MXPA04008542A - Forma de administracion para aplicacion oral, de ester etilico de acido 3-[(2- {[4 -(hexiloxicarbonilamino -imino-metil) -finilamino] -metil}-1 -metil- 1h-bencimidazol -5-carbonil) -piridin-2 -il-amino]- propionico y sales de la misma. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a una nueva forma de administracion para aplicacion oral de la sustancia activa de etilo de 3-[(2- {[4- (hexiloxicarbonilamino -imino-metil)- fenilamino]- metil}-1 -metil-1H- bencimidazol-5 -carbonil)-piridin- 2-il-amino] -propionico y sus sales farmaceuticamente aceptables de las mismas.

Description

FORMA DE ADMINISTRACIÓN PARA APLICACIÓN ORAL, DE ESTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3- [ (2-{ [4- (HEXILOXICARBONILAMINO-IMINO-METIL) - FENILAMINO] -METIL} - 1-METIL- Lff-BENCIMIDAZOL- 5 -CARBONIL) -PIRIDIN- 2-IL-AMINO] -PROPIÓNICO Y SALES DE LA MISMA La invención se relaciona a una forma de administración para aplicación oral de la sustancia activa de etilo 3- [ (2- { [4- (hexiloxicarbonilamino- imino-metil ) -fenilamino] -metil } -l-metil-lH-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propionato y sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta sustancia activa tiene la fórmula química es ya conocida de la WO 98/37075, en la cual se describen compuestos con efecto inhibidor de trombina y alargando el efecto del tiempo de trombina, bajo el nombre de ácido N- (2-piridil) -N- (2 -etoxicarboniletil ) -amidas l-metil-2-[N- [4- (iV-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil] -amino-metil] -bencimidazol-5-il-carbox£lico. El compuesto de la fórmula I es un profármaco doble del compuesto es decir, el compuesto de la fórmula I es solo convertido en el compuesto activo, principalmente el compuesto de la fórmula II, después de la entrada del cuerpo. La indicación principal para el compuesto de la fórmula química I es la prevención pos-operativa de trombosis de venas profundas. El objetivo de la invención es proporcionar una formulación mejorada para el uso oral del compuesto de la fórmula I (que es también referido más adelante como la "sustancia activa"). Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el uso de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua > 1 g/250 mi a 20°C, preferiblemente > 1 g/160 mi a 25°C, en preparaciones orales sólidas conducen a una formulación significativamente mejorada de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino] -metil} -1-metil-lH-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propionato así como también las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Los ácidos farmacéuticamente adecuados para el propósito de esta invención, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, incluyendo hidratos y sales acídicas de la misma. Particularmente, para propósitos adecuados de esta invención son ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico. Una modalidad preferida de la invención es una preparación multiparticulada, en la cual las partículas individuales están constituidas como en la Figura 1. La Figura 1 muestra la estructura esquemática de la composición farmacéutica por medio de una sección a través de un gránulo adecuado para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. La región central de la forma/cuentecilla aproximadamente esférica de este gránulo, contiene/consiste del ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. Después sigue una capa, llamada capa aislante, que separa el núcleo de ácido de la capa que contiene la sustancia activa. La capa aislante está rodeada a su vez por la capa de sustancia activa de forma equitativamente esférica, que puede estar adjuntarse a su vez en un revestimiento que incremente la resistencia de abrasión y la vida en el estante de los gránulos . Una ventaja de la formulación de este modo construida es la separación espacial del ácido orgánico y la sustancia activa por medio de la capa aislante. Una ventaja adicional de la construcción de los granulos antes descrita es el hecho de que el ácido orgánico no se disuelve en la solución hasta después de haber tomado la preparación y produce entonces un ácido microclima en el cual puede disolverse la sustancia activa . El material del núcleo utilizado es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable con una solubilidad en agua > 1 g/250 mi de 20°C, tal como, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, incluyendo hidratos y sales ácidas de las mismas, al cual se agrega opcionalmente una pequeña cantidad de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 3 a 6% en peso, de un agente aglutinante apropiado. Puede ser necesario el uso de un agente aglutinante, por ejemplo, si los ácidos de salida son producidos por un proceso de acumulación de pan. Si el método utilizado es una extrusión o esferonización, otros adyuvantes tecnológicos tales como celulosa microcristalina pueden necesitarse en vez de aglutinantes. También es posible utilizar como material de partida ácido puro (100%) , si se puede obtener en un suficiente rango estrecho de tamaños de partícula. Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se utilizan preferiblemente para el ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido cítrico; se prefiere particularmente el ácido tartárico. Como agente aglutinante, es posible utilizar goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado de entre hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas , metilcelulosas , hidroxietilcelulosas , carboximetilcelulosas , polivinilpirrolidonas , copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros; se prefiere la goma arábiga. El material del núcleo esférico tiene preferiblemente un diámetro medio de 0.4-1.5 mm. Usualmente el contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es entre 30 y 100% en el material del núcleo, lo que corresponde a una cantidad de entre 20 y 90%, preferiblemente entre 20 y 80%, en el gránulo terminado (es decir, en la composición farmacéutica) . Para incrementar la durabilidad del producto terminado es ventajoso revestir el material del núcleo, antes de la aplicación de la sustancia activa con una capa aislante basada en un polímero soluble en agua, farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales polímeros solubles en agua incluyen por ejemplo, goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado de entre hidroxipropilcelulosas , hidroxipropilmetilcelulosas , metilcelulosas, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, copolímeros de iV-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Se utiliza preferiblemente la goma arábiga o una-hidroxipropilmetilcelulosa . Eventualmente se puede efectuar el revestimiento con el polímero soluble en agua, f rmacéuticamente aceptable, con la adición de plastificantes , agentes separadores y pigmentos adecuados, tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, polietilenglicoles (plastificantes) , talco, ácido silícico (agentes separadores) , dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro (pigmentos) . La capa de sustancia activa contiene la sustancia activa de etilo 3 -[ (2 -{ [4- (hexiloxicarbonilamino- imino-metil ) -fenilamino] -metil } -l-metil-lH-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propionato (BIBR 1048) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la misma así como también agentes aglutinantes y opcionalmente agentes separadores. Una sal preferida de la sustancia activa es el mesilato (metansulfonato) del compuesto de la fórmula I. Agentes aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa , polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Preferiblemente, se utilizan hidroxipropilcelulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. La adición de agentes separadores tales como, por ejemplo, talco o ácido silícico sirve para evitar la adición de las partículas durante el proceso. El contenido de sustancia activa es 5 hasta S0%, preferiblemente 10 hasta 50% de la composición farmacéutica . La capa extrema opcional, que sirve para reducir cualquier abrasión incrementada durante el empaquetado en cápsulas y/o para aumentar la vida en el estante, consiste de agentes de formación de película farmacéuticamente convencionales, plastificantes y opcionalmente pigmentos. Agentes de formación de película incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, y ésteres de los mismos, o combinaciones de estos polímeros. Los plastificantes adecuados incluyen ínter alia de citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina o polietilenglicoles. Se pueden utilizar los pigmentos, por ejemplo, en pigmentos de dióxido de titanio o de óxido de hierro. Preferiblemente, el revestimiento exterior consiste de hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa, opcionalmente con adición de polietilenglicoles como plastificantes . Los gránulos pueden ser preparados por el método descrito más adelante: El material del núcleo que contiene ácido consiste de cualesquier cristales del ácido orgánico particular utilizado o, más ventajosamente, por partículas aproximadamente esféricas del tamaño deseado que contiene una cantidad amplia de ácido orgánico, que pueden ser producidas por métodos conocidos y establecidos en la tecnología farmacéutica. El material del núcleo puede ser producido, en particular, por métodos pan, en discos granuladores , o por medio de extrusión/esferonización . A continuación se puede dividir por tamizado el material del núcleo así obtenido en fracciones con