EA022969B1 - Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
EA022969B1
EA022969B1 EA201291421A EA201291421A EA022969B1 EA 022969 B1 EA022969 B1 EA 022969B1 EA 201291421 A EA201291421 A EA 201291421A EA 201291421 A EA201291421 A EA 201291421A EA 022969 B1 EA022969 B1 EA 022969B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tartaric acid
pellets
coated
core
active substance
Prior art date
Application number
EA201291421A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291421A1 (ru
Inventor
Весна Крошель
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44628481&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022969(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA201291421A1 publication Critical patent/EA201291421A1/ru
Publication of EA022969B1 publication Critical patent/EA022969B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пероральным фармацевтическим лекарственным формам активного вещества 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-ил-амино]этилпропионата (дабигатрана этексилата) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата.

Description

Изобретение относится к пероральным фармацевтическим лекарственным формам активного вещества 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил)пиридин-2-ил-амино]этилпропионата (дабигатрана этексилата) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата.
Предшествующий уровень техники
Дабигатран поставляется в форме пеллет в твердых ГПМЦ капсулах под торговым названием ΡΚΛΌΕΧΆ®. Продукт содержит 75 или 110 мг дабигатрана этексилата в форме метансульфоновой соли, и пеллеты дополнительно содержат винную кислоту, камедь (гуммиарабик), гипромеллозу (ГПМЦ, гидроксипропилметилцеллюлозу), диметикон 350 (диметилполисилоксан), тальк и гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ).
Дабигатрана этексилат, имеющий химическую формулу (I)
уже известен из νθ 98/37075, где описаны соединения с тромбин-ингибирующим действием и действием продления тромбинового времени, под названием 1-метил-2-[Х-[4-(Ы-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]-5-бензимидазолилкарбоновая кислота-Х-(2-пиридил)-Х-(2-этоксикарбонилэтил)амиды. Соединение формулы (I) представляет собой двойное пролекарство соединения
т.е. соединение формулы (I) превращается в активное соединение формулы (II) только после поступления в организм. Главным показанием для соединения химической формулы (I) является послеоперационное предупреждение тромбоза глубоких вен. Ожидают, что в будущем его будут также применять для лечения сердечно-сосудистых патологий.
Растворимость дабигатрана, дабигатрана этексилата и метансульфоната дабигатрана этексилата, в частности, сильно зависит от значения рН, причем повышенная растворимость наблюдается при кислых значениях рН. С другой стороны, он является химически нестабильным в кислой среде и особенно чувствительным к гидролизу группировок, образующих пролекарство, так же как изменениям полиморфной формы.
Получение ΡΚΛΌΕΧΆ® и способ порошкового наслоения, согласно которому его получают, подробно описаны в патентных заявках νθ 03/074056, νθ 2009/118321, νθ 2009/118322 и νθ 2010/007016.
В νθ 03/074056 описано применение фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде, превышающей 1 г/250 мл при 20°С предпочтительно превышающей 1 г/160 мл при 25°С в твердых пероральных препаратах, и, в частности, солей присоединения метансульфоновой кислоты и дабигатрана этексилата (метансульфоната дабигатрана этексилата). Описанными фармацевтически подходящими кислотами являются, например, винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, включая их гидраты и кислые соли, которые наносят на пеллеты путем наслаивания порошка. Предпочтительным воплощением νθ 03/074056 является препарат, состоящий из множества частиц, в частности так называемые
- 1 022969 таблетированные препараты. Приблизительно бусинообразная/сферическая область ядра пеллета состоит из фармацевтически приемлемой органической кислоты. Затем следует изолирующий слой, который отделяет кислое ядро от слоя, содержащего активное вещество. Изолирующий слой, в свою очередь, окружен слоем активного вещества в равной степени сферической формы, который, в свою очередь, окружен внешним слоем, который увеличивает устойчивость к истиранию и срок хранения пеллета.
В ХО 2009/118321 описаны способ получения пеллет винной кислоты приблизительно сферической/шарообразной формы, подходящий для изготовления лекарственных форм, содержащих активные ингредиенты, как таковые пеллеты, полученные таким образом, и их применение в качестве исходного сырья для получения лекарственных форм, содержащих активные ингредиенты. Способ отличается тем, что на первой стадии пеллеты винной кислоты изготовляют путем порошкового наслаивания, на которые на второй стадии распыляют спиртовую изолирующую суспензию, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).
В ХО 2009/118322 описан способ, отличающийся серией отдельных стадий. Во-первых, ядро получают из фармацевтически приемлемой органической кислоты, предпочтительно винной кислоты, путем порошкового наслаивания. Ядра затем превращают в так называемые изолированные ядра винной кислоты путем нанесения распылением изолирующей суспензии. Суспензию дабигатрана этексилата, приготовленную впоследствии, наносят распылением на указанные покрытые ядра за одну или более чем одну стадию способа посредством способа нанесения покрытия. Метансульфонат дабигатрана этексилата в виде полиморфа I суспендируют вместе с тальком и гидроксипропилцеллюлозой в изопропаноле (изопропиловом спирте, 2-пропаноле, 2-РгОН), причем приготовление суспензии проводят при температуре, не превышающей 30°С. В заключение пеллеты активного вещества, полученные таким образом, упаковывают в подходящие капсулы.
В ХО 2010/007016 способ, описанный в ХО 2009/118322, дополнительно отличается тем, что полиморф I метансульфоната дабигатрана этексилата, отличающийся температурой плавления Тпл = 180±3°С, как определено ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при скорости нагрева 10°С/мин, суспендируют вместе с тальком и гидроксипропилцеллюлозой в изопропиловом спирте, причем получение суспензии проводят при температуре, не превышающей 30°С, способом циркулирующего рассредоточения.
Препараты, описанные в вышеупомянутых патентах и/или патентных заявках, содержат виннокислое кристаллическое ядро, что увеличивает скорость растворения дабигатрана путем изменения рН микросреды, когда пеллет растворяется. С другой стороны, дабигатрана этексилат является нестабильным в присутствии винной кислоты, поэтому нужно использовать изолирующий слой между виннокислым ядром и слоем АФИ (активного фармацевтического ингредиента). Это особенно сложно, так как виннокислые ядра получают наслаиванием порошка винной кислоты на кристаллы винной кислоты. Ядра, получаемые таким способом, являются только квазисферическими, и очень сложно избежать образования сателлитов, которые вызывают повреждения в изолирующем слое. Так называемые сателлиты представляют собой маленькие частицы, налипающие с внешней стороны иначе закругленных пеллет и иным способом нарушающих сферическую конфигурацию пеллет. Это приводит к уменьшенной стойкости при хранении и, следовательно, долговечности конечного продукта. Более того, во время изготовления и хранения рекомендуется защита от влажности для предотвращения гидролиза группировок, образующих пролекарство, и изменений полиморфной формы. Также для обеспечения достаточной стабильности конечного продукта необходимы оболочки капсулы из ГПМЦ и дорогие упаковочные материалы.
Далее технологический процесс, описанный в ХО 03/074056, ХО 2009/118321, ХО 2009/118322 и ХО 2010/007016, во всех случаях представляет собой порошковое наслаивание, которое является очень сложным и длительным процессом, так как на кристаллы винной кислоты, размером 0,4-0,6 мм, частями и поочередно, вплоть до 300 раз, распыляют раствор гуммиарабика и винной кислоты в воде и покрывают тонкодисперсной пылью винной кислоты с размером частиц вплоть до 100 мкм, предпочтительно меньше 50 мкм. Также затруднительно контролировать размер частиц кристаллов винной кислоты, используемых в качестве ядер, так же как размер частиц пыли винной кислоты. Поверхность так называемых исходных пеллет (т.е. кристаллов винной кислоты, поочерёдно покрытых водным раствором винной кислоты/гуммиарабика (действующим как клей) и слоем тонкодисперсной виннокислой пыли) может быть грубой и иметь увеличенную площадь поверхности и в некоторых случаях может также быть недостаточно прочной для дальнейшей обработки.
В ХО 2005/018615 описаны таблетки, содержащие дабигатрана этексилат и содержащие от 5 до 50 мас.% активного вещества (на основе метансульфоната), от 5 до 50 мас.% фармацевтически приемлемой органической кислоты с растворимостью в воде, превышающей 1 г/250 мл при 20°С, а также другие эксципиенты и наполнители.
В ХО 2005/023249 описана фармацевтическая композиция, содержащая дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую систему липофильных жидких, твердых или полутвердых носителей.
На основе вышеизложенного можно заключить, что существует необходимость в улучшенных твердых лекарственных формах дабигатрана этексилата и его фармацевтически приемлемых солей,
- 2 022969 предпочтительно дабигатрана этексилата метансульфоната и/или улучшенных и упрощенных технологических способах их получения.
Краткое описание изобретения
Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы, содержащей в качестве активного вещества дабигатрана этексилат или его соль и содержащей сферическое ядро, где (а) сферическое ядро покрыто раствором винной кислоты и, возможно, связующим веществом и/или дополнительными инертными фармацевтическими эксципиентами без порошкового наслаивания винной кислоты, и (б) покрытое ядро стадии (а) покрыто дополнительными слоями, где по меньшей мере один из дополнительных слоев представляет собой слой, содержащий активное вещество;
и также относится к лекарственной форме, полученной данным способом.
Предпочтительно, чтобы покрытое ядро стадии (а) покрывали изолирующим слоем; и предпочтительно, чтобы ядро, покрытое изолирующим слоем, покрывали слоем, содержащим активное вещество.
Ядро предпочтительно содержит сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал или винную кислоту и предпочтительно представляет собой сахарную сферу, а твердая пероральная лекарственная форма представляет собой, в частности, пеллет.
Также предпочтительно, чтобы твердая пероральная лекарственная форма содержала менее 20 мас.% винной кислоты и чтобы на стадии (а) сферическое ядро покрывали раствором винной кислоты в смеси этанола и воды, не включающим связующее вещество.
Дополнительно в настоящем изобретении предпочтительно, чтобы активное вещество, т.е. дабигатрана этексилат или его соль, такая как метансульфонат, или их полиморф, такой как полиморф I метансульфоната, имело размер частиц 690 менее 150 мкм, более предпочтительно менее 80 мкм и наиболее предпочтительно менее 40 мкм.
Размер частиц 690 или 650, упомянутый в данном документе, относится к размеру по меньшей мере 90 или 50 об.% частиц. Он измерен путем использования методов светорассеяния и, в частности, использования Ма1уети МаЧегм/ег.
Настоящее изобретение относится в предпочтительном воплощении к улучшенной твердой пероральной лекарственной форме дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, и способу его получения. Пеллеты, содержащие дабигатрана этексилат, получают путем наслаивания суспензии/раствора винной кислоты на сферические нейтральные или виннокислые ядра без использования метода порошкового наслаивания с последующим изолирующим слоем и слоем активного фармацевтического ингредиента. Необязательно, можно также применять внешнее покрытие для увеличения устойчивости к истиранию и долговечности при хранении готовых пеллет. Схема строения предпочтительного готового пеллета дабигатрана этексилата по настоящему изобретению показана на чертеже.
Неожиданно обнаружили, что пеллеты дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, могут быть получены по гораздо более упрощенному и технологически менее требовательному способу, чем порошковое наслаивание на кристаллы винной кислоты пыли винной кислоты и водного раствора винной кислоты и гуммиарабика, действующего в качестве клея. Коммерчески доступный нейтральный пеллет, содержащий сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный пеллет винной кислоты может быть просто покрыт раствором винной кислоты, причем раствор необязательно также содержит связующее вещество, такое как, например, гуммиарабик, повидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк. Высушенные пеллеты с покрытием (т.е. исходные пеллеты), полученные таким способом, являются круглыми, гладкими и имеют ограниченный гранулометрический состав. Их поверхность является гладкой, а используемое для них покрытие является твердым. Поэтому никакие сателлиты не выступают в изолирующий слой, и затем слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, таким образом, приводит к стабильному и биоэквивалентному фармацевтическому продукту.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению требуемую улучшенную твердую пероральную лекарственную форму дабигатрана этексилата, в частности дабигатрана этексилата метансульфоната, получают наслаиванием суспензии/раствора винной кислоты на сферические ядра, такие как нейтральные ядра, содержащие сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал, или виннокислые пеллеты, с последующим изолирующим слоем и слоем, содержащим активный фармацевтический ингредиент. По желанию можно использовать внешнее покрытие.
Неожиданно обнаружили, что пеллеты дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, могут быть также получены согласно гораздо более упрощенному и технологически менее требовательному способу, чем порошковое наслаивание на кристаллы винной кислоты пыли винной кислоты и водного раствора винной кислоты и гуммиарабика, действующего в качестве клея. Коммерчески доступный нейтральный пеллет, содержащий сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный пеллет винной кислоты можно просто покрывать раствором винной кислоты, причем раствор необязательно также содержит связующее вещество, такое как, например,
- 3 022969 гуммиарабик, повидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк. Высушенные пеллеты с покрытием (т.е. исходные пеллеты), полученные таким способом, являются круглыми, гладкими и имеют ограниченный гранулометрический состав. Их поверхность является гладкой, а используемое для них виннокислое покрытие, так же как изолирующий слой, является твердым. Никакие сателлиты не выступают в изолирующий слой и слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, таким образом, приводя к стабильному и биоэквивалентному фармацевтическому продукту.
Препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит пеллеты, представленные на чертеже. Пеллеты содержат нейтральное ядро, состоящее из сахарозы, микрокристаллической целлюлозы или крахмала, или коммерчески доступный виннокислый пеллет; слой винной кислоты, изолирующий слой, слой активного фармацевтического ингредиента и, возможно, внешнее покрытие.
Нейтральное ядро, содержащее сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный виннокислый пеллет будет в дальнейшем называться ядром.
Ядро, содержащее слой винной кислоты, будет в дальнейшем называться исходным пеллетом.
Пеллет, содержащий ядро, слой винной кислоты и изолирующий слой, будет в дальнейшем называться изолированным пеллетом.
Пеллет, содержащий ядро, слой винной кислоты, изолирующий слой, так же как слой активного фармацевтического ингредиента и, возможно, внешнее покрытие, будет в дальнейшем называться конечным пеллетом.
Ядра имеют предпочтительно круглую форму и ограниченный гранулометрический состав. Их выбирают, не ограничиваясь этим, из группы сахарных сфер разных по размеру классов, пеллет МКЦ (микрокристаллической целлюлозы), пеллет винной кислоты и т.д. Предпочтительно ядра представляют собой сахарные сферы. Наиболее предпочтительно ядра представляют собой сахарные сферы размером 425-500 мкм.
Исходные пеллеты, в частности, получают из ядер с размером частиц в интервале от 0,2 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,3 до 0,7 мм и наиболее предпочтительно от 0,4 до 0,6 мм, как определено просеиванием, на которые наносят распылением раствор винной кислоты и, необязательно, связующее вещество. Раствор предпочтительно получают согласно следующему способу: винную кислоту растворяют в растворителе, возможно вместе с одним или более чем одним подходящим связующим веществом, предпочтительно гуммиарабиком, гидроксипропилметилцеллюлозой и/или повидоном при комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре между 20 и 80°С. Например, получают прозрачный раствор гуммиарабика, затем добавляют винную кислоту при постоянной температуре и при постоянном помешивании. Смесь затем перемешивают дополнительно по меньшей мере в течение часа, предпочтительно между 1 и 8 ч, особенно предпочтительно от 4 до 6 ч. Раствор винной кислоты/связующего вещества, полученный способом, ранее описанным в данном документе, затем наносят распылением на ядра, поддерживаемые в движении путем вращения. Используемое оборудование известно специалисту в данной области. В одном из предпочтительных воплощений прозрачный раствор винной кислоты в отсутствие связующего вещества получают в смеси этанола и воды.
Распыление предпочтительно проводят при определенной скорости распыления и при постоянной температуре, предпочтительно между 20 и 80°С. Под скоростью распыления подразумевают количество раствора винной кислоты/связующего вещества, которое наносят распылением на вращающийся слой пеллет в час. Скорость распыления зависит от размера партии по способу согласно изобретению. После того как распыление выполнено, исходные пеллеты высушивают до температуры продукта приблизительно от 30 до 50°С.
Первый слой (слой винной кислоты) содержит винную кислоту, и его получают наслаиванием суспензии или раствора на ядра без порошкового наслаивания пыли винной кислоты для того, чтобы минимизировать, наиболее предпочтительно избежать образования сателлитов. Для метода наслаивания можно применять разные растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные, но не ограничивающиеся этим, из группы спиртов (этиловый спирт, метиловый спирт, 2-пропанол, диметилформамид и т.д.), ацетона или других фармацевтически приемлемых органических растворителей. Предпочтительно применяют спирты, воду и их смеси. Наиболее предпочтительно в данном способе применяют смесь этанола и воды.
Возможно, к раствору могут быть добавлены другие эксципиенты, такие как, например, связующие вещества, пеногасители или агенты, уменьшающие липкость.
Содержание винной кислоты в первом слое предпочтительно не ниже 50 мас.%, более предпочтительно не ниже 80 мас.% и наиболее предпочтительно не ниже 90 мас.%.
Функция винной кислоты заключается в обеспечении кислой микросреды, когда твердая пероральная лекарственная форма распадается для облегчения растворения дабигатрана этексилата, предпочтительно метансульфоната дабигатрана этексилата.
Содержание винной кислоты в препарате (содержание капсулы) обычно менее 80%, предпочтительно менее 60% и наиболее предпочтительно менее 45%. Неожиданно обнаружили, что можно применять сниженное содержание винной кислоты в конечном пеллете, которое также возможно может быть ниже 20 мас.% без нарушения стабильности и растворения готового пеллета.
- 4 022969
Второй слой представляет собой изолирующий слой, который предпочтительно основан на водорастворимом фармацевтически приемлемом полимере, который может быть выбран, не ограничиваясь этим, из группы эфиров целлюлозы (таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.), повидона, гуммиарабика и т.д., и чья функция заключается в отделении чувствительного к кислоте фармацевтически активного ингредиента от слоя винной кислоты. Дополнительно к изолирующему слою могут быть добавлены пластификаторы, разрыхлители и красители. Полиэтиленгликоли, триэтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин, дибутилсебакат и т.д. можно использовать в качестве пластификаторов. Тальк и диоксид кремния являются примерами разрыхлителей, предпочтительно применяют тальк. Необязательно, для предотвращения вспенивания раствора или суспензии можно применять диметилполисилоксан (диметикон) или другие антипенные агенты. Можно также применять диоксид титана, оксиды железа и другие красители.
Изолированные пеллеты предпочтительно получают распылением изолирующей суспензии/раствора на исходные пеллеты, полученные способом, описанным выше. Для получения изолирующей суспензии отобранный полимер(ы), в частности, растворяют или суспендируют в растворителе, таком как вода или органические растворители, выбранные, не ограничиваясь этим, из группы спиртов (этиловый спирт, метиловый спирт, 2-пропанол, диметилформамид и т.д.), ацетона и других фармацевтически приемлемых растворителей. Предпочтительно применяют спирты, воду и их смеси. К раствору или суспензии полимера в растворителе необязательно добавляют пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и красители и раствор или суспензию распыляют на исходные пеллеты.
В течение этого непрерывного процесса ядра постоянно высушивают путем подачи воздуха при температуре вплоть до 70°С, предпочтительно от 15 до 70°С.
Изолированные пеллеты имеют одинаковую и сферическую конфигурацию и практически не имеют дефектов в изоляции, вызванных сателлитами. Так называемые сателлиты представляют собой небольшие частицы, прилипающие к внешней части иным образом закругленных пеллет и нарушающие иначе сферическую конфигурацию пеллет.
Готовые пеллеты, содержащие фармацевтически активный ингредиент, предпочтительно получают путем распыления суспензии активного вещества на изолированные пеллеты. Суспензию активного вещества получают, используя дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно метансульфонат дабигатрана этексилата в виде полиморфа I. В числе прочего полиморф I отличается температурой плавления Тпл = 180±3°С (как определено с помощью ДСК по максимуму пика; скорость нагрева 10°С/мин) и может, например, быть приготовлен как описано в \УО 03/074056, пример 3. Целевое изготовление полиморфа I возможно, например, используя способ, описанный в \УО 2005/028468 (в частности пример 1).
Для приготовления суспензии активного вещества, содержащей форму I дабигатрана этексилата, в предпочтительном воплощении, например, изопропиловый спирт (2-РгОН) доводят до температуры в интервале 10-30°С в атмосфере азота. Изопропанол предпочтительно применяют в безводной или почти безводной форме (99,5 об.%). Если суспензию или раствор формы I метансульфоната дабигатрана этексилата изготовляют или даже хранят (выдерживают) при слишком высокой температуре, это может приводить к изменению в полиморфной форме активного вещества. В частности, предпочтительно, чтобы температура способа изготовления была в интервале от 0 до 30°С, в частности предпочтительно между 5 и 30°С. Если нужно использовать другую полиморфную форму метансульфоната дабигатрана этексилата или другую соль дабигатрана этексилата, используемые растворители выбирают из группы воды или органических растворителей, выбранных, не ограничиваясь этим, из группы спиртов (этилового спирта, метилового спирта, 2-пропанола, диметилформамида и т.д.), ацетона и других фармацевтически приемлемых органических растворителей, и выбирают температуру, подходящую для той конкретной соли и/или ее полиморфной формы.
К находящемуся в определённых условиях растворителю предпочтительно добавляют гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или другое производное целлюлозы и перемешивают до растворения или суспендируют. Предпочтительно применяют гидроксипропилцеллюлозу. Затем добавляют активное вещество и продолжают перемешивание в течение 15-90 мин, после которого возможно добавляют один или более чем один разрыхлитель, пластификатор, пеногаситель и краситель. Предпочтительно добавляют тальк при постоянной скорости перемешивания. Перемешивание продолжают после добавления последнего агента в течение приблизительно 15-90 мин. Для приготовления готового пеллета суспензию активного вещества, приготовленную таким образом, распыляют на изолированные пеллеты, такие, как получено выше.
