MXPA04007949A - Derivados de benzimidazol subtituidos de 1-fenil-2-heteroarilo, el uso de los mismos para la obtencion de farmacos que se emplean en el tratamiento de enfermedades inmunologicas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de benzimidazol novedosos de la formula (I), a la obtencion y uso de los mismos en el tratamiento y profilaxis de enfermedades que estan asociadas con activacion microgrial y enfermedades inmunologicas reguladas por celula-T. La invencion tambien se refiere a las preparaciones farmaceuticas que contienen los derivados de benzimidazol novedosos.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON l-FENIL-2- HETEROARILO, USO DE LOS MISMOS PARA PRODUCIR FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS DESCRIPCION La invención se relaciona con nuevos derivados de bencimidazol , su producción y su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y la prevención de enfermedades, que están asociadas con la activación microglial, y de enfermedades inmunológicas influenciadas por células T, así como preparaciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de bencimidazol. El sistema inmunológico comprende una gran cantidad de células y complejos de tejido, que se comunican ¾ entre si principalmente mediante factores solubles. Se sabe que muchas enfermedades inmunológicas son causadas por un desequilibrio de factores inmunológicos solubles como, por ejemplo, las citoquinas (Mosmann, and Coffmann. , Ann. Rev. Immunol . 7: 145-173 (1989); Street and Mosmann, FASEB J. 5 : 171 - 1 (1991); Lucey at al., Clin. Microbiol . Rev. 4: 532- 562 (1996); Powrie and Coffman, Trends Pharmacol . Sci 14: 164-168 (1993); Singh et al., Immunolog. Res., 20: 164-168 (1999)). Así existen, por ejemplo, una gran cantidad de indicios acerca de un papel de interferón gamma e interleucina 12 en la patogénesis de enfermedades autoinmunes . Se deben mencionar en particular enfermedades que se caracterizan por reacciones inflamatorias influenciadas por células T, como la esclerosis múltiple, diabetes, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas ( Inflammatory Bowel Diseases) . La citoquina Interleucina 12 (IL 12) es producida por células fagocitarias , como macrófagos/monocitos , dendritas, células B y otras células que presentan antigenes (APC) , e influencia tanto la función de células asesinas naturales (células NK, por sus siglas en inglés), como también aquellas de linfocitos T. IL 12 puede estimular en ambos tipos de células la producción de interferón gamma (IFNy) . T-linfocitos pueden clasificarse a groso modo en dos categorías, que se caracterizan por la expresión de determinados antigenes superficiales (CD4 y CD8) : Células T CD4 -positivas (células T auxiliares) y células T CD8 -positivas (células T citotóxicas) . Las células CD4 , a su vez, pueden clasificarse como células T auxiliares 1 (Thl) y células T auxiliares 2 (Th2). Particularmente las respuestas inmunológicas mediadas por Thl son asociadas con la patogénesis de muchas enfermedades inmunológicas, particularmente enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, diabetes melitus dependiente de insulina tipo I (IDDM, por sus siglas en inglés) , esclerosis múltiple, eccema de contacto alérgico, soriasis, artritis reumatoide, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas ( "Inflammatory Bowel diseases" - enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) , enfermedades de lupus y otras colagenosis, así como reacciones de rechazo agudas en el alotransplante ("Huésped vs . Injerto" - rechazo de alotransplante , "enfermedad de injerto contra huésped"). Acerca de interleucina 12 se sabe, que tiene un papel crítico en la regulación de la respuesta Thl . Interleucina 12 induce en estas células la producción de principalmente IL-2, IFNy, TNFa y ??Gß (Mosmann and Sad, Immunol . Today 17: 138-146 (1996); Gately et al., Annu . Rev. Immunol. .16: 495-521 (1998). Particularmente IFNy es un intermediario potente de la actividad de IL-12. Una sobreproducción de interferon gamma puede, por ejemplo, ser responsable de enfermedades autoinmunes relacionadas con MHC II (Complejo de histocompatibilidad mayor, por sus siglas en inglés) . Además, también hay suficiente evidencia respecto al papel patológico de interferon gamma en enfermedades alérgicas, así como en sarcoidosis y soriasis (Billiau A., Adv. Immuno., 62: 61-130 (1996); Basham et al. J. Immunol. 139 : 1492-1494 (1983); Hu et al., Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP . , artritis Res., 2: 437-440 (2000)). Adicionalmente , IFNyde células NK inducido por IL-12 e IL-12/IL-18 participa de forma sustancial en el mecanismo patológico de reacciones inflamatorias no relacionadas con células T (por ejemplo, "síndrome de choque tóxico", endotoxinemia, sepsis y choque septicémico, ARDS, "respuesta de primera dosis" en terapia con anticuerpos, por ejemplo, administración de 0KT3 en un alotransplante) (Kum et al., Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc . Bio. 69: 921-927 (2001=; Hultgren et al., Arthritis Res. 3: 41-47 (2001) , Arndt et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol . 22: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol . 164 : 4197-4203 (2000) ; Muraille et al., Int. Immunol. 1_1: 1403-1410 (1999)) . IL-12 tiene un papel también en inflamaciones con mecanismos patológicos actualmente no aclarados (por ejemplo, eclampsia) (Hayakawa et al., J. Reprod. Immuno . 4J7: 121-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immuno. 3_9: 376-380 (1998) ) . Además de interleucina 12 e IFNy se asigna también a otras citoquinas un papel en enfermedades autoinmunes y en reacciones inflamatorias sistémicas, como por ejemplo a TNFcc. TNFa tiene un papel patológico importante en las enfermedades infecciosas (como sepsis, "síndrome de choque tóxico" (Tracey et al., Nature 330 : 662-664 (1987); Basger et al., Circ. Shock, 27: 51-61 (1989) ; Cohén et al., Lancet, 351: 1731 (1998)), pero también muchas otras enfermedades influenciadas por el sistema inmune. Para el tratamiento de enfermedades relacionadas con IL-12 y la disminución de los síntomas activos de estas enfermedades se emplean frecuentemente corticosteroides, cuyos efectos secundarios causan frecuentemente la interrupción del tratamiento, particularmente en tratamientos de largo plazo. La activación de las microglías representa una etapa central en el desarrollo inflamatorio de casi todas las enfermedades degenerativas del sistema central nervioso. Las microglía pueden permanecer en estado activado durante un período prolongado, durante el cual producen y secretan diversos factores in lamatorios como, por ejemplo, intermediarios de oxígeno/nitrógeno reactivos, proteasas, citoquina, factores de complementos y neurotoxinas . Estos a su vez causan una disfunción y degeneración neuronales. La activación de microglía puede suceder mediante diversos estímulos como, por ejemplo ?ß-péptido (p-amiloido, Araujo, D.M. and Cotman, C.M., Brain Res. 569 : 141-145 (1992)), prión-proteína, citoquinas o fragmentos celulares (Combs, C.K. et al., J. Neurosci. 19 : 928-939 (1999); Wood, P.L., Neuroinflammation : Mechanism and Management, Humana Press (1998). Bencimidazoles, que inhiben la activación de las microglías después de estimulación con el ?ß-péptido, se describen en O 01/51473. De allí se sabe también que bencimidazoles que inhiben la activación de las microglías, se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de neuronas como demencia de SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeldt -Jakob, el síndrome de Down, la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, la enfermedad de Huntington, leucoencefalopatía, esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro vascular, epilepsia de lóbulo temporal y de tumores. EP 0 104 727 Al describe derivados de bencimidazol que no están sustituidos en posición 1 y que tienen en posición 2 un grupo alquilo. Sustituyentes en el ciclo benzol de los derivados son, entre otros, radicales piridiloxi, piridilalquilo, piridil alquiloxi y piridiloxi alcandilo . En O 01/21634 Al se describen además derivados de bencimidazol que pueden estar sustituidos en la posición 1 con un grupo alcandiilamido, en posición 2, entre otros, con un radical fenilo o heteroarilo y en el ciclo benzol condensado con al menos un radical alcoxi, alquilamino, alquilsulfonilo y alquil sulfóxido sustituido. Se indica que estas sustancias pueden emplearse para una gran cantidad de posibles indicaciones como sustancia activa en la preparación de medicamentos. En US-A-5 , 552 , 446 se indican bencimidazoles sustituidos que tienen en la posición 1 entre otros un radical fenilo o naftilo y en la posición 2, entre otros, un radical fenilo o heterocíclico . El ciclo benzol condensado de los benciraidazoles está sustituido preferentemente con un radical alcoxi o amino alcoxi. Se afirma una actividad a semejantes compuestos contra enfermedades que se basan en una neurotoxicidad asociada con un péptido ß-amiloide. En WO 97/12613 Al se describen diferentes medios inhibidores de inflamaciones y que inhiben la arteriosclerosis. Se indican, por ejemplo, derivados de bencimidazol como sustancia activa, que en la posición 1 están sustituidos, entre otros, con un radical fenilo o fenilo sustituido y en posición 2 con un radical alcoxi. Sustituyentes en el ciclo benzol de los compuestos activos pueden ser, entre otros, radicales alquilo, de nitro, halógeno, alcoxi, amino, éster, amida, alcandiil alcoxi y alcandiil amino. En EP 0 520 200 A2 se indican derivados de bencimidazol, que en posición 1 tienen radicales arilo sustituidos y en posición grupos amino una o dos veces sustituidos o insustituidos . El ciclo benzol de la estructura básica de bencimidazol puede estar sustituido con halógeno, trifluormetