CN115227663B - 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法，所述的达比加群酯胶囊包括内容物和硬胶囊壳，所述的内容物为酒石酸丸芯130‑150份、羟丙甲纤维素5‑6份、滑石粉5‑6份、甲磺酸达比加群酯165‑180份、羟丙纤维素25‑35份。本发明的达比加群酯胶囊，在0.01N盐酸溶液溶出介质中45min的溶出度均大于90％，溶出度高，临床疗效稳定；质量稳定，加速条件下放置6个月后，溶出度未发生明显变化，杂质增长缓慢，总杂质均低于1％。

Description

一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种达比加群酯胶囊及其制备方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯化学名为β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐，其化学结构如式I所示，是由勃林格殷格翰公司开发的口服直接凝血酶抑制剂，主要用于：(1)非瓣膜性房颤患者中风的预防；(2)已经过5-10天注射用抗凝药治疗的患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)预防；(3)已经治疗的患者降低DVT和PE复发的风险；(4)髋关节置换术后DVT和PE的预防。
达比加群酯是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整，具有非常广泛的临床应用。
甲磺酸达比加群酯溶解度呈pH依赖性，在pH＞4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。但该活性成分在酸性条件下储存稳定性不佳，容易发生降解。
发明内容
本发明发明人致力于研究达比加群酯胶囊及其制备工艺，在研究中出乎意料地发现一种达比加群酯胶囊及其制备工艺，制备得到的达比加群酯胶囊质量稳定、同时溶出度得到的明显的提升，临床疗效稳定。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
首先，本发明提供了一种达比加群酯胶囊，包括内容物和硬胶囊壳，内容物包含以下重量份数的组分：
所述的硬胶囊壳的主要成分为HPMC，水分含量低于6.0％。
进一步的，所述的酒石酸丸芯的粒径为600-800μm。
进一步的，所述的滑石粉为过600目后的滑石粉。
进一步的，所述的羟丙甲纤维素为2％的水溶液(20℃)的粘度为3-6mPa·s的羟丙甲纤维素；优选为2％的水溶液(20℃)的粘度为5mPa·s的羟丙甲纤维素。
进一步的，所述的羟丙纤维素为5％的水溶液(25℃)的粘度为75-150mPa·s的羟丙纤维素。
进一步的，所述的达比加群酯胶囊中含有达比加群酯100-150mg，优选110mg、150mg。
进一步的，本发明提供了一种达比加群酯胶囊，含有以下重量份数的组分：
所述的甲磺酸达比加群酯173份相当于达比加群酯150份。
进一步的，本发明提供了上述达比加群酯胶囊的制备方法。
一种达比加群酯胶囊的制备方法，其特征在于，使用流化床制粒机，包括如下步骤：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
隔离层组成：
制备方法：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度55.0±5.0℃；控制进风风量2000±500m3/h；控制喷液速度140～220g/min；雾化压力0.20～0.30Mpa；物料温度41.0±3℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度22-27℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD≤1.50％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备
活性层组成：
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度35.0±5.0℃；控制进风风量2000±500m3/h；控制喷液速度140～220g/min；雾化压力0.20～0.30Mpa；物料温度29.0±3℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度22℃-27℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD≤1.50％(105℃，10min)。
(3)分装：分装至胶囊壳中，得到达比加群酯胶囊。
所述的步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，进风温度为55℃。
所述的步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，喷液速度为180g/min。
所述的步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，雾化压力为0.25Mpa。
所述的步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中③干燥步骤，进风温度为25℃。
所述的步骤(2)活性层的制备中②喷液步骤，进风温度为35℃。
所述的步骤(2)活性层的制备中②喷液步骤，物料温度为29℃。
所述的步骤(2)活性层的制备中③干燥步骤，进风温度为25℃。
所述的LOD为干燥失重，测定方法为在105℃下，干燥10min，样品减失的重量。
本发明取得了有益的技术效果：
(1)本发明的达比加群酯胶囊，在0.01N盐酸溶液溶出介质中45min的溶出度均大于90％，溶出度高，临床疗效稳定。
(2)本发明的达比加群酯胶囊，质量稳定，加速条件下放置6个月后，溶出度未发生明显变化，杂质增长缓慢，总杂质均低于1％。
具体实施方式
本发明公开了一种达比加群酯胶囊及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
溶出曲线测定方法：
(1)溶出介质：0.01N盐酸溶液。
(2)溶出装置：；篮法；转速：100转/分钟；介质体积：900ml；温度：37.0℃±0.5℃；取样体积：7ml；
(3)取样时间：10、15、20、30、45min；
(4)标准：a、分别取实施例制备的样品和参比制剂各12片，测定其溶出曲线；b、取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，计算相似因子(f2)；c、药物溶出量超过85％的取样点不超过一个；d、第一个取样时间点(5分钟)的溶出量相对标准偏差不得超过20％，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10％。
辅料来源：
本发明中达比加群酯胶囊中杂质的结构式如下：
杂质1：
分子式：C27H29N7O3
杂质2：
分子式：C32H37N7O5
杂质3：
分子式：C34H41N7O5
杂质4：
分子式：C29H31N7O5
杂质5：
分子式：C34H40N6O
实施例1：达比加群酯胶囊
一、处方组成：
按10000粒的处方量投料，制备达比加群酯胶囊，下同。
二、制备方法：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度55℃；控制进风风量2000/h；控制喷液速度180g/min；雾化压力0.25Mpa；物料温度41℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.2％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备：
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度35.0℃；控制进风风量2000/h；控制喷液速度180g/min；雾化压力0.25Mpa；物料温度29℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.2％(105℃，10min)。
(3)分装：分装至水分为5.5％的HPMC胶囊壳中，得到每粒含150mg达比加群酯的胶囊。
三、检测结果：在0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表1所示。
表1：实施例1制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 13 12.5
15 56 8.3
20 77 6.5
30 97 1.0
45 98 0.2
实施例2：达比加群酯胶囊
一、处方组成：
二、制备方法：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度50℃；控制进风风量2500m3/h；控制喷液速度220g/min；雾化压力0.30Mpa；物料温度44℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度22℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.5％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备：
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定进风温度30℃；控制进风风量2500m3/h；控制喷液速度220g/min；雾化压力0.30Mpa；物料温度32℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度22℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.5％(105℃，10min)。
(3)分装：分装至水分为4.3％的HPMC胶囊壳中，得到每粒含150mg达比加群酯的胶囊。
三、检测结果：在0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表2所示。
表2：实施例2制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 16 13.4
15 54 7.2
20 73 6.6
30 92 4.2
45 98 1.8
实施例3：达比加群酯胶囊
一、处方组成：
二、制备方法：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度60℃；控制进风风量1500m3/h；控制喷液速度140g/min；雾化压力0.20Mpa；物料温度38℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度27℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.0％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备：
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定进风温度40℃；控制进风风量1500m3/h；控制喷液速度140g/min；雾化压力0.20Mpa；雾化压力0.20～0.30Mpa；物料温度26℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度27℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.0％(105℃，10min)。
(3)分装：分装至水分为3.8％的HPMC胶囊壳中，得到每粒含150mg达比加群酯的胶囊。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表3所示。
表3：实施例3制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 21 14.0
15 51 6.9
20 67 5.8
30 84 3.0
45 97 2.3
实施例4：达比加群酯胶囊
一、处方组成：
二、制备方法：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度52℃；控制进风风量1800m3/h；控制喷液速度160g/min；雾化压力0.23Mpa；物料温度40℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.4％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定进风温度33.0℃；控制进风风量1800m3/h；控制喷液速度160g/min；雾化压力0.23Mpa；物料温度27℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.3％(105℃，10min)。
(3)分装至水分为5.6％的HPMC胶囊壳中，得到每粒含110mg达比加群酯的胶囊。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表4所示。
表4：实施例4制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 22 13.1
15 60 8.3
20 79 7.1
30 92 4.5
45 96 3.7
实施例5：达比加群酯胶囊
一、处方组成：
二、制备方法：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度58℃；控制进风风量2300/h；控制喷液速度210g/min；雾化压力0.27Mpa；物料温度42℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1。
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.3％(105℃，10min)。
(2)活性层的制备:
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定进风温度37.0℃；控制进风风量2300/h；控制喷液速度210g/min；雾化压力0.27Mpa；物料温度31℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度25℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样测定干燥失重(LOD)，至LOD为1.3％(105℃，10min)。
(3)分装：分装至水分为5.5％的HPMC胶囊壳中，得到每粒含150mg达比加群酯的胶囊。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表5所示。
表5：实施例5制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 17 14.2
15 57 9.0
20 81 6.8
30 95 4.2
45 98 2.8
对比例1：羟丙纤维素对溶出度的影响
一、处方组成：
羟丙纤维素用量或粘度不同，见下表，其他同实施例1
对比例 羟丙纤维素 羟丙纤维素的用量
对比例1-1 羟丙纤维素3 30
对比例1-2 羟丙纤维素4 30
对比例1-3 羟丙纤维素3 20
对比例1-4 羟丙纤维素1 50
对比例1-5 羟丙纤维素1 20
二、制备方法：同实施例1。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表6所示。
表6：对比例1制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
羟丙纤维素用量或粘度影响达比加群酯胶囊的稳定性及溶出行为：
(1)不同粘度的羟丙纤维素影响达比加群酯的溶出行为，当羟丙甲纤维素的粘度较大时(如对比例1-1和对比例1-2)，即5％的水溶液(25℃)的粘度超过150mPa·s，制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出变慢，45min后溶出度低于80％，溶出度低。且同一批胶囊溶出度差异较大，10min时溶出相对标准偏差超过20％，15min时溶出相对标准偏差超过10％，溶出不稳定。
(2)羟丙纤维素的用量影响达比加群酯的溶出行为，当羟丙纤维素的用量较大时(如对比例1-4)，即超过30重量份，制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出变慢，45min后溶出度低于90％，溶出慢；当羟丙甲纤维素的用量较小时(如对比例1-5)，制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出较快，45min后溶出度为99％，但是稳定性较差(见实施例6的表11)，加速6个月后，杂质5高于1.0％；总杂质高于2％。因此，羟丙纤维素为5％的水溶液(25℃)的粘度为75-150mPa·s；重量份为25-35份。
对比例2：羟丙甲纤维素对溶出度的影响
一、处方组成：
羟丙甲纤维素用量或粘度不同，见下表，其他同实施例1。
对比例 羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素的用量
对比例2-1 羟丙甲纤维素3 5.5
对比例2-2 羟丙甲纤维素4 5.5
对比例2-3 羟丙甲纤维素 3
对比例2-4 羟丙甲纤维素 8
二、制备方法：同实施例1。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表7所示。
表7：对比例2制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
羟丙甲纤维素用量或粘度影响达比加群酯胶囊的稳定性及溶出行为：
(1)不同粘度的羟丙甲纤维素影响达比加群酯的溶出行为，当羟丙甲纤维素的粘度较大时(如对比例2-1和对比例2-2)，即2％的水溶液(20℃)的粘度超过6mPa·s，制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出变慢，45min后溶出度低于80％，溶出慢。且同一批胶囊溶出度差异较大，10min时溶出相对标准偏差超过20％，15min时溶出相对标准偏差超过10％，溶出不稳定。
(2)羟丙甲纤维素的用量影响达比加群酯的溶出行为，当羟丙甲纤维素的用量较大时(如对比例2-4)，即超过6重量份，制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出变慢，45min后溶出度低于90％，溶出慢。且同一批胶囊溶出度差异较大，10min时溶出相对标准偏差超过20％，溶出不稳定。
(3)羟丙甲纤维素的用量影响达比加群酯的溶出行为，当羟丙甲纤维素的用量较小时(如对比例2-3)，即低于5重量份；制备的达比加群酯胶囊在0.01N盐酸中溶出较快，45min后溶出度为99％，但是稳定性较差(见实施例6的表11)，加速6个月后，杂质5高于1.0％；总杂质高于2％。
因此，羟丙甲纤维素为2％的水溶液(20℃)的粘度为3-6mPa·s；优选为2％的水溶液(20℃)的粘度为5mPa·s；重量份优选5-6份。
对比例3：活性层制备过程中物料温度的影响
一、处方组成：同实施例1。
二、制备方法：
步骤(2)活性层的制备中“②喷液”中物料温度如下表所示，其他制备方法同实施例1。
对比例 步骤(2)活性层的制备中“②喷液”中物料温度
对比例3-1 物料温度37℃
对比例3-2 物料温度40℃
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表8所示。
表8：对比例3制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
对比分析实施例1-5和对比例3可知：活性层制备过程中物料温度影响产品的稳定性，不影响产品的溶出度。当活性层制备过程中物料温度高于32℃时，如对比例3-1的37℃及对比例3-2的40℃，制备得到的达比加群酯胶囊有关物质增长较快，加速6个月后，杂质5均高于1.0％；总杂质均高于2％。因此制备过程中物料温度应不高于32℃，优选29.0±3℃。