Готовые пеллеты, так же как изолированные и/или исходные пеллеты, могут быть получены методом кипящего слоя, включающим следующие стадии: ί) предварительное нагревание ядер или пеллет, ίί) распыление фазового раствора или суспензии на ядра или пеллеты и ίίί) высушивание пеллет.
Под методом кипящего слоя понимают пропускание через покрываемый продукт текучей среды, предпочтительно воздуха. Вводимый продукт приводят в движение и оставляют в движении с помощью данной текучей среды, причем природа движения контролируется различными специфическими для оборудования арматурами. Примерами подходящего аппарата с кипящим слоем являются СРСС (гранулятор
- 5 022969
С1ай для нанесения покрытия на частицы), устройство для нанесения покрытия Ρτβοίδίοη (Аетотайс), Киде1соа1ет (Ний1ш), или выполняют, применяя Лисо;йег (1ппо|е1) или устройство для нанесения покрытия ХУшМсг.
Необязательно, внешнее покрытие можно применять для готовых пеллет для увеличения их устойчивости к истиранию.
Очень важно для стабильности готовой лекарственной формы, в частности пеллет, чтобы влагосодержание было минимальным. Предпочтительно величина потери при высушивании готовой лекарственной формы не должна превышать 2%, более предпочтительно 1,5% и наиболее предпочтительно потеря при высушивании должна быть менее 1% (измерено на анализаторе влажности Мей1ет, 80°С, 20 мин).
Кроме того, потеря при высушивании исходных и изолированных пеллет также должна быть минимальной. Предпочтительно величина потери при высушивании исходных и изолированных пеллет не должна превышать 2%, более предпочтительно 1,5% и наиболее предпочтительно потеря при высушивании должна быть менее 1% (измерено на анализаторе влажности Мей1ет, 80°С, 20 мин).
Готовые пеллеты обычно упаковывают в доступные с коммерческой точки зрения капсулы, такие как желатиновые или капсулы из ГПМЦ или упаковки саше. В качестве альтернативы в капсулы или упаковки саше помещают простую смесь изолированных пеллет и дабигатрана.
Капсулы могут быть упакованы в первичную упаковку, имеющую пониженную проницаемость для водяного пара, такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой, такой как полипропиленовая (ПП) крышка, и с осушающим веществом или без него; блистерную алюминиевую фольгу или полихлортрифторэтиленовые блистерные упаковки (Лс1ат®) или любую другую подходящую упаковку, малопроницаемую по отношению к водяному пару, такую как блистерные упаковки, сделанные из многослойной полимерной фольги, где различные полимерные материалы объединяют в единую фольгу.
Настоящее изобретение также относится к стабильному фармацевтическому продукту, содержащему упаковку, и способу упаковки, в котором используется адсорбирующее вещество, такое как молекулярное сито, которое адсорбирует или абсорбирует влагу во внутренней среде непроницаемой упаковки так, чтобы предотвращать гидролиз и последующее окисление продуктов. Адсорбирующее вещество может располагаться во множестве мест. Например, адсорбирующий материал может быть частью блистерной фольги или быть помещен в пористую упаковку саше, которая, в свою очередь, расположена в запечатанной упаковке. Естественно, многочисленные адсорбирующие вещества применимы в стабильном фармацевтическом продукте или способе по настоящему изобретению, включая молекулярное сито, активированную глину, древесный уголь, активированный оксид алюминия, диоксид кремния, цеолит, боксит или любую смесь этих веществ, не говоря уже о других. Эффективное количество адсорбирующего вещества, применяемого в стабильном фармацевтическом продукте или в способе по настоящему изобретению, представляет собой то количество, которое достаточно для уменьшения или исключения образования продуктов распада. Обычный специалист может легко определить это количество для индивидуального воплощения настоящего изобретения, используя стандартные лабораторные методики. Более того, запечатанную упаковку стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению можно получить из множества веществ, например металла, стекла, пластика и т.д. Подобным образом форма запечатанной упаковки может различаться. Примеры таких форм включают, но определенно не ограничиваются бутылкой, пакетом, цилиндрическим контейнером и контейнером неправильной формы. Запечатывание упаковки стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению может быть выполнено множеством способов. Более конкретно, запечатывание нагревом, заклеивание, сварка, пайка, механические крышки или механический крепеж или прессование могут герметично запечатывать запечатанную упаковку стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению.
В процессе упаковывания и/или хранения можно использовать контролируемые условия с низкой влажностью. Кроме того, инертные газы, такие как азот, аргон или гелий; или вакуум можно использовать в процессе получения твердых пероральных лекарственных форм, получения исходных, изолированных и готовых пеллет, так же как в процессе их упаковки для обеспечения инертной среды вокруг твердой пероральной лекарственной формы, такой как пеллет или капсула, в запечатанной первичной упаковке. Под инертной средой согласно настоящему изобретению подразумевается то, что концентрация кислорода в среде вокруг твердой лекарственной формы, запакованной в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрацию кислорода в среде, окружающей пеллеты, упаковки саше или капсулы, можно определять с помощью газовой хроматографии.
В частности, согласно настоящему изобретению предложены следующие объекты.
1) Способ получения исходных пеллет, отличающийся тем, что нейтральное ядро, выбранное из группы сахарозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, или виннокислое ядро покрывают раствором винной кислоты и необязательно связующим веществом и/или дополнительно инертными фармацевтическими эксципиентами без порошкового наслаивания винной кислотой.
