、45.8。
実施例１１
2-オキソ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド
エチルジイソプロピルアミン(0.52 mL、3 mmol)を含有するN，N-ジメチルホルムアミド／アセトニトリル(2 mL：10 mL)混合物に2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.354 g、2.0 mmol；Sun L. et al. J. Med. Chem. 2000、43(14)、2655：に記載)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.77 g、2.4 mmol) 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.324 g、2.4 mmol)を加え、室温で５分間攪拌した。その後、2-(アミノメチル)ピリジン (0.562 g、5.2 mmol)を加え、そして結果として生じた反応混合物を９０分間攪拌し、続いて飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、クロロホルム／メタノール（９：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した後、標記化合物の白い固形生成物を0.364 g (収率68％) 得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.66 (s、1 H)、8.96 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.55 (d、J = 4.4 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.78 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.29 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.59 (d、J = 6.0 Hz、2 H)、3.58 (s、2 H)； MS (EI) m／z 268 (M++1)。
以下の実施例１２〜１５は実施例１１で記載したように製造した。
2-オキソ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド
エチルジイソプロピルアミン(0.52 mL、3 mmol)を含有するN，N-ジメチルホルムアミド／アセトニトリル(2 mL：10 mL)混合物に2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.354 g、2.0 mmol；Sun L. et al. J. Med. Chem. 2000、43(14)、2655：に記載)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.77 g、2.4 mmol) 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.324 g、2.4 mmol)を加え、室温で５分間攪拌した。その後、2-(アミノメチル)ピリジン (0.562 g、5.2 mmol)を加え、そして結果として生じた反応混合物を９０分間攪拌し、続いて飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、クロロホルム／メタノール（９：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した後、標記化合物の白い固形生成物を0.364 g (収率68％) 得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.66 (s、1 H)、8.96 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.55 (d、J = 4.4 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.78 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.29 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.59 (d、J = 6.0 Hz、2 H)、3.58 (s、2 H)； MS (EI) m／z 268 (M++1)。
以下の実施例１２〜１５は実施例１１で記載したように製造した。
実施例１２
2-オキソ-Ｎ-(2-チエニルメチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：2-(アミノメチル)チオフェン。クロロホルム／メタノール（９：１）の溶出剤を用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物の0.208 g (収率76％) を得た。：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.65 (s、1 H)、8.96 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.40 (t、J = 4.0 Hz、1 H)、7.03 (br s、1 H)、6.99 (dd、J = 4.8、3.6 Hz、1 H)、6.90 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.64 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、3.57 (s、2 H)； MS (EI) m／z 273 (M++1)。
2-オキソ-Ｎ-(2-チエニルメチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：2-(アミノメチル)チオフェン。クロロホルム／メタノール（９：１）の溶出剤を用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物の0.208 g (収率76％) を得た。：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.65 (s、1 H)、8.96 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.40 (t、J = 4.0 Hz、1 H)、7.03 (br s、1 H)、6.99 (dd、J = 4.8、3.6 Hz、1 H)、6.90 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.64 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、3.57 (s、2 H)； MS (EI) m／z 273 (M++1)。
実施例１３
2-オキソ-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]インドリン-5-カルボキサド
出発物質：1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オン (イソプロピルアルコール中50％ 溶液)。収率： 37％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.38 (m、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.31 (s、1 H)、3.56 (s、2 H)、3.43 (m、4 H)、3.24 (m、4 H)； MS (EI) m／z 289 (M++1)。
2-オキソ-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]インドリン-5-カルボキサド
出発物質：1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オン (イソプロピルアルコール中50％ 溶液)。収率： 37％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.38 (m、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.31 (s、1 H)、3.56 (s、2 H)、3.43 (m、4 H)、3.24 (m、4 H)； MS (EI) m／z 289 (M++1)。
実施例１４
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：Ｎ-(2-アミノエチル)アセタミド。粗生成物をクロロホルム／メタノール／チエニルアミン(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、そして更にアセトアニリル（３ｍL）中で１０分間攪拌し、続いてろ過と乾燥して精製した。収率：ピンクの固形生成物２９％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.36 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、7.98 (br s、1 H)、7.76 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.74 (s、1 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.56 (s、2 H)、3.31 (m、2 H)、3.22 (m、2 H)、1.84 (s、3 H)； MS (EI) m／z 262 (M++1)。
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：Ｎ-(2-アミノエチル)アセタミド。粗生成物をクロロホルム／メタノール／チエニルアミン(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、そして更にアセトアニリル（３ｍL）中で１０分間攪拌し、続いてろ過と乾燥して精製した。収率：ピンクの固形生成物２９％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.36 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、7.98 (br s、1 H)、7.76 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.74 (s、1 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.56 (s、2 H)、3.31 (m、2 H)、3.22 (m、2 H)、1.84 (s、3 H)； MS (EI) m／z 262 (M++1)。
実施例１５
Ｎ-(3-メトキシプロピル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-メトキシプロピルアミン。収率： 白色固形生成物の78％：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 7.68 (s、1 H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.82 (br s、1 H)、3.58 (m、6 H)、3.39 (s、3 H)、1.89 (m、2 H)； MS (EI) m／z 249 (M++1)。
Ｎ-(3-メトキシプロピル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-メトキシプロピルアミン。収率： 白色固形生成物の78％：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 7.68 (s、1 H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、6.89 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.82 (br s、1 H)、3.58 (m、6 H)、3.39 (s、3 H)、1.89 (m、2 H)； MS (EI) m／z 249 (M++1)。
実施例１６
2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
硫酸(85％、16 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボニトリル (2.4 g、15 mmol)溶液を８０℃で６時間加熱し、そして終夜かけて室温にもどした。混合物を氷／水混合物中へ通し、そして水酸化ナトリウム水溶液（５０％）でｐH５に調整した。固形生成物をろ過して集め、水で洗浄し、そして６０℃の減圧下で終夜乾燥し、2.2 g (収率83％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、7.88-7.72 (m、3 H)、7.23-7.11 (br s、1 H)、6.88 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.56 (s、2 H)。
2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
硫酸(85％、16 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボニトリル (2.4 g、15 mmol)溶液を８０℃で６時間加熱し、そして終夜かけて室温にもどした。混合物を氷／水混合物中へ通し、そして水酸化ナトリウム水溶液（５０％）でｐH５に調整した。固形生成物をろ過して集め、水で洗浄し、そして６０℃の減圧下で終夜乾燥し、2.2 g (収率83％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、7.88-7.72 (m、3 H)、7.23-7.11 (br s、1 H)、6.88 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.56 (s、2 H)。
実施例１７
2-オキソインドリン-6-カルボキサミド
標記化合物を2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (1.2 g、7.6 mmol) を用いて実施例１６に記述したように製造し、1.0 g (収率75％)の標記化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.51 (s、1 H)、7.91 (br s、1 H)、7.46 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.31-7.22 (m、3 H)、3.51 (s、2 H)。
2-オキソインドリン-6-カルボキサミド
標記化合物を2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (1.2 g、7.6 mmol) を用いて実施例１６に記述したように製造し、1.0 g (収率75％)の標記化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.51 (s、1 H)、7.91 (br s、1 H)、7.46 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.31-7.22 (m、3 H)、3.51 (s、2 H)。
実施例１８
6-ブロモ-5-(クロロアセチル)-1，3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
クロロアセチルクロリド (0.65 mL、8.2 mmol)を1、2-ジクロロエタン (8 mL)中の 6-ブロモオキシインドール (0.825 g、3.9 mmol) 及びアルミニウムクロリド (1.82 g、13.6 mmol)の冷却（０℃）懸濁液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分、そして５０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、そして氷の上へ注入した。固形生成物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥し標記化合物の1.10 g (収率99％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.69 (s、1 H)、7.09 (s、1 H)、4.97 (s、2 H)、3.52 (s、2 H)。
6-ブロモ-5-(クロロアセチル)-1，3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
クロロアセチルクロリド (0.65 mL、8.2 mmol)を1、2-ジクロロエタン (8 mL)中の 6-ブロモオキシインドール (0.825 g、3.9 mmol) 及びアルミニウムクロリド (1.82 g、13.6 mmol)の冷却（０℃）懸濁液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分、そして５０℃で１７時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、そして氷の上へ注入した。固形生成物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥し標記化合物の1.10 g (収率99％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.69 (s、1 H)、7.09 (s、1 H)、4.97 (s、2 H)、3.52 (s、2 H)。
実施例１９
6-ブロモ-2-オキソインドリン-5-カルボン酸
6-ブロモ-5-(クロロアセチル)-1、3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (1.11 g、3.85 mmol) 及びピリジン (8.0 mL)の混合物を９０℃で2.5時間加熱した。形成した沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液(10.0 mL、2.5 M)を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、濃赤色の溶液を得た。反応混合物を塩酸水溶液(5.0 M)を用いて酸性化した。濃赤色の沈殿物をろ過し、塩酸(0.1 M)で洗浄し、減圧下で乾燥して標記化合物の0.742 g (収率75％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 12.94 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、7.66 (s、1 H)、7.04 (s、1 H)、3.49 (s、2 H)； MS (ES) m／z 254 及び256 (M--1)。
6-ブロモ-2-オキソインドリン-5-カルボン酸
6-ブロモ-5-(クロロアセチル)-1、3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (1.11 g、3.85 mmol) 及びピリジン (8.0 mL)の混合物を９０℃で2.5時間加熱した。形成した沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液(10.0 mL、2.5 M)を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、濃赤色の溶液を得た。反応混合物を塩酸水溶液(5.0 M)を用いて酸性化した。濃赤色の沈殿物をろ過し、塩酸(0.1 M)で洗浄し、減圧下で乾燥して標記化合物の0.742 g (収率75％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 12.94 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、7.66 (s、1 H)、7.04 (s、1 H)、3.49 (s、2 H)； MS (ES) m／z 254 及び256 (M--1)。
実施例２０
6-ブロモ-N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
メチルアミン(0.75 mL、テトラヒドロフラン中で 2.0 M)を、窒素ガスの存在下で乾燥N，N-ジメチルホルムアミド(4 mL) 中の6-ブロモ-2-オキソインドリン-5-カルボン酸(0.246 g、0.96 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.369 g、1.15 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.176 g、1.15 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL、3.16 mmol)の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの水性溶液を加え、溶媒を蒸発した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶出剤を用いたシリカゲルカラム上で精製し0.125 g (収率48％)の標記化合物を得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.27 (s、1 H)、7.11 (s、1 H)、3.20 (m、2 H)、3.09 (s、3 H)； MS (ES) m／z 269 及び271 (M++1)。
以下の実施例２１〜２６は実施例２０に記載したように製造した。
6-ブロモ-N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
メチルアミン(0.75 mL、テトラヒドロフラン中で 2.0 M)を、窒素ガスの存在下で乾燥N，N-ジメチルホルムアミド(4 mL) 中の6-ブロモ-2-オキソインドリン-5-カルボン酸(0.246 g、0.96 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.369 g、1.15 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.176 g、1.15 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL、3.16 mmol)の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの水性溶液を加え、溶媒を蒸発した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶出剤を用いたシリカゲルカラム上で精製し0.125 g (収率48％)の標記化合物を得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.27 (s、1 H)、7.11 (s、1 H)、3.20 (m、2 H)、3.09 (s、3 H)； MS (ES) m／z 269 及び271 (M++1)。
以下の実施例２１〜２６は実施例２０に記載したように製造した。
実施例２１
6-ブロモ-N-イソプロピル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：イソプロピルアミン。収率： 63％： MS (ES) m／z 297 及び299 (M++1)。
実施例２２
6-ブロモ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：2-メトキシエチルアミン。収率： 91％：： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.19 (s、1 H)、6.97 (s、1 H)、3.46 (s、2 H)、3.42 (m、2 H)、3.34 (m、2 H)、3.26 (s、3 H)； MS (ES) m／z 311 及び 313 (M--1)。
実施例２３
6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：テトラヒドロフルフリアミン。収率： 33％。
実施例２４
6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：1-(2-アミノエチル)ピロリジン。収率： 69％：：MS (ES) m／z 352 及び 354 (M++1)。
実施例２５
N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：メチルアミン。収率： 45％：：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.62 (s、1 H)、8.28 (m、1 H)、7.71 (m、1 H)、7.70 (s、1 H)、6.85 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.53 (s、2 H)、2.75 (d、J = 4 Hz、3 H)； 13C NMR (DMSO-d6、100 MHz) δ 176.7、166.4、146.3、127.5、127.2、125.7、123.3、108.4、35.6、26.3； MS (ES) m／z 191 (M++1)。
実施例２６
Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：N，N-ジメチルプロパンジアミン。収率： 63％：：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.69 (m、2 H)、6.83 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.51 (s、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.31 (m、2 H)、2.18 (s、6 H)、1.64 (m、2 H)； MS (ES) m／z 262 (M++1)。
6-ブロモ-N-イソプロピル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：イソプロピルアミン。収率： 63％： MS (ES) m／z 297 及び299 (M++1)。
実施例２２
6-ブロモ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：2-メトキシエチルアミン。収率： 91％：： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.19 (s、1 H)、6.97 (s、1 H)、3.46 (s、2 H)、3.42 (m、2 H)、3.34 (m、2 H)、3.26 (s、3 H)； MS (ES) m／z 311 及び 313 (M--1)。
実施例２３
6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：テトラヒドロフルフリアミン。収率： 33％。
実施例２４
6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：1-(2-アミノエチル)ピロリジン。収率： 69％：：MS (ES) m／z 352 及び 354 (M++1)。
実施例２５
N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：メチルアミン。収率： 45％：：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.62 (s、1 H)、8.28 (m、1 H)、7.71 (m、1 H)、7.70 (s、1 H)、6.85 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.53 (s、2 H)、2.75 (d、J = 4 Hz、3 H)； 13C NMR (DMSO-d6、100 MHz) δ 176.7、166.4、146.3、127.5、127.2、125.7、123.3、108.4、35.6、26.3； MS (ES) m／z 191 (M++1)。
実施例２６
Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：N，N-ジメチルプロパンジアミン。収率： 63％：：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 7.69 (m、2 H)、6.83 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.51 (s、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.31 (m、2 H)、2.18 (s、6 H)、1.64 (m、2 H)； MS (ES) m／z 262 (M++1)。
実施例２７
Ｎ-(2-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルバキサミド
N，N-ジメチルホルムアミド／アセトニトリル(1：1、4 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボン酸(0.200 g、1.12 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (0.477 g、2.47 mmol)、ジイソプロピルアミン (0.586 mL、3.37 mmol) 及び触媒量のN，N-ジメチルアミノピリジンの溶液を2-メトキシベンジルアミン (0.295 mL、2.26 mmol)に加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして粗原料を５％のメタノールを含むジクロロメタンを溶出剤として用いた短いシリカゲルカラム上で精製した。これは続いて酢酸エチルから粉末化して黄色の標記化合物の0.10 g (収率33％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (br s、1 H)、8.65 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.79-7.77 (m、2 H)、7.21 (t、J = 8 Hz、1 H)、7.15 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.90-6.84 (m、2 H)、4.42 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.81 (s、3 H)、3.53 (s、2 H)； MS (ES) m／z 297 (M++1)、m／z 295 (M--1)。
以下の実施例２８〜３０は実施例２７に記載したように製造した。
Ｎ-(2-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルバキサミド
N，N-ジメチルホルムアミド／アセトニトリル(1：1、4 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボン酸(0.200 g、1.12 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (0.477 g、2.47 mmol)、ジイソプロピルアミン (0.586 mL、3.37 mmol) 及び触媒量のN，N-ジメチルアミノピリジンの溶液を2-メトキシベンジルアミン (0.295 mL、2.26 mmol)に加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして粗原料を５％のメタノールを含むジクロロメタンを溶出剤として用いた短いシリカゲルカラム上で精製した。これは続いて酢酸エチルから粉末化して黄色の標記化合物の0.10 g (収率33％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (br s、1 H)、8.65 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.79-7.77 (m、2 H)、7.21 (t、J = 8 Hz、1 H)、7.15 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.90-6.84 (m、2 H)、4.42 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.81 (s、3 H)、3.53 (s、2 H)； MS (ES) m／z 297 (M++1)、m／z 295 (M--1)。
以下の実施例２８〜３０は実施例２７に記載したように製造した。
実施例２８
Ｎ-(3-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-メトキシベンジルアミン。収率： 黄色の標記化合物の28％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (s、1 H)、8.83 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.77-7.75
(m、2 H)、7.24 (t、J = 8 Hz、1 H)、6.85 (t、J = 2 Hz)、6.80 (m、1 H)、4.40 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.71 (s、3 H)、3.52 (s、2 H)。
実施例２９
Ｎ-(4-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：4-メトキシベンジルアミン。収率：40％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.59 (s、1 H)、8.77 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.75 (m、2 H)、7.22 (d、J = 10 Hz、2 H)、6.87-6.83 (m、3 H)、4.37 (d、J = 5 Hz、2 H)、3.71 (s、3 H)、3.51 (br s、2 H)； MS (ES) m／z 297 (M++1)、m／z 295 (M--1)。
実施例３０
2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：テトラヒドロピラン-4-イルアミン。収率： 18％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.58 (s、1 H)、8.11 (d、J = 11 Hz、1 H)、7.73 (m、2 H)、6.84 (d、J = 11 Hz、1 H)、3.95 (m、1 H)、3.86 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.51 (s、2 H)、3.36 (t、J = 11 Hz、2 H)、1.72 (d、J = 11 Hz、2 H)、1.60-1.51 (m、2 H)。
Ｎ-(3-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-メトキシベンジルアミン。収率： 黄色の標記化合物の28％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (s、1 H)、8.83 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.77-7.75
(m、2 H)、7.24 (t、J = 8 Hz、1 H)、6.85 (t、J = 2 Hz)、6.80 (m、1 H)、4.40 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.71 (s、3 H)、3.52 (s、2 H)。
実施例２９
Ｎ-(4-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：4-メトキシベンジルアミン。収率：40％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.59 (s、1 H)、8.77 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.75 (m、2 H)、7.22 (d、J = 10 Hz、2 H)、6.87-6.83 (m、3 H)、4.37 (d、J = 5 Hz、2 H)、3.71 (s、3 H)、3.51 (br s、2 H)； MS (ES) m／z 297 (M++1)、m／z 295 (M--1)。
実施例３０
2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリン-5-カルボキサミド
出発物質：テトラヒドロピラン-4-イルアミン。収率： 18％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.58 (s、1 H)、8.11 (d、J = 11 Hz、1 H)、7.73 (m、2 H)、6.84 (d、J = 11 Hz、1 H)、3.95 (m、1 H)、3.86 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.51 (s、2 H)、3.36 (t、J = 11 Hz、2 H)、1.72 (d、J = 11 Hz、2 H)、1.60-1.51 (m、2 H)。
実施例３１
N-ベンジル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.214 g、1.21 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.462 g、1.44 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.194 g、1.44 mmol) 及びN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL、1.71 mmol)をアセトニトリル (4 mL) 及びN，N-ジメチルホルムアミド (1 mL)の混合物中で懸濁し、そして室温で３０分間攪拌した。ベンジルアミン(0.155 g、1.45 mmol)を加え、１２時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分離した。水相をクロロホルム(3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の減圧ろ過及び除去で粗生成物を得、これをクロロホルム／メタノールの濃度勾配（１００：１から１：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を固形生成物として0.104 g (収率30％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (s、1 H)、8.85 (m、1 H)、7.77 (m、2 H)、7.29 (m、4 H)、7.21 (m、1 H)、6.85 (d、J = 11 Hz、1 H)、4.45 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.52 (s、2 H)； MS (ES) m／z 267 (M++1)。
N-ベンジル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.214 g、1.21 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.462 g、1.44 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.194 g、1.44 mmol) 及びN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL、1.71 mmol)をアセトニトリル (4 mL) 及びN，N-ジメチルホルムアミド (1 mL)の混合物中で懸濁し、そして室温で３０分間攪拌した。ベンジルアミン(0.155 g、1.45 mmol)を加え、１２時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分離した。水相をクロロホルム(3x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の減圧ろ過及び除去で粗生成物を得、これをクロロホルム／メタノールの濃度勾配（１００：１から１：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を固形生成物として0.104 g (収率30％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.60 (s、1 H)、8.85 (m、1 H)、7.77 (m、2 H)、7.29 (m、4 H)、7.21 (m、1 H)、6.85 (d、J = 11 Hz、1 H)、4.45 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.52 (s、2 H)； MS (ES) m／z 267 (M++1)。
実施例３２
Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.470 g、2.66 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (1.010 g、3.15 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.417 g、3.09 mmol) 及びN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.7 mL、4.0 mmol)をアセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド(10 mL：2 mL)で懸濁し、室温で３０分間攪拌した。2-メエトキシエタンアミン (0.516 g、6.88 mmol)を加え、そして２時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物はクロロホルム／メタノールの濃度勾配(100：1から1：1)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の固形生成物0.355 g (収率57％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.59 (s、1 H)、8.31 (m、1 H)、7.72 (d、J = 7 Hz、1 H)、7.71 (s、1 H)、6.83 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.51 (s、2 H)、3.42 (m、2 H)、3.39 (m、2 H)、3.24 (s、3 H)； MS (ES) m／z 235 (M++1)。
以下の実施例３３〜３５は実施例３２で記載したように製造した。
Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.470 g、2.66 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (1.010 g、3.15 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.417 g、3.09 mmol) 及びN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.7 mL、4.0 mmol)をアセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド(10 mL：2 mL)で懸濁し、室温で３０分間攪拌した。2-メエトキシエタンアミン (0.516 g、6.88 mmol)を加え、そして２時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物はクロロホルム／メタノールの濃度勾配(100：1から1：1)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の固形生成物0.355 g (収率57％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.59 (s、1 H)、8.31 (m、1 H)、7.72 (d、J = 7 Hz、1 H)、7.71 (s、1 H)、6.83 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.51 (s、2 H)、3.42 (m、2 H)、3.39 (m、2 H)、3.24 (s、3 H)； MS (ES) m／z 235 (M++1)。
以下の実施例３３〜３５は実施例３２で記載したように製造した。
実施例３３
2-オキソ-N-プロピルインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：プロピルアミン。収率： 固形生成物として11％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.72 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.71 (s、1 H)、6.92 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.57 (s、1 H)、3.31 (m、2 H)、1.62 (sext、J = 7 Hz、2 H)、0.96 (t、J = 4 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 219 (M++1)。
2-オキソ-N-プロピルインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：プロピルアミン。収率： 固形生成物として11％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.72 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.71 (s、1 H)、6.92 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.57 (s、1 H)、3.31 (m、2 H)、1.62 (sext、J = 7 Hz、2 H)、0.96 (t、J = 4 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 219 (M++1)。
実施例３４
Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：N，N-ジメチルエタン-1、2-ジアミン。残留物はクロロホルム／メタノール濃度勾配混合物(100：1 から 1：1 及び 3％ トリエチルアミン)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製した。残留物は分取用ＨＰＬＣ(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70)）を用いて精製し、標記化合物を１８％の収率で得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.75 (m、2 H)、6.93 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.70 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.17 (t、J = 6 Hz、2 H)、2.77 (m、6 H)； MS (ES) m／z 248 (M++1)。
Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：N，N-ジメチルエタン-1、2-ジアミン。残留物はクロロホルム／メタノール濃度勾配混合物(100：1 から 1：1 及び 3％ トリエチルアミン)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製した。残留物は分取用ＨＰＬＣ(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70)）を用いて精製し、標記化合物を１８％の収率で得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.75 (m、2 H)、6.93 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.70 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.17 (t、J = 6 Hz、2 H)、2.77 (m、6 H)； MS (ES) m／z 248 (M++1)。
実施例３５
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-アミノプロパンニトリル。後処理：反応混合物に、メタノール（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトアニリルからの再結晶で精製し、４５℃の減圧下で乾燥し、標記化合物を収率６５％で得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.65 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.77-7.70 (m、2 H)、6.87 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.54 (s、2 H)、3.47 (q、J = 12、6 Hz、2 H)、2.75 (t、J = 6 Hz、2 H)； MS (ES) m／z 230 (M++1)。
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
出発物質：3-アミノプロパンニトリル。後処理：反応混合物に、メタノール（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトアニリルからの再結晶で精製し、４５℃の減圧下で乾燥し、標記化合物を収率６５％で得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.63 (s、1 H)、8.65 (t、J = 6 Hz、1 H)、7.77-7.70 (m、2 H)、6.87 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.54 (s、2 H)、3.47 (q、J = 12、6 Hz、2 H)、2.75 (t、J = 6 Hz、2 H)； MS (ES) m／z 230 (M++1)。
実施例３６
4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン
アセトニトリル (30 mL)中の2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン 1-オキシド (1.16 g、6.52 mmol；： Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、モルホリン(1.14 g、13.0 mmol)、及び、炭酸カリウム (0.90 g、6.52 mmol)の混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／エタノール（９：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、無色の標記化合物の1.2 g (収率81％)を得た。融点： 72-74℃；1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.34 (s、1 H)、7.39 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.16 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.65 (t、J = 5 Hz、4 H)、3.40 (s、2 H)、2.40 (t、J = 4 Hz、4 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 140.4、135.9、126.6、126.6、66.8、59.2、53.4； MS (ESP) m／z 229 (M++1)。
4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン
アセトニトリル (30 mL)中の2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン 1-オキシド (1.16 g、6.52 mmol；： Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、モルホリン(1.14 g、13.0 mmol)、及び、炭酸カリウム (0.90 g、6.52 mmol)の混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／エタノール（９：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、無色の標記化合物の1.2 g (収率81％)を得た。融点： 72-74℃；1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.34 (s、1 H)、7.39 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.16 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.65 (t、J = 5 Hz、4 H)、3.40 (s、2 H)、2.40 (t、J = 4 Hz、4 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 140.4、135.9、126.6、126.6、66.8、59.2、53.4； MS (ESP) m／z 229 (M++1)。
実施例３７
4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン
乾燥ジクロロメタン(2 mL)中のトリエチルアミン (0.27 mL、1.94 mmol) 及びモルホリン (0.085 mL、0.97 mmol) の溶液を、乾燥ジクロロメタン (1 mL)中の6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド (0.204 g、0.96 mmol； Naegeli、C. 他. Helv. Chim. Acta. 1938、21、1746-1750に記載) の攪拌した懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（９７：３）を溶出剤として使用してシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の0.176 g (収率70％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.75 (dd、J = 3、1 Hz、1 H)、8.18 (dd、J = 8、3 Hz、1 H)、7.82 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、3.63 (m、4 H)、2.96 (m、4 H)。
4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン
乾燥ジクロロメタン(2 mL)中のトリエチルアミン (0.27 mL、1.94 mmol) 及びモルホリン (0.085 mL、0.97 mmol) の溶液を、乾燥ジクロロメタン (1 mL)中の6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド (0.204 g、0.96 mmol； Naegeli、C. 他. Helv. Chim. Acta. 1938、21、1746-1750に記載) の攪拌した懸濁液に加えた。得られた透明な溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（９７：３）を溶出剤として使用してシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の0.176 g (収率70％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.75 (dd、J = 3、1 Hz、1 H)、8.18 (dd、J = 8、3 Hz、1 H)、7.82 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、3.63 (m、4 H)、2.96 (m、4 H)。
実施例３８