对比例4：制备过程中LOD控制的影响
一、处方组成：同实施例1。
二、制备方法：
制备过程中“③干燥”中LOD值如下表所示，其他制备方法同实施例1。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表9所示。
表9：对比例4制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
对比分析实施例1-5和对比例4可知：制备过程中干燥失重的控制影响产品的稳定性，不影响产品的溶出度。步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层中LOD值及步骤(2)活性层的制备中LOD值均影响达比加群酯胶囊的稳定性(具体实施例6的表11)，当LOD值高于1.5％，制备得到的达比加群酯胶囊有关物质增长较快，加速6个月后，杂质5均高于1.0％；总杂质均高于2％。因此制备过程中LOD值应低于1.5％。
对比例5：按照中国专利CN03805473.6制备甲磺酸达比加群酯胶囊
一、处方组成：同中国专利CN03805473.6中的实施例2。
二、制备方法：同中国专利CN03805473.6中的实施例2。
三、检测结果：0.01NHCl中的溶出曲线检测结果如表10所示。
表10：对比例5制备的达比加群酯胶囊的溶出曲线
时间 溶出量 RSD
/min (％) (％)
10 16 25.8
15 58 14.7
20 83 7.1
30 94 5.2
45 97 1.8
对比分析实施例1-5和对比例5知：按照中国专利CN03805473.6中的实施例2制备甲磺酸达比加群酯胶囊，在0.01N盐酸中45min后溶出度为97％，溶出快。但同一批胶囊溶出度差异较大，10min时溶出相对标准偏差超过20％，15min时溶出相对标准偏差超过10％，溶出不稳定。制备得到的达比加群酯胶囊有关物质增长较快，加速6个月后，总杂质高于1.0％。
实施例6：稳定性试验
实施例1-实施例5、对比例1-6、对比例2-3、对比例3-1-对比例3-2、对比例4-1-对比例4-3制备得到的达比加群酯胶囊，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、6个月末取样，对其有关物质、溶出度等进行了测定，结果如表11所示。
表11：稳定性试验结果表
从表11可以看出，本发明制备得到的达比加群酯胶囊在加速条件下放置6个月后，溶出度未发生明显变化，杂质增长缓慢、杂质1-5均低于0.15％；总杂质均低于1％。因此，本发明的达比加群酯胶囊溶出效果好，质量稳定。

Claims (11)

1.一种甲磺酸达比加群酯胶囊，包括内容物和硬胶囊壳，内容物由以下重量份数的组分组成：
所述的硬胶囊壳的主要成分为HPMC，水分含量低于6.0％；所述的酒石酸丸芯的粒径为600-800μm；所述的滑石粉为过600目后的滑石粉；所述的羟丙甲纤维素为2％的水溶液粘度为3-6mPa·s的羟丙甲纤维素；所述的羟丙纤维素为5％的水溶液粘度为75-150mPa·s的羟丙纤维素；
制备方法，用流化床制粒机，包括如下步骤：
(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备：
隔离层组成：
①隔离层溶液的制备：无水乙醇、纯化水溶解分散羟丙甲纤维素、滑石粉；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度55.0±5.0℃；控制进风风量2000±500m3/h；控制喷液速度140～220g/min；雾化压力0.20～0.30Mpa；物料温度41.0±3℃，将步骤①制备的隔离层溶液喷洒至酒石酸丸芯上，得到含有隔离层的小丸1；
③干燥：设定进风温度22-27℃，干燥步骤②制备得到的小丸1，取样，在105℃下10min测定干燥失重，至LOD≤1.50％；
(2)活性层的制备
组成：
①药液的制备：异丙醇溶解甲磺酸达比加群酯、羟丙纤维素，得到药液；
②喷液：设定流化床制粒机的进风温度35.0±5.0℃；控制进风风量2000±500m3/h；控制喷液速度140～220g/min；雾化压力0.20～0.30Mpa；物料温度29.0±3℃，将步骤①制备的药液喷洒至含酒石酸丸芯的隔离层，得到含有活性成分的小丸2；
③干燥：设定进风温度22℃-27℃，干燥步骤②制备得到小丸2，取样，在在105℃下10min测定干燥失重，至LOD≤1.50％；
(3)分装：分装至胶囊壳中，得到达比加群酯胶囊。
2.如权利要求1所述甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素为2％的水溶液的粘度为5mPa·s的羟丙甲纤维素。
3.如权利要求1或2所述的甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，内容物含有以下重量份数的组分：
4.如权利要求1或2所述的甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的达比加群酯胶囊中含有达比加群酯100-150mg。
5.如权利要求4所述的甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的达比加群酯胶囊中含有达比加群酯110mg。
6.如权利要求4所述的甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的达比加群酯胶囊中含有达比加群酯150mg。
7.如权利要求1所述的达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的制备方法步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，进风温度为55℃。
8.如权利要求1所述的达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的制备方法，步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，喷液速度为180g/min。
9.如权利要求1所述的达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的制备方法，步骤(1)含酒石酸丸芯的隔离层的制备中②喷液步骤，雾化压力为0.25Mpa。
10.如权利要求1所述的达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的制备方法，步骤(2)活性层的制备中②喷液步骤，物料温度为29℃。
11.如权利要求1所述的达比加群酯胶囊，其特征在于，所述的制备方法，步骤(2)活性层的制备中③干燥步骤，进风温度为25℃。
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