TWI293879B - Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof - Google Patents

Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof Download PDF

Info

Publication number
TWI293879B
TWI293879B TW092105051A TW92105051A TWI293879B TW I293879 B TWI293879 B TW I293879B TW 092105051 A TW092105051 A TW 092105051A TW 92105051 A TW92105051 A TW 92105051A TW I293879 B TWI293879 B TW I293879B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
acid
pharmaceutical composition
composition according
amino
Prior art date
Application number
TW092105051A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200306188A (en
Inventor
Brauns Ulrich
Hauel Norbert
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI293879(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of TW200306188A publication Critical patent/TW200306188A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI293879B publication Critical patent/TWI293879B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1293879 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於該活性物質3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺 基-甲基）·苯基胺基]-甲基}_1_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡 啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯及其藥理上可接受鹽之口服施用 之投藥形式。 先前技術 具有以下化學式之該活性物質自W0 98/37075中已知，
NH
該專利資料揭示具有抑制凝血酶作用及延長該凝血酶時 間之作用之化合物，其名稱為1-甲基-2-[N-[4_(N-正-己氧羰 基脉基）苯基]-胺基-甲基]-苯并味也-5-基·竣酸·Ν·(2-ρ比淀 基）-Ν-(2-乙氧基羰基乙基）-醯胺，該通式I化合物為該通式 II化合物之雙前藥 1293879 (2)
NH
亦即，進入身體後，僅該通式I化合物轉化成該活性化合 物（亦即，該通式Π化合物）。該化學式I化合物之主要指徵 為手街後預防深靜脈栓塞。 發明内玄 本發明之目的為提供一種適於該通式I化合物（其在下 文中亦稱為該”活性物質π) 口服用途之改良調配物。 令人驚詞1的是’現在頃發現在固體口服製劑中使用醫藥 上可接受有機酸（其於2〇°C下，水溶性為>1克/250毫升， 較佳於25 °C下’大於1克/160毫升）可產生一種明顯改良的 調配物·· 3-[(2-{[4_(己氧幾基胺基-亞胺基-甲基）_苯基胺基]_ 甲基}-卜甲基-1H-苯并咪唑-5-碳基）-吡啶基·胺基]丙酸 乙酯及其醫藥上可接受鹽。 用於本發明目的之醫藥上適合酸為，例如，酒石酸，反 丁婦二酸’號始酸’檸檬酸’蘋果酸，麥胺酸及天冬胺酸， 且包括其未合物及酸鹽。尤其適於本發明目的之酸為酒石 酸，反丁烯二酸，琥珀酸及擰檬酸。 本發明一項較佳具體實例為多微粒狀製劑，其中該個別 顆粒係如圖1之型式被製成。
1293879 (3) 圖1表示藉由適於製備根據本發明該醫藥組合物之顆粒 之斷面示之該醫藥組合物之圖示結構。該顆粒之大致上珠 形/球形核心區域包含該醫藥上可接受有機酸或由其組 成。接著下一層稱為隔絕層，其隔離該酸核心與含該活性 物質之層。接著，該隔絕層被該活性物質之等圓形層包 圍，其接著被塗層包圍，該塗層可增加該顆粒之抗磨損性 及搁置壽命。 如此製成之該調配物之一項優點為可藉由該隔絕層使 該有機酸與活性物質能有適當的空間隔離。如上述該顆粒 製法之另一項優點為直到已攝取該製劑後，該有機酸才會 溶於溶液内，然後產生一種可溶解該活性物質之酸性小區 氣候。 所使用該核心材質為醫藥上可接受有機酸（於20°C下， 其水溶性> 1克/ 2 5 0亳升），例如，酒石酸，反丁埽二酸， 琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，麩胺酸及天冬胺酸，並包括其 水合物及酸鹽，可視需要添加少量結合劑（1至i 〇重量％， 較佳3至6重量％)於其内。例如，若該起始酸係在盤式積 聚法製成，則需要使用結合劑。若該使用方法為擠製法或 spheronisation則需要使用其它科技佐劑（例如 素）取代結合劑。亦可使用純（100%)酸作為該起始物質 其限制條件為該純酸可以以夠窄範圍之顆粒大小型式 到。所使用該醫藥上可接受有機酸較佳為酒石酸，反丁 二酸，琥珀酸或檸檬酸；更特佳為酒石酸。可使用以下 質作為結合劑：***樹膠或一種選自羥丙基纖維素， 1293879 (4) 丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖 維素，聚乙缔吡咯酮，該N·乙烯毗咯酮及醋酸乙烯酯之 共聚物或這些聚合物之組合物之局部或全部合成聚合 物；較佳為***樹膠。該球形核心材質之平均直徑較佳 為0.4-1.5亳米。該核心材質中之該醫藥上可接受有機酸之 含量通常在30%與100%之間，其相當於在該成品顆粒（亦即 該醫藥組合物）内之含量在20%與90%之間，較佳在20%與 80°/〇之間。 為了增加該成品產物之耐久性，最好在施用該活性物質 前以主要水溶性醫藥上可接受聚合物之隔絕層塗覆該核 、材質。此種水溶性聚合物之實例包括，例如，***樹 膠或局部或全部合成聚合物，該聚合物係選自該幾丙基纖 維素’幾丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素， 幾甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，該N_乙烯基吡咯酮及醋 酸乙缔醋之共聚物或這些聚合物之組合物。較佳使用阿拉 伯樹膠或喪丙基甲基纖維素。若必要，可添加適合增塑 劑。分離劑及色素（例如，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯， —乙酸甘油酯，聚乙二醇（增塑劑），滑石，矽酸（分離劑）， 了氧化鈦或氧化鐵色素（色素））進行該水溶性醫藥上可接 爻聚合物之塗覆步驟。 邊活性物質層包含該活性物質(己氧羰基胺基_ 亞胺基_甲基）_苯基胺基]_甲基}_i•甲基_1H•苯并咪唑I羰 ^比哫_2_基-胺基]-丙酸乙酯（BIBR 1〇48)或其一種該醫藥 上可接受鹽及結合劑與視需要選用之分離劑。該活性物質
1293879 (5) 么该通式i化合物之甲烷磺酸鹽（methanesulphonate) 發較隹為# 人々紗合劑包括，例如，羥丙基纖維素’經丙基甲基 。適舍i、’〃 、方，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚 纖維素 乙婦p比洛酮，該N-乙烯吡咯酮及醋酸乙烯酯之共聚物或 >此聚合物之組合物。較佳使用經丙基纖維素或遠N -乙 烯毗咯酮之共聚物。該分離劑（例如’滑石或梦酸）之添加 可以避免該顆粒於該方法進行時聚集。該活性物質之含量 <占該醫藥組合物之5至60%，較佳1 〇至50%。 在填入膠囊内時可減少任何增加磨耗及/或增加該擱置 壽命之該選用最外層由醫藥上習用成膜劑，增塑劑及視需 要選用之色素組成。適合之膜形成劑包括，例如，幾丙基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，聚合物及丙缔 與甲基丙烯酸之共聚物及其酯，或這些聚合物之組合物。 適合之增塑劑尤其包括檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，三 乙甘油醋或聚乙二醇。所使用該色素可以是，例如，二 氧化欽或氧化鐵色素。該最外層塗層由羥丙基甲基纖維素 及/或甲基纖維素組成，且可視需要添加聚乙二醇作為增 塑劑。 可藉由下述方法製備該丸粒： 遠3酸之核心材質由所使用該特定有機酸之結晶組成 或更佳由含大量有機酸之具所要大小之大約球形顆粒（其 可以由製链^Lxu , 梁科技已知並已確定之方法製成）組成。更詳細 地說，可莽^ 士 稽由在利用製粒板之盤式方法或藉由擠製法/搓 圓法製備备Γ # Μ核心材質。然後，可藉由篩選將如此得到之該 -10- 1293879 ⑹ 核心材質分成其該所要直徑之部份。適合之核心材質之平 均直徑為0.4至1.5毫米，較佳為0.6至0.8毫米。 首先，將該隔絕層塗敷至該含酸核心材質。可藉由下述 習用方法進行該步騾：例如，可以使用流化床，塗佈盤或 習用塗膜裝置塗敷該水溶性醫藥上可接受聚合物之水性 分散液（其可視需要添加增塑劑，分離劑及/或色素）。若 必要，接著可篩選該產物。 然後自含結合劑及視需要選用之分離劑之分散液施用 該活性物質。可以在進行乾燥時或後，移除該揮發性分散 劑。該分散液中之適合結合劑可以是，例如，經丙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧 甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，該N-乙烯吡咯酮及醋酸乙 烯酯之共聚物或這些聚合物之組合物。較佳使用羥丙基纖 維素或該N-乙烯吡咯酮及醋酸乙烯酯之共聚物。適合之 分離劑包括，例如，滑石或碎酸；較佳使用滑石。該分散 劑可以是，例如，乙醇，2 -丙醇，丙醇或這些溶劑與彼此 或水之混合物，較佳使用2 -丙醇。可藉由製藥科技中已知 之確定方法（例如，塗佈盤，習用塗膜裝置或流化床方法） 將活性物質塗製至該核心材質上。接著可進行進一步篩選 方法。 在轉移入膠囊内時，為了減少磨損或為了增加該櫚置壽 命，最後可以使用含有醫藥上習用成膜劑，增塑劑及視需 要選用之色素之塗料塗覆該系統。可藉由先前在施用該隔 絕層之說明文中所述之習用方法進行該步驟。 當使用平均直徑為0.4· 1.5毫米之核心材質時，上述方法 -11- 1293879^ 可產生含活性物質之顆粒，然後可以將其填入，例如，硬 膠囊内。為了進行步驟，必需利用標準膠囊填充機械將相 當於該所需劑量之許多這些單位填入硬膠囊内。適合之硬 膠囊包括’例如，硬明膠膠囊或含羥丙基甲基纖維素 (HPMC)之硬膠囊；較佳為HPMC膠囊。該醫藥組合物之活 性物質含量為5%至6〇%，較佳為1〇%至5〇% ;該醫藥上可 接受有機酸之含量通常在20%與90%之間，較佳在20%與 80%之間。 實施方式 除非另有指定，否則所明述之百分比通常為重量％。除 非另有指定’有關該活性物質含量之全部資料係關於該通 式Ϊ活性物質基劑（並非關於一種特定鹽）。 試驗 在使用含該通式I化合物之習用錠劑對試驗動物進行之 預備試驗中’已證實會發生高可變血漿含量，且吸收不良 I個別病例發生。以口服溶液型式投予該通式丨化合物 後’該血漿含量模式之變異性明顯降低；且於這些情況 下，並沒有發生吸收不良之病例。 試驗已證明於低p Η值下，該通式I化合物可相當充份地 ▲解在水中，然而’根據the European Pharmacopoeia (歐洲藥 典）之定義，於pH值超過5之情況下，該通式i化合物實質 上不溶。因此，在該臨床試驗之一項分支中，使該自願者 服用泛喊嗤（其可產生高胃酸pH)。 例如，可藉由與習用錠劑比較以測試根據實例1及2之該 醫藥組合物之生物可用率。 為了測試該生物可用率，對於共1 5位志願者進行每一膠 1293879 ⑻ 囊含5 0毫克活性物質基劑之根據實例1製成之該調配物有 關其生物可用率之臨床試驗。在該治療法之一項分支中， 使未經任何預先治療之志願者空腹口服該組合物。在該治 療法之另一項分支中，事先使該相同志願者口服40毫克泛 喊嗅b.i.d·(—天兩次），費時3天以增加該胃酸pH，然後才 使其口服該組合物；在投予根據本發明該調配物時，持績 使用泛喊峻治療。
藉由測定該通式II活性代謝產物在尿中之***量決定 該吸收程度。 與未使用任何預治療方法之投藥比較，經泛哌唑預治療 後，該相對生物可用率平均為94%。 於類似之投藥條件下，同樣經泛哌唑預先治療後，根據 該先前技藝形成並製成含50毫克活性物質之錠劑（其不含 水溶性有機酸）之相對生物可用率（以該血漿濃度/時間曲 線下之區域為基準計）為18%。下列清單表示所使用該錠劑 之精確組合物：
成份 毫克/錠劑 該通式I化合物之甲烷磺酸鹽 57.7 乳糖單水合物 58.0 微晶狀纖維素 48.3 克洛帕維_((^〇30〇^(1〇116) 3.4 硬脂酸鎂 2.6 聚乙二醇6000 0.56 二氧化鈦 0.80 滑石 0.64 羥丙基甲基纖維素 1.92 氧化鐵黃 0.08 總共 174.0 -13 - 1293879 (9)
因此，可藉由使用根據本發明該調配物改良該相對生物 可用率約5係數。 亦對於共15位志願者進行每一顆膠囊含50毫克活性物 質基劑之根據實例2所製成該調配物之生物可用率之臨床 試驗。在該治療法之一項分支中，使該志願者未經任何預 治療，空腹口服該組合物。在該治療法之另一項分支中， 預先使該相同志願者口服4 〇愛克泛喊唆b.i.d. ’費時3天以 增加該胃酸pH，然後才使其口服該組合物；在投予根據 本發明該調配物時’持績使用泛喊也治療。 可藉由測定該通式Π活性代謝產物在該尿中之***量 以決定該吸收程度。 與未使用任何預治療方法之投藥比較，經泛哌唑預治療 後，該相對生物可用率平均為76%。 於類似之投藥條件下，同樣經泛哌唑預先治療後，根據 該先前技藝形成並製成含50亳克活性物質之錠劑（其不含 水溶性有機酸）之相對生物可用率（以該血漿濃度/時間曲 線下之區域為基準計）為18%。下列清單表示所使用該錠劑 之精確組合物： 成份 毫克/鍵劑 該通式I化合物之甲烷磺酸鹽 57.7 乳糖單水合物 58.0 微晶狀纖維素 48.3 克洛帕維酮(crospovidone) 3.4 硬脂酸鎂 2.6 — 聚乙二醇6000 0.56 二氧化鈦 0.80 4(id> ¥石_ ' 0.64 羥丙基甲基爐維素 1.92 氧化鐵黃 0.08 總共 174.0 -14-
1293879 (10) 因此，與習用調配物比較，藉由使用根據本發明該調配 物可改良該活性物質之相對生物可用率約4係數。與上述 進行及未進行泛哌唑投藥之該錠劑比較，根據本發明這兩 種調配物之生物可用率以圖解表示在圖2中。
該臨床試驗顯示根據本發明含該通式I化合物之製劑之 另一項優點，其係為比習用醫藥製劑更能確保該活性物質 之適當生物可用率，且主要與該胃酸pH無關，因此可減 少該活性物質生物可用率之變動，且其可避免吸收不良。 根據本發明該醫藥組合物之另一項有利性質為其適合所 有病患之事實，亦即，這些病患包括可藉由正常生理變異 性，藉由疾病或藉由使用可增加胃酸pH之藥物之共同藥 療法而增加。該胃酸pH之病患。 於各情況中，每日一次或兩次之該口服用劑量較佳為2 5 至300毫克該活性物質基劑（每一顆膠囊），更佳50至200 毫克，最佳75至1 5 0毫克該活性物質基劑。
該酸對活性物質之較佳比為約0.9:1至約4 : 1，最佳在約 1: 1與3 : 1之間。每莫耳該通式I化合物較佳使用至少一當 量酸。通常藉由呈該所要劑量（每凝膠囊之顆粒數）型式之 該製劑之最大可接受大小決定約4 : 1 (酸對活性物質）之上 限。 以下實例係計劃用以說明本發明： -15- 1293879 (ii) 實例 核 心 3J -----— ——--—- 組成百分比 每顆 膠囊 [亳克] 每顆 膠囊 『毫克] 隔絕層 活性 物質層 總共 - - 61.3 176.7 353.4 2.8 5.9 17.0 34.0 5.6 3.2 8.8 25.4 50.7 - 4.0 4.0 11.5 23.1 20,0 20.0 57.7* 115.3** 100.0 288.3 576.5 酒石酸 ***樹膠 滑石 羥丙基纖維素 活性物質 (通式I化合物 之甲烷磺酸鹽） 總共 *)相當於50毫克该通式1化合物（活学物質基劑） **)相當於1〇〇毫克該通式1化合物（活性物質基劑） a)含酒石酸之核心材質之製法 祖成： ***樹膠 1重量份數 酒石酸 20重量份數 於50°C下使1重量份數***樹膠溶解於4重量份數純 水中，並攪摔。然後使5重量份數酒石酸溶解在該溶液内， 並攪捽。 將8.3重量份數酒石酸結晶（其平均顆粒大小為〇 4至〇 6 耄米）放在配備空氣入口管及排氣口之適合塗佈裝置内， 然後將該盤設定為旋轉。於60、80。(：空氣入口管溫度下， 每隔一段時間以酒石酸及***樹膠之溶液喷灑該酒石 私結阳’然後以共6 · 7重量份數粉末狀酒石酸喷灑，所以 可形成大約球形乏顆粒。 -16- 1293879 (12)
然後於60° 80°C空氣入口管溫度下，使該球形酒石酸核 心材質在該旋轉盤中乾燥。 使用轉筒式篩選機（其具標稱網目大小為0.6及0.8毫米 之多孔板）分級分離該核心材質。將介於0.6與0.8毫米間之 該產物部份使用在該方法的其餘步騾内。 b) 含酒石酸之該核心材質之隔離法 組成 ： 含酒石酸之核心材質 23重量份數 ***樹膠 1重量份數 滑石 2重量份數 使1重量份數***樹膠溶解在6.7重量份數96%乙醇及 13.5重量份數純水之混合物内，並攪捽。然後使2重量份 數滑石分散在該溶液内，並攪捽。 在流咚床加工裝置中，於35° - 40°C空氣入口管溫度下， 藉由該床下式喷灑方法以該***樹膠及滑石之分散液 噴灑23重量份數該含酒石酸之核心材質。 然後於40 °C下，使該含酒石酸之已隔絕核心材質在該循 環空氣乾燥機内乾燥8小時。 為了移除任何塊狀物，藉由具標稱網目大小為1.0毫米 之篩網篩選該含酒石酸之已乾燥隔絕核心材質。進一步加 工處理該具顆粒大小<1毫米之材質部份。 c) 該活性物質層之製法 -17- 1293879 (13) 組成 ： 含酒石酸之已隔絕核心材質 9 1重量份數 經丙基纖維素 5重量份數 滑石 4重量份數 活性物質（BIBR 1048之甲烷磺酸鹽） 25重量份數 使羥丙基纖維素溶解在168重量份數2-丙醇内，並攪 拌，然後使該活性物質及滑石分散在該溶液内，並攪捽。 在流化床加工裝置内，於20° - 30°C空氣入口管溫度下， 藉由該床下式喷灑法以含該活性物質之分散液噴灑9 1重 量份數含酒石酸之已隔絕核心材質。 然後於35°C下使含該活性物質之顆粒在該循環空氣乾 燥器内乾燥8小時。 為了移除任何塊狀物，可藉由具標稱網目大小為1.25毫 米之蒒網篩選含該活性物質之顆粒。進一步加工處理該具 顆粒大小<1.25毫米之材質部份。 d)填入膠囊内之方法 於各情況中，藉由膠囊填充機械將含50或100毫克活性 物質基劑之一數量活性物質顆粒裝入大小1或大小〇伸長 之硬明膠膠囊或HPMC膠囊内。 -18 - 1293879 (14)
實例2 ------- 石 i ' 組成百分比 每顆 膠囊 [亳克] 每顆 膠囊 [毫克] 核心 材質_ 隔絕層 活性 物質層 總共 38.5 38.5 55.5 166.5 ***樹膠 1.9 1.7 3.6 5.2 15.6 滑石 —-—. 羥丙基纖維素 3.5 6.4 _ 9.9 14.3 42.8 _ - 8.0 8.0 11.5 34.6 活性物質 (該通式I化合物 之甲烷磺酸鹽） 麵 40.0 40.0 57.7* 173.0** 總共 100.0 144.2 432.5 *)相當於50亳克該通式I化合物（活性物質基劑） * * )相當於1 5 〇毫克該通式I化合物（活性物質基劑） a)含酒石酸之核心材質之製法 組成： ***樹膠 1重量份數 酒石酸 20重量份數 於50°C下使1重量份數***樹膠溶解在4重量份數純 水中，並攪拌。然後使5重量份數酒石酸溶解在該溶液内， 並攪拌。 將8.3重量份數酒石酸結晶（其平均顆粒大小為〇·4至0.6 毫米）放在配備空氣入口管及排氣口之適合塗佈裝置内， 然後將該盤設定為旋轉。於60° - 8(rC空氣入口管溫度下， 每隔一段時間以該酒石酸及***樹膠之溶液喷灑該酒 石酸結晶’然後以6 · 7重量份數粉末狀酒石酸喷瀵’因此 可形成大約球形之顆粒。 -19- 1293879
(15) 然後於60° _ 80°C空氣入口管溫度下使該球形酒石酸核 心材質在該旋轉盤中乾燥。 使用轉筒式篩選機械（其具標稱網目大小為〇·6及〇·8毫 米之多孔板）分級分離該核心材質。在該製法之其他步騾 中使用介於0.6與0.8毫米間之該產物部份。 b) 含酒石酸之核心材質之隔離法 組成： 含酒石酸之核心材質 23重量份數 ***樹膠 1重量份數 滑石 2重量份數 使1重量份數***樹膠溶解在6.7重量份數96%乙醇及 13.5重量份數純水之混合物内，並攪拌。然後使2重量份 數滑石分散在該溶液内，並攪拌。 在流化床加工裝置中，於35° · 40°C空氣入口管溫度下藉 由該床下式喷灑法以***樹膠及滑石之分散液噴灑23 重量份數該含酒石酸之核心材質。 然後於40 °C下使該含酒石酸之已隔絕核心材質在該循 環空氣乾燥器内乾燥8小時。 為了移除任何塊狀物，藉由具標稱網目大小為1.0毫米 之篩網篩選該含酒石酸之已乾燥隔絕核心材質《進一步加 工處理該具顆粒大小<1毫米之材質部份。 c) 該活性物質層之製法 -20- 1293879 組成： 含酒石酸之已隔絕核心材質 幾丙基纖維素
57重量份數 1 〇重量份數 滑石 8重量份數 活性物質（BIBR 1048之甲烷磺酸鹽） 50重量份數 使羥丙基纖維素溶解在3 3 5重量份數2 -丙醇内，並攪 拌，然後使該活性物質及滑石分散在該溶液内，並攪拌。 在流化床加工裝置内，於20° - 30°C空氣入口管溫度下藉 由該床下式喷灑法以含該活性物質之分散液喷灑9 1重量 份數含酒石酸之已隔絕核心材質。 然後於35°C下使含該活性物質之顆粒在該循環空氣乾 燥器内乾燥8小時》 為了移除任何塊狀物，可藉由具標稱網目大小為1.25毫 米之篩網蒒選含該活性物質之顆粒。進一步加工處理該具 顆粒大小<1.25毫米之材質部份。 d)裝入膠囊内之方法 於各情況中藉由膠囊填充機械將含50或150毫克活性物 質基劑之一數量活性物質顆粒裝入大小2或大小0之硬明 膠膠囊或HPMC膠囊内。 實例3 3-[(2-{[4_(己氧羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯基胺基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶·2·基-胺基]-丙酸乙酯甲烷 確酸鹽之製法_;_ -21 - 1293879 (17)