- 6 022969
2) Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое связующее вещество представляет собой гуммиарабик, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или повидон.
3) Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что растворитель, используемый для виннокислого раствора, представляет собой воду, этанол, 2-пропанол или смеси этанола или 2-пропанола с водой.
4) Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что виннокислый раствор дополнительно включает тальк.
5) Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что растворитель, используемый для виннокислого раствора, представляет собой воду, этанол, 2-пропанол или смеси этанола или 2-пропанола с водой.
6) Исходный пеллет, доступный способом по пп.1-5.
7) Исходный пеллет по п.6, отличающийся тем, что содержание винной кислоты в первом слое составляет не ниже 50 мас.%, более предпочтительно не ниже 80 мас.% и наиболее предпочтительно не ниже 90 мас.%.
8) Способ получения изолированных пеллет, отличающийся тем, что исходные пеллеты, полученные по любому из пп.1-5, покрыты с помощью распыления изолирующей суспензии, содержащей водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер и возможно пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и/или красители.
9) Способ по п.8, отличающийся тем, что водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и/или гуммиарабика.
10) Способ по любому из пп.8 или 9, отличающийся тем, что изолирующая суспензия дополнительно содержит тальк и/или диметилполисилоксан.
11) Изолированный пеллет, полученный способом по пп.8-10.
12) Способ получения готовых пеллет дабигатрана, отличающийся тем, что изолированные пеллеты, получаемые согласно любому из пп.1-10, покрыты распылением суспензии активного вещества на изолированные пеллеты.
13) Способ по п.12, отличающийся тем, что суспензию активного вещества получают, используя метансульфонат дабигатрана этексилата в форме его полиморфа I.
14) Способ по любому из пп.12 или 13, отличающийся тем, что для получения суспензии активного вещества используют 2-пропанол.
15) Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что суспензия активного вещества содержит гидроксипропилцеллюлозу.
16) Готовый пеллет, полученный способом по пп.12-15.
17) Готовый пеллет по п.16, отличающийся тем, что он также содержит внешнее покрытие.
18) Готовый пеллет по любому из пп.16 или 17, отличающийся тем, что он содержит менее 20 мас.% винной кислоты.
19) Готовый пеллет по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что он упакован в газо- и влагонепроницаемую упаковку.
20) Готовый пеллет по п.19, отличающийся тем, что запечатанную первичную упаковку продувают азотом перед запечатыванием.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.
Примеры
А) Получение исходных пеллет (ядра с виннокислым покрытием).
Пример А1.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 50,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 Гуммиарабик 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Пример А2.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 50,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 ГПМЦ 6 сП (сантипуаз) 8,50 мг
]5 | Очищенная вода [достаточное количество |
- 7 022969
Пример А3.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 50,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 Повидон К25 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Пример А4.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 Гуммиарабик 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Пример А5.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 ГПМЦ 6 сП 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Пример А6.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 Повидон К25 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Пример А7.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 30,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 Повидон К25 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Получение А1-7. Связующее вещество и винную кислоту растворяют в первой порции очищенной воды. Тальк суспендируют во второй порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию для нанесения покрытия распыляют на сахарные ядра и полученные исходные пеллеты высушивают до тех пор, пока желаемая величина ΤΘΌ (Ьо88 Оп Эгутд потеря массы при высушивании) не будет достигнута.
Пример А8.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 40,00 мг
2 Винная кислота 60,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
- 8 022969
Пример А9.
Вещество Количество на капсулу
1 Пеллеты МКЦ (Се11е15 ®) 40,00 мг
2 Винная кислота 60,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Пример А10.
Вещество Количество на капсулу
1 Пеллеты винной кислоты (ТАР® 400) 40,00 мг
2 Винная кислота 60,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Пример А11.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 40,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Пример А12.
Вещество Количество на капсулу
1 Пеллеты МКЦ (СеНе(5®) 40,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Пример А13.
Вещество Количество на капсулу
1 Пеллеты винной кислоты (ТАР® 400) 40,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Этанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Получение А8-13. Винную кислоту растворяют в подходящем количестве очищенной воды и добавляют то же количество этанола. Получающийся в результате раствор распыляют на исходные гранулы, а полученные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величина ЬОО.
Пример А14.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 40,00 мг
2 Винная кислота 60,00 мг
3 2-пропанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Пример А15.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 40,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 2-пропанол достаточное количество
4 Очищенная вода достаточное количество
Получение А14-15. Винную кислоту растворяют в подходящем количестве очищенной воды. 2Пропанол добавляют в количестве, достаточном для снижения клейкости раствора. Полученный раствор распыляют на ядра, а полученные исходные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величина БОЭ.
- 9 022969
Пример А16.
Вещество Количество на капсулу
1 Сахарные сферы 425 - 500 мкм 60,00 мг
2 Винная кислота 45,00 мг
3 Тальк 22,00 мг
4 ГПМЦ 6 сП (РЬагтасоа(бОб) 8,50 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Связующее вещество и винную кислоту растворяют в первой порции очищенной воды. Тальк суспендируют во второй порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору винной кислоты. Получающуюся в результате суспензию для нанесения покрытия распыляют на сахарные ядра для получения исходных пеллет, которые высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величина ЬОО.
Б) Получение изолированных пеллет (исходные пеллеты с изолирующим покрытием).
Пример Б1.
Вещество Количество на капсулу
1 Исходные пеллеты А8 100,00 мг
2 ГПМЦ 6 сП 2,23 мг
3 Диметикон 0,04 мг
4 Тальк 2,23 мг
5 Этанол Достаточное количество
Пример Б2.