el diámetro deseado. El material de núcleo adecuado tiene un diámetro medio de 0.4 a 1.5 mm, preferiblemente 0.6 a 0.8 mm. Primero, la capa aislante es aplicada a este material de núcleo que contiene ácido. Esto puede realizarse mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la aplicación de una dispersión acuosa del polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con adición de plastificantes , agentes separadores y/o pigmentos en lecho fluidizado, en bombos de revestimiento o en instalaciones usuales de revestimiento con película. Si es necesario se puede tamizar el producto a continuación. Después de ser aplicada la sustancia activa a partir de una solución que contiene agentes aglutinantes y opcionalmente agentes separadores. El agente dispersante volátil es removido durante o después de proceso por secado. Como agente aglutinante en la dispersión se pueden emplear, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa , polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Preferiblemente, se utilizan hidroxipropilcelulosa o copolímeros de iV-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Son utilizados agentes separadores adecuados, por ejemplo, talco o ácido silícico; preferiblemente talco. Los agentes separadores pueden ser, por ejemplo etanol, 2-propanol, acetona o mezclas de estos solventes el uno a otro o con agua, preferiblemente 2-propanol . La aplicación de la sustancia activa sobre el material del núcleo puede llevarse a cabo por métodos conocidos y en la tecnología farmacéutica, por ejemplo en pans de revestimiento, aparato de revestimiento de película convencional o por el método de lecho fluidizado. A continuación se puede llevar a cabo un proceso de tamizado adicional . Para reducir cualquier abrasión incrementada durante el llenado en cápsulas, o para incrementar la vida en el estante, el sistema puede finalmente revestirse con un revestimiento de agentes formadores de película, plastificantes y opcionalmente pigmentos, farmacéuticamente convencionales. Esto se puede realizar por métodos convencionales, como los mencionados anteriormente en la descripción de la aplicación de la capa aislante. Cuando el material del núcleo es utilizado con un diámetro medio de 0.4-1.5 mm, el proceso descrito anteriormente produce gránulos que contiene sustancia activa, que puede ser llenados después en cápsulas duras, por ejemplo. Para esto, se llenan en cápsulas duras un número de estas unidades correspondientes a una dosis que se requiere en máquinas rellenadotas de cápsulas estándar. Se prefieren cápsulas duras adecuadas que incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ; cápsulas de HPMC. El contenido de sustancia activa de la composición farmacéutica es de 5 hasta 60%, preferiblemente 10 hasta 50%; el contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es usualmente entre 20 y 90%, preferiblemente entre 20 y 80%. Si no se indica otra cosa, los porcentajes específicos son siempre por ciento en peso. Todos los datos acerca del contenido de sustancia activa se relacionan, en tanto no se indique otra cosa, a la base de sustancia activa de la fórmula I (no para una sal específica) .

Ensayos clínicos En los ensayos preliminares con sujetos de experimentación, empleando tabletas convencionales que contienen el compuesto de la fórmula I, se ha comprobado establecer que los niveles de plasma altamente ocurridos, que los casos individuales de malabsorción . La variabilidad de los niveles estándar de plasma son significativamente bajos después de la administración del compuesto de la fórmula I como solución administrada oralmente; en este caso no se observó malabsorcion bajo estas circunstancias. Los ensayos han mostrado que el compuesto de la fórmula I esta fluido relativamente disuelto en agua a niveles de pH bajo, mientras que es virtualmente insoluble, de acuerdo con la definición de la Farmacopea Europea a valores de pH superiores a 5. Por lo tanto, en una línea de tratamiento de los ensayos clínicos se administró a los sujetos de experimentación dándoles pantoprazol, que sirve para producir un pH gástrico elevado. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 fueron ensayadas, por ejemplo, en cuanto a su biodisponibilidad en comparación con una tableta convencional. Para esto, se investigó clínicamente en cuanto a su biodisponibilidad, en un total de 15 voluntarios, la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, que contiene una base de sustancia activa de 50 mg por cápsula. En una línea de tratamiento, los voluntarios recibieron la composición oral (= oralmente) en ayunas sin tratamiento previo. En otra línea de tratamiento, para incrementar el pH gástrico se trató previamente durante tres días a los mismos voluntarios antes de la administración oral de la composición, con 40 mg de pantoprazol b.i.d (dos veces al día); el tratamiento con pantoprazol se continuó durante la administración de la formulación de acuerdo con la invención. El grado de absorción se determino por medición de la úlNceo ii Rttevsenoem cantidad del metabolito activo de la fórmula II a través de la ídllepecua orina . La biodisponibilidad relativa después del tratamiento previo con pantoprazol fue de 94% en comparación media con la administración sin el tratamiento previo. Bajos condiciones de administración comparable, la biodisponibilidad relativa (basada en el área bajo la curva de concentración de plasma/tiempo) de una tableta que contiene 50 mg, de sustancia activa, desarrollada y producida de acuerdo a la técnica previa, y que no contiene ácido orgánico soluble en agua, después del correspondiente tratamiento previo con pantoprazol, es del 18%. La siguiente lista muestra la composición precisa de las tabletas utilizadas: Ingrediente mg/tableta Mesilato del compuesto de la fórmula I 57.7 Lactosa monohidratada 58.0 Celulosa microcristalina 48.3 Crospovidona 3.4 Estearato magnésico 2.6 Polietilenglicol 6000 0.56 Dióxido de titanio 0.80 Talco 0.64 Hidroxipropilmetilcelulosa 1.92 Amarillo de óxido de hierro 0.08 Total 174.0 Por lo tanto, mediante el empleo de la formulación de acuerdo con la invención la biodisponibilidad relativa mejoró en un factor cercano a 5. La formulación prepara de acuerdo al Ejemplo 2que contiene 50 mg de la base de la sustancia activa por cápsula fue clínicamente ensayada por su biodisponibilidad en un total de 15 voluntarios. En una línea de tratamiento, los voluntarios recibieron la composición oral en ayunas sin cualquier tratamiento previo. En otra línea de tratamiento, para incrementar el pH gástrico se trató previamente durante tres días a los mismos voluntarios, antes de la administración oral de la composición con 40 mg de pantoprazol oral, dos veces al día; el tratamiento con pantoprazol continuó durante la administración de la formulación de acuerdo con la invención. El grado de absorción se determino por medición de la cantidad del metabolito activo de la fórmula II a través de la orina . La biodisponibilidad relativa después del tratamiento previo con pantoprazol fue de 76% en comparación media con la administración sin el tratamiento previo. Bajos condiciones de administración comparable, la biodisponibilidad relativa (basada en el área bajo la curva de concentración de plasma/tiempo) de una tableta que contiene 50 mg, de sustancia activa, desarrollada y producida de acuerdo a la técnica previa, y que no contiene ácido orgánico soluble en agua, después del correspondiente tratamiento previo con pantoprazol, es del 18%. La siguiente lista muestra la composición precisa de las tabletas utilizadas: Por lo tanto, mediante la utilización de la formulación convencional de acuerdo con la invención la biodisponibilidad relativa de la sustancia activa mejoró en un factor cercano a 4. En la Figura 2 está ilustrada gráficamente la biodisponibilidad de las dos formulaciones de acuerdo con la invención en comparación con las tabletas antes descritas, con o sin administración simultánea de pantoprazol. Los ensayos clínicos muestran una ventaja adicional de la forma de presentación de acuerdo con la invención que contiene el compuesto de la fórmula I, que consiste en garantizar una biodisponibilidad adecuada de la sustancia activa, mejorada en comparación con una preparación farmacéutica convencional, e independiente amplia del pH gástrico, reducir variaciones de la biodisponibilidad, y evitar malabsorciones . Otra propiedad ventajosa de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es el hecho de que todos los pacientes, es decir, también para aquellas personas en las cuales el pH gástrico es elevado, por normal variabilidad fisiológica, por una enfermedad, o a causa de una co-medicación con medicamentos que elevan el pH gástrico. La dosis para el uso oral es convenientemente a 25 hasta 300 mg de base de la sustancia activa (por cápsula) , preferiblemente 50 hasta 200 mg, y más preferiblemente 75 hasta 150 mg de base de la sustancia activa, en cada caso 1 a 2 veces al día. La relación preferida de ácido la sustancia activa asciende a aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 4:1, y más preferiblemente una cantidad de entre aproximadamente 1:1 y de aproximadamente 3:1. Se utiliza preferiblemente al menos un equivalente de ácido por mol de compuesto de la fórmula I. El límite superior de aproximadamente 4:1 (ácido para la sustancia activa) es generalmente determinado por el tamaño aceptable máximo de la preparación para la dosis deseada (números de gránulos por cápsula) .