Ｎ-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン
2-クロロ-5-クロロメチルピリジン 1-オキシド (1.78 g、10.0 mmol； Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、ジエチルアミン (1.46 g、20.0 mmol)、及び炭酸カリウム (1.38 g、10.0 mmol)をアセトニトリル(50 mL)中で室温で混和した。混合物を１６時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール（９：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を薄いオレンジ色のオイルとして1.90 g (収率88％)で得た。MS (EI) m／z 215 and 217 (M++1)。
Ｎ-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン
2-クロロ-5-クロロメチルピリジン 1-オキシド (1.78 g、10.0 mmol； Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、ジエチルアミン (1.46 g、20.0 mmol)、及び炭酸カリウム (1.38 g、10.0 mmol)をアセトニトリル(50 mL)中で室温で混和した。混合物を１６時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール（９：１）を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を薄いオレンジ色のオイルとして1.90 g (収率88％)で得た。MS (EI) m／z 215 and 217 (M++1)。
実施例３９
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン
アセトニトリル (5 mL)中の2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン 1-オキシド (0.5 g、2.8 mmol； Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、1-メチルピペリジン (0.34 g、3.37 mmol)、及び、炭酸カリウム (0.78 g、5.62 mmol) を室温で１３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノールの濃度勾配(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の無色固形生成物を0.57 g (収率84％)得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.34 (s、1
H)、7.38 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.12 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.42 (s、2 H)、2.52 (s、8 H)、2.34 (m、3 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 140.6、140.6、136.3、126.7、58.9、55.0、52.6、45.8； MS (ESP) m／z 242 (M++1)。
以下の実施例４０〜４１は実施例３９に記載したように製造した。
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン
アセトニトリル (5 mL)中の2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン 1-オキシド (0.5 g、2.8 mmol； Tilley、J. W. 他、J. Heterocyclic Chem. 1979、16、333に記載)、1-メチルピペリジン (0.34 g、3.37 mmol)、及び、炭酸カリウム (0.78 g、5.62 mmol) を室温で１３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノールの濃度勾配(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物の無色固形生成物を0.57 g (収率84％)得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.34 (s、1
H)、7.38 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.12 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.42 (s、2 H)、2.52 (s、8 H)、2.34 (m、3 H)； 13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 140.6、140.6、136.3、126.7、58.9、55.0、52.6、45.8； MS (ESP) m／z 242 (M++1)。
以下の実施例４０〜４１は実施例３９に記載したように製造した。
実施例４０
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン
出発物質：ピペリジン (0.29 g、3.37 mmol)。収率： 0.47 g、74％： 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.30 (s、1 H)、7.35 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.32 (s、2 H)、2.29 (d、J = 4 Hz、4 H)、1.49 (m、4 H)、1.36 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 227 (M++1)。
実施例４１
4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-2-オン
出発物質：ピペラジノン(0.75 g、7.5 mmol)。収率： 1.24 g、73％：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.46 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.51 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.62 (s、2 H)、3.29 (m、2 H)、3.12 (m、2 H)、2.67 (m、2 H)； MS (ESP)
m／z 242 (M++1)。
1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン
出発物質：ピペリジン (0.29 g、3.37 mmol)。収率： 0.47 g、74％： 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.30 (s、1 H)、7.35 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.32 (s、2 H)、2.29 (d、J = 4 Hz、4 H)、1.49 (m、4 H)、1.36 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 227 (M++1)。
実施例４１
4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-2-オン
出発物質：ピペラジノン(0.75 g、7.5 mmol)。収率： 1.24 g、73％：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.46 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.51 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.62 (s、2 H)、3.29 (m、2 H)、3.12 (m、2 H)、2.67 (m、2 H)； MS (ESP)
m／z 242 (M++1)。
実施例４２
Ｎ-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
水酸化ナトリウム水溶液(1 M、21 mL)中のタウリン(2.6 g、21 mmol)溶液を０℃に冷却した。それから、激しく攪拌しながら、ジオキサン(10 mL)中のクロロギ酸ベンジル(4.2 g、25 mmol)を反応混合物中へ注入し、続いて水酸化ナトリウム水溶液(1 M、25 mL)を急速に加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。減圧下での水性相の蒸発に続いてトルエンでの共蒸発をおこない、粗製スルホン酸ナトリウム塩を得、それを減圧下で乾燥した。得られた固形物質をベンゼン(100 mL)中で懸濁し、そして、チオニルクロリド(6.0 mL、83 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、そして、それから２時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥し、ジクロロメタン(50 mL)中で懸濁し、０℃で冷却、そしてジクロロメタン(20 mL)中のN-メチルピペラジン (2.3 mL、21 mmol) 溶液で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌し、シリカ(10 g)を加え、そして混合物を濃縮して乾燥した。得られた固形残留物をヘプタン／酢酸エチル(1：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、無色の油性ベンゾイルカルボニル保護スルホンアミドを1 g (収率14％)得た：MS (ES) m／z 342 (M++1)。
上記物質をメタノール(50 mL)及びギ酸(5 mL)で溶解し、そして、高い水素圧(50 psi)下で１６時間、Pd／C (0.40 g)上で水素化した。反応混合物をセライト(10 g)のプラグを通してろ過し、セライトをメタノール(2x20 mL)で洗浄し、合わせたろ過液を蒸発乾燥させ、水 (20 mL)で溶解し、そして再蒸発させた。得られた残留物をN，N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、そして、あらかじめ調製しておいたアセトニトリル(10 mL) 及び N，N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中の、2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.53 g、3 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (1.1 g、3.6 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.486 g、3.6 mmol) 及び N，N-ジイソプロピルエチレンアミン(1.7 g、12 mmol)の懸濁液へ一回で加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、クロロホルム／メタノール(10：1)、およびクロロホルム／メタノール／水性アンモニア(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。半固形の粗物質を再度クロロホルム／メタノール／水性アンモニア(150：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、黄色泡状の標記化合物0.20 g(収率19％)を得た：MS (ES) m／z 367 (M++1)。
Ｎ-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド
水酸化ナトリウム水溶液(1 M、21 mL)中のタウリン(2.6 g、21 mmol)溶液を０℃に冷却した。それから、激しく攪拌しながら、ジオキサン(10 mL)中のクロロギ酸ベンジル(4.2 g、25 mmol)を反応混合物中へ注入し、続いて水酸化ナトリウム水溶液(1 M、25 mL)を急速に加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。減圧下での水性相の蒸発に続いてトルエンでの共蒸発をおこない、粗製スルホン酸ナトリウム塩を得、それを減圧下で乾燥した。得られた固形物質をベンゼン(100 mL)中で懸濁し、そして、チオニルクロリド(6.0 mL、83 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、そして、それから２時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥し、ジクロロメタン(50 mL)中で懸濁し、０℃で冷却、そしてジクロロメタン(20 mL)中のN-メチルピペラジン (2.3 mL、21 mmol) 溶液で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌し、シリカ(10 g)を加え、そして混合物を濃縮して乾燥した。得られた固形残留物をヘプタン／酢酸エチル(1：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、無色の油性ベンゾイルカルボニル保護スルホンアミドを1 g (収率14％)得た：MS (ES) m／z 342 (M++1)。
上記物質をメタノール(50 mL)及びギ酸(5 mL)で溶解し、そして、高い水素圧(50 psi)下で１６時間、Pd／C (0.40 g)上で水素化した。反応混合物をセライト(10 g)のプラグを通してろ過し、セライトをメタノール(2x20 mL)で洗浄し、合わせたろ過液を蒸発乾燥させ、水 (20 mL)で溶解し、そして再蒸発させた。得られた残留物をN，N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、そして、あらかじめ調製しておいたアセトニトリル(10 mL) 及び N，N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中の、2-オキソインドリン-5-カルボン酸 (0.53 g、3 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (1.1 g、3.6 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.486 g、3.6 mmol) 及び N，N-ジイソプロピルエチレンアミン(1.7 g、12 mmol)の懸濁液へ一回で加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、クロロホルム／メタノール(10：1)、およびクロロホルム／メタノール／水性アンモニア(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。半固形の粗物質を再度クロロホルム／メタノール／水性アンモニア(150：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、黄色泡状の標記化合物0.20 g(収率19％)を得た：MS (ES) m／z 367 (M++1)。
実施例４３
4-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝モルホリン
アセトニトリル (5 mL)中の 4，6-ジクロロピリミジン (1.0 g、6.7 mmol)、Ｎ-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.79 g、0.60 mmol)、及び炭酸カリウム (2.8 g、20 mmol)の混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を濃度勾配のジクロロメタン／メタノール(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、黄色の標記化合物の0.47 g (収率32％)を得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.48 (s、1 H)、6.72 (s、1 H)、4.45 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、4 H)、2.46 (m、4 H) 2.69 (t、J = 6 Hz、2 H)、13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 169.9、160.5、157.9、107.8、66.7、64.4； MS (ESP) m／z 244 (M++1)。
4-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝モルホリン
アセトニトリル (5 mL)中の 4，6-ジクロロピリミジン (1.0 g、6.7 mmol)、Ｎ-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.79 g、0.60 mmol)、及び炭酸カリウム (2.8 g、20 mmol)の混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を濃度勾配のジクロロメタン／メタノール(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、黄色の標記化合物の0.47 g (収率32％)を得た：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 8.48 (s、1 H)、6.72 (s、1 H)、4.45 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、4 H)、2.46 (m、4 H) 2.69 (t、J = 6 Hz、2 H)、13C NMR (CDCl3、100 MHz) δ 169.9、160.5、157.9、107.8、66.7、64.4； MS (ESP) m／z 244 (M++1)。
実施例４４
Ｎ-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
ブチルニトリル(4 mL)中の4，6-ジクロロピリミジン (0.5 g、3.4 mmol)、2-(ジイソプロピルアミノ)エタノール(0.44 g、3.0 mmol)、及び炭酸セシウム (2.18 g、6.7 mmol)混合物をマイクロ波オーブン中で180℃で20 分間加熱した。ろ過に続き、分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 カラム 10μm、30x150 mm；溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で、標記化合物の0.156 g (収率20％)を得た：MS (ESP) m／z 258 (M++1)。
Ｎ-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
ブチルニトリル(4 mL)中の4，6-ジクロロピリミジン (0.5 g、3.4 mmol)、2-(ジイソプロピルアミノ)エタノール(0.44 g、3.0 mmol)、及び炭酸セシウム (2.18 g、6.7 mmol)混合物をマイクロ波オーブン中で180℃で20 分間加熱した。ろ過に続き、分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 カラム 10μm、30x150 mm；溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で、標記化合物の0.156 g (収率20％)を得た：MS (ESP) m／z 258 (M++1)。
実施例４５
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)ニコチン酸エチル
水素化ナトリウム (97％、0.144 g、6.0 mmol)のN，N-ジメチルホルムアミド(6 mL) 懸濁液へ2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.712 g、4.5 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて6-クロロニコチン酸エチル 1-オキシド (0.605 g、3.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして室温で２時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルムと酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸発により除去した。残留物をクロロホルム(10 mL)に溶解し、三塩化リン(1.65 g、12.0 mmol)を加えた。 反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、そしてそれから室温に冷やした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注入した。得られた茶色の沈殿物をろ過し、そして母液をクロロホルムで抽出(4x)した。有機相を減圧濃縮し、残留物をろ液と合わせ、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、黄−茶色の固形状標記化合物0.55 g (収率60％)を得た：
1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.85 (s、1 H)、8.06 (s、1 H)、8.00 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.45 (s、1 H)、7.29 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.33 (m、2 H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3 H)； MS (EI) m／z 308 (M++1)。
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)ニコチン酸エチル
水素化ナトリウム (97％、0.144 g、6.0 mmol)のN，N-ジメチルホルムアミド(6 mL) 懸濁液へ2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.712 g、4.5 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて6-クロロニコチン酸エチル 1-オキシド (0.605 g、3.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして室温で２時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルムと酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸発により除去した。残留物をクロロホルム(10 mL)に溶解し、三塩化リン(1.65 g、12.0 mmol)を加えた。 反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、そしてそれから室温に冷やした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注入した。得られた茶色の沈殿物をろ過し、そして母液をクロロホルムで抽出(4x)した。有機相を減圧濃縮し、残留物をろ液と合わせ、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、黄−茶色の固形状標記化合物0.55 g (収率60％)を得た：
1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 8.85 (s、1 H)、8.06 (s、1 H)、8.00 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.45 (s、1 H)、7.29 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、4.33 (m、2 H)、1.35 (t、J = 7.2 Hz、3 H)； MS (EI) m／z 308 (M++1)。
実施例４６
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム (97％、0.784 g、32.7 mmol)のN，N-ジメチルホルムアミド(10 mL) 懸濁液に2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル(2.34 g、12.3 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (1.87 g、8.2 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして１３５℃で１時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム及び酢酸エチル（５％メタノール含有）で抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／クロロホルム(150 mL、2：1)に溶解し、三塩化リン(4.5 g、33 mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、そしてそれから室温に冷却した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、続いて水相をクロロホルムで(4x)抽出した。合わせた有機抽出物を減圧濃縮し、そして残留物をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、黄色−茶色の固形物として標記化合物の1.05ｇ（収率３５％）を得た：1.05 g (収率35％) 1.05 g (35％ yield)： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.83 (br s、1 H)、8.11 (s、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.91 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.63 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.00 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.87 (s、3 H)、3.62 (br s、4 H)、3.41 (s、2 H)、2.42 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 368 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム (97％、0.784 g、32.7 mmol)のN，N-ジメチルホルムアミド(10 mL) 懸濁液に2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル(2.34 g、12.3 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (1.87 g、8.2 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして１３５℃で１時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム及び酢酸エチル（５％メタノール含有）で抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／クロロホルム(150 mL、2：1)に溶解し、三塩化リン(4.5 g、33 mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、そしてそれから室温に冷却した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、続いて水相をクロロホルムで(4x)抽出した。合わせた有機抽出物を減圧濃縮し、そして残留物をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、黄色−茶色の固形物として標記化合物の1.05ｇ（収率３５％）を得た：1.05 g (収率35％) 1.05 g (35％ yield)： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.83 (br s、1 H)、8.11 (s、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.91 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.63 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.00 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.87 (s、3 H)、3.62 (br s、4 H)、3.41 (s、2 H)、2.42 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 368 (M++1)。
実施例４７
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を Ｎ-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン (0.950 g、4.4 mmol)を用い、実施例４６に従って製造した。オレンジイエロー色の固形生成物として生成物(0.492 g、32％ 収率)を得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.19 (s、1 H)、8.05 (s、1 H)、7.93 (dd、J = 8.0、2.0 Hz、1 H)、7.92 (d、J = 9.6 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.94 (s、3 H)、3.81 (br s、2 H)、2.85 (br s、4 H)、1.34 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 354 (M++1)。
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を Ｎ-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン (0.950 g、4.4 mmol)を用い、実施例４６に従って製造した。オレンジイエロー色の固形生成物として生成物(0.492 g、32％ 収率)を得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.19 (s、1 H)、8.05 (s、1 H)、7.93 (dd、J = 8.0、2.0 Hz、1 H)、7.92 (d、J = 9.6 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.10 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.94 (s、3 H)、3.81 (br s、2 H)、2.85 (br s、4 H)、1.34 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 354 (M++1)。
実施例４８
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を実施例１０３に記載したように1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (Thunus. L. Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチルを用い、ただし塩を作るための塩酸による塩基の処理はなしで、標記化合物を５９％の収率で得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.44 (m、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.23 (s、1 H)、6.82 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.70 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.93 (m、2 H)、3.82 (s、3 H)、3.65 (m、2 H)、3.28 (m、2 H)、3.03 (m、2 H)、2.94 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 431 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を実施例１０３に記載したように1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (Thunus. L. Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチルを用い、ただし塩を作るための塩酸による塩基の処理はなしで、標記化合物を５９％の収率で得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.44 (m、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.23 (s、1 H)、6.82 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.70 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.93 (m、2 H)、3.82 (s、3 H)、3.65 (m、2 H)、3.28 (m、2 H)、3.03 (m、2 H)、2.94 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 431 (M++1)。
実施例４９
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸
ミクロ波バイアル中で水(2 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル (0.10 g、0.25 mmol)の混合物に1 M のNaOH水溶液(1.3 mL、1.3 mmol)を加え、続いて水(1 mL)を加えた。混合物を１４０℃で１５分間ミクロ波照射に付した。２Mの塩酸を加えｐH５に調整した。固形生成物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、標記化合物の0.11 g (収率89％)を得た：MS (ESP) m／z 417 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸
ミクロ波バイアル中で水(2 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル (0.10 g、0.25 mmol)の混合物に1 M のNaOH水溶液(1.3 mL、1.3 mmol)を加え、続いて水(1 mL)を加えた。混合物を１４０℃で１５分間ミクロ波照射に付した。２Mの塩酸を加えｐH５に調整した。固形生成物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、標記化合物の0.11 g (収率89％)を得た：MS (ESP) m／z 417 (M++1)。
実施例５０
3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を実施例８６に記載されたように2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル及び2-クロロ-5-シアノピリジンを用いて製造した。ただし、反応混合物は135℃まで１時間加熱した。化合物をクロロホルム／メタノール(初め 20：1、その後15：1)を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、濃赤色粉末を収率２０％で得た：MS (ES) m／z 294 (M++1)。
3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
標記化合物を実施例８６に記載されたように2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル及び2-クロロ-5-シアノピリジンを用いて製造した。ただし、反応混合物は135℃まで１時間加熱した。化合物をクロロホルム／メタノール(初め 20：1、その後15：1)を溶出剤としてシリカゲルカラム上で精製し、濃赤色粉末を収率２０％で得た：MS (ES) m／z 294 (M++1)。
最終生成物
実施例５１
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.119 g、0.75 mmol)をN，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁剤に加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]-4-メチルピペラジン (0.128 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、室温で２０時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして塩化ナトリウム(2.0 g)を加え、続いてクロロホルム、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランで抽出を行った。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸留(1x)により除去した。残留オイルをクロロホルム／酢酸エチル(5：1、6 mL)中に溶解し、そして三塩化リン(0.275 g、2.0 mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で６０分間攪拌し、そして室温に冷ました。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、そして塩化ナトリウム(2.0 g)を加え、続いてクロロホルム(4x)及び酢酸エチル(2x)で抽出を行った。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で、塩基として表記化合物の0.028 g (収率15％)を得た。塩基(0.025 g、0.069 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして塩酸を用いて０℃でジエチルエーテル（１M）中で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の0.020 g (収率70％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.61 (br s、1 H)、8.41 (s、1 H)、7.93 (br s、1 H)、7.80 (br s、2 H)、7.30 (br s、1 H)、7.15 (br s、1 H)、3.58 (br s、4 H)、2.40 (br s、4 H)、2.25 (s、3 H)； MS (EI) m／z 362 (M++1)。
実施例５１
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.119 g、0.75 mmol)をN，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁剤に加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]-4-メチルピペラジン (0.128 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、室温で２０時間攪拌した。N，N-ジメチルホルムアミド反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして塩化ナトリウム(2.0 g)を加え、続いてクロロホルム、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランで抽出を行った。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンとの共蒸留(1x)により除去した。残留オイルをクロロホルム／酢酸エチル(5：1、6 mL)中に溶解し、そして三塩化リン(0.275 g、2.0 mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で６０分間攪拌し、そして室温に冷ました。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、そして塩化ナトリウム(2.0 g)を加え、続いてクロロホルム(4x)及び酢酸エチル(2x)で抽出を行った。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で、塩基として表記化合物の0.028 g (収率15％)を得た。塩基(0.025 g、0.069 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして塩酸を用いて０℃でジエチルエーテル（１M）中で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の0.020 g (収率70％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.61 (br s、1 H)、8.41 (s、1 H)、7.93 (br s、1 H)、7.80 (br s、2 H)、7.30 (br s、1 H)、7.15 (br s、1 H)、3.58 (br s、4 H)、2.40 (br s、4 H)、2.25 (s、3 H)； MS (EI) m／z 362 (M++1)。
実施例５２
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-モルホリン-4-イルエチル)ニコチンアミド塩酸塩
ベンゼン(4.0 mL) 中の6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)ニコチン酸エチル(0.092 g、0.3 mmol) 及び 4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.098 g、0.75 mmol)の懸濁液を室温で製造し、そして窒素ガス下に置いた。懸濁液にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２M溶液、0.6 mL、1.2 mmol）を０℃でシリンジを用いて加えた。５分後、反応混合物を７０℃まで加熱し、更に１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)中に注入し、そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)そして減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：20：1)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.020 g (収率17％)を得た。塩基(0.020 g、0.005 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、０℃でジエチルエーテル（１M）中の塩酸を用いて処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の0.020 g (収率87％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.92 (s、2 H)、9.13 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、8.81 (s、1 H)、8.36 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.86 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.38 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.23 (s、1 H)、4.34 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.86 (t、J = 12.0 Hz、2 H)、3.73 (m、2 H)、3.61 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.35 (m、2 H)、3.17 (m、2 H)； MS (EI) m／z 392 (M++1)。
以下の実施例５３及び５４を実施例５２に記載したように製造した。
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-モルホリン-4-イルエチル)ニコチンアミド塩酸塩
ベンゼン(4.0 mL) 中の6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)ニコチン酸エチル(0.092 g、0.3 mmol) 及び 4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.098 g、0.75 mmol)の懸濁液を室温で製造し、そして窒素ガス下に置いた。懸濁液にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２M溶液、0.6 mL、1.2 mmol）を０℃でシリンジを用いて加えた。５分後、反応混合物を７０℃まで加熱し、更に１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)中に注入し、そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)そして減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：20：1)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.020 g (収率17％)を得た。塩基(0.020 g、0.005 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、０℃でジエチルエーテル（１M）中の塩酸を用いて処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の0.020 g (収率87％)を得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.92 (s、2 H)、9.13 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、8.81 (s、1 H)、8.36 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.86 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.38 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.23 (s、1 H)、4.34 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.86 (t、J = 12.0 Hz、2 H)、3.73 (m、2 H)、3.61 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.35 (m、2 H)、3.17 (m、2 H)； MS (EI) m／z 392 (M++1)。
以下の実施例５３及び５４を実施例５２に記載したように製造した。
実施例５３
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-N-メチル-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルメチル)ニコチンアミド塩酸塩
出発物質：メチル-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン(0.096 g、0.75 mmol、2.5 当量； Krapcho J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1955、77、3632-3634に記載)。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：33：1)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.056 g (収率50％)を得た。塩酸塩を黄色固形物として(0.040 g、収率62％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.89 (s、1 H)、9.97 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.24 (s、1 H)、3.81 (m、6 H)、3.47 (m、2 H)、3.12 (br s、3 H)、2.06 (m、2 H)、1.93 (m、2 H)； MS (EI) m／z 390 (M++1)。
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-N-メチル-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルメチル)ニコチンアミド塩酸塩
出発物質：メチル-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン(0.096 g、0.75 mmol、2.5 当量； Krapcho J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1955、77、3632-3634に記載)。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：33：1)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.056 g (収率50％)を得た。塩酸塩を黄色固形物として(0.040 g、収率62％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.89 (s、1 H)、9.97 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.24 (s、1 H)、3.81 (m、6 H)、3.47 (m、2 H)、3.12 (br s、3 H)、2.06 (m、2 H)、1.93 (m、2 H)； MS (EI) m／z 390 (M++1)。
実施例５４
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルニコチンアミド塩酸塩
出発物質：N，N，N'-トリメチルエタン-1，2-ジアミン (2.5 当量)。粗生成物をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして非溶解性物質をろ過し、続いて減圧濃縮した。収率：標記化合物を８５％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.90 (s、1 H)、9.97 (br s、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.05 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.24 (s、1 H)、3.83 (br s、9 H)、3.40 (m、2 H)、2.87 (m、2 H)； MS (EI) m／z 364 (M++1)。
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルニコチンアミド塩酸塩
出発物質：N，N，N'-トリメチルエタン-1，2-ジアミン (2.5 当量)。粗生成物をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして非溶解性物質をろ過し、続いて減圧濃縮した。収率：標記化合物を８５％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.90 (s、1 H)、9.97 (br s、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.05 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.85 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.24 (s、1 H)、3.83 (br s、9 H)、3.40 (m、2 H)、2.87 (m、2 H)； MS (EI) m／z 364 (M++1)。
実施例５５
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.036 g、1.5 mmol)の懸濁剤に2-オキソインドリン-6-カルボニトリル(0.119 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、そして6-クロロ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.145 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、９０℃で１時間加熱した。メタノール(0.4 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取用HPLC精製(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20 から 40：60))で精製した。集めた生成物をメタノール／酢酸エチル(5：1 mL)中で１６時間攪拌し、そして、茶色がかった赤い固形物をろ過して集め、塩基として標記化合物の0.056 g (収率27％)を得た。この塩基(0.046 g、0.11 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた茶色がかった赤色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.022 g (収率40％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.63 (s、1 H)、8.10 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.99 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.80 (dd、J = 9.2、2.4 Hz、1 H)、7.22 (s、1 H)、7.21 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H) 2.91 (t、J = 6.8 Hz、2 H)、2.51 (m、6 H)、1.61 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 412 (M++1)。