於環境溫度下，以攪拌一滴滴添加5.0毫莫耳甲基磺酸 之25毫升醋酸乙酯溶液至3139毫克（5.0毫莫耳）3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯基胺基]-甲基}-1·甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯基劑（如WO 98/3 7075中所述方法）製成之250毫升醋酸乙酯溶液内。經 幾分鐘後，該產物開始結晶。於環境溫度下，再將其攪拌 一小時，接著再多攪拌一小時，同時使用冰冷卻，使該沉 澱物經吸濾，經約5 0毫升醋酸乙酯及5 0毫升二***洗滌， 並於50°C下在循環空氣乾燥器中乾燥。 理論產率：94% 熔點：178_179°C C34H4iN7〇5 x CH4SO3 (723.86) 元素分析：計算值：C 58.07% Η 6.27% Ν 13.55% S 4.43% 實測值： 58.11% 6.30% 13.50% 4.48% .22- 1293879 (18) 各該圖中之標題： 圖1 : 該醫藥組合物之圖式結構 之核心材質
Kernmaterial enthaltend organische Saure =含有機 Isolierschicht =隔絕層 Wirkstoffschicht =活性物質層 Oberzug (optional)=塗膜（選用） 圖2 : BIBR 1048之生物可用率 ohne Pantoprazol =未具有泛喊吹（Pantoprazole) mit Pantoprazol =具有泛喊吐
Tablette ==錠劑
Kapsel =膠囊
Bs.=實例 '

Claims (1)

  1. I圍替換本(96年10月） n曰修(更)正本 拾、申請專利範圍 1. 一種口服之醫藥組合物，其至少包含 a) —種由一或多種於20 °C下具有>1克/250毫升之水溶性 之醫藥上可接受有機酸所組成或者包含該一或多種醫 藥上可接受有機酸之實質上球形之核心材質，及 b) —種含結合劑及視需要之分離劑之活性物質層，其 係包覆該核心材質，其中該活性物質係3-[(2-{[4-(己氧 羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯基胺基]•甲基}-1-甲基-1H-苯 并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]_丙酸乙酯或一種其醫 藥上可接受鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受有機酸為酒石酸，反丁烯二酸，琥珀酸，檸檬酸， 蘋果酸，麩胺酸或天冬胺酸或一種其水合物或酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第2項冬醫藥組合物，其特徵為該醫 藥上可接受有機酸為酒石酸，反丁烯二酸，檸檬酸或 琥珀酸。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其特徵為該醫 藥上可接受有機酸為酒石酸。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中該醫藥組合物中之3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺基 -甲基）-苯基胺基]-甲基}-1·甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]_丙酸乙酯或其各該鹽之含量為5至 60%。 6.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 83961-961012.doc 1293879 其中該醫藥上可接受有機酸之含量為20至90%。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中該結合劑係選自以下所組成之群組：羥丙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素， 羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，N-乙烯吡咯酮及醋酸 乙稀醋之共聚物或這些聚合物之組合。 8. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中該核心材質之平均顆粒大小為0.4至1.5毫米。 9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中該核心材質及該活性物質層係藉由一由水溶性聚 合物、視需要添加之適合增塑劑、分離劑及色素所組 成之隔絕層彼此分離。 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該水溶性 聚合物係由***樹膠或局部或全部合成之聚合物所 組成，該聚合物係選自以下所組成之群組：羥丙基纖 維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維 素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，N-乙烯吡咯酮及 醋酸乙烯酯之共聚物或這些聚合物之組合。 11. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中係將該含活性物質之組合物填充入硬膠囊内。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中係將該 含活性物質之組合物填充入HPMC膠囊内。 13. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物， 其中係使用3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯 基胺基]-曱基卜1-甲基_1H -苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2- 83961-961012.doc 1293879 基-胺基]-丙酸乙酯甲烷磺酸鹽作為該活性物質。 