Los siguientes ejemplos se intentar ilustrar en la invención : Ejemplo 1 *) corresponde a 50 mg del compuesto de la fórmula I (base de la sustancia activa) **) corresponde a 100 mg del compuesto de la fórmula I (base de la sustancia activa) Elaboración del material del núcleo que contiene ácido Composición : Goma arábiga 1 parte en peso Ácido tartárico 20 partes en peso En 4 partes en peso de agua purificada a 50 °C, se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga. A continuación se disuelven en esta solución 5 partes en peso de ácido tartárico. En una instalación de revestimiento adecuada provista de dispositivo de impulsión y de extracción de aire, se disponen previamente 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño medio de partícula de 0.4 a 0.6 mm, y se pone a girar el pan. A una temperatura de entrada de aire de 60-80°C se rocían los cristales de ácido tartárico a intervalos con la solución de ácido tartárico y goma arábiga, y se empolvan con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico pulverizado, de manera tal que se originan partículas aproximadamente esféricas. A continuación se seca prolongadamente el material esférico del núcleo de ácido tartárico, en el pan giratorio con una temperatura de entrada de aire de 60-80°C. Se fracciona el material del núcleo a través de una máquina rellenadora oscilante con una anchura nominal de tamaños malla de 0.6 y 0.8 mm. Se utiliza en el proceso ulterior la fracción útil, entre 0.6 y 0.8 mm.

Aislamiento del material del núcleo que contiene ácido Composición : Material del núcleo que 23 partes en peso contiene ácido tartárico Goma arábiga 1 parte en peso Talco 2 partes en peso En una mezcla se disuelve 6.7 partes en peso de etanol de 96% y 13.5 partes en peso de agua purificada con agitación de una 1 parte en peso de goma arábiga. A continuación se dispersan en la solución con agitación, 2 partes en peso de talco. En una instalación de elaboración en lecho fluidizado se rocían con la dispersión de talco y goma arábiga, mediante el procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho 23 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico, con una temperatura de entrada de aire de 35-40°C. A continuación se somete a secado el material del núcleo que contiene ácido tartárico aislado en un secador de secado de aire circulante a 40°C durante 8 horas. Para eliminar cualquier aglomerado se seca el material del núcleo aislado que contiene ácido tartárico, aislado y secado, en un tamiz de anchura nominal de tamaño de malla 1.0 mm. La fracción del material con un tamaño de partícula de < 1 mm es además procesado. c) Elaboración de la capa de sustancia activa Composición : Material del núcleo que contiene 91 partes en peso ácido tartárico, aislado Hidroxipropilcelulosa 5 partes en peso Talco 4 partes en peso Sustancia activa (mesilato de BIBR 1048)25 partes en peso En 168 partes en peso de 2 -propanol se disuelve hidroxipropilcelulosa, con agitación y a continuación se dispersan en esta solución con agitación la sustancia activa y talco . En un aparato de procedimiento de lecho fluidizado se rocían con la dispersión que contiene sustancia activa mediante el proceso de de rociado por la parte inferior del lecho, 91 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico aislado con a una temperatura de entrada de aire de 20-30°C. A continuación se someten a secado los gránulos que contienen sustancia activa, en un secador de secado de aire circulante a 35°C durante 8 horas. Para eliminar cualquier aglomerado, los gránulos se proyectan a través de un tamiz de anchura nominal de tamaño de malla 1.25 mm. La fracción del material con un tamaño de partícula de < 1.25 mm es además procesado. d) Llenado en cápsulas Por medio de una máquina rellenadora de cápsulas se llena en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas de HPMC, alargadas del tamaño 1 o del tamaño 0, una cantidad de gránulos que contienen sustancia activa, que contiene en cada caso 50 ó 100 mg, respectivamente, de base de la sustancia activa.