6-(6-シアノ-2-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.036 g、1.5 mmol)の懸濁剤に2-オキソインドリン-6-カルボニトリル(0.119 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、そして6-クロロ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド(0.145 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、９０℃で１時間加熱した。メタノール(0.4 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取用HPLC精製(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20 から 40：60))で精製した。集めた生成物をメタノール／酢酸エチル(5：1 mL)中で１６時間攪拌し、そして、茶色がかった赤い固形物をろ過して集め、塩基として標記化合物の0.056 g (収率27％)を得た。この塩基(0.046 g、0.11 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた茶色がかった赤色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.022 g (収率40％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.63 (s、1 H)、8.10 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.99 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.80 (dd、J = 9.2、2.4 Hz、1 H)、7.22 (s、1 H)、7.21 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H) 2.91 (t、J = 6.8 Hz、2 H)、2.51 (m、6 H)、1.61 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 412 (M++1)。
実施例５６
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁液へ2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.119 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、そして4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.181 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス存在下に置き、９０℃で１時間攪拌した。メタノール (0.5 mL)を混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をメタノール(5 mL)で溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸(4 M、2.5 mL、10 mmol)を加え、続いて３時間の還流を行った。冷却した溶液から出来た黄色の沈殿物をろ過して集め、そして乾燥して、標記化合物を0.209 g (収率92％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.08 (s、1 H)、9.10 (br s、2 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H) 3.31 (br s、4 H)、3.25 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 384 (M++1)．
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁液へ2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.119 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、そして4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (0.181 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス存在下に置き、９０℃で１時間攪拌した。メタノール (0.5 mL)を混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をメタノール(5 mL)で溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸(4 M、2.5 mL、10 mmol)を加え、続いて３時間の還流を行った。冷却した溶液から出来た黄色の沈殿物をろ過して集め、そして乾燥して、標記化合物を0.209 g (収率92％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.08 (s、1 H)、9.10 (br s、2 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H) 3.31 (br s、4 H)、3.25 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 384 (M++1)．
実施例５７
3-[5-(｛4-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル｝スルホニル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁液に(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジプロピルアミン (0.194 g、0.5 mmol)を室温で加え、続いて2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.095 g、0.6 mmol)を加えた。出来た混合物を窒素ガス下で５分間攪拌し、そして、９０℃で１時間攪拌した。冷やした溶液を冷えた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、そして、得られた沈殿物をろ過して集めた。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：80：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.130 g (収率51％)を得た。この塩基 (0.127 g、0.25 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られたオレンジ色の結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.125 g (収率86％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、4.04 (br s、10 H)、3.05 (br s、6 H)、1.69 (br s、4 H)、0.91 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
以下の実施例５８〜６１を実施例５７に記載したように製造した。
3-[5-(｛4-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル｝スルホニル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
1-メチル-2-ピロリジノン (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.024 g、1.0 mmol)の懸濁液に(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)ジプロピルアミン (0.194 g、0.5 mmol)を室温で加え、続いて2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.095 g、0.6 mmol)を加えた。出来た混合物を窒素ガス下で５分間攪拌し、そして、９０℃で１時間攪拌した。冷やした溶液を冷えた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、そして、得られた沈殿物をろ過して集めた。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：80：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物の0.130 g (収率51％)を得た。この塩基 (0.127 g、0.25 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られたオレンジ色の結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.125 g (収率86％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、4.04 (br s、10 H)、3.05 (br s、6 H)、1.69 (br s、4 H)、0.91 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
以下の実施例５８〜６１を実施例５７に記載したように製造した。
実施例５８
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：4-(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)モルホリン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：25：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物を４０％収率で得た。この塩基は対応する赤みがかったオレンジ色の塩酸塩に変換された。収率：標記化合物の７１％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (m、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.28 (s、1 H)、4.07 (br s、8 H)、3.89 (br s、4 H)、3.55 (br s、4 H)、3.27 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 497 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：4-(2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)モルホリン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：25：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物を４０％収率で得た。この塩基は対応する赤みがかったオレンジ色の塩酸塩に変換された。収率：標記化合物の７１％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (m、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.28 (s、1 H)、4.07 (br s、8 H)、3.89 (br s、4 H)、3.55 (br s、4 H)、3.27 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 497 (M++1)。
実施例５９
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：100：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物を２５％収率で得た。この塩基は対応する赤みがかったオレンジ色の塩酸塩に変換された。収率：標記化合物の７１％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (br s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、4.84 (br s、4 H)、3.58 (br s、6 H)、3.20 (br s、6 H)、1.94 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 481 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(100：100：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基として標記化合物を２５％収率で得た。この塩基は対応する赤みがかったオレンジ色の塩酸塩に変換された。収率：標記化合物の７１％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (br s、2 H)、7.78 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、4.84 (br s、4 H)、3.58 (br s、6 H)、3.20 (br s、6 H)、1.94 (br s、4 H)； MS (EI) m／z 481 (M++1)。
実施例６０
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-メトキシエチル)ピペラジン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を２５％収率で得た。この塩基は塩酸塩に変換された。収率：表記化合物の６５％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、10.07 (br s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (br s、2 H)、7.79 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.29 (s、1 H)、3.74 (br s、2 H)、3.68 (br s、2 H)、3.62 (br s、1 H)、3.59 (br s、1 H)、3.36 (br s、2 H)、3.31 (s、3 H)、3.24 (br s、2 H)、3.00 (m、2 H)； MS (EI) m／z 442 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-(5-｛[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]スルホニル｝ピリジン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-(2-メトキシエチル)ピペラジン。粗生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を２５％収率で得た。この塩基は塩酸塩に変換された。収率：表記化合物の６５％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.07 (s、1 H)、10.07 (br s、1 H)、8.67 (s、1 H)、7.89 (br s、2 H)、7.79 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.29 (s、1 H)、3.74 (br s、2 H)、3.68 (br s、2 H)、3.62 (br s、1 H)、3.59 (br s、1 H)、3.36 (br s、2 H)、3.31 (s、3 H)、3.24 (br s、2 H)、3.00 (m、2 H)； MS (EI) m／z 442 (M++1)。
実施例６１
2-ヒドロキシ-Ｎ-(3-メトキシプロピル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(3-メトキシプロピル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.149 g、0.6 mmol)及び 1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.138 g、0.5 mmol；： Thunus L.、Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載)。オレンジ色の塩基(0.059 g、0.12 mmol)をオレンジ色の塩酸塩を得るためにジエチルエーテル中の塩酸で処理した。収率：標記化合物の８３％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.93 (s、1 H)、10.84 (br s、1 H)、8.55 (br s、1 H)、8.45 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.81 (s、2 H)、7.63 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.00 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.80 (d、J = 12.8 Hz、2 H)、3.53 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.43 (m、2 H)、3.37 (m、2 H)、3.29 (s、3 H)、3.19 (m、2 H)、3.01 (m、2 H)、2.81 (s、3 H)、1.82 (m、2 H)； MS (EI) m／z 488 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(3-メトキシプロピル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(3-メトキシプロピル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.149 g、0.6 mmol)及び 1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.138 g、0.5 mmol；： Thunus L.、Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載)。オレンジ色の塩基(0.059 g、0.12 mmol)をオレンジ色の塩酸塩を得るためにジエチルエーテル中の塩酸で処理した。収率：標記化合物の８３％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.93 (s、1 H)、10.84 (br s、1 H)、8.55 (br s、1 H)、8.45 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.81 (s、2 H)、7.63 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.00 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、3.80 (d、J = 12.8 Hz、2 H)、3.53 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.43 (m、2 H)、3.37 (m、2 H)、3.29 (s、3 H)、3.19 (m、2 H)、3.01 (m、2 H)、2.81 (s、3 H)、1.82 (m、2 H)； MS (EI) m／z 488 (M++1)。
実施例６２
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.030 g、1.25 mmol)の懸濁液にN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.176 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、続いて4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.114 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして１２０℃で1時間攪拌し、そしてそれから減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンと(1x)の共蒸発で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。物質をクロロホルム(4 mL)に溶解し、そして三塩化リン(0.275 g、2.0 mmol)を加えた。反応化合物を６０℃で１時間攪拌し、そしてさらに減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、続いてジエチルエーテル(3 mL)で洗浄し更に精製して、塩基として標記化合物の0.050 g (収率24％)を得た。この塩基(0.050 g、0.12 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた黄色の結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を0.029 g (収率50％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.48 (br s、1 H)、10.74 (br s、1 H)、8.54 (br s、1 H)、8.27 (s、1 H)、8.11 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.03 (s、1 H)、7.87 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.59 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.29 (br s、1 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.87 (d、J = 11.2 Hz、1 H)、3.83 (d、J = 12.4 Hz、1 H)、3.50 (br s、4 H)、3.38 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.32 (s、3 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 411 (M++1)。
以下の実施例６３〜６６を実施例６２に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (97％、0.030 g、1.25 mmol)の懸濁液にN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.176 g、0.75 mmol)を加えた。出来た混合物を室温で５分間攪拌し、続いて4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.114 g、0.5 mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガス下に置き、そして１２０℃で1時間攪拌し、そしてそれから減圧濃縮した。残っているN，N-ジメチルホルムアミドをトルエンと(1x)の共蒸発で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。物質をクロロホルム(4 mL)に溶解し、そして三塩化リン(0.275 g、2.0 mmol)を加えた。反応化合物を６０℃で１時間攪拌し、そしてさらに減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、続いてジエチルエーテル(3 mL)で洗浄し更に精製して、塩基として標記化合物の0.050 g (収率24％)を得た。この塩基(0.050 g、0.12 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)中に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた黄色の結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を0.029 g (収率50％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.48 (br s、1 H)、10.74 (br s、1 H)、8.54 (br s、1 H)、8.27 (s、1 H)、8.11 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.03 (s、1 H)、7.87 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.59 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.29 (br s、1 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.87 (d、J = 11.2 Hz、1 H)、3.83 (d、J = 12.4 Hz、1 H)、3.50 (br s、4 H)、3.38 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.32 (s、3 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 411 (M++1)。
以下の実施例６３〜６６を実施例６２に記載したように製造した。
実施例６３
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。黄色固形物の塩酸塩を得た。収率：標記化合物の１４％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.43 (br s、1 H)、10.80 (s、1 H)、9.43 (br s、1 H)、8.80 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、8.36 (m、1 H)、8.27 (s、1 H)、8.18 (s、1 H)、8.12 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.97 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.79 (m、1 H)、7.64 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.02 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.83 (d、J = 6.0 Hz、2 H)、4.29 (br s、2 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.86 (d、J = 12.4 Hz、1 H)、3.80 (d、J = 11.2 Hz、1 H)、3.38 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.11 (m、2 H)； MS (EI) m／z 444 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。黄色固形物の塩酸塩を得た。収率：標記化合物の１４％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.43 (br s、1 H)、10.80 (s、1 H)、9.43 (br s、1 H)、8.80 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、8.36 (m、1 H)、8.27 (s、1 H)、8.18 (s、1 H)、8.12 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.97 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.79 (m、1 H)、7.64 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.02 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.83 (d、J = 6.0 Hz、2 H)、4.29 (br s、2 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.86 (d、J = 12.4 Hz、1 H)、3.80 (d、J = 11.2 Hz、1 H)、3.38 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.11 (m、2 H)； MS (EI) m／z 444 (M++1)。
実施例６４
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：２-オキソ-Ｎ-(2-チエニルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。オレンジイエローの遊離塩基を、ジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：黄色固形物として８７％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.12 (br s、1 H)、10.75 (s、1 H)、9.11 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、8.25 (s、1 H)、8.05 (br s、2 H)、7.85 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.62 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.42 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.07 (s、1 H)、7.00 (m、2 H)、4.72 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.29 (br s、2 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.80 (m、2 H)、3.38 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.14 (m、2 H)； MS (EI) m／z 449 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：２-オキソ-Ｎ-(2-チエニルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。オレンジイエローの遊離塩基を、ジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：黄色固形物として８７％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.12 (br s、1 H)、10.75 (s、1 H)、9.11 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、8.25 (s、1 H)、8.05 (br s、2 H)、7.85 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.62 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.42 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.07 (s、1 H)、7.00 (m、2 H)、4.72 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.29 (br s、2 H)、4.00 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.80 (m、2 H)、3.38 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.14 (m、2 H)； MS (EI) m／z 449 (M++1)。
実施例６５
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸
出発物質：2-オキソ-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]インドリン-5-カルボキサミド。粗生成物を分取用HPLC HPLC (XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(95：5から60：40))で精製し、塩基として標記化合物を２７％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し標記化合物を得た。収率：８８％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.72 (br s、1 H)、10.67 (s、1 H)、8.46 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、8.20 (s、1 H)、8.11 (dd、J = 9.2、1.6 Hz、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、6.91 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.23 (d、J = 4.0 Hz、2 H)、3.93 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.80 (t、J = 12.0 Hz、2 H)、3.38 (m、4 H)、3.32 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.20 (m、4 H)、3.03 (m、2 H)； MS (EI) m／z 465 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸
出発物質：2-オキソ-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]インドリン-5-カルボキサミド。粗生成物を分取用HPLC HPLC (XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(95：5から60：40))で精製し、塩基として標記化合物を２７％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し標記化合物を得た。収率：８８％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.72 (br s、1 H)、10.67 (s、1 H)、8.46 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、8.20 (s、1 H)、8.11 (dd、J = 9.2、1.6 Hz、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、6.91 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.23 (d、J = 4.0 Hz、2 H)、3.93 (d、J = 11.2 Hz、2 H)、3.80 (t、J = 12.0 Hz、2 H)、3.38 (m、4 H)、3.32 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.20 (m、4 H)、3.03 (m、2 H)； MS (EI) m／z 465 (M++1)。
実施例６６
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 51％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.65 (br s、1 H)、7.56 (br s、2 H)、7.37 (m、1 H)、7.29 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、6.97 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.73 (br s、4 H)、3.51 (d、J = 4.8 Hz、2 H)、3.46 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、3.32 (s、2 H)、2.52 (br s、4 H)、2.01 (s、3 H)； MS (EI) m／z 438 (M++1)。
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 51％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.65 (br s、1 H)、7.56 (br s、2 H)、7.37 (m、1 H)、7.29 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、6.97 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.73 (br s、4 H)、3.51 (d、J = 4.8 Hz、2 H)、3.46 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、3.32 (s、2 H)、2.52 (br s、4 H)、2.01 (s、3 H)； MS (EI) m／z 438 (M++1)。
実施例６７
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシベンジル)-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン (2.5 mL)中の2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.074 g、0.2 mmol) 及び2-メトキシベンジルアミン (0.069 g、0.5 mmol)の懸濁液を室温で調製し、そして窒素ガス下に置いた。この混合物にトリメチルアルミニウム(ヘキサン中の2 M 溶液、0.4 mL、0.8 mmol)を０℃でシリンジを使って投与した。５分後にその反応混合物を７０℃まで加温し、そして周囲温度で１６時間攪拌を続けた。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)へ注入し、そしてクロロホルムで抽出した。相を分離し、有機溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をクロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、オレンジイエローの固形物として標記化合物の塩基を0.075 g (収率80％)得た。この塩基(0.075 g、0.16 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.075 g (収率86％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.27 (br s、1 H)、10.77 (s、1 H)、8.88 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.11 (s、1 H)、8.07 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.64 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.28 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.23 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.94 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、4.54 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.88 (s、3 H)、3.81 (m、2 H)、3.38 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 473 (M++1)。
以下の実施例６８〜７７は実施例６７に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシベンジル)-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン (2.5 mL)中の2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.074 g、0.2 mmol) 及び2-メトキシベンジルアミン (0.069 g、0.5 mmol)の懸濁液を室温で調製し、そして窒素ガス下に置いた。この混合物にトリメチルアルミニウム(ヘキサン中の2 M 溶液、0.4 mL、0.8 mmol)を０℃でシリンジを使って投与した。５分後にその反応混合物を７０℃まで加温し、そして周囲温度で１６時間攪拌を続けた。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)へ注入し、そしてクロロホルムで抽出した。相を分離し、有機溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をクロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、オレンジイエローの固形物として標記化合物の塩基を0.075 g (収率80％)得た。この塩基(0.075 g、0.16 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.075 g (収率86％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.27 (br s、1 H)、10.77 (s、1 H)、8.88 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.11 (s、1 H)、8.07 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.88 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.64 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.28 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.23 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、6.94 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、4.54 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.88 (s、3 H)、3.81 (m、2 H)、3.38 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 473 (M++1)。
以下の実施例６８〜７７は実施例６７に記載したように製造した。
実施例６８
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-トリフルオロメチルベンジルアミン。クロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を塩基として（黄色固形物）７６％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：８８％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.04 (br s、1 H)、10.76 (s、1 H)、9.14 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.10 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.61 (m、3 H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.65 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.39 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-トリフルオロメチルベンジルアミン。クロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を塩基として（黄色固形物）７６％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：８８％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.04 (br s、1 H)、10.76 (s、1 H)、9.14 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.10 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.61 (m、3 H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.65 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.39 (d、J = 11.6 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
実施例６９
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-トリフルオロメチルベンジルアミン。クロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を塩基として６６％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：８２％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.09 (br s、1 H)、10.78 (s、1 H)、9.12 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.14 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.77 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.67 (m、2 H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.51 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.76 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.39 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-トリフルオロメチルベンジルアミン。クロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上での精製で、標記化合物を塩基として６６％の収率で得た。この塩基をジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、標記化合物を得た。収率：８２％：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.09 (br s、1 H)、10.78 (s、1 H)、9.12 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.26 (s、1 H)、8.14 (s、1 H)、8.05 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.87 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、7.77 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.67 (m、2 H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.51 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.76 (d、J = 5.6 Hz、2 H)、4.28 (br s、2 H)、4.01 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.39 (d、J = 12.0 Hz、2 H)、3.13 (m、2 H)； MS (EI) m／z 511 (M++1)。
実施例７０
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-トリフルオロメトキシベンジルアミン。オレンジ−イエローの塩基(0.058 g、収率55％)を標記化合物へ変換した。収率：８３％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.17 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、7.91 (s、2 H)、7.65 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.37 (m、3 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.72 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、4.13 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.79 (t、J = 12.4 Hz、2 H)、3.51 (m、2 H)、3.27 (m、2 H)； MS (EI) m／z 527 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-トリフルオロメトキシベンジルアミン。オレンジ−イエローの塩基(0.058 g、収率55％)を標記化合物へ変換した。収率：８３％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.17 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、7.91 (s、2 H)、7.65 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.37 (m、3 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.72 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、4.13 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.79 (t、J = 12.4 Hz、2 H)、3.51 (m、2 H)、3.27 (m、2 H)； MS (EI) m／z 527 (M++1)。
実施例７１
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-トリフルオロメトキシベンジルアミン。オレンジ−イエローの塩基を標記化合物へ変換した。収率：９６％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.20 (s、1 H)、8.14 (s、1 H)、7.94 (s、2 H)、7.65 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、7.27 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.65 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、4.12 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.79 (t、J = 12.4 Hz、2 H)、3.51 (m、2 H)、3.27 (m、2 H)； MS (EI) m／z 527 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-トリフルオロメトキシベンジルアミン。オレンジ−イエローの塩基を標記化合物へ変換した。収率：９６％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.20 (s、1 H)、8.14 (s、1 H)、7.94 (s、2 H)、7.65 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 7.2 Hz、2 H)、7.27 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.65 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、4.12 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.79 (t、J = 12.4 Hz、2 H)、3.51 (m、2 H)、3.27 (m、2 H)； MS (EI) m／z 527 (M++1)。
実施例７２
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.071 g、0.2 mmol) 及び2-(アミノメチル)チオフェン(0.057 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.043 g、収率50％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.045 g、収率89％)へ変換した：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.20 (s、1 H)、8.12 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.94 (s、2 H)、7.61 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.30 (dd、J = 5.2、1.2 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.07 (m、1 H)、6.98 (dd、J = 5.2、3.6 Hz、1 H)、4.79 (s、2 H)、4.33 (s、2 H)、3.29 (m、4 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 435 (M++1)。
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.071 g、0.2 mmol) 及び2-(アミノメチル)チオフェン(0.057 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.043 g、収率50％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.045 g、収率89％)へ変換した：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.20 (s、1 H)、8.12 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.94 (s、2 H)、7.61 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.30 (dd、J = 5.2、1.2 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.07 (m、1 H)、6.98 (dd、J = 5.2、3.6 Hz、1 H)、4.79 (s、2 H)、4.33 (s、2 H)、3.29 (m、4 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 435 (M++1)。
実施例７３