14. 一種製備供口服之含3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯基胺基]•甲基}-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡 啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯或一種其生理上可接受鹽之醫 藥組合物之方法，其包括以下步驟： a) 藉由盤式方法在製粒板上或藉由擠製法/搓圓法 自一或多種醫藥上可接受有機酸（群）（其於20°C下，水 溶性> 1克/2 5 0毫升），並視需要添加結合劑或其它技術 佐劑，形成該核心材質， b) 塗敷由一或多種水溶性醫藥上可接受聚合物，並 視需要添加增塑劑，分離劑及/或色素所組成之隔絕層 至該核心材質上， c) 自含結合劑及視需要選用之分離劑之分散液内 塗敷該活性物質，並同時及/或接著乾燥，除去該分散 劑， d) 視需要塗敷一種含成膜劑，增塑劑及視需要選用 之色素之塗膜，及 e) 將如此得到之該含活性物質丸粒填充入硬膠囊 内。 15. —種3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺基-曱基）-苯基胺基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶·2_基·胺基]-丙 酸乙酯甲烷磺酸鹽。 16. —種醫藥組合物，其包含3-[(2-{[4-(己氧羰基胺基-亞胺 基-甲基）-苯基胺基]-曱基卜1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羰 基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯甲烷磺酸鹽。 83961-961012.doc
TW092105051A 2002-03-07 2003-03-06 Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof TWI293879B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200306188A TW200306188A (en) 2003-11-16
TWI293879B true TWI293879B (en) 2008-03-01

Family

ID=27789735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092105051A TWI293879B (en) 2002-03-07 2003-03-06 Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (zh)
EP (2) EP1485094B2 (zh)
JP (3) JP3866715B2 (zh)
KR (1) KR101005716B1 (zh)
CN (1) CN100528157C (zh)
AR (2) AR042861A1 (zh)
AT (1) ATE540943T1 (zh)
AU (1) AU2003210400B8 (zh)
BR (1) BRPI0306559B8 (zh)
CA (1) CA2476054C (zh)
CL (1) CL2009001915A1 (zh)
CO (1) CO5611149A2 (zh)
CY (4) CY1112796T1 (zh)
DE (1) DE122012000047I1 (zh)
DK (2) DK1485094T4 (zh)
EA (1) EA009664B1 (zh)
EC (1) ECSP045331A (zh)
ES (2) ES2390661T5 (zh)
HK (1) HK1078792A1 (zh)
HR (1) HRP20040807B1 (zh)
IL (3) IL163863A0 (zh)
LU (2) LU92025I2 (zh)
ME (1) ME00325B (zh)
MX (1) MXPA04008542A (zh)
MY (1) MY143734A (zh)
NO (3) NO326918B1 (zh)
NZ (2) NZ546367A (zh)
PE (1) PE20030889A1 (zh)
PL (2) PL212566B1 (zh)
PT (2) PT1870100E (zh)
RS (1) RS52088B (zh)
SG (1) SG146435A1 (zh)
SI (2) SI1870100T1 (zh)
TW (1) TWI293879B (zh)
WO (1) WO2003074056A1 (zh)
ZA (1) ZA200406071B (zh)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1757310A1 (en) * 2004-05-24 2007-02-28 Qualicaps Co., Ltd. Surface-modified and solubility-improved hard capsule
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
CA2657270A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
CA2657266A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
JP2010505906A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの生理学的に許容される塩
WO2009118321A1 (de) * 2008-03-28 2009-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von säurepellets
EP2288335A1 (en) * 2008-03-28 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing orally administered dabigatran formulations
TWI436994B (zh) 2008-07-14 2014-05-11 Boehringer Ingelheim Int 製備含有達比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）之藥物組合物的新穎方法
JP5295356B2 (ja) 2008-07-28 2013-09-18 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
MX2011001612A (es) * 2008-08-19 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Dabigatran para cateterismo cardiaco con intervencion percutanea.
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
ES2436076T3 (es) 2009-08-24 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Intervenciones de urgencia de carbón vegetal activo con sobredosificación con etexilato de dabigatrán
JP5801826B2 (ja) 2010-03-01 2015-10-28 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
WO2012004397A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
HUE026408T2 (en) 2010-09-27 2016-06-28 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexylate bis-mesylate salt, solid forms and process for their preparation
JP2014517843A (ja) * 2011-05-24 2014-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬組成物用の圧縮コア
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
CA2860098A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
EP2806858A1 (en) 2012-01-24 2014-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
RU2633482C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-12 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2900651A2 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
US20150225370A1 (en) 2012-09-28 2015-08-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (zh) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10675276B2 (en) 2014-11-03 2020-06-09 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
EP3251672B1 (en) * 2014-12-31 2023-02-01 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate and preparation method therefor
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN106999434B (zh) * 2015-04-08 2020-05-22 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
WO2017013106A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3342401A1 (en) 2016-12-28 2018-07-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722630A2 (zh) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
NO326918B1 (no) 2009-03-16
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
EA009664B1 (ru) 2008-02-28
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