Ejemplo 2 *) corresponde a 50 mg del compuesto de la fórmula I (base de la sustancia activa) **) corresponde a 150 mg del compuesto de la fórmula I ( base de la sustancia activa) a) Elaboración del material del núcleo que contiene ácido Composición : Goma arábiga 1 parte en peso Ácido tartárico 20 partes en peso En 4 partes en peso de agua purificada a 50°C, se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga. A continuación se disuelven en esta solución 5 partes en peso de ácido tartárico. En una instalación de revestimiento adecuada provista de dispositivo de impulsión y de extracción de aire, se disponen previamente 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño medio de partícula de 0.4 a 0.6 mm, y se pone a girar el pan. A una temperatura de entrada de aire de 60-80°C se rocían los cristales de ácido tartárico a intervalos con la solución de ácido tartárico y goma arábiga, y se empolvan con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico pulverizado, de manera tal que se originan partículas aproximadamente esféricas. A continuación se seca prolongadamente el material esférico del núcleo de ácido tartárico, en el pan giratorio con una temperatura de entrada de aire de 60-80 °C. Se fracciona el material del núcleo a través de una máquina rellenadora oscilante con una anchura nominal de tamaños malla de 0.6 y 0.8 mm. Se utiliza en el proceso ulterior la fracción útil, entre 0.6 y 0.8 mm. b) Aislamiento del material del núcleo que contiene ácido Composición : Material del núcleo que 23 partes en peso contiene ácido tartárico Goma arábiga 1 parte en peso Talco 2 partes en peso En una mezcla se disuelve 6.7 partes en peso de etanol de 96% y 13.5 partes en peso de agua purificada con agitación de una 1 parte en peso de goma arábiga. A continuación se dispersan en la solución con agitación, 2 partes en peso de talco. En una instalación de elaboración en lecho fluidizado se rocían con la dispersión de talco y goma arábiga, mediante el procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho 23 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico, con una temperatura de entrada de aire de 35-40°C. A continuación se somete a secado el material del núcleo que contiene ácido tartárico aislado en un secador de secado de aire circulante a 40°C durante 8 horas. Para eliminar cualquier aglomerado se seca el material del núcleo aislado que contiene ácido tartárico, aislado y secado, en un tamiz de anchura nominal de tamaño de malla 1.0 mm. La fracción del material con un tamaño de partícula de 1 mm es además procesado. c) Elaboración de la capa de sustancia activa Composición : Material del núcleo que contiene 57 partes en peso ácido tartárico, aislado Hidroxipropilcelulosa 10 partes en peso Talco 8 partes en peso Sustancia activa (mesilato de BIBR 1048)50 partes en peso En 335 partes en peso de 2 -propanol se disuelve hidroxipropilcelulosa, con agitación y a continuación se dispersan en esta solución con agitación la sustancia activa y talco. En un aparato de procedimiento de lecho fluidizado se rocían con la dispersión que contiene sustancia activa mediante el proceso de de rociado por la parte inferior del lecho, 91 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico aislado con a una temperatura de entrada de aire de 20-30°C. A continuación se someten a secado los gránulos que contienen sustancia activa, en un secador de secado de aire circulante a 35°C durante 8 horas. Para eliminar cualquier aglomerado, los gránulos se proyectan a través de un tamiz de anchura nominal de tamaño de malla 1.25 mm. La fracción del material con un tamaño de partícula de < 1.25 mm es además procesado. d) Llenado en cápsulas Por medio de una máquina rellenadora de cápsulas se llena en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas de HPMC, alargadas del tamaño 2 o del tamaño 0, una cantidad de gránulos que contienen sustancia activa, que contiene en cada caso 50 ó 150 mg, respectivamente, de base de la sustancia activa.