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.071 g、0.2 mmol) 及び2-(アミノメチル)ピリジン (0.054 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.021 g、収率24％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.015 g、収率60％)へ変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.81 (d、J = 4.8 Hz、1 H)、8.63 (dt、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、8.23 (br s、2 H)、8.15 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.02 (m、3 H)、7.70 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.97 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、3.29 (m、4 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 430 (M++1)。
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.071 g、0.2 mmol) 及び2-(アミノメチル)ピリジン (0.054 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.021 g、収率24％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.015 g、収率60％)へ変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.81 (d、J = 4.8 Hz、1 H)、8.63 (dt、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、8.23 (br s、2 H)、8.15 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.02 (m、3 H)、7.70 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.97 (s、2 H)、4.34 (s、2 H)、3.29 (m、4 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 430 (M++1)。
実施例７４
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.071 g、0.2 mmol) 及び2-メトキシエチルアミン (0.037 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.034 g、収率43％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.033 g、収率82％)へ変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.26 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、8.00 (s、2 H)、7.60 (dd、J = 8.4、1.6 Hz、1 H)、7.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.35 (s、2 H)、3.41 (s、3 H)、3.29 (m、8 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 397 (M++1)。
3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル ｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.071 g、0.2 mmol) 及び2-メトキシエチルアミン (0.037 g、0.5 mmol)。オレンジ−イエローの固形物(0.034 g、収率43％)として得られた塩基をオレンジ−イエローの塩酸塩(0.033 g、収率82％)へ変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.26 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、8.00 (s、2 H)、7.60 (dd、J = 8.4、1.6 Hz、1 H)、7.16 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.35 (s、2 H)、3.41 (s、3 H)、3.29 (m、8 H)、1.41 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 397 (M++1)。
実施例７５
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びテトラヒドロフルフリルアミン、ただし還流で2時間加熱した。冷却した混合物を飽和NaHCO3溶液に注入し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、そして混合物を減圧下で再濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール(100：1 から 25：2 及び1％ アンモニア水溶液（２５％）)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基を得た。収率：２７％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.75 (br s、1 H)、11.37 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、8.50 (t、J = 5.5 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.06 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.54 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.60 (m、6 H)、3.44(3.22 (m、4 H)、3.20(3.03 (m、2 H)、1.95(1.78 (m、4 H)、1.70(1.55 (m、1 H)； MS (ES) m／z 437 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びテトラヒドロフルフリルアミン、ただし還流で2時間加熱した。冷却した混合物を飽和NaHCO3溶液に注入し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、そして混合物を減圧下で再濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール(100：1 から 25：2 及び1％ アンモニア水溶液（２５％）)を溶出剤として用いてシリカゲルカラム上で精製し、塩基を得た。収率：２７％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.75 (br s、1 H)、11.37 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、8.50 (t、J = 5.5 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.06 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.54 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.60 (m、6 H)、3.44(3.22 (m、4 H)、3.20(3.03 (m、2 H)、1.95(1.78 (m、4 H)、1.70(1.55 (m、1 H)； MS (ES) m／z 437 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
実施例７６
N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びベンジルアミン。収率： 52％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.31 (br s、1 H)、10.71 (s、1 H)、9.01 (t、J = 5.8 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.09(8.00 (m、2 H)、7.83 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.59 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.38(7.18 (m、5 H)、6.95 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.53 (d、J = 5.8 Hz、2 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.71 (m、4 H)、3.37(3.26 (m、2 H)、3.17(2.99 (m、2 H)； MS (ES) m／z 443 (M++1)。
N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びベンジルアミン。収率： 52％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.31 (br s、1 H)、10.71 (s、1 H)、9.01 (t、J = 5.8 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.09(8.00 (m、2 H)、7.83 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.59 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.38(7.18 (m、5 H)、6.95 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.53 (d、J = 5.8 Hz、2 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.71 (m、4 H)、3.37(3.26 (m、2 H)、3.17(2.99 (m、2 H)； MS (ES) m／z 443 (M++1)。
実施例７７
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-N-プロピル-1Hインドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びプロピルアミン、ただし、ジクロロメタン／メタノール(50：1〜50：5)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率： 52％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.71 (br s、1 H)、11.32 (br s、1 H)、10.68 (s、1 H)、8.40 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.05 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.97 (s、1 H) 7.80 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.53 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.83 (m、2 H)、3.81(3.72 (m、2 H)、3.39(3.19 (m、4 H)、3.17(3.02 (m、2 H)、1.63(1.50 (m、2 H)、0.91 (t、J = 7.4 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 395 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-N-プロピル-1Hインドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及びプロピルアミン、ただし、ジクロロメタン／メタノール(50：1〜50：5)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率： 52％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.71 (br s、1 H)、11.32 (br s、1 H)、10.68 (s、1 H)、8.40 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.05 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.97 (s、1 H) 7.80 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.53 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、4.02(3.83 (m、2 H)、3.81(3.72 (m、2 H)、3.39(3.19 (m、4 H)、3.17(3.02 (m、2 H)、1.63(1.50 (m、2 H)、0.91 (t、J = 7.4 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 395 (M++1)。
実施例７８
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシフェニル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン (15 ml)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.120 g、0.28 mmol) 及び 2-メトキシアニリン (0.069 g、0.56 mmol)の懸濁液を室温で窒素ガス下で調製した。この混合物にトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Mの溶液、0.7 mL、1.4 mmol）をシリンジで加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次に８０℃まで加温し、そしてこの温度で2時間攪拌した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)中に注入し、水相を分離し、そして酢酸エチル(メタノール５％含有)で抽出した。合わせた有機相を乾燥 (Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(70：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、固形残留物を酢酸エチル(3 mL)中に懸濁し、ろ過して標記化合物を塩基として0.061 g (収率42％)得た。この物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.055 g (収率80％)得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.61 (br s、1 H)、10.98 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、9.34 (s、1 H)、8.53 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、7.80-7.71 (m、3 H)、7.66 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.18 (t、J = 7.5 Hz、1 H)、7.10 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.02-6.93 (m、3 H)、3.84 (s、3 H)、3.77-3.72 (m、2 H)、3.51(3.44 (m、2 H)、3.17(3.11 (m、2 H)、3.02(2.96 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 522 (M++1)。
以下の実施例７９〜８５は実施例７８に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシフェニル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン (15 ml)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.120 g、0.28 mmol) 及び 2-メトキシアニリン (0.069 g、0.56 mmol)の懸濁液を室温で窒素ガス下で調製した。この混合物にトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Mの溶液、0.7 mL、1.4 mmol）をシリンジで加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次に８０℃まで加温し、そしてこの温度で2時間攪拌した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)中に注入し、水相を分離し、そして酢酸エチル(メタノール５％含有)で抽出した。合わせた有機相を乾燥 (Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(70：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、固形残留物を酢酸エチル(3 mL)中に懸濁し、ろ過して標記化合物を塩基として0.061 g (収率42％)得た。この物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.055 g (収率80％)得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.61 (br s、1 H)、10.98 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、9.34 (s、1 H)、8.53 (s、1 H)、8.13 (s、1 H)、7.80-7.71 (m、3 H)、7.66 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.18 (t、J = 7.5 Hz、1 H)、7.10 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.02-6.93 (m、3 H)、3.84 (s、3 H)、3.77-3.72 (m、2 H)、3.51(3.44 (m、2 H)、3.17(3.11 (m、2 H)、3.02(2.96 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 522 (M++1)。
以下の実施例７９〜８５は実施例７８に記載したように製造した。
実施例７９
2-ヒドロキシ-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び4-メトキシアニリン。収率：４３％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.4 (br s、1 H)、10.96 (br s、2 H)、10.06 (s、1 H)、9.34 (s、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.12 (s、1 H)、7.81 (br s、2 H)、7.73-7.65 (m、3 H)、7.02 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.7 Hz、2 H)、3.77-3.72 (m、5 H)、3.51(3.43 (m、2 H)、3.18(3.10 (m、2 H)、3.04(2.93 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 522 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び4-メトキシアニリン。収率：４３％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.4 (br s、1 H)、10.96 (br s、2 H)、10.06 (s、1 H)、9.34 (s、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.12 (s、1 H)、7.81 (br s、2 H)、7.73-7.65 (m、3 H)、7.02 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、6.92 (d、J = 8.7 Hz、2 H)、3.77-3.72 (m、5 H)、3.51(3.43 (m、2 H)、3.18(3.10 (m、2 H)、3.04(2.93 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 522 (M++1)。
実施例８０
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-3-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は７０℃で1時間加熱した。生成物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：５０％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.4 (br s、1 H)、11.25 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.55 (t、J = 5.3 Hz、1 H)、8.94 (s、1 H)、8.82 (d、J = 5.4 Hz、1 H)、8.57 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.22 (br s、1 H)、8.07-7.97 (m、2 H)、7.73 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1 H)、7.65 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.2 Hz
、1 H)、4.68 (d、J = 5.3 Hz、2 H)、3.77-3.72 (m、2 H)、3.49(3.43 (m、2 H)、3.18(3.12 (m、2 H)、3.04(2.98 (m、2 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-3-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は７０℃で1時間加熱した。生成物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：５０％： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.4 (br s、1 H)、11.25 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.55 (t、J = 5.3 Hz、1 H)、8.94 (s、1 H)、8.82 (d、J = 5.4 Hz、1 H)、8.57 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、8.52 (s、1 H)、8.22 (br s、1 H)、8.07-7.97 (m、2 H)、7.73 (dd、J = 9.5、1.8 Hz、1 H)、7.65 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.2 Hz
、1 H)、4.68 (d、J = 5.3 Hz、2 H)、3.77-3.72 (m、2 H)、3.49(3.43 (m、2 H)、3.18(3.12 (m、2 H)、3.04(2.98 (m、2 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
実施例８１
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-4-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は７５℃で９時間加熱した。生成物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：３５％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.5 (br s、1 H)、11.25 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.54 (br s、1 H)、8.84 (d、J = 5.7 Hz、2 H)、8.53 (s、1 H)、8.14 (br s、1 H)、8.00-7.95 (m、3 H)、7.73 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.67 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.01 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.68 (s、2 H)、3.76-3.71 (m、2 H)、3.48(3.43 (m、2 H)、3.12-2.98 (m、4 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-4-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は７５℃で９時間加熱した。生成物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：３５％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.5 (br s、1 H)、11.25 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.54 (br s、1 H)、8.84 (d、J = 5.7 Hz、2 H)、8.53 (s、1 H)、8.14 (br s、1 H)、8.00-7.95 (m、3 H)、7.73 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.67 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.01 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.68 (s、2 H)、3.76-3.71 (m、2 H)、3.48(3.43 (m、2 H)、3.12-2.98 (m、4 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
実施例８２
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-2-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は８０℃で２４時間加熱した。最初の12時間の経過後に、追加のトリメチルアルミニウム５当量を反応混合物に加えた。収率：４０％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.57 (br s、1 H)、11.24 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.55 (br s、1 H)、8.77 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、8.50 (s、1 H)、8.38 (t、J = 7.7 Hz、1 H)、8.23 (br s、1 H)、7.99 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.90 (d、J = 7.7 Hz、1 H)、7.82 (dd、J = 7.7、5.2 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.64 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.01 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.68 (d、J = 4.5 Hz、2 H)、3.76-3.71 (m、2 H)、3.47(3.43 (m、2 H)、3.16-2.98 (m、4 H)、2.73 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び (ピリジン-2-イルメチル)アミン、ただし、反応混合物は８０℃で２４時間加熱した。最初の12時間の経過後に、追加のトリメチルアルミニウム５当量を反応混合物に加えた。収率：４０％：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.57 (br s、1 H)、11.24 (br s、1 H)、10.96 (s、1 H)、9.55 (br s、1 H)、8.77 (d、J = 5.2 Hz、1 H)、8.50 (s、1 H)、8.38 (t、J = 7.7 Hz、1 H)、8.23 (br s、1 H)、7.99 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.90 (d、J = 7.7 Hz、1 H)、7.82 (dd、J = 7.7、5.2 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.64 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.01 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.68 (d、J = 4.5 Hz、2 H)、3.76-3.71 (m、2 H)、3.47(3.43 (m、2 H)、3.16-2.98 (m、4 H)、2.73 (s、3 H)； MS (ES) m／z 507 (M++1)。
実施例８３
Ｎ-[2-(アミノスルホニル)エチル]-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インド−ル-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-アミノエタンスルホンアミド塩酸塩、ただし、反応混合物は80℃で２２時間加熱した。最初の２時間の経過後に、追加のトリメチルアルミニウム６当量を反応混合物に加えた。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中で懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、混合物を減圧下で再濃縮し、得られた細かい黄色粉末をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(初め 100：10：1、その後70：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として４０％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.5 (br s、1 H)、11.29 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、8.61 (br s、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.04 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.96-6.90 (m、3 H)、4.25 (s、2 H)、3.98-3.64 (m、14 H)、3.36(3.22 (m、4 H)、3.12-3.04 (m、2 H)； MS (ES) m／z 460 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
Ｎ-[2-(アミノスルホニル)エチル]-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インド−ル-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-アミノエタンスルホンアミド塩酸塩、ただし、反応混合物は80℃で２２時間加熱した。最初の２時間の経過後に、追加のトリメチルアルミニウム６当量を反応混合物に加えた。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中で懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、混合物を減圧下で再濃縮し、得られた細かい黄色粉末をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(初め 100：10：1、その後70：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として４０％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.5 (br s、1 H)、11.29 (br s、1 H)、10.69 (s、1 H)、8.61 (br s、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.04 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.51 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.96-6.90 (m、3 H)、4.25 (s、2 H)、3.98-3.64 (m、14 H)、3.36(3.22 (m、4 H)、3.12-3.04 (m、2 H)； MS (ES) m／z 460 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
実施例８４
2-ヒドロキシ-Ｎ-[2-(メチルスルホニル)エチル]-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-アミノエチルメチルスルホン塩酸塩、ただし、反応混合物は冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)で希釈し、そして減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、そしてシリカゲル(〜2 g)を加えた。混合物を減圧下で再濃縮し、得られた黄色粉末をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として３６％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.42 (br s、1 H)、10.71 (s、1 H)、8.73 (br s、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.06 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.52 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.94 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、3.98-3.92 (m、2 H)、3.85(3.67 (m、4 H)、3.44-3.29 (m、4 H)、3.12-3.00 (m、5 H)； MS (ES) m／z 459 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-[2-(メチルスルホニル)エチル]-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-アミノエチルメチルスルホン塩酸塩、ただし、反応混合物は冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)で希釈し、そして減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、そしてシリカゲル(〜2 g)を加えた。混合物を減圧下で再濃縮し、得られた黄色粉末をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として３６％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.42 (br s、1 H)、10.71 (s、1 H)、8.73 (br s、1 H)、8.22 (s、1 H)、8.06 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.82 (d、J = 9.3 Hz、1 H)、7.52 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、6.94 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、4.25 (s、2 H)、3.98-3.92 (m、2 H)、3.85(3.67 (m、4 H)、3.44-3.29 (m、4 H)、3.12-3.00 (m、5 H)； MS (ES) m／z 459 (M++1)。この塩基を塩酸塩に変換した。
実施例８５
3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
出発物質：3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-メトキシエタンアミン。生成物をクロロホルム／メタノール／NH3水溶液(150：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。合わせた画分を濃縮し、酢酸エチル(5 mL)中で２時間攪拌し、そして出来た沈殿物をろ過し、標記化合物を0.012 g (収率8％)、の暗赤色粉末として得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.67 (br s、1 H)、10.83 (s、1 H)、8.46 (br s、1 H)、8.16 (d、J = 6.3 Hz、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.56 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、6.95 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、6.86 (d、J = 6.3 Hz、1 H)、3.48 (br s、4 H)、3.31 (s、3 H)； MS (ES) m／z 337 (M++1)。
3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
出発物質：3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル及び2-メトキシエタンアミン。生成物をクロロホルム／メタノール／NH3水溶液(150：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。合わせた画分を濃縮し、酢酸エチル(5 mL)中で２時間攪拌し、そして出来た沈殿物をろ過し、標記化合物を0.012 g (収率8％)、の暗赤色粉末として得た：1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.67 (br s、1 H)、10.83 (s、1 H)、8.46 (br s、1 H)、8.16 (d、J = 6.3 Hz、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.56 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、6.95 (d、J = 7.8 Hz、1 H)、6.86 (d、J = 6.3 Hz、1 H)、3.48 (br s、4 H)、3.31 (s、3 H)； MS (ES) m／z 337 (M++1)。
実施例８６
3-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム (鉱油中の60％ 懸濁液の0.026g、0.65 mmol)を、冷却（0℃）したN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のN-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.120 g、33 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間窒素ガス下で攪拌し、続いてN，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2-クロロ-5-シアノピリジン(0.050 g、0.36 mmol)を加えた。反応容器を閉じて、急速に100℃まで加温し、そしてこの反応液をこの温度で1時間攪拌した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、そして混合物を減圧下で再濃縮した。固形の残留物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、得られたオレンジ色の泡状物質を酢酸エチル中で懸濁し、そしてろ過し、塩基として標記化合物を0.020 g (収率13％)得た。この物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして、ジエチルエーテル中の塩酸で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.014 g (収率60％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.68 (br s、1 H)、10.94 (s、1 H)、10.55 (br s、1 H)、8.74 (br s、1 H)、8.59 (s、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.86 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.60 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、3.83-3.75 (m、4 H)、3.70(3.62 (m、2 H)、3.52(3.42 (m、4 H)、3.27(3.20 (m、2 H)、3.12-3.05 (m、2 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 469 (M++1)。
3-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム (鉱油中の60％ 懸濁液の0.026g、0.65 mmol)を、冷却（0℃）したN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のN-｛2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]エチル｝-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.120 g、33 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間窒素ガス下で攪拌し、続いてN，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2-クロロ-5-シアノピリジン(0.050 g、0.36 mmol)を加えた。反応容器を閉じて、急速に100℃まで加温し、そしてこの反応液をこの温度で1時間攪拌した。冷却した混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン(1：1)中に懸濁し、シリカゲル(〜2 g)を加え、そして混合物を減圧下で再濃縮した。固形の残留物をジクロロメタン／メタノール／NH3水溶液(60：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、得られたオレンジ色の泡状物質を酢酸エチル中で懸濁し、そしてろ過し、塩基として標記化合物を0.020 g (収率13％)得た。この物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして、ジエチルエーテル中の塩酸で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.014 g (収率60％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.68 (br s、1 H)、10.94 (s、1 H)、10.55 (br s、1 H)、8.74 (br s、1 H)、8.59 (s、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.86 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.60 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8.1 Hz、1 H)、3.83-3.75 (m、4 H)、3.70(3.62 (m、2 H)、3.52(3.42 (m、4 H)、3.27(3.20 (m、2 H)、3.12-3.05 (m、2 H)、2.75 (s、3 H)； MS (ES) m／z 469 (M++1)。
実施例８７
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム (鉱油中の60％ 懸濁液の0.090 g、2.25 mmol)をN，N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の冷却した (0℃) 2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.315 g、1.79 mmol)溶液に加えた。反応混合物を窒素ガス下で０℃で１５分間攪拌し、続いてN，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.345 g、1.51 mmol)を加えた。反応容器を閉じて、直ぐに１３０℃まで加温し、そして反応液をこの温度で0.5時間攪拌した。冷却した混合物を飽和NaHCO3溶液（30 mL）で希釈し、そして（メタノール５％を含む）酢酸エステルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥 (Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン (100 mL)に溶解し、そして再蒸発させた。この物質を乾燥し、酢酸エチル(75 mL)に溶解し、そして酢酸エチル(5 mL)中の三塩化リン (0.6 mL、6 mmol)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウムの過剰量でクエンチした。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として0.013 g (2.5％)得た。本物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を0.010 g得た： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.08 (br s、1 H)、10.68 (s、1 H)、8.21 (s、1 H)、8.05-7.95 (m、2 H)、7.84 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.10 (br s、1 H)、6.92 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.26 (s、2 H)、3.97-3.92 (m、2 H)、3.80(3.72 (m、2 H)、3.40-3.33 (m、2 H)、3.13-3.07 (m、2 H)； MS (ES) m／z 354 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム (鉱油中の60％ 懸濁液の0.090 g、2.25 mmol)をN，N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の冷却した (0℃) 2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.315 g、1.79 mmol)溶液に加えた。反応混合物を窒素ガス下で０℃で１５分間攪拌し、続いてN，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.345 g、1.51 mmol)を加えた。反応容器を閉じて、直ぐに１３０℃まで加温し、そして反応液をこの温度で0.5時間攪拌した。冷却した混合物を飽和NaHCO3溶液（30 mL）で希釈し、そして（メタノール５％を含む）酢酸エステルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥 (Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン (100 mL)に溶解し、そして再蒸発させた。この物質を乾燥し、酢酸エチル(75 mL)に溶解し、そして酢酸エチル(5 mL)中の三塩化リン (0.6 mL、6 mmol)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウムの過剰量でクエンチした。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／NH3水溶液(100：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、標記化合物を塩基として0.013 g (2.5％)得た。本物質をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理し、続いてジエチルエーテルを加えた。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を0.010 g得た： 1H NMR (DMSO-d6、300 MHz) δ 14.70 (br s、1 H)、11.08 (br s、1 H)、10.68 (s、1 H)、8.21 (s、1 H)、8.05-7.95 (m、2 H)、7.84 (d、J = 9.0 Hz、1 H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.10 (br s、1 H)、6.92 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.26 (s、2 H)、3.97-3.92 (m、2 H)、3.80(3.72 (m、2 H)、3.40-3.33 (m、2 H)、3.13-3.07 (m、2 H)； MS (ES) m／z 354 (M++1)。
実施例８８
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-スルホンアミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (0.024 g、0.6 mmol、オイル中の60％ 分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物に、N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の2-オキソインドリン-5-スルホンアミド (0.212 g、1.0 mmol； Sun、Li. et al、J. Med. Chem. 1999、42、5120-5130に記載)を加えた。出来た混合物を室温で30分攪拌し、そして、N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (0.92 g、0.33 mmol；Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載) を加えた。得られた溶液を１３０℃で３０分間加熱し、次に終夜室温で放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をNaOH水溶液(2 M)とジクロロメタンの間で分配した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(80：19：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、0.010 gを得た。水相を減圧下で蒸発させ、そして上記と同じ条件で精製し、さらに 0.014 gを得た。合わせた固形物を温メタノール中に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（4M）で処理した。塩酸塩を２５℃で減圧下で乾燥し、標記化合物を0.006 g (収率3％)得た：MS (ES) m／z 452 (M++1)。
以下の実施例８９〜９１は実施例８８に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-スルホンアミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の水素化ナトリウム (0.024 g、0.6 mmol、オイル中の60％ 分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物に、N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の2-オキソインドリン-5-スルホンアミド (0.212 g、1.0 mmol； Sun、Li. et al、J. Med. Chem. 1999、42、5120-5130に記載)を加えた。出来た混合物を室温で30分攪拌し、そして、N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (0.92 g、0.33 mmol；Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載) を加えた。得られた溶液を１３０℃で３０分間加熱し、次に終夜室温で放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をNaOH水溶液(2 M)とジクロロメタンの間で分配した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(80：19：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、0.010 gを得た。水相を減圧下で蒸発させ、そして上記と同じ条件で精製し、さらに 0.014 gを得た。合わせた固形物を温メタノール中に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（4M）で処理した。塩酸塩を２５℃で減圧下で乾燥し、標記化合物を0.006 g (収率3％)得た：MS (ES) m／z 452 (M++1)。
以下の実施例８９〜９１は実施例８８に記載したように製造した。
実施例８９
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.264 g、1.5 mmol) 及び水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)から標記化合物を0.022 g (収率4％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (s、1 H)、7.53 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.44 (s、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.82 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.41-3.25 (m、4 H)、3.17-3.03 (m、4 H)、2.67 (br s、3 H).