Вещество Количество на капсулу
1 Исходные пеллеты А10 100,00 мг
2 ГПМЦ 6 сП 2,23 мг
3 Диметикон 0,04 мг
4 Тальк 2,23 мг
5 Этанол Достаточное количество
Получение В1-2. ГПМЦ добавляют к этанолу и перемешивают. После растворения добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства и11га1игах и добавляют к раствору ГПМЦ. Полученную суспензию распыляют на исходные пеллеты.
Пример Б3.
Вещество Количество на капсулу
1 Исходные пеллеты А10 100,00 мг
2 Гуммиарабик 2,23 мг
3 Диметикон 0,04 мг
4 Тальк 2,23 мг
5 Очищенная вода достаточное количество
Получение Б3. Гуммиарабик растворяют в очищенной воде, затем добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции дистиллированной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию распыляют на исходные пеллеты.
Пример Б4.
Вещество Количество на капсулу
1 Исходные пеллеты А9 100,00 мг
2 Гуммиарабик 2,23 мг
3 Тальк 2,23 мг
4 Очищенная вода достаточное количество
Получение Б4. Гуммиарабик растворяют в очищенной воде. Тальк суспендируют в порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию распыляют на исходные пеллеты.
- 10 022969
Пример Б5.
Вещество Количество на капсулу
1 Исходные пеллеты А16 135,50 мг
2 ГПМЦ 6 сП (РИагтасоа! 606) 4,46 мг
3 Диметикон 0,08 мг
4 Тальк 4,46 мг
5 Этанол достаточное количество
ГПМЦ Рйагшасоа! 606 добавляют к этанолу и перемешивают. После растворения добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства иЕгаШгах и добавляют к раствору ГПМЦ. Суспензию распыляют на исходные пеллеты.
В) Готовые пеллеты (изолированные пеллеты со слоем активного фармацевтического ингредиента).
Пример В1.
Вещество Количество на капсулу
1 Изолированные пеллеты Б1 104,50 мг
2 Мезилат этексилата дабигатрана 86,48 мг
3 Г идроксипропилцеллюлоза 17,30 мг
4 Тальк 14,72 мг
5 2-пропанол Достаточное количество
Гидроксипропилцеллюлозу добавляют к порции 2-пропанола и перемешивают. После растворения растворяют метансульфонат дабигатрана этексилата. Тальк суспендируют в порции 2-пропанола с помощью перемешивающего устройства иНгаШгах и суспензию добавляют к раствору ГПЦ. Полученную суспензию распыляют на изолированные пеллеты Б1, а полученные пеллеты высушивают до тех пор, пока соответствующая величина ЬОБ не будет достигнута.
Пример В2.
Вещество Количество на капсулу
1 Изолированные пеллеты Б1 144,50 мг
2 Мезилат дабигатрана этексилата 86,48 мг
3 Гидроксипропилцеллюлоэа (К!исе1 ЕР) 17,30 мг
4 Тальк 14,72 мг
5 2-пропанол достаточное количество
Гидроксипропилцеллюлозу К1исе1 ЕТ добавляют к порции 2-пропанола и перемешивают. После растворения добавляют измельченный метансульфонат дабигатрана этексилата, имеющий размер частиц 650 6,7 мкм и размер частиц 690 15,7 мкм. Тальк суспендируют в порции 2-пропанола с помощью перемешивающего устройства иИтаШгах и суспензию добавляют к раствору К1исе1. Полученную суспензию распыляют на изолированные пеллеты Б1 и полученные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет получена соответствующая величина ЬОБ.
Г) Нанесение внешнего покрытия готовых пеллет.
Пример Г1.
Вещество Количество на капсулу
1 пеллеты АФИ В1 223 мг
2 ГПМЦ 6 сП 6,00 мг
3 Тальк 6,00 мг
4 Диоксид титана 6,00 мг
5 Этанол достаточное количество
Пример Г2.
Вещество Количество на капсулу
1 Пеллеты АФИ В1 104,50 мг
2 Повидон К25 6,00 мг
3 Тальк 6,00 мг
4 Диоксид титана 6,00 мг
5 Этанол достаточное количество
Получение Г1-2. ГПМЦ или повидон добавляют к порции этанола и смешивают. Тальк и диоксид титана суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства икгаШгах и смешивают с раствором ГПМЦ или повидона. Полученную смесь распыляют на пеллеты, которые затем высушивают до тех пор, пока не будет достигнута необходимая величина ЬОБ.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы, содержащей дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества и содержащей сферическое ядро, где (а) сферическое ядро покрывают раствором винной кислоты без порошкового наслаивания винной кислоты и (б) покрытое ядро стадии (а) покрывают дополнительными слоями, где по меньшей мере один из дополнительных слоев представляет собой слой, содержащий активное вещество.
  2. 2. Способ по п.1, где раствор винной кислоты дополнительно содержит связующее вещество и/или дополнительные инертные фармацевтические эксципиенты.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где покрытое ядро согласно стадии (а) покрывают изолирующим слоем.
  4. 4. Способ по п.3, где ядро, покрытое изолирующим слоем, покрывают слоем, содержащим активное вещество.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где ядро содержит сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал или винную кислоту.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где твердая пероральная лекарственная форма представляет собой пеллет.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где твердая пероральная лекарственная форма содержит менее 20 мас.% винной кислоты.
  8. 8. Способ по п.1, где раствор винной кислоты включает смесь этанола и воды и не включает связующее вещество.
  9. 9. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая сферическое ядро, слой винной кислоты и слой, содержащий дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества, полученная способом по любому из пп.1-8.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-8, в котором твердая лекарственная форма представляет собой пеллет, на стадии (а) сферическое ядро, представляющее собой нейтральное ядро, выбранное из группы сахарозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, или виннокислое ядро, покрывают с получением исходных пеллет, на стадии (б) исходные пеллеты, полученные на стадии (а), покрывают путем распыления изолирующей суспензии, содержащей водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер, с получением изолированных пеллет и изолированные пеллеты покрывают путем распыления суспензии активного вещества на изолированные пеллеты с получением готовых пеллет.
  11. 11. Способ по п.10, где изолирующая суспензия дополнительно содержит пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и/или красители.
  12. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что суспензию активного вещества получают, используя метансульфонат дабигатрана этексилата в форме его полиморфа I.
  13. 13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что для получения суспензии активного вещества используют 2-пропанол.
  14. 14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что суспензия активного вещества содержит гидроксипропилцеллюлозу.
  15. 15. Готовый пеллет для применения в качестве твердой лекарственной формы дабигатрана этексилата, содержащий сферическое ядро, слой винной кислоты, изолирующий слой и слой, содержащий дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества, полученный способом по любому из пп.10-14.
  16. 16. Готовый пеллет по п.15, отличающийся тем, что он дополнительно содержит внешнее покрытие.
  17. 17. Готовый пеллет по любому из пп.15 или 16, отличающийся тем, что он содержит менее 20 мас.% винной кислоты.
    ядро изолирующий слой . слой дабигатрана внешнее покрытие (необязательное)
EA201291421A 2010-07-01 2011-07-01 Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли EA022969B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000196 2010-07-01
SI201000209 2010-07-12
PCT/EP2011/061140 WO2012001156A2 (en) 2010-07-01 2011-07-01 Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291421A1 EA201291421A1 (ru) 2013-05-30
EA022969B1 true EA022969B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44628481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291421A EA022969B1 (ru) 2010-07-01 2011-07-01 Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20130177652A1 (ru)
EP (1) EP2588090B2 (ru)
EA (1) EA022969B1 (ru)
ES (1) ES2631980T3 (ru)
PL (1) PL2588090T3 (ru)
PT (1) PT2588090T (ru)
SI (1) SI2588090T1 (ru)
WO (1) WO2012001156A2 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6215239B2 (ja) 2012-02-21 2017-10-18 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ダビガトランエテキシラートの経口医薬組成物
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2015113324A1 (zh) * 2014-01-30 2015-08-06 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯及其盐的投药制剂及其制备方法
WO2015195990A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Banner Life Sciences Llc Liquid-filled immediate release soft gelatin capsules
WO2016016853A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Method of controlling carbamoyl impurity in pharmaceutical compositions of dabigatran
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
WO2019004980A2 (en) * 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201706848A2 (tr) * 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (ru) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
EP3787624A4 (en) * 2018-05-04 2022-03-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi DABIGATRAN ETEXILATE CAPSULE IN CAPSULE COMPOSITIONS
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
EP4061369A4 (en) * 2019-11-19 2024-04-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi PHARMACEUTICAL FORM COMPRISING AN ACIDIC SUBSTANCE
WO2023139243A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
CN116687877B (zh) * 2023-08-07 2023-11-10 山东国邦药业有限公司 一种酒石酸泰万菌素干混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2476054C (en) 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10337697A1 (de) 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20090196935A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Ahmed Salah U Pharmaceutical Capsules Comprising Extended Release Dipyridamole Pellets
CA2716642C (en) 2008-03-28 2017-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
EP2288335A1 (en) 2008-03-28 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing orally administered dabigatran formulations
US8277804B2 (en) * 2008-05-21 2012-10-02 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
TWI436994B (zh) 2008-07-14 2014-05-11 Boehringer Ingelheim Int 製備含有達比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）之藥物組合物的新穎方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2631980T3 (es) 2017-09-07
EP2588090B1 (en) 2017-04-19
PT2588090T (pt) 2017-06-26
EP2588090B2 (en) 2023-11-22
WO2012001156A3 (en) 2012-08-30
US20130177652A1 (en) 2013-07-11
EA201291421A1 (ru) 2013-05-30
SI2588090T1 (sl) 2017-06-30
WO2012001156A2 (en) 2012-01-05
EP2588090A2 (en) 2013-05-08
PL2588090T3 (pl) 2017-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022969B1 (ru) Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли
JP4293750B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含む経口投与製剤及びその製造方法
CA2771725C (en) Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
KR100405586B1 (ko) 신규한제약제형및이의제조방법
US20050214371A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
PL210862B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
RU2452469C2 (ru) Составы бензимидазолилпиридилэфиров
NZ502590A (en) Anti-ulcer oral pharmaceutical preparation produced in a fluidized bed coater
CN111012756B (zh) 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法
RU2457206C2 (ru) Соли эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащие составы
JP4874797B2 (ja) フィルムコーティング錠
WO2018229784A1 (en) Pharmaceutical compositions of dabigatran
SI20720A (sl) Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
AU2002214524A1 (en) Capsule of cellulose derivatives such as HPMC containing benzimidazole derivatives such as omeprazole
JP2019218388A (ja) 医薬組成物及びその製造方法
CN106924256B (zh) 药物组合物及其制备方法
CN111789808A (zh) 口服医药组成物及其结构
TWI661842B (zh) 口服醫藥組成物及其結構
WO2022254354A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran etexilate or salt thereof
KR960015143B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
KR100839283B1 (ko) 암로디핀 및 그 염을 함유한 필름코팅 제제
WO2007054968A2 (en) Novel pharmaceutical compositions of clopidogrel mesylate