IL163863A (en) 2013-02-28
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
AR042861A1 (es) 2005-07-06
IL209368A0 (en) 2011-01-31
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
RS79204A (en) 2007-02-05
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
PL370517A1 (en) 2005-05-30
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
BR0306559A (pt) 2004-11-30
ECSP045331A (es) 2006-04-19
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
SG146435A1 (en) 2008-10-30
CN1638771A (zh) 2005-07-13
CA2476054C (en) 2011-11-08
PT1870100E (pt) 2012-04-17
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
US20190231766A1 (en) 2019-08-01
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
MEP50708A (en) 2011-02-10
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
RS52088B (sr) 2012-06-30
PL212566B1 (pl) 2012-10-31
ZA200406071B (en) 2005-11-30
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
IL209368A (en) 2012-10-31
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
NO20042361L (no) 2004-06-07
AR072385A2 (es) 2010-08-25
NZ546367A (en) 2008-08-29
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
PT1485094E (pt) 2012-10-09
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
ME00325B (me) 2011-05-10
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
NO20081304L (no) 2004-06-07
EP1485094A1 (de) 2004-12-15
PL210862B1 (pl) 2012-03-30
NZ535663A (en) 2006-06-30
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
NO332209B1 (no) 2012-07-30
IL163863A0 (en) 2005-12-18
CN100528157C (zh) 2009-08-19
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
MY143734A (en) 2011-07-15
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
TW200306188A (en) 2003-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI293879B (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino -imino -methyl)-phenylamion]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20180221359A1 (en) Administration of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-aminoiminomethyl)phenyl-amino]methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate
JP5793828B2 (ja) フリバンセリンの製剤及びその製造方法
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
US20050095293A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
US20080199518A1 (en) Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US20080095853A1 (en) Modified Release For Proton Pump Inhibitors
JP2013534242A (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
JP2013502446A (ja) １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの新規組成物