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.264 g、1.5 mmol) 及び水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)から標記化合物を0.022 g (収率4％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (s、1 H)、7.53 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.44 (s、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.13 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.82 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.41-3.25 (m、4 H)、3.17-3.03 (m、4 H)、2.67 (br s、3 H).
実施例９０
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-6-カルボキサミド (0.264 g、1.5 mmol) 及び水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)。蒸発させた残留物を、メタノールを溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発させ、そしてクロロホルム／メタノール／濃NH3水溶液(72：24：4)を溶出剤として用いた別のシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.050 g得た。塩基をメタノール／アセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩を減圧下５５℃で乾燥し、標記化合物を0.030 g (収率6％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.84 (s、1 H)、10.65 (br s、1 H)、8.53 (s、1 H)、7.85 (br s、1 H)、7.75-7.67 (m、2 H)、7.60-7.51 (m、2 H)、7.45 (s、1 H)、7.11 (br s、1 H)、3.81-3.64 (m、2 H)、3.52-3.39 (m、2 H)、3.19-3.05 (m、2 H)、3.00-2.85 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 416 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-6-カルボキサミド (0.264 g、1.5 mmol) 及び水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)。蒸発させた残留物を、メタノールを溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発させ、そしてクロロホルム／メタノール／濃NH3水溶液(72：24：4)を溶出剤として用いた別のシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.050 g得た。塩基をメタノール／アセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩を減圧下５５℃で乾燥し、標記化合物を0.030 g (収率6％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.84 (s、1 H)、10.65 (br s、1 H)、8.53 (s、1 H)、7.85 (br s、1 H)、7.75-7.67 (m、2 H)、7.60-7.51 (m、2 H)、7.45 (s、1 H)、7.11 (br s、1 H)、3.81-3.64 (m、2 H)、3.52-3.39 (m、2 H)、3.19-3.05 (m、2 H)、3.00-2.85 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 416 (M++1)。
実施例９１
3-[5-(｛4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル｝スルホニル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (5-10℃で加える) 及び (2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)-N，N-ジメチルアミン。収率： 8％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.19 (s、1 H)、7.74 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.20 (s、1 H)、7.03 (s、1 H)、3.43 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.34 (m、4 H)、3.20 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.09 (m、4 H)、2.90 (s、6 H)； MS (ES) m／z 455 (M++1)。
3-[5-(｛4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル｝スルホニル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
出発物質：2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (5-10℃で加える) 及び (2-｛4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]ピペラジン-1-イル｝エチル)-N，N-ジメチルアミン。収率： 8％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.19 (s、1 H)、7.74 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.20 (s、1 H)、7.03 (s、1 H)、3.43 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.34 (m、4 H)、3.20 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.09 (m、4 H)、2.90 (s、6 H)； MS (ES) m／z 455 (M++1)。
実施例９２
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)の水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物にN，N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中のN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.140 g、0.6 mmol) を加え、続いてN，N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の2-ブロモ-5-ニトロピリジン (0.133 g、0.65 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、そして続いて９０℃で2時間加熱した。室温へ冷却後、メタノール(5 mL)を加え、そして5分後に溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃縮NH3水溶液(72：24：4)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.015 g得た。この塩基をクロロホルム／メタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩を50℃で減圧下で、終夜乾燥し、標記化合物を6 mg (収率3％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 14.56 (br s、1 H)、11.00 (s、1 H)、9.12 (s、1 H)、8.52-8.46 (m、1 H)、8.18 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.68 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.64 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.50-3.42 (m、4 H)、3.28 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 357 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)の水素化ナトリウム (0.048 g、1.2 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物にN，N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中のN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.140 g、0.6 mmol) を加え、続いてN，N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)中の2-ブロモ-5-ニトロピリジン (0.133 g、0.65 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、そして続いて９０℃で2時間加熱した。室温へ冷却後、メタノール(5 mL)を加え、そして5分後に溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃縮NH3水溶液(72：24：4)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.015 g得た。この塩基をクロロホルム／メタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩を50℃で減圧下で、終夜乾燥し、標記化合物を6 mg (収率3％)得た： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 14.56 (br s、1 H)、11.00 (s、1 H)、9.12 (s、1 H)、8.52-8.46 (m、1 H)、8.18 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.68 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.64 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.98 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.50-3.42 (m、4 H)、3.28 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 357 (M++1)。
実施例９３
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-cカルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)中の水素化ナトリウム (0.043 g、1.07 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の懸濁液にN，N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中のN-(2-シアノエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.150 g、0.65 mmol) を加えた。混合物を室温で2分間攪拌し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)中の 4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.100 g、0.43 mmol)を加えた。混合物を窒素ガス下で９０℃で６０分加熱し、これを冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(84：14：2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、0.10 gを得た。残留物をクロロホルム(5 mL)に溶解し、そしてクロロホルム (1 mL)中の三塩化リンの濃縮液(0.130 g、0.95 mmol)を加えた。沈殿物が出来、混合物を６０℃で２時間加熱し、そしてそれを終夜室温まで放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(88：10：2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基の5 mgを得た。塩基をクロロホルムに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸 (4 M)で処理した。塩酸塩をアセトニトリルから再結晶し、５０℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を3 mg (収率1％)得た：MS (ES) m／z 406 (M++1)。
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-cカルボキサミド塩酸塩
N，N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)中の水素化ナトリウム (0.043 g、1.07 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の懸濁液にN，N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中のN-(2-シアノエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.150 g、0.65 mmol) を加えた。混合物を室温で2分間攪拌し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)中の 4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン (0.100 g、0.43 mmol)を加えた。混合物を窒素ガス下で９０℃で６０分加熱し、これを冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(84：14：2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、0.10 gを得た。残留物をクロロホルム(5 mL)に溶解し、そしてクロロホルム (1 mL)中の三塩化リンの濃縮液(0.130 g、0.95 mmol)を加えた。沈殿物が出来、混合物を６０℃で２時間加熱し、そしてそれを終夜室温まで放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(88：10：2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基の5 mgを得た。塩基をクロロホルムに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸 (4 M)で処理した。塩酸塩をアセトニトリルから再結晶し、５０℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を3 mg (収率1％)得た：MS (ES) m／z 406 (M++1)。
実施例９４
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル
N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の水素化ナトリウム(0.157 g、3.9 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物をN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボニトリル (0.464 g、2.9 mmol)に加えた。出来た茶色の混合物を室温で10分間攪拌し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (0.255 g、0.92 mmol；Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載)を加えた。得られた赤色溶液を１５０℃で１０分間加熱し、そして次に終夜室温まで放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を塩酸水溶液（２M）と酢酸エチルの間で分配した。水性混合物に炭酸水素ナトリウムを加えることでｐＨ８にアルカリ化し、そして酢酸エチルで（3x10mL）抽出した。合わせた抽出物を乾燥 (Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃NH3水溶液(84：14：2)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製し、0.050 gを得た。更なる精製を分取用HPLC (Xterra column (19x300 mm)、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))により実施した。生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発させ、そして２５℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を0.036 g (収率10％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.12 (s、1 H)、7.60 (d、J =10 Hz、1 H)、7.13 (s、1 H)、7.00 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.73 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.91 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.60 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.24 (app. t、J = 11 Hz、2 H)、3.02 (app. t、J = 12 Hz、2 H)、2.89 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 398 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル
N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の水素化ナトリウム(0.157 g、3.9 mmol、オイル中の６０％分散液、ヘキサンで前洗浄)の混合物をN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボニトリル (0.464 g、2.9 mmol)に加えた。出来た茶色の混合物を室温で10分間攪拌し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン (0.255 g、0.92 mmol；Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載)を加えた。得られた赤色溶液を１５０℃で１０分間加熱し、そして次に終夜室温まで放置した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を塩酸水溶液（２M）と酢酸エチルの間で分配した。水性混合物に炭酸水素ナトリウムを加えることでｐＨ８にアルカリ化し、そして酢酸エチルで（3x10mL）抽出した。合わせた抽出物を乾燥 (Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム／メタノール／濃NH3水溶液(84：14：2)を溶出剤として使用したシリカゲルカラム上で精製し、0.050 gを得た。更なる精製を分取用HPLC (Xterra column (19x300 mm)、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))により実施した。生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発させ、そして２５℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を0.036 g (収率10％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.12 (s、1 H)、7.60 (d、J =10 Hz、1 H)、7.13 (s、1 H)、7.00 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.73 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、3.91 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.60 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.24 (app. t、J = 11 Hz、2 H)、3.02 (app. t、J = 12 Hz、2 H)、2.89 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 398 (M++1)。
実施例９５
2-ヒドロキシ-Ｎ-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
アセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド(4 mL、1：1)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸 (0.070 g、0.17 mmol)、Ｏ−(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・ テトラフルオロホウ酸塩 (0.060 g、0.185 mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.025 g、0.185 mmol)の混合物にアセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド (1 mL、1：1)中のN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.110 g、0.84 mmol)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌した。2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタンアミン(0.028 g、0.25 mmol)を加え、そして攪拌を終夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(80／18／2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.022 g得た。塩基をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩をメタノール／酢酸エチルから再結晶化し、そして５５℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を0.010 g (収率10％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.50 (s、1 H)、8.10 (app. d、J = 2 Hz、1 H)、7.64-7.55 (m、2 H)、7.35-7.27 (m、2 H)、7.26 (s、1 H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.68 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.47-3.15 (m、8 H)、3.05 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 510 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
アセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド(4 mL、1：1)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸 (0.070 g、0.17 mmol)、Ｏ−(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・ テトラフルオロホウ酸塩 (0.060 g、0.185 mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (0.025 g、0.185 mmol)の混合物にアセトニトリル／N，N-ジメチルホルムアミド (1 mL、1：1)中のN，N-ジイソプロピルエチルアミン (0.110 g、0.84 mmol)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌した。2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタンアミン(0.028 g、0.25 mmol)を加え、そして攪拌を終夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール／濃 NH3水溶液(80／18／2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.022 g得た。塩基をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸（４M）で処理した。塩酸塩をメタノール／酢酸エチルから再結晶化し、そして５５℃減圧下で終夜乾燥し、標記化合物を0.010 g (収率10％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.50 (s、1 H)、8.10 (app. d、J = 2 Hz、1 H)、7.64-7.55 (m、2 H)、7.35-7.27 (m、2 H)、7.26 (s、1 H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.68 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.47-3.15 (m、8 H)、3.05 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 510 (M++1)。
実施例９６
N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム(パラフィン中の６０％分散液の0.033 g、0.84 mmol)をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中に懸濁した。N-ベンジル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.110 g、0.41 mmol) 及び1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.170 g、0.62 mmol； Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載)をN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に溶解し、そして水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、そして続いて９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた(4 mL)。シリカゲル(8 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を濃度勾配のクロロホルム／メタノール混合物(40：1 から 1：1 及び 2％ トリエチルアミン)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。塩基をクロロホルム (5 mL)及びメタノール (5 mL)の混合物に溶解した。塩化水素 (3 mL、ジエチルエーテル中で1 M)を加え、そして攪拌を１０分間続けた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下６０℃で乾燥し、標記化合物を0.035 g (収率16％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.79 (m、1 H)、7.42 (m、4 H)、7.37 (m、1 H)、7.24 (m、1 H)、7.14 (m、2 H)、6.80 (m、1 H)、6.68 (m、1 H)、4.50 (s、2 H)、3.77 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.22 (m、2 H)、2.91 (m、5 H)； MS (ES) m／z 506 (M++1)。
以下の実施例９７〜１００は実施例９６に記載したように製造した。
N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
水素化ナトリウム(パラフィン中の６０％分散液の0.033 g、0.84 mmol)をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、そしてN，N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中に懸濁した。N-ベンジル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.110 g、0.41 mmol) 及び1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.170 g、0.62 mmol； Thunus L. Annuale Pharmacetiques Francisies、1977、35、197-203に記載)をN，N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に溶解し、そして水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、そして続いて９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた(4 mL)。シリカゲル(8 mL)を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を濃度勾配のクロロホルム／メタノール混合物(40：1 から 1：1 及び 2％ トリエチルアミン)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。塩基をクロロホルム (5 mL)及びメタノール (5 mL)の混合物に溶解した。塩化水素 (3 mL、ジエチルエーテル中で1 M)を加え、そして攪拌を１０分間続けた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下６０℃で乾燥し、標記化合物を0.035 g (収率16％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.79 (m、1 H)、7.42 (m、4 H)、7.37 (m、1 H)、7.24 (m、1 H)、7.14 (m、2 H)、6.80 (m、1 H)、6.68 (m、1 H)、4.50 (s、2 H)、3.77 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.22 (m、2 H)、2.91 (m、5 H)； MS (ES) m／z 506 (M++1)。
以下の実施例９７〜１００は実施例９６に記載したように製造した。
実施例９７
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-N-プロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-N-プロピルインドリン-5-カルボキサミド。収率：標記化合物の14％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.06 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.49 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.40 (m、1 H)、7.26 (m、1 H)、7.11 (m、1 H)、6.83 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.29 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.24 (m、2 Hz)、2.96 (m、2 H)、2.90 (s、3 H)、1.62 (sext、J = 7 Hz、2 H)、0.95 (t、J = 7 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 458 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-N-プロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-N-プロピルインドリン-5-カルボキサミド。収率：標記化合物の14％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.06 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.49 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.40 (m、1 H)、7.26 (m、1 H)、7.11 (m、1 H)、6.83 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.29 (t、J = 7 Hz、2 H)、3.24 (m、2 Hz)、2.96 (m、2 H)、2.90 (s、3 H)、1.62 (sext、J = 7 Hz、2 H)、0.95 (t、J = 7 Hz、3 H)； MS (ES) m／z 458 (M++1)。
実施例９８
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：標記化合物の 12％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.06 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.51 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.43 (m、1 H)、7.29 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.84 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.92 (m、2 H)、3.70 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.61 (m、2 H) 3.59 (t、J = 5 Hz、2 H)、3.44 (s、3 H) 3.26 (m、2 H)、2.98 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)； MS (ES) m／z 474 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：標記化合物の 12％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.06 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.51 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.43 (m、1 H)、7.29 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.84 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.92 (m、2 H)、3.70 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.61 (m、2 H) 3.59 (t、J = 5 Hz、2 H)、3.44 (s、3 H) 3.26 (m、2 H)、2.98 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)； MS (ES) m／z 474 (M++1)。
実施例９９
Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。残留物をクロロホルム／メタノールの濃度勾配(40：1 から 1：1 及び 3％ トリエチルアミン)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率： 標記化合物の6％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.28 (m、1 H)、7.89 (m、J = 2 Hz、1 H)、7.80 (m、1 H)、7.61 (m、1 H)、7.53 (m、1 H)、7.13 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.94 (m、2 H)、3.83 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.45 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.27 (m、2 H)、3.00 (m、6 H)、2.96 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)； MS (ES) m／z 487 (M++1)。
Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。残留物をクロロホルム／メタノールの濃度勾配(40：1 から 1：1 及び 3％ トリエチルアミン)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率： 標記化合物の6％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.28 (m、1 H)、7.89 (m、J = 2 Hz、1 H)、7.80 (m、1 H)、7.61 (m、1 H)、7.53 (m、1 H)、7.13 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.94 (m、2 H)、3.83 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.45 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.27 (m、2 H)、3.00 (m、6 H)、2.96 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)； MS (ES) m／z 487 (M++1)。
実施例１００
3-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド及び6-クロロニコチノニトリル。残留物をクロロホルム／メタノールの濃度勾配(100：1 から 10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：標記化合物の２８％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.89 (s、1 H)、8.56 (m、1 H)、8.49 (m、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.85 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.59 (dd、J = 9、2 Hz、1 H) 6.96 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.45 (m、4 H)、3.27 (s、3 H)； MS (ES) m／z 337 (M++1)。
3-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド及び6-クロロニコチノニトリル。残留物をクロロホルム／メタノールの濃度勾配(100：1 から 10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。収率：標記化合物の２８％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.89 (s、1 H)、8.56 (m、1 H)、8.49 (m、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.85 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.70 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.59 (dd、J = 9、2 Hz、1 H) 6.96 (d、J = 9 Hz、1 H)、3.45 (m、4 H)、3.27 (s、3 H)； MS (ES) m／z 337 (M++1)。
実施例１０１
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
乾燥 N，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン(0.147 g、0.65 mmol)の溶液を、乾燥 N，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の水素化ナトリウム(0.064 g、2.6 mmol)の攪拌した懸濁液に窒素ガス下で加えた。室温で５分間攪拌した後、2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.175 g、0.99 mmol)を一度に加えた。混合物を室温にもどし、メタノールを加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして三塩化リン(0.90 mL)を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間加熱し、そしてそれから室温にもどした。炭酸ナトリウム水溶液を加えｐHを７に調整し、そして溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(8：2：0.1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.140 g得た。この塩基をクロロホルム／メタノール(9：1)に溶解し、そして塩酸(3.6 mL、ジエチルエーテル中で1 M)で処理し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて得られた黄色沈殿物をろ過し、そしていくつかの溶媒（クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、及びメタノール）で洗浄し、標記化合物を0.026 g (収率9％)得た： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.08 (d、J = 3 Hz、2 H)、7.84 (m、2 H)、7.59 (m、1 H)、7.05 (d、J = 8 Hz、1 H)、4.22 (s、2 H)、3.54 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、1.99 (m、2 H)、1.81 (m、3 H)、1.53 (m、2 H)； MS (ES) m／z 351 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
乾燥 N，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン(0.147 g、0.65 mmol)の溶液を、乾燥 N，N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の水素化ナトリウム(0.064 g、2.6 mmol)の攪拌した懸濁液に窒素ガス下で加えた。室温で５分間攪拌した後、2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.175 g、0.99 mmol)を一度に加えた。混合物を室温にもどし、メタノールを加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして三塩化リン(0.90 mL)を加えた。得られた混合物を７０℃で１８時間加熱し、そしてそれから室温にもどした。炭酸ナトリウム水溶液を加えｐHを７に調整し、そして溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(8：2：0.1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.140 g得た。この塩基をクロロホルム／メタノール(9：1)に溶解し、そして塩酸(3.6 mL、ジエチルエーテル中で1 M)で処理し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて得られた黄色沈殿物をろ過し、そしていくつかの溶媒（クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、及びメタノール）で洗浄し、標記化合物を0.026 g (収率9％)得た： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.08 (d、J = 3 Hz、2 H)、7.84 (m、2 H)、7.59 (m、1 H)、7.05 (d、J = 8 Hz、1 H)、4.22 (s、2 H)、3.54 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、1.99 (m、2 H)、1.81 (m、3 H)、1.53 (m、2 H)； MS (ES) m／z 351 (M++1)。
実施例１０２
2-ヒドロキシ-N-メチル-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例１０１に述べたように、4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン及び N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミドを用いて製造した。収率：１２％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.82 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.58 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.45 (br s、1 H)、7.28 (m、2 H)、6.92 (d、J = 8 Hz、1 H)、4.16 (s、2 H)、4.12 (m、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.90 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 367 (M++1)。