Ejemplo 3 Preparación de metansulfonato de 3 - [ (2 - { [4 - (hexiloxicarbonil - amino-imino-metil) -fenilamino] -metil } -1-metil-lH-bencimidazol- 5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propionato A una solución de 3139 mg (5.0 mmol) de etilo de 3- [ (2-{ [4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil ) -fenilamino] -metil}- l-metil-lfí-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2 - il -amino] -propionato base (preparado tal como se describe en la WO 98/37075) en 250 mi de acetato de etilo se añadió gota a gota una solución de 5.0 mmol de ácido metansulfónico en 25 mi de acetato de etilo, con agitación y a temperatura ambiente. Después de escasos minutos el producto comenzó a separarse por cristalización. Se continuó agitando durante una hora más a temperatura ambiente, y se agitó otra hora más enfriando con hielo, después se filtró con succión el precipitado, se lavó con 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de dietiléter, y se secó a 50°C en un secador de secado de aire circulante. Rendimiento: 94% del teórico Punto de fusión: 178-179°C C34H41N705 X CH4S03 (723.86) Análisis elemental: cale: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43% Encontrado: 58,11% 6,30% 13,50% 4,48%

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica para administración oral, que comprende al menos a) etilo de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino- imino-metil ) -fenilamino] -metil} -1-metil-lfí-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propionato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y b) uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua > 1 g/250 mi a 20°C.
2. 2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, o uno de sus hidratos o sales ácidas de los mismos .
3. 3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico o ácido succínico.
4. 4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es ácido tartárico.
5. 5. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido de etilo de 3-[ (2-{ [4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino] -metil}-l-metil-lH-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2 - il -amino] -propionato o las sales en la composición farmacéutica de las mismas es preferiblemente de 5 hasta 60%.
6. 6. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es preferiblemente de 20 hasta 90%.
7. 7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 a 6, que comprende un material de núcleo sustancialmente esférico, que consiste de o que contiene el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, y una capa de sustancia activa que contiene agente aglutinante y opcionalmente agente de separación, que circunda al material de núcleo .
8. 8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente aglutinante es seleccionado del grupo de hidroxipropilcelulosas , hidroxipropilmetilcelulosas, metilcelulosas , hidroxietilcelulosas , carboximetilcelulosas , polivinilpirrolidonas , copolímeros de iV-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros.
9. 9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el material de núcleo tiene un tamaño medio de partícula de 0.4 a 1.5 mm.
10. 10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el material de núcleo y la capa de sustancia activa están separados entre sí por una capa aislante compuesta por un polímero soluble en agua, opcionalmente con adición de plastificantes , agentes separadores y pigmentos, adecuados .
11. 11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el polímero soluble en agua consiste en goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas , metileeluíosas , hidroxietilcelulosas , carboximetilcelulosas , polivinilpirrolidonas , copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros.
12. 12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el producto que contiene la sustancia activa es llenado en cápsulas duras.
13. 13. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el mesilato de etilo de 3- [ (2- { [4- (hexiloxicarbonilamino- imino-metil) -fenilamino] -metil} -l-metil-líí-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2 -il -amino] -propionato es utilizado como la sustancia activa.
14. 14. Proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral que contiene etilo de 3-[ (2 - { [4 - (hexiloxicarbonilamino- imino-metil) - fenilamino] -metil } -l-metil-lH-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propiónico o una de sus sales fisiológicamente aceptables, que comprende los pasos de: a) elaborar el material del núcleo a partir de uno o varios ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua > 1 g/250 mi a 20°C, opcionalmente con adición de agentes aglutinantes u otras sustancias auxiliares tecnológicas, en métodos pan, en discos granuladores , o por medio de extrusión/esferonización, b) aplicar una capa aislante compuesta por uno o varios polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adición de plastificantes , agentes separadores y/o pigmentos sobre el material del núcleo, c) aplicar la sustancia activa desde una dispersión que contiene agente aglutinante y opcionalmente agente de separación, y secar simultánea y/o ulteriormente, para eliminar el agente dispersante, d) opcionalmente aplicar un revestimiento a base de formadores de película, plastificantes y opcionalmente pigmentos, y e) llenar los gránulos así obtenidos, que contienen sustancia activa, en cápsulas duras.
15. 15. Metansulfonato de etilo de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino- imino-metil) -fenilamino] -metil} -1-metil-líí-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino] -propiónico.