2-ヒドロキシ-N-メチル-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例１０１に述べたように、4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン及び N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミドを用いて製造した。収率：１２％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 7.82 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.58 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.45 (br s、1 H)、7.28 (m、2 H)、6.92 (d、J = 8 Hz、1 H)、4.16 (s、2 H)、4.12 (m、2 H)、3.79 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.90 (s、3 H)； MS (TSP) m／z 367 (M++1)。
実施例１０３
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
乾燥N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.048 g、0.17 mmol； Thunus L. Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び6-ブロモ-N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.47 g、0.17 mmol)溶液を窒素ガス下で乾燥N，N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム (0.010 g、0.41 mmol) の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間、そして事前に加熱しておいた油浴で１１０℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温にもどし、溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.045 g得た。この塩基をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そして溶液を塩酸(0.35 mL、ジエチルエーテル中で1 M)で処理した。出来た沈殿物をろ過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して標記化合物を0.021 g (収率21％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.87 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.19 (m、1 H)、7.70 (m、2 H)、7.54 (s、1 H)、7.08 (s、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.13 (m、2 H)、2.95 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)、2.74 (s、3 H)； MS (ES) m／z 508 及び510 (M++1)。
以下の実施例１０４〜１０９は実施例１０３に記載したように製造した。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
乾燥N，N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.048 g、0.17 mmol； Thunus L. Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び6-ブロモ-N-メチル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド (0.47 g、0.17 mmol)溶液を窒素ガス下で乾燥N，N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム (0.010 g、0.41 mmol) の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間、そして事前に加熱しておいた油浴で１１０℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温にもどし、溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.045 g得た。この塩基をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そして溶液を塩酸(0.35 mL、ジエチルエーテル中で1 M)で処理した。出来た沈殿物をろ過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して標記化合物を0.021 g (収率21％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.87 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.19 (m、1 H)、7.70 (m、2 H)、7.54 (s、1 H)、7.08 (s、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.13 (m、2 H)、2.95 (m、2 H)、2.76 (s、3 H)、2.74 (s、3 H)； MS (ES) m／z 508 及び510 (M++1)。
以下の実施例１０４〜１０９は実施例１０３に記載したように製造した。
実施例１０４
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-N-イソプロピル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 34％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.84 (s、1 H)、10.50 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.10 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.65 (m、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.07 (s、1 H)、4.05 (m、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.47 (m、2 H)、3.13 (m、2 H)、2.91 (m、2 H)、2.77 (s、3 H)、1.16 (d、J = 7 Hz、6 H)； MS (TSP) m／z 536 及び 538 (M++1)。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-N-イソプロピル-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 34％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.84 (s、1 H)、10.50 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.10 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.65 (m、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.07 (s、1 H)、4.05 (m、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.47 (m、2 H)、3.13 (m、2 H)、2.91 (m、2 H)、2.77 (s、3 H)、1.16 (d、J = 7 Hz、6 H)； MS (TSP) m／z 536 及び 538 (M++1)。
実施例１０５
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：19％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.87 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.19 (m、1 H)、7.70 (m、2 H)、7.54 (s、1 H)、7.08 (s、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.32 (m、5 H)、2.75 (m、5 H)； MS (ES) m／z 552 及び 554 (M++1)。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：19％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.87 (s、1 H)、10.80 (br s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.19 (m、1 H)、7.70 (m、2 H)、7.54 (s、1 H)、7.08 (s、1 H)、3.73 (m、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.32 (m、5 H)、2.75 (m、5 H)； MS (ES) m／z 552 及び 554 (M++1)。
実施例：１０６
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 32％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.21 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.69 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、7.12 (m、1 H)、6.77 (s、1 H)、4.26 (m、1 H)、3.96 (m、2 H)、3.87 (m、2 H)、3.63 (m、3 H)、3.47 (m、1 H)、3.27 (m、2 H)、3.06 (m、2 H)、2.93 (s、3 H)、2.17 (m、1 H)、2.02 (m、2 H)、1.77 (m、1 H)； MS (ES) m／z 578 及び 580 (M++1)。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 32％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.21 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.69 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、7.12 (m、1 H)、6.77 (s、1 H)、4.26 (m、1 H)、3.96 (m、2 H)、3.87 (m、2 H)、3.63 (m、3 H)、3.47 (m、1 H)、3.27 (m、2 H)、3.06 (m、2 H)、2.93 (s、3 H)、2.17 (m、1 H)、2.02 (m、2 H)、1.77 (m、1 H)； MS (ES) m／z 578 及び 580 (M++1)。
実施例１０７
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 11％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.27 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.78 (m、1 H)、7.41 (s、1 H)、7.35 (m、1 H)、7.09 (s、1 H)、3.95 (m、2 H)、3.83 (m、2 H)、3.75 (m、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.55 (m、2 H)、3.24 (m、4 H)、3.03 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)、2.20 (m、2 H)、2.06 (m、2 H)； MS (ES) m／z 591 及び593 (M++1)。
6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：6-ブロモ-2-オキソ-Ｎ-(2-ピロリジン-1-イルエチル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 11％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.27 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.78 (m、1 H)、7.41 (s、1 H)、7.35 (m、1 H)、7.09 (s、1 H)、3.95 (m、2 H)、3.83 (m、2 H)、3.75 (m、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.55 (m、2 H)、3.24 (m、4 H)、3.03 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)、2.20 (m、2 H)、2.06 (m、2 H)； MS (ES) m／z 591 及び593 (M++1)。
実施例１０８
Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 32％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.58 (m、2 H)、7.39 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.96 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.49 (m、2 H)、3.25 (m、4 H)、2.94 (m、2 H)、2.92 (s、6 H)、2.90 (s、3 H)、2.08 (m、2 H)； MS (ES) m／z 501 (M++1)。
Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 32％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.58 (m、2 H)、7.39 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.96 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.49 (m、2 H)、3.25 (m、4 H)、2.94 (m、2 H)、2.92 (s、6 H)、2.90 (s、3 H)、2.08 (m、2 H)； MS (ES) m／z 501 (M++1)。
実施例１０９
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-[5-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン及びN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：7％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz)
δ 10.85 (s、1 H)、8.45 (m、2 H)、7.99 (s、1 H)、7.74 (s、2 H)、7.58 (m、1 H)、6.94 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.65 (m、4 H)、3.45 (m、4 H)、3.27 (s、3 H)、3.00 (m、4 H)； MS (ES) m／z 461 (M++1)。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシエチル)-3-[5-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン及びN-(2-メトキシエチル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率：7％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz)
δ 10.85 (s、1 H)、8.45 (m、2 H)、7.99 (s、1 H)、7.74 (s、2 H)、7.58 (m、1 H)、6.94 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.65 (m、4 H)、3.45 (m、4 H)、3.27 (s、3 H)、3.00 (m、4 H)； MS (ES) m／z 461 (M++1)。
実施例１１０
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-N-ピリジン-3-イル-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
トリメチルアルミニウム(0.505 mL、1.01 mmol)を、窒素ガス下で、乾燥ジクロロメタン中(5 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.110 g、0.26 mmol) 及び 3-アミノピリジン(0.024 g、0.25 mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で10分間、そして還流で16時間攪拌した。合わせた有機相を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.029 g得た。この塩基をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そして塩酸(0.20 mL、ジエチルエーテル中１M)を加えて澄明な溶液を得、次いで黄色沈殿物を得た。固形物をろ過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、標記化合物を0.028 g(収率19％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 9.34 (d、J = 3 Hz、1 H)、8.61 (m、1 H)、8.53 (d、J = 6 Hz、1 H) 8.16 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.01 (dd、J = 9、6 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.58 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.87 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.23 (m、2 H)、2.94 (m、2 H)、2 90 (s、3 H)； MS (ES) m／z 493 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-N-ピリジン-3-イル-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
トリメチルアルミニウム(0.505 mL、1.01 mmol)を、窒素ガス下で、乾燥ジクロロメタン中(5 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.110 g、0.26 mmol) 及び 3-アミノピリジン(0.024 g、0.25 mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で10分間、そして還流で16時間攪拌した。合わせた有機相を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製し、塩基を0.029 g得た。この塩基をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そして塩酸(0.20 mL、ジエチルエーテル中１M)を加えて澄明な溶液を得、次いで黄色沈殿物を得た。固形物をろ過し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、標記化合物を0.028 g(収率19％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 9.34 (d、J = 3 Hz、1 H)、8.61 (m、1 H)、8.53 (d、J = 6 Hz、1 H) 8.16 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.01 (dd、J = 9、6 Hz、1 H)、7.75 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.58 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.44 (d、J = 10 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.87 (m、2 H)、3.60 (m、2 H)、3.23 (m、2 H)、2.94 (m、2 H)、2 90 (s、3 H)； MS (ES) m／z 493 (M++1)。
実施例１１１
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
窒素ガス下で、N-メチルピロリジノン(1.0 mL) 中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.057 g、0.32 mmol； Thunus L.、Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び水素化ナトリウム (0.019 g、0.80 mmol)の無水溶液に、N-(2-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.079 g、2.67 mmol)を加えた。反応を室温でガス発生が終了するまで (20 分)攪拌し、そしてそれから８０℃で終夜加熱した。水での後処理に続いてメチレンクロリド／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1 から 75：25：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。この物質を分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル (90：10-30：70)を溶出剤として用いて更に精製し、標記物質を塩基として0.009 g (収率6％)得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 6.83 (br s、1 H)、6.55 (br s、1 H)、6.25 (m、2 H)、6.09 (d、J = 8 Hz、1 H)、5.72 (m、2 H)、5.53 (d、J = 9 Hz、1 H)、5.44 (d、J = 8 Hz、1 H)、5.37 (t、J = 8 Hz、1 H)、3.07 (s、2 H)、2.35 (s、3 H)、1.61 (br s、4 H)、1.02 (br s、4 H)、0.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 536 (M++1)、m／z 534 (M--1)。 この固形物をジクロロメタン及び少量のメタノール（総量で５mL）に溶解した。ジエチルエーテル中の塩酸(1.0 M)を酸性ｐHになるまで加えた。溶媒量を減圧下で減じた。沈降した塩酸塩をろ過し、減圧下で乾燥し、標記化合物を得た。
以下の実施例１１２〜１１４は実施例１１１に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(2-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
窒素ガス下で、N-メチルピロリジノン(1.0 mL) 中の1-[(6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]-4-メチルピペラジン(0.057 g、0.32 mmol； Thunus L.、Annales Pharmaceutiques Francaises 1977、35、197-204に記載) 及び水素化ナトリウム (0.019 g、0.80 mmol)の無水溶液に、N-(2-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド(0.079 g、2.67 mmol)を加えた。反応を室温でガス発生が終了するまで (20 分)攪拌し、そしてそれから８０℃で終夜加熱した。水での後処理に続いてメチレンクロリド／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1 から 75：25：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。この物質を分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル (90：10-30：70)を溶出剤として用いて更に精製し、標記物質を塩基として0.009 g (収率6％)得た：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 6.83 (br s、1 H)、6.55 (br s、1 H)、6.25 (m、2 H)、6.09 (d、J = 8 Hz、1 H)、5.72 (m、2 H)、5.53 (d、J = 9 Hz、1 H)、5.44 (d、J = 8 Hz、1 H)、5.37 (t、J = 8 Hz、1 H)、3.07 (s、2 H)、2.35 (s、3 H)、1.61 (br s、4 H)、1.02 (br s、4 H)、0.76 (s、3 H)； MS (ES) m／z 536 (M++1)、m／z 534 (M--1)。 この固形物をジクロロメタン及び少量のメタノール（総量で５mL）に溶解した。ジエチルエーテル中の塩酸(1.0 M)を酸性ｐHになるまで加えた。溶媒量を減圧下で減じた。沈降した塩酸塩をろ過し、減圧下で乾燥し、標記化合物を得た。
以下の実施例１１２〜１１４は実施例１１１に記載したように製造した。
実施例１１２
2-ヒドロキシ-Ｎ-(3-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(3-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 7％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.48 (s、2 H)、8.32 (s、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.75-7.68 (m、2 H)、7.61 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.19 (t、J = 8 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.92-6.89 (m、2 H)、6.78 (d、J = 7 Hz、1 H)、4.54 (s、2 H)、3.73 (s、3 H)、3.11 (br s、4 H)、2.51 (br s、4 H)、2.26 (s、3 H)； MS (ES) m／z 536 (M++1)、m／z 534 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(3-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル ｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(3-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド。収率： 7％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.48 (s、2 H)、8.32 (s、1 H)、8.04 (s、1 H)、7.75-7.68 (m、2 H)、7.61 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.19 (t、J = 8 Hz、1 H)、7.03 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.92-6.89 (m、2 H)、6.78 (d、J = 7 Hz、1 H)、4.54 (s、2 H)、3.73 (s、3 H)、3.11 (br s、4 H)、2.51 (br s、4 H)、2.26 (s、3 H)； MS (ES) m／z 536 (M++1)、m／z 534 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
実施例１１３
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 17％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.85 (s、1 H)、8.45 (s、1 H)、8.14 (br s、1 H)、7.94 (br s、1 H)、7.77 (br s、1 H)、7.69 (br s、1 H)、7.57 (br s、1 H)、6.92 (br s、1 H)、3.90 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.39 (t、J = 11 Hz、2 H)、3.00 (br s、4 H)、2.38 (br s、4 H)、2.32 (m、1 H)、2.06 (s、3 H)、1.76 (d、J = 11 Hz、2 H)、1.62 (m、2 H)； MS (ES) m／z 500 (M++1)、m／z 498 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル ｝-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)インドリン-5-カルボキサミド。収率： 17％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.85 (s、1 H)、8.45 (s、1 H)、8.14 (br s、1 H)、7.94 (br s、1 H)、7.77 (br s、1 H)、7.69 (br s、1 H)、7.57 (br s、1 H)、6.92 (br s、1 H)、3.90 (d、J = 11 Hz、2 H)、3.39 (t、J = 11 Hz、2 H)、3.00 (br s、4 H)、2.38 (br s、4 H)、2.32 (m、1 H)、2.06 (s、3 H)、1.76 (d、J = 11 Hz、2 H)、1.62 (m、2 H)； MS (ES) m／z 500 (M++1)、m／z 498 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
実施例１１４
2-ヒドロキシ-Ｎ-(4-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(4-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド及び 4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン。生成物はジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物の画分を真空で乾燥し、そして乾燥ジクロロメタン中に回収し、そこへ三塩化リン(0.104 mL、1.20 mmol)を加えた。６０℃で1時間攪拌した後、反応液を塩基性条件下で抽出し、そして分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))により精製した。総収率：７％：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.03 (s、1 H)、7.90 (s、1 H)、7.82 (s、2 H)、7.54 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、2 H)、7.05 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.88 (d、J = 10 Hz、2 H)、4.53 (d、2 H)、3.75 (s、3 H)、3.69 (br s、4 H)、3.41 (s、2 H)、2.47 (br s、4 H)； MS (ES) m／z 473 (M++1)、m／z 471 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
2-ヒドロキシ-Ｎ-(4-メトキシベンジルアミド)-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホン]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(4-メトキシベンジル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミド及び 4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]モルホリン。生成物はジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(90：10：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物の画分を真空で乾燥し、そして乾燥ジクロロメタン中に回収し、そこへ三塩化リン(0.104 mL、1.20 mmol)を加えた。６０℃で1時間攪拌した後、反応液を塩基性条件下で抽出し、そして分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))により精製した。総収率：７％：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.03 (s、1 H)、7.90 (s、1 H)、7.82 (s、2 H)、7.54 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8 Hz、2 H)、7.05 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.88 (d、J = 10 Hz、2 H)、4.53 (d、2 H)、3.75 (s、3 H)、3.69 (br s、4 H)、3.41 (s、2 H)、2.47 (br s、4 H)； MS (ES) m／z 473 (M++1)、m／z 471 (M--1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
実施例１１５
Ｎ-(シアノメチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン（4.0mL）中の2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.090 g、0.245 mmol)、トリメチルアルミニウム(0.98 mL、1.96 mmol)、及びトリエチルアミン (0.10 mL、0.74 mmol)の溶液に、窒素ガス下で、アミノアセトニトリル塩酸塩 (0.056 g、0.61 mmol)を加えた。反応混合液を６０℃で終夜攪拌した。反応液をジクロロメタン及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて乾燥した。残留物を分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))で続けて精製し、黄色の塩基を8.6 mg (収率9％)得た：MS (ES) m／z 392 (M+ +1)。この塩基をジクロロメタンと少量のメタノール(総量5 mL)に溶解し、そして、酸性のｐHになるまでジエチルエーテル中の塩酸(1.0 M)を加えた。溶媒体積を減圧下で減じた。沈降した塩酸塩をろ過し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物を得た。
Ｎ-(シアノメチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
ベンゼン（4.0mL）中の2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.090 g、0.245 mmol)、トリメチルアルミニウム(0.98 mL、1.96 mmol)、及びトリエチルアミン (0.10 mL、0.74 mmol)の溶液に、窒素ガス下で、アミノアセトニトリル塩酸塩 (0.056 g、0.61 mmol)を加えた。反応混合液を６０℃で終夜攪拌した。反応液をジクロロメタン及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて乾燥した。残留物を分取用HPLC(Xterra column (19x300 mm) 、溶出剤として0.05 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10-30：70))で続けて精製し、黄色の塩基を8.6 mg (収率9％)得た：MS (ES) m／z 392 (M+ +1)。この塩基をジクロロメタンと少量のメタノール(総量5 mL)に溶解し、そして、酸性のｐHになるまでジエチルエーテル中の塩酸(1.0 M)を加えた。溶媒体積を減圧下で減じた。沈降した塩酸塩をろ過し、そして減圧下で乾燥し、標記化合物を得た。
実施例１１６
Ｎ-(2-フリルメチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例１１５に記載したように、メチル2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸塩を用いて製造した。収率：44％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.98 (s、1 H)、7.88 (s、1 H)、7.81 (s、2 H)、7.49 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.38 (s、1 H)、6.99 (d、J = 8 Hz、1 H) 6.28 (d、J = 21 Hz、2 H)、4.54 (s、2 H)、3.56 (br s、4 H)、3.39 (s、2 H)、2.44 (br s、4 H)； MS (ES) m／z 433 (M++1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
Ｎ-(2-フリルメチル)-2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例１１５に記載したように、メチル2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸塩を用いて製造した。収率：44％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 7.98 (s、1 H)、7.88 (s、1 H)、7.81 (s、2 H)、7.49 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.38 (s、1 H)、6.99 (d、J = 8 Hz、1 H) 6.28 (d、J = 21 Hz、2 H)、4.54 (s、2 H)、3.56 (br s、4 H)、3.39 (s、2 H)、2.44 (br s、4 H)； MS (ES) m／z 433 (M++1)。この物質は次に塩酸塩に変換した。
実施例１１７
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
テトラヒドロフラン（3mL）中の1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン(0.145 g、0.60 mmol) 及び 2-オキソインドリン-6-カルボニトリル(0.100 g、0.63 mmol)の懸濁液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.4 mL、1.4 mmol)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、そしてそれからマイクロ波オーブンを用いて１１０℃で１０分間加熱した。混合物をメタノール（2mL）でクエンチし、次に蒸発乾燥した。乾燥生成物を酢酸エチル／アセトニトリル (1：1、 5 mL)に溶解し、そして三塩化リン(0.5 mL、 5.73 mmol)を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、そして減圧濃縮した。残留物を、濃度勾配のジクロロメタン／メタノール(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。得られた黄色固形物をジクロロメタン／メタノール(9：1) に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸(1 M) で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を0.025 g (収率9％)得た：MS (ESP) m/z 348 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
テトラヒドロフラン（3mL）中の1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン(0.145 g、0.60 mmol) 及び 2-オキソインドリン-6-カルボニトリル(0.100 g、0.63 mmol)の懸濁液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.4 mL、1.4 mmol)を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、そしてそれからマイクロ波オーブンを用いて１１０℃で１０分間加熱した。混合物をメタノール（2mL）でクエンチし、次に蒸発乾燥した。乾燥生成物を酢酸エチル／アセトニトリル (1：1、 5 mL)に溶解し、そして三塩化リン(0.5 mL、 5.73 mmol)を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、そして減圧濃縮した。残留物を、濃度勾配のジクロロメタン／メタノール(100：1 から 2：1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラム上で精製した。得られた黄色固形物をジクロロメタン／メタノール(9：1) に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中の塩酸(1 M) で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を0.025 g (収率9％)得た：MS (ESP) m/z 348 (M++1)。
実施例１１８
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
標記化合物を実施例１１７に記載したように製造した。出発物質：1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン (0.136 g、0.60 mmol)及び2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.100 g、0.63 mmol) 及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.4 mL、1.4 mmol)。収率：0.031 g、12％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.01 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.75 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.06 (m、2 H)、6.92 (s、1 H)、4.19 (s、2 H)、3.53 (m、2 H)、2.98 (m、2 H)、1.94 (s、2 H)、1.82 (m、1 H)、1.70 (m、2 H)、1.46 (m、1 H)； MS (ESP) m／z 349 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
標記化合物を実施例１１７に記載したように製造した。出発物質：1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン (0.136 g、0.60 mmol)及び2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.100 g、0.63 mmol) 及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.4 mL、1.4 mmol)。収率：0.031 g、12％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.01 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.75 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.28 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.06 (m、2 H)、6.92 (s、1 H)、4.19 (s、2 H)、3.53 (m、2 H)、2.98 (m、2 H)、1.94 (s、2 H)、1.82 (m、1 H)、1.70 (m、2 H)、1.46 (m、1 H)； MS (ESP) m／z 349 (M++1)。
実施例１１９
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(3-オキソピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.063 g、0.397 mmol)を1-メチル-2-ピロリドン (3 mL)中の4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.080 g、0.33 mmol) 及び水素化ナトリウム(0.042 g、1.75 mmol)の懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、９０℃で１時間加熱し、そして最終的にメタノール(0.5 mL)でクエンチした。アセトニトリルで粉末化し、そして減圧乾燥し、粗製2-ヒドロキシ-3-｛1-オキシド-5-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリルを固形物として得た。粗製中間体をクロロホルム(5 mL)に懸濁し、そして三塩化リン(0.5 mL、5.73 mmol)を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、次に減圧濃縮した。分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で黄色固形物を得、これをジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸(1 M)で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.036 g (収率26％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.16 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.61 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.35 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、7.31 (s、1 H)、4.11 (s、2 H)、3.62 (s、2 H)、3.51 (t、J = 5 Hz、2 H)； MS (ESP) m／z 348 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(3-オキソピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.063 g、0.397 mmol)を1-メチル-2-ピロリドン (3 mL)中の4-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]ピペラジン-2-オン (0.080 g、0.33 mmol) 及び水素化ナトリウム(0.042 g、1.75 mmol)の懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、９０℃で１時間加熱し、そして最終的にメタノール(0.5 mL)でクエンチした。アセトニトリルで粉末化し、そして減圧乾燥し、粗製2-ヒドロキシ-3-｛1-オキシド-5-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-6-カルボニトリルを固形物として得た。粗製中間体をクロロホルム(5 mL)に懸濁し、そして三塩化リン(0.5 mL、5.73 mmol)を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、次に減圧濃縮した。分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いた精製で黄色固形物を得、これをジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩酸(1 M)で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.036 g (収率26％)得た：1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.16 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.96 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.80 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.61 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.35 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、7.31 (s、1 H)、4.11 (s、2 H)、3.62 (s、2 H)、3.51 (t、J = 5 Hz、2 H)； MS (ESP) m／z 348 (M++1)。
実施例１２０
2-ヒドロキシ-3-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
ブチロニトリル（3mL）中の4-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝モルホリン (0.116 g、0.47 mmol)、2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.075 g、0.47 mmol) 及び炭酸セシウム (0.46 g、1.42 mmol) の混合物をマイクロ波オーブンで１６０℃１０分間加熱した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いて精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして残っている水相をクロロホルムで抽出し、そして減圧下で蒸発させて黄色固形物を得た。この固形物をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.036 g (収率17％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.31 (s、1 H)、7.15 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、6.96 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 2 Hz、1 H)、6.01 (s、1 H)、4.67 (m、2 H)、4.17 (m、2 H)、3.94 (m、2 H)、3.75(m、2 H)、3.66 (m、2 H)、3.40 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 366 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
ブチロニトリル（3mL）中の4-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝モルホリン (0.116 g、0.47 mmol)、2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.075 g、0.47 mmol) 及び炭酸セシウム (0.46 g、1.42 mmol) の混合物をマイクロ波オーブンで１６０℃１０分間加熱した。粗製生成物を分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm； 溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(80：20-20：80))を用いて精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして残っている水相をクロロホルムで抽出し、そして減圧下で蒸発させて黄色固形物を得た。この固形物をジクロロメタン／メタノール(9：1)に溶解し、０℃でジエチルエーテル中の塩酸（１M）で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.036 g (収率17％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.31 (s、1 H)、7.15 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、6.96 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.93 (d、J = 2 Hz、1 H)、6.01 (s、1 H)、4.67 (m、2 H)、4.17 (m、2 H)、3.94 (m、2 H)、3.75(m、2 H)、3.66 (m、2 H)、3.40 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 366 (M++1)。
実施例１２１
3-｛6-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ピリミジン-4-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
標記化合物を、実施例１２０に記載したように、N-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (0.10 g、0.39 mmol)、2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.074 g、0.47 mmol) 及び炭酸セシウム(0.50 g、1.54 mmol)を用いて製造した。収率： 0.026 g、15％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.59 (s、1 H)、7.81 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.55 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.45 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.64 (s、1 H)、4.40 (t、J = 6 Hz、1 H)、3.87 (m、1 H)、3.58 (t、J = 6 Hz、1 H)、1.44 (m、3 H)； MS (ESP) m／z 380 (M++1)。
3-｛6-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ピリミジン-4-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボニトリル塩酸塩
標記化合物を、実施例１２０に記載したように、N-｛2-[(6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]エチル｝-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (0.10 g、0.39 mmol)、2-オキソインドリン-6-カルボニトリル (0.074 g、0.47 mmol) 及び炭酸セシウム(0.50 g、1.54 mmol)を用いて製造した。収率： 0.026 g、15％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.59 (s、1 H)、7.81 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.55 (d、J = 1 Hz、1 H)、7.45 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.64 (s、1 H)、4.40 (t、J = 6 Hz、1 H)、3.87 (m、1 H)、3.58 (t、J = 6 Hz、1 H)、1.44 (m、3 H)； MS (ESP) m／z 380 (M++1)。
実施例１２２
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸塩酸塩
マイクロ波バイアル中で水 (2 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル(0.100 g、0.25 mmol)の混合物に1 M のNaOH水溶液(1.3 mL、1.3 mmol) 、続いて水(1 mL)を加えた。混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波照射に付した。ｐHを塩酸水溶液(２M)で５に調整した。固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.110 g (収率89％)得た：MS (ESP) m／z 417 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸塩酸塩
マイクロ波バイアル中で水 (2 mL)中の2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボニトリル(0.100 g、0.25 mmol)の混合物に1 M のNaOH水溶液(1.3 mL、1.3 mmol) 、続いて水(1 mL)を加えた。混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波照射に付した。ｐHを塩酸水溶液(２M)で５に調整した。固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して標記化合物を0.110 g (収率89％)得た：MS (ESP) m／z 417 (M++1)。
実施例１２３
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸(0.050 g、0.12 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.042 g、0.13 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.018 g、0.13 mmol) 及び N，N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL、0.86 mmol)をN，N-ジエチルホルムアミド(3 mL)中に懸濁し、そして室温で３０分間攪拌した。1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン (0.034 g、0.24 mmol)を加え、そして攪拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取用HPLC(XTerra(R) PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm；溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル (80：20-20：80))を用いて精製し、黄／赤色の固形物を得、そしてそれをジクロロメタン／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃のジエチルエーテル中の塩酸(1 M)で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を9 mg (収率12％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 1.89 (dd、J = 14.0、7.2 Hz、2 H) 2.04 (m、2 H) 2.42 (t、J = 8.2 Hz、2 H) 2.91 (d、J = 4.8 Hz、3 H) 2.99 (m、2 H) 3.25 (m、2 H) 3.37 (m、4 H) 3.53 (t、J = 7.2 Hz、2 H) 3.65 (d、2 H) 3.91 (d、2 H) 6.96 (d、J = 8.3 Hz、1 H) 7.35 (m、2 H) 7.62 (m、2 H) 8.15 (d、J = 2.0 Hz、1 H)； MS (ESP) m／z 541 (M++1)。
以下の実施例１２４〜１３３は実施例１２３に記載したように製造した。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボン酸(0.050 g、0.12 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N，N，N'、N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩 (0.042 g、0.13 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.018 g、0.13 mmol) 及び N，N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL、0.86 mmol)をN，N-ジエチルホルムアミド(3 mL)中に懸濁し、そして室温で３０分間攪拌した。1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン (0.034 g、0.24 mmol)を加え、そして攪拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取用HPLC(XTerra(R) PrepMS C8 column 10μm、30x150 mm；溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル (80：20-20：80))を用いて精製し、黄／赤色の固形物を得、そしてそれをジクロロメタン／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃のジエチルエーテル中の塩酸(1 M)で処理した。得られた黄色結晶をろ過して集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を9 mg (収率12％)得た： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 1.89 (dd、J = 14.0、7.2 Hz、2 H) 2.04 (m、2 H) 2.42 (t、J = 8.2 Hz、2 H) 2.91 (d、J = 4.8 Hz、3 H) 2.99 (m、2 H) 3.25 (m、2 H) 3.37 (m、4 H) 3.53 (t、J = 7.2 Hz、2 H) 3.65 (d、2 H) 3.91 (d、2 H) 6.96 (d、J = 8.3 Hz、1 H) 7.35 (m、2 H) 7.62 (m、2 H) 8.15 (d、J = 2.0 Hz、1 H)； MS (ESP) m／z 541 (M++1)。
以下の実施例１２４〜１３３は実施例１２３に記載したように製造した。
実施例１２４
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：(2-チエニルメチル)アミン。収率：固形物として16％：1H NMR (D2O、400
MHz) δ 8.15 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.67 (m、1 H)、7.51 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.30 (dd、J = 5、1 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 3 Hz、1 H)、6.97 (m、1 H)、6.90 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.86 (m、2 H)、3.55 (m、2 H)、3.20 (m、2 H)、2.93 (m、2 H)、2.87 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 512 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-(2-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：(2-チエニルメチル)アミン。収率：固形物として16％：1H NMR (D2O、400
MHz) δ 8.15 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.67 (m、1 H)、7.51 (dd、J = 10、2 Hz、1 H)、7.33 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.30 (dd、J = 5、1 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 3 Hz、1 H)、6.97 (m、1 H)、6.90 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.86 (m、2 H)、3.55 (m、2 H)、3.20 (m、2 H)、2.93 (m、2 H)、2.87 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 512 (M++1)。
実施例１２５
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オン。収率：固形物として 11％：1H
NMR (D2O、400 MHz) δ 8.11 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.61 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.56 (s、1 H)、7.34 (m、2 H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.60 (m、6 H)、3.42 (m、4 H)、3.26 (m、2 H)、2.94 (m、2 H)、2.91 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 528 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オン。収率：固形物として 11％：1H
NMR (D2O、400 MHz) δ 8.11 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.61 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.56 (s、1 H)、7.34 (m、2 H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.90 (m、2 H)、3.60 (m、6 H)、3.42 (m、4 H)、3.26 (m、2 H)、2.94 (m、2 H)、2.91 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 528 (M++1)。
実施例１２６
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-カルバモイルエチル)アミド
出発物質：δ-アラニンアミド。収率：固形物として12 ％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.48 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.33 (s、1 H)、7.23 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.79 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.91 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.63 (m、4 H)、3.26 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)、2.63 (t、J = 7 Hz、2 H)； MS (ESP) m／z 487 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-カルバモイルエチル)アミド
出発物質：δ-アラニンアミド。収率：固形物として12 ％： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.48 (dd、J = 9、2 Hz、1 H)、7.33 (s、1 H)、7.23 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 10 Hz、1 H)、6.79 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.91 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.63 (m、4 H)、3.26 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、2.92 (s、3 H)、2.63 (t、J = 7 Hz、2 H)； MS (ESP) m／z 487 (M++1)。
実施例１２７
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：[2-(2-チエニル)エチル]アミン。収率：固形物として 18％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.41 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.79 (m、2 H)、7.56 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、7.21 (d、J = 4 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.93 (m、2 H)、3.97 (d、J = 14 Hz、2 H)、3.65 (m、4 H)、3.23 (m、2 H)、3.17 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.97 (m、2 H)、2.94 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 526 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：[2-(2-チエニル)エチル]アミン。収率：固形物として 18％： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.41 (d、J = 2 Hz、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.79 (m、2 H)、7.56 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、7.21 (d、J = 4 Hz、1 H)、7.05 (d、J = 8 Hz、1 H)、6.93 (m、2 H)、3.97 (d、J = 14 Hz、2 H)、3.65 (m、4 H)、3.23 (m、2 H)、3.17 (t、J = 7 Hz、2 H)、2.97 (m、2 H)、2.94 (s、3 H)； MS (ESP) m／z 526 (M++1)。
実施例１２８
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-アミノエチル)アセトアミド。収率：固形物として 22％ ：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.41 (s、1 H)、8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.81 (d、J = 2 Hz、2 H)、7.58 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.06 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.97 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.62 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.52 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.44 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、2.93 (m、3 H)、1.95 (m、3 H)； MS (ESP) m／z 501 (M++1)。
Ｎ-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：Ｎ-(2-アミノエチル)アセトアミド。収率：固形物として 22％ ：1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.41 (s、1 H)、8.03 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.81 (d、J = 2 Hz、2 H)、7.58 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.06 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.97 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.62 (d、J = 13 Hz、2 H)、3.52 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.44 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.24 (m、2 H)、2.99 (m、2 H)、2.93 (m、3 H)、1.95 (m、3 H)； MS (ESP) m／z 501 (M++1)。
実施例：１２９
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-アミノプロパンニトリル。収率：固形物として 11％ ： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.54 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.34 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.89 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.92 (m、2 H)、3.69 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.26 (m、2 H)、2.98 (m、2H)、2.91 (s、3H)、2.89 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 469 (M++1)。
Ｎ-(2-シアノエチル)-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3-アミノプロパンニトリル。収率：固形物として 11％ ： 1H NMR (D2O、400 MHz) δ 8.07 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.54 (d、J = 2 Hz、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.34 (d、J = 8 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 9 Hz、1 H)、6.89 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.92 (m、2 H)、3.69 (t、J = 6 Hz、2 H)、3.62 (m、2 H)、3.26 (m、2 H)、2.98 (m、2H)、2.91 (s、3H)、2.89 (m、2 H)； MS (ESP) m／z 469 (M++1)。
実施例１３０
Ｎ-[2-(アミノスルホニル)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-アミノエタンスルホンアミド。収率：固形物として 24％： 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.91 (s、1 H)、10.71 (s、1 H)、8.63 (s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.76 (s、2 H)、7.57 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.96 (m、3 H)、3.97 (m、4 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.66 (m、2 H)、3.47 (s、3 H)、3.25 (m、2 H)、3.14 (m、2 H)、2.95 (m、2 H)、2.77 (d、J = 3 Hz、3 H)； MS (ESP) m／z 523 (M++1)。
Ｎ-[2-(アミノスルホニル)エチル]-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2-アミノエタンスルホンアミド。収率：固形物として 24％： 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.91 (s、1 H)、10.71 (s、1 H)、8.63 (s、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.76 (s、2 H)、7.57 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.96 (m、3 H)、3.97 (m、4 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.66 (m、2 H)、3.47 (s、3 H)、3.25 (m、2 H)、3.14 (m、2 H)、2.95 (m、2 H)、2.77 (d、J = 3 Hz、3 H)； MS (ESP) m／z 523 (M++1)。
実施例１３１
Ｎ-(シアノメチル)-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：アミノアセトニトリル。収率：固形物として17％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.04 (m、1 H)、10.93 (s、1 H)、8.95 (t、J = 6 Hz、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.07 (s、1 H)、7.75 (m、2 H)、7.61 (m、1 H)、6.98 (m、1 H)、4.02 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.65 (s、2 H)、3.46 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.12 (m、2 H)、3.00 (m、2 H)、2.75 (d、J = 4 Hz、3 H)； MS (ESP) m／z 455 (M++1)。
Ｎ-(シアノメチル)-2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：アミノアセトニトリル。収率：固形物として17％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.04 (m、1 H)、10.93 (s、1 H)、8.95 (t、J = 6 Hz、1 H)、8.51 (s、1 H)、8.07 (s、1 H)、7.75 (m、2 H)、7.61 (m、1 H)、6.98 (m、1 H)、4.02 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.65 (s、2 H)、3.46 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.12 (m、2 H)、3.00 (m、2 H)、2.75 (d、J = 4 Hz、3 H)； MS (ESP) m／z 455 (M++1)。
実施例１３２
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
出発物質：グリシンアミド。収率： 固形物として 24％ ： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.91 (s、1 H)、10.71 (m、1 H)、8.64 (t、J = 6 Hz、1 H)、8.50 (s、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.76 (m、2 H)、7.61 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.35 (s、1 H)、6.98 (m、2 H)、3.83 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.15 (m、2 H)、2.96 (m、2 H)、2.76 (d、J = 3 Hz、3 H)： MS (ESP) m／z 473 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
出発物質：グリシンアミド。収率： 固形物として 24％ ： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.91 (s、1 H)、10.71 (m、1 H)、8.64 (t、J = 6 Hz、1 H)、8.50 (s、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.76 (m、2 H)、7.61 (dd、J = 8、2 Hz、1 H)、7.35 (s、1 H)、6.98 (m、2 H)、3.83 (d、J = 6 Hz、2 H)、3.74 (d、J = 12 Hz、2 H)、3.46 (m、2 H)、3.15 (m、2 H)、2.96 (m、2 H)、2.76 (d、J = 3 Hz、3 H)： MS (ESP) m／z 473 (M++1)。
実施例１３３
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：[2-(メチルスルホニル)エチル]アミン。収率：固形物として11％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.92 (s、1 H)、9.99 (m、1 H)、8.64 (s、1 H)、8.51 (s、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.78 (m、1 H)、7.71 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.57 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.97 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.50 (m、2 H)、3.76 (m、2 H)、3.39 (t、J = 7 Hz、1 H)、3.33 (s、3 H)、3.04 (s、2 H)、2.88 (m、2 H)、2.79 (s、2 H)； MS (ESP) m／z 522 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-2-イル｝-Ｎ-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド塩酸塩
出発物質：[2-(メチルスルホニル)エチル]アミン。収率：固形物として11％： 1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 10.92 (s、1 H)、9.99 (m、1 H)、8.64 (s、1 H)、8.51 (s、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.78 (m、1 H)、7.71 (d、J = 9 Hz、1 H)、7.57 (dd、J = 8、1 Hz、1 H)、6.97 (d、J = 8 Hz、1 H)、3.50 (m、2 H)、3.76 (m、2 H)、3.39 (t、J = 7 Hz、1 H)、3.33 (s、3 H)、3.04 (s、2 H)、2.88 (m、2 H)、2.79 (s、2 H)； MS (ESP) m／z 522 (M++1)。
実施例１３４
3-フルオロ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル・塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.074 g、0.2 mmol)を窒素ガス下でテトラヒドロフラン／ジオキサン (10 mL、1：1) 混合物に溶解し、-20℃で５分間攪拌した。この溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の１M溶液、0.20 mL、0.2 mmol)をシリンジで加え、そして反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。この混合物に1-フルオロ-2，4，6-トリメチルピリジニウム・トリフレートを固形物として加え、そして反応液を室温まで加温し、そして１６時間攪半した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲル上で精製した。生成物を更に分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、19x300 mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル( 9：1から 1：1))で精製し、オレンジイエローの塩基を0.020 g (収率26％)得た。この塩基(0.020 g、0.05 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中１Mの塩酸で処理した。得られた黄色結晶を減圧ろ過で集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.016 g (収率70％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.47 (s、1 H)、8.70 (s、1 H)、8.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.07 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.56 (s、1 H)、7.17 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.43 (s、2 H)、3.98 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.82 (s、3 H)、3.76 (m、2 H)、3.30 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.15 (m、2 H)； MS (EI) m／z 386 (M++1)。
3-フルオロ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソインドリン-5-カルボン酸メチル・塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.074 g、0.2 mmol)を窒素ガス下でテトラヒドロフラン／ジオキサン (10 mL、1：1) 混合物に溶解し、-20℃で５分間攪拌した。この溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の１M溶液、0.20 mL、0.2 mmol)をシリンジで加え、そして反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。この混合物に1-フルオロ-2，4，6-トリメチルピリジニウム・トリフレートを固形物として加え、そして反応液を室温まで加温し、そして１６時間攪半した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロロホルム／メタノール(9：1)を溶出剤として用いたシリカゲル上で精製した。生成物を更に分取用HPLC(XTerra(R)PrepMS C8 column 10μm、19x300 mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル( 9：1から 1：1))で精製し、オレンジイエローの塩基を0.020 g (収率26％)得た。この塩基(0.020 g、0.05 mmol)をクロロホルム／メタノール(1：1)に溶解し、そして０℃でジエチルエーテル中１Mの塩酸で処理した。得られた黄色結晶を減圧ろ過で集め、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を0.016 g (収率70％)得た：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz) δ 11.47 (s、1 H)、8.70 (s、1 H)、8.33 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、8.07 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.56 (s、1 H)、7.17 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.43 (s、2 H)、3.98 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.82 (s、3 H)、3.76 (m、2 H)、3.30 (d、J = 12.4 Hz、2 H)、3.15 (m、2 H)； MS (EI) m／z 386 (M++1)。
実施例１３５
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４６に記載したように、1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン (0.967 g、4.0 mmol)を出発物質として製造した。生成物をオレンジイエローの固形物(0.140 g、収率9％)として得た： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.18 (s、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.93 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1 H)、7.77 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.73 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.09 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.93 (s、3 H)、3.49 (s、2 H)、2.58 (br s、8 H)、2.33 (s、3 H)； MS (EI) m／z 381 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４６に記載したように、1-[(6-クロロ-1-オキシドピリジン-3-イル)メチル]-4-メチルピペラジン (0.967 g、4.0 mmol)を出発物質として製造した。生成物をオレンジイエローの固形物(0.140 g、収率9％)として得た： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.18 (s、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.93 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1 H)、7.77 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.73 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.09 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、3.93 (s、3 H)、3.49 (s、2 H)、2.58 (br s、8 H)、2.33 (s、3 H)； MS (EI) m／z 381 (M++1)。
実施例１３６
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸(チオフェン-2-イルメチル)-アミド二塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、2−ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル (0.057 g、0.15 mmol) 及び2-(アミノメチル)-チオフェン (0.042 g、0.38 mmol)を出発物質として用いて製造した。塩基をオレンジイエローの固形物(0.032 g、46％ 収率)として得、そしてそれをオレンジイエローの二塩酸塩(0.026 g、収率70％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.27 (s、1 H)、8.16 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、8.11
(dd、J = 8.8、1.6 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.64 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.31 (dd、J = 5.2、1.6 Hz、1 H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.08 (dd、J = 3.6、1.2 Hz、1 H)、6.98 (dd、J = 5.2、3.6 Hz、1 H)、4.80 (s、2 H)、4.24 (s、2 H)、3.6 (br s、8 H)、3.02 (s、3 H)； MS (EI) m／z 462 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸(チオフェン-2-イルメチル)-アミド二塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、2−ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル (0.057 g、0.15 mmol) 及び2-(アミノメチル)-チオフェン (0.042 g、0.38 mmol)を出発物質として用いて製造した。塩基をオレンジイエローの固形物(0.032 g、46％ 収率)として得、そしてそれをオレンジイエローの二塩酸塩(0.026 g、収率70％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.27 (s、1 H)、8.16 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、8.11
(dd、J = 8.8、1.6 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.64 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.31 (dd、J = 5.2、1.6 Hz、1 H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、7.08 (dd、J = 3.6、1.2 Hz、1 H)、6.98 (dd、J = 5.2、3.6 Hz、1 H)、4.80 (s、2 H)、4.24 (s、2 H)、3.6 (br s、8 H)、3.02 (s、3 H)； MS (EI) m／z 462 (M++1)。
実施例１３７
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルアミド二塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル及びベンジルアミン(0.041 g、0.38 mmol)を用いて製造した。オレンジイエローのオイルとして塩基(0.030 g、44％ 収率)を得、そしてそれをオレンジイエローの二塩酸塩(0.029 g、収率83％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.27 (s、1 H)、8.19 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、8.09 (dd、J = 9.2、2.0 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.36 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、7.28 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.19 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.66 (s、2 H)、4.16 (s、2 H)、3.6 (bs、8 H)、3.02 (s、3 H)； MS (EI) m／z 456 (M++1)。
2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルアミド二塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、2-ヒドロキシ-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル及びベンジルアミン(0.041 g、0.38 mmol)を用いて製造した。オレンジイエローのオイルとして塩基(0.030 g、44％ 収率)を得、そしてそれをオレンジイエローの二塩酸塩(0.029 g、収率83％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.27 (s、1 H)、8.19 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、8.09 (dd、J = 9.2、2.0 Hz、1 H)、8.03 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1 H)、7.48 (s、1 H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.36 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、7.28 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、7.19 (d、J = 8.4 Hz、1 H)、4.66 (s、2 H)、4.16 (s、2 H)、3.6 (bs、8 H)、3.02 (s、3 H)； MS (EI) m／z 456 (M++1)。
実施例１３８
3-(5-ジエチルアミノメチル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.071 g、0.2 mmol) 及び (2-アミノエチル)メチルスルホン塩酸塩 (0.080 g、0.5 mmol)を出発物質として用いて製造した。分取用HPLC精製(XTerra(R)PrepMS C8 columns 10μm、19x300mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10から40：60))の後で塩基がオレンジイエローの固形物 (0.030 g、収率34％)として得られ、それを黄色の塩酸塩(0.023 g、収率72％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.21 (s、1 H)、8.11 (s、1 H)、7.95 (s、2 H)、7.60 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.35 (s、2 H)、3.93 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、3.51 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、3.29 (m、4 H)、3.09 (s、3 H)、1.43 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 445 (M++1)。
3-(5-ジエチルアミノメチル-ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミド塩酸塩
標記化合物を、実施例６７に記載したように、3-｛5-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-2-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル (0.071 g、0.2 mmol) 及び (2-アミノエチル)メチルスルホン塩酸塩 (0.080 g、0.5 mmol)を出発物質として用いて製造した。分取用HPLC精製(XTerra(R)PrepMS C8 columns 10μm、19x300mm； 濃度勾配溶出剤として0.1 M NH4OAc 緩衝液／アセトニトリル(90：10から40：60))の後で塩基がオレンジイエローの固形物 (0.030 g、収率34％)として得られ、それを黄色の塩酸塩(0.023 g、収率72％)に変換した： 1H NMR (CD3OD、400 MHz) δ 8.21 (s、1 H)、8.11 (s、1 H)、7.95 (s、2 H)、7.60 (dd、J = 8.0、1.2 Hz、1 H)、7.14 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、4.35 (s、2 H)、3.93 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、3.51 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、3.29 (m、4 H)、3.09 (s、3 H)、1.43 (t、J = 7.2 Hz、6 H)； MS (EI) m／z 445 (M++1)。
薬学的組成物
本発明の一面によると、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連する疾患の予防や治療で使用するための、遊離の塩基、もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒化合物、又は、その塩の溶媒化合物としての式Ia又はIbの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明の一面によると、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連する疾患の予防や治療で使用するための、遊離の塩基、もしくは薬学的に許容できる塩、溶媒化合物、又は、その塩の溶媒化合物としての式Ia又はIbの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
本組成物は、経口投与には例えば錠剤、非経口の注射剤用には無菌の溶液又は懸濁液が剤形として考えられる。一般的に、上記の組成物は薬学的な担体又は希釈液を用いて慣用的な方法で製造される。ヒトを含む哺乳類の治療における式Ia又はIbの化合物の適切な一日量は、経口投与ではおよそ0.01〜250mg／体重kgであり、非経口投与ではおよそ0.001〜250mg／体重kgである。活性成分の典型的一日量は、広い幅の中で異なり、そして、当該適応症、投与経路、年齢、体重及び患者の性別のような種々の要因に基づき、医師により決定される。
式Ia又はIbの化合物、又はその塩は、単独で使うことができるが、通常、式Ia又はIbの化合物／塩／溶媒化合物（活性成分）は薬学的に許容できる希釈液又は担体と一緒にした薬学的組成物の形で投与される。投与方法に基づき、薬学的組成物は、活性成分の0.05から99％w（質量％）、たとえば0.10から50％w、を含み、そして、全ての質量百分率は総組成に基づく。
希釈液又は担体は、水、ポリエチレングリコール水溶液、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（例えばラクトース）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムもしくはカカオ脂を含む。
本発明の組成物は、錠剤、又は注射可能な剤形である。錠剤はさらに崩壊剤を含み及び／又はコーティングされている（例えば、腸溶コーティング又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなコーティング剤でコーティングされている）。
本発明は、更に、先に定義された式Ia又はIb、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒化合物、又はその塩の溶媒化合物を薬学的に許容できる希釈液又は担体で混合することを含む、本発明の薬学的組成物を製造するための方法を提供する。
本発明の薬学的組成物の例は、先に定義された本発明の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒化合物もしくはその塩の溶媒化合物、及び無菌水、そして、必要ならば、最終組成物のpHを約pH５とするための水酸化ナトリウム、又は塩酸のいずれか、及び場合により、溶解を補助するための界面活性剤を含む注射可能な溶液である。
水に溶解した式Ia又はIbの化合物、又はその塩を含む溶液。
溶液 mg／mL
化合物Ｘ 5.0 ％ w／v
純水 100％まで
溶液 mg／mL
化合物Ｘ 5.0 ％ w／v
純水 100％まで
臨床的使用
驚くべきことに、本発明で、遊離の塩基又は薬学的に許容できる塩、溶媒化合物又はその塩の溶媒化合物と定義される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３（GSK3）を阻害するために十分に適していることが分かった。したがって、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３活性に関連する疾患の予防及び／又は治療に役立つことが期待される。すなわち、本化合物はそのような予防や治療が必要なヒトを含む哺乳類でGSK3を阻害する効果を与えるために使用できる可能性がある。
驚くべきことに、本発明で、遊離の塩基又は薬学的に許容できる塩、溶媒化合物又はその塩の溶媒化合物と定義される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３（GSK3）を阻害するために十分に適していることが分かった。したがって、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３活性に関連する疾患の予防及び／又は治療に役立つことが期待される。すなわち、本化合物はそのような予防や治療が必要なヒトを含む哺乳類でGSK3を阻害する効果を与えるために使用できる可能性がある。
GSK3は、中枢及び末梢神経系、並びに他の組織で強く発現している。このように、本発明の化合物は中枢及び末梢神経系でグリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連する疾患の予防及び／又は治療に十分適していると期待される。とりわけ、本発明の化合物は、特に、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭痴呆、グアムのパーキンソン病痴呆、HIV性痴呆、会合した神経原線維病理的変性を有する疾患及び強打性脳挫傷性痴呆（ボクサー痴呆）に関連する疾患の予防及び／又は治療に適していると期待される。
他の疾患は、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底部の退化、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷、及び他の慢性神経変性疾患、躁鬱病、情緒障害、うつ病、統合失調症、認識疾患、脱毛症、並びに避妊薬からなるグループから選ばれる。
更なる疾患は、前痴呆状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認識減退、非痴呆性認識障害、軽度認識力減退、軽度神経性認識力減退、晩年健忘症、記憶障害及び認識障害、血管性痴呆、レヴィー体痴呆及びアンドロゲン性脱毛症からなるグループから選ばれる。
本発明の、ひとつの具体例は、痴呆とアルツハイマー病の予防及び／又は治療に関連する。
本発明のもう一つの具体例は、骨関連の疾患の予防及び／又は治療に関連する。
特定疾患の治療的又は予防的治療のために必要な用量は、治療される患者、投与方法、及び治療されている疾患の重篤度に基づき必然的に異なる。
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の製造における、先に定義した式Ia又はIbの化合物の使用に関連する。
本明細書の文脈において、それに反する特別の指摘がない限り、用語「治療」は「予防」も含む。用語「治療的な」及び「治療的に」はそれにあわせて解釈されるべきである。
本発明は又、先に定義された式Ia又はIbの化合物の治療的有効量をそのような治療が必要なヒトを含む哺乳類に投与することを含むグリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法を提供する。
非臨床的使用
治療的な医療におけるそれらの使用に加え、遊離の塩基又は薬学的に許容できるその塩である式Ia又はIbの化合物は、新しい治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物においてGSK3関連活性の阻害剤を作用評価するための in vitro 及び in vivoの試験系の開発と標準化における薬理学的なツールとして、また有用である。
治療的な医療におけるそれらの使用に加え、遊離の塩基又は薬学的に許容できるその塩である式Ia又はIbの化合物は、新しい治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物においてGSK3関連活性の阻害剤を作用評価するための in vitro 及び in vivoの試験系の開発と標準化における薬理学的なツールとして、また有用である。
薬理学
シンチレーション近接GSK3βアッセイ法におけるATP競合測定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ法
競合実験は、透明底のマイクロタイタープレート（Wallac, Finland）中で、阻害剤を10の異なる濃度で、二回づつ実施した。ビオチン化されたペプチド基質、ビオチン-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu（AstraZeneca, Lund）は、25μl中に1mU組換えヒトGSK3（Dundee University, 英国）、12mMモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）、pH 7.0、0.3mM EDTA、0.01％ β−メルカプトエタノール、0.004％ Brij 35（天然界面活性剤）、0.5％グリセリン、及び、0.5μg BSAを含んでいるアッセイ用緩衝液に１μMの最終濃度で加えられた。反応は、0.04 μCi [γ-33P]ATP (Amersham, 英国) と非標識 ATPを１μMの最終濃度で加えること、及び25μlの分析容量で開始した。室温で20分間のインキュベーションの後、各々の反応は、５mMEDTA、50μM ATP、0.1％のトリトンX-100、及びストレプトアビジンでコートしたシンチレーション近接アッセイ用（SPA）ビーズ(Amersham, 英国)を0.25mg含んでいる25μlの反応停止液の追加によって終了した。６時間後に、放射能を液体シンチレーション計数器(1450 MicroBeta Trilux, Wallac)で測定した。阻害曲線は、GraphPad Prism（米国）を用いた非線形回帰法によって分析された。
いろいろな化合物の阻害定数(Ki)の計算に用いたGSK3βに関するATPのKm値は、20μMであった。
シンチレーション近接GSK3βアッセイ法におけるATP競合測定
GSK3βシンチレーション近接アッセイ法
競合実験は、透明底のマイクロタイタープレート（Wallac, Finland）中で、阻害剤を10の異なる濃度で、二回づつ実施した。ビオチン化されたペプチド基質、ビオチン-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu（AstraZeneca, Lund）は、25μl中に1mU組換えヒトGSK3（Dundee University, 英国）、12mMモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）、pH 7.0、0.3mM EDTA、0.01％ β−メルカプトエタノール、0.004％ Brij 35（天然界面活性剤）、0.5％グリセリン、及び、0.5μg BSAを含んでいるアッセイ用緩衝液に１μMの最終濃度で加えられた。反応は、0.04 μCi [γ-33P]ATP (Amersham, 英国) と非標識 ATPを１μMの最終濃度で加えること、及び25μlの分析容量で開始した。室温で20分間のインキュベーションの後、各々の反応は、５mMEDTA、50μM ATP、0.1％のトリトンX-100、及びストレプトアビジンでコートしたシンチレーション近接アッセイ用（SPA）ビーズ(Amersham, 英国)を0.25mg含んでいる25μlの反応停止液の追加によって終了した。６時間後に、放射能を液体シンチレーション計数器(1450 MicroBeta Trilux, Wallac)で測定した。阻害曲線は、GraphPad Prism（米国）を用いた非線形回帰法によって分析された。
いろいろな化合物の阻害定数(Ki)の計算に用いたGSK3βに関するATPのKm値は、20μMであった。
以下の省略形を使用した：
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシン三リン酸
SPA シンチレーション近接アッセイ法
GSK3 グリコーゲンシンターゼキナーゼ3
MOPS モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
ATP アデノシン三リン酸
SPA シンチレーション近接アッセイ法
GSK3 グリコーゲンシンターゼキナーゼ3
結果
本発明の化合物に関する典型的Ki値は、約0.001〜約10,000nMの範囲である。Kiに関する他の値は、約0.001〜約300nMの範囲である。
本発明の化合物に関する典型的Ki値は、約0.001〜約10,000nMの範囲である。Kiに関する他の値は、約0.001〜約300nMの範囲である。
Claims (33)
- 式Ia又はIb：
Ｐは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含み、その中で少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、５−又は６−員の芳香族複素環を表し；
R1は水素であり；
R2は、C1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、（CO）OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、C1-6アルキル、シアノ、ニトロ、（CO）OR4、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4及び（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素、CF3及びC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして；ここで、R4及びR5は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４−、５−、６−又は７−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基は場合により基Ｙによって置換されてよく；
R6及びR7は、独立して水素、C1-6アルキル、（CO）C1-6アルキルから選ばれ、そして、ここで、R6及びR7は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基は場合により基Ｙによって置換されてよく；
R8及びR9は、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、そして、ここで、R8及びR9は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成してよく；
R10は、水素及びC1-6アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7 から選ばれ；そして、ここで、いずれのC0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールも一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されてよく；そして、ここで、いずれのC0-6アルキルC3-6複素環基も一つ又はそれ以上の基Ｙによって置換されてよく；
Ｚは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3及びCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール、OR8及びC2-6アルキルNR8R9から選ばれ；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］
を有する遊離の塩基もしくは塩としての化合物、又はその互変異性体。 - Ｐは、独立してＮ及びＯから選ばれる１つのヘテロ原子を含む６−員の芳香族複素環を表し；
R2は、シアノ、ハロゲン、(CO)OR10、及びCONR10R11から選ばれ；
R3は、シアノ、ニトロ、C1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ；
R4は、水素及びC1-6アルキルから選ばれ；
R5は、C1-6アルキル及びC1-6アルキルNR6R7から選ばれ、そして、ここで、R4とR5は、独立してＮ及びＯから選ばれる一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基は基Ｙによって場合により置換されてよく；
R6とR7は、水素、(CO)C1-6アルキルから独立して選ばれ、そして、ここで、R6とR7が、独立してＮ及びＯから選ばれる一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基は基Ｙによって場合により置換されてよく；
R8とR9は、水素及びC1-6アルキルから独立して選ばれ、そして、ここで、R8及びR9は、独立してＮ及びＯから選ばれる一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成してよく；
R10は、水素及びC1-6 アルキルから選ばれ；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C0-6アルキルアリール、 C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル(CO)NR6R7、C1-6アルキル(SO2)R6、C1-6アルキル(SO2)NR6R7、C0-6アルキルヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6 複素環基及びC1-6アルキル NR6R7 から選ばれ、そして、ここで、いずれのC0-6アルキルアリールも一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されてよく；
Ｚは、ハロ、C1-6アルコキシ、OCF3とCF3から選ばれ；
Ｙは、オキソ、C2-6アルキルOR8、C1-6アルキル及びC2-6アルキルNR8R9 から選ばれ；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１である、
請求項１に記載の化合物。 - Ｐがピリジンである、請求項１又は２に記載の化合物。
- R2がシアノ、（CO）OR10及びCONR10R11から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がCONR10R11で、そして、R11が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルCN、C2-6アルキルOR8、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリールから選ばれ、そして、ここで、いずれのC0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルヘテロアリールも一つ又はそれ以上の基Ｚによって置換されてよく、ここで、ＺがC1-6 アルコキシ、OCF3及びCF3から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- R3がC1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ、そして、ここで、R4とR5が、独立してＮ及びＯから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基が基Ｙにより場合により置換されてよく、ここで、ＹがC1-6アルキルであってよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1-6アルキルNR4R5、OC2-6アルキルNR4R5、CONR4R5、及び（SO2）NR4R5から選ばれ、そして、R5はC1-6アルキルNR6R7であり、ここでR6及びR7が、独立してＮ及びＯから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環基を一緒になって形成して
よく、ここで、該複素環基が場合により基Ｙにより置換されてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - R3がC1-6アルキルNR4R5であり、そして、ここで、R4及びR5が、独立してＮ及びＯから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６−員の複素環基を一緒になって形成してよく、ここで、該複素環基が場合により基Ｙにより置換されてよく、ここで、ＹがC1-6アルキル又はオキソであってよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の化合物：
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン−１−イル）カルボニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-モルホリン-４-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）エチル）-Ｎ-メチルニコチンアミド塩酸塩；
６-（６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル）-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピリジン-３-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジプロピルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-モルホリン-４-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-ピロリジン-１-イルエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-（５-｛[４-（２-メトキシエチル）ピペラジン-１-イル]スルホニル｝ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシプロピル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５−（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル）エチル]-１Ｈ-インドール-５カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジル）-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメチル）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[２-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-Ｎ-[４-（トリフルオロメトキシ）ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-｛５- [（ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシフェニル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-３-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-４-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（ピリジン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（メチルスルホニル）エチル]-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-｛２-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]エチル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-スルホンアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボキサミド塩酸塩；
３-[５-（｛４-[２-（ジメチルアミノ）エチル]ピペラジン-１-イル｝スルホニル）ピリジン-２-イル]-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-（５-ニトロピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-[２-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エチル]-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-ベンジル-２−ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-
イル｝-Ｎ-プロピル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（ジメチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
３-（５-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-イソプロピル-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル]-Ｎ-（テトラヒドロフラン-２-イルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
６-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-ピロリジン-１-イルエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[３-（ジメチルアミノ）プロピル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-[５-（モルホリン-４-イルスルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-ピリジン-３-イル-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（３-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホン]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（テトラヒドロ-２Ｈ−ピラン-４-イル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-Ｎ-（４-メトキシベンジルアミド）-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホン]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（シアノメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-フリルメチル）-２-ヒドロキシ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（ピペリジン-１-イルメチル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（３-オキソピペラジン-１-イル）メチル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[６-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ピリミジン-４-イル]-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
３-｛６-[２-（ジイソプロピルアミノ）エトキシ]ピリミジン-４-イル｝-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-６-カルボニトリル塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸 塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[３-（２-オキソピロリジン-１-イル)プロピル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-（２-チエニルメチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２-（２-チエニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アセチルアミノ）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（２-シアノエチル）-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-[２-（アミノスルホニル）エチル]-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ-（シアノメチル）-２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-Ｎ-[２（メチルスルホニル)エチル]-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド塩酸塩；
メチル-３-フルオロ-３-[５-（モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-２-オキソインドリン-５-カルボン酸エステル塩酸塩；もしくは、
３-（５-ジメチルアミノメチル-ピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（２-メタンスルホニル-エチル）-アミド塩酸塩；
もしくはそれらの遊離の塩基もしくは塩酸塩以外の塩としての化合物、もしくはそれらの互変異性体；又は、
以下の化合物：
２-ヒドロキシ-３-｛５-[（４-メチルピペラジン-１-イル）スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル；
３-（４-シアノピリジン-２-イル）-２-ヒドロキシ-Ｎ-（２-メトキシエチル）-１Ｈ-インドール-５-カルボキサミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチルピペラジン-１-スルホニル）ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（２-カルバモイルエチル）アミド；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチルエステル；
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸（チオフェン-２-イルメチル）-アミド二塩化水素化物；もしくは、
２-ヒドロキシ-３-[５-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸ベンジルアミド二塩化水素化物；
もしくはそれらの遊離の塩基もしくは塩としての化合物、もしくはそれらの互変異性体。 - 薬学上許容できる塩の形態である、請求項９に記載の化合物。
- 以下の化合物：
６-クロロニコチン酸 １-オキシド；
６-クロロニコチン酸エチル １-オキシド；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)カルボニル]-４-メチルピペラジン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチル；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジプロピルアミン；
４-(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)モルホリン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピペラジン；
１-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]-４-(２-メトキシエチル)ピペラジン；
６-クロロ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ピリジン-３-スルホンアミド；
(２-｛４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]ピペラジン-１-イル｝エチル)ジメチルアミン；
２-オキソ-Ｎ-(ピリジン-２-イルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(２-チエニルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-[２-(２-オキソイミダゾリジン-１-イル)エチル]インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(アセチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシプロピル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-２-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロフラン-２-イルメチル)インドリン-５-カルボキサミド；
６-ブロモ-２-オキソ-Ｎ-(２-ピロリジン-１-イルエチル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(３-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(４-メトキシベンジル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ−ピラン-４-イル)インドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-ベンジル-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-メトキシエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
２-オキソ-Ｎ-プロピルインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
Ｎ-(２-シアノエチル)-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]モルホリン；
４-[(６-クロロピリジン-３-イル)スルホニル]モルホリン；
Ｎ-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-Ｎ-エチルエタンアミン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]-４-メチルピペラジン；
１-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペリジン；
４-[(６-クロロ-１-オキシドピリジン-３-イル)メチル]ピペラジン-２-オン；
Ｎ-｛２-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]エチル｝-２-オキソインドリン-５-カルボキサミド；
４-｛２-[(６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ]エチル｝モルホリン；
Ｎ-｛２-[(６-クロロピリミジン-４-イル)オキシ]エチル｝-Ｎ-イソプロピルプロパン-２-アミン；
６-(６-シアノ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)ニコチン酸エチル；
２-ヒドロキシ-３-[５-(モルホリン-４-イルメチル)ピリジン-２-イル]-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
３-｛５-[(ジエチルアミノ)メチル]ピリジン-２-イル｝-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
２-ヒドロキシ-３-｛５-[(４-メチルピペラジン-１-イル)スルホニル]ピリジン-２-イル｝-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸；もしくは、
３-(４-シアノピリジン-２-イル)-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-５-カルボン酸メチル；
又はそれらの遊離の塩基もしくは塩としての化合物、もしくはそれらの互変異性体。 - 治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として、薬学上許容できる担体又は希釈液と共に含む医薬製剤。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連した症状の予防及び／又は治療に用いられる、請求項１２に記載の医薬製剤。
- 治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連した症状の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭痴呆、グアムのパーキンソン病痴呆複合症、HIV性痴呆、神経原線維病理的変性関連する疾患、及び、強打性脳挫傷性痴呆の予防及び／又は治療のための薬物製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、請求項１６に記載の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症、皮質基底部の変性、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷、及び他の慢性神経変性疾患、躁鬱病、情緒障害、うつ病、統合失調病、認識疾患、脱毛症、避妊薬物治療、並びに１型及び２型糖尿病、糖尿病性神経症、及び糖尿病関連疾患の予防及び／又は治療用薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前痴呆状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、年齢関連認識力減退、非痴呆性認識障害、軽度認識力減退、軽度神経性認識力減退、晩年健忘症、記憶障害及び認識障害、血管性痴呆、レヴィー体痴呆、前頭側頭痴呆並びにアンドロゲン性脱毛症の予防及び／又は治療のための薬剤製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 骨関連疾患の予防及び／治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼー３に関連した症状の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ia又はIbの化合物の治療上有効量を投与することからなる、該疾患の予防及び／又は治療方法。
- 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭痴呆、グアムのパーキンソン病痴呆複合症、HIV性痴呆、神経原線維病理学的変性に関連する疾患、及び強打性脳挫傷性痴呆の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ia 又は Ibの化合物の治療上有効量を投与することからなる、該疾患の予防及び／又は治療方法。
- アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、請求項２２に記載の方法。
- 筋萎縮性側索硬化症、皮質基底部の変性、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷、及び他の慢性神経変性疾患、躁鬱病、情緒障害疾患、うつ病、統合失調症、認識疾患、脱毛症、避妊薬物治療、並びに１型及び２型糖尿病、糖尿病性神経症、及び糖尿病関連疾患の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ia 又は Ibの化合物の治療上有効量を投与することからなる、該疾患の予防及び／又は治療方法。
- 前痴呆状態、軽度認識障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認識力減退、非痴呆性認識障害、軽度認識力減退、軽度神経性認識力減退、晩年健忘症、記憶障害及び認識障害、血管性痴呆、レヴィー体痴呆、前頭側頭痴呆並びにアンドロゲン性脱毛症の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ia又はIbの化合物の治療上有効量を投与することからなる、該疾患の予防及び／又は治療方法。
- 骨関連の疾患の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することからなる、該疾患の予防及び／又は治療の方法。
- 式Ａの化合物（式中、L1は脱離基である）と式Ｄの化合物を反応させて式Iaの化合物を生成させる：
- 式Ｂの化合物を式Ｄの化合物と反応させて式Iaの化合物を生成させる：
- 式XIXの化合物（式中、R4がC1-6アルキルである）と適切なアミンHNR4R5を反応させて式Iaの化合物を生成させる：
ｉ）式XIXの化合物と適切なアミンR4R5NHを適切な溶媒中で適切な試薬の存在のもとに、０℃と還流の間の反応温度で反応させるか、又は；
ii) 式XIXの化合物と適切なアミンR4R5NHをそのままで又は適切な溶媒中で適切な塩基又はアルキルアミン塩基の存在又は不存在下に−２０℃から＋１５０℃の間の温度で反応させることにより行なわれる、請求項１に記載の式Ia（式中、R3がCONR4R5である）の化合物の製造方法。 - 式Ｃの化合物（式中、R4はC1-6アルキルである）のアミド化により、式Iaの化合物を生成させる：
- 適切なアミンHNR10R11を用いた式Ｅの化合物のアミド化により式Iaの化合物を生成させる：
ａ) ０℃と＋８０℃の間の温度で、適切な溶媒中でハロゲン化試薬を用い、次に適切な溶媒中で適切なアミンHNR10R11を用いて、適切な塩基の存在又は不存在下で−２０℃〜＋８０℃の間の温度で反応させることにより、又は；
ｂ) ＋２０℃〜＋１３０℃の間の温度で、適切な溶媒中で反応を行うカップリング試薬を用い、次に適切なアミンHNR10R11を追加する、
酸機能の活性化により行なわれる、請求項１に記載の式Ia（式中、R2がCONR10R11である）の化合物の製造方法。 - 式XXIaの化合物をフッ素処理して式Ibの化合物を生成させる：
- 請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ia又はIbの化合物の製造のための、請求項１１に記載の中間体の使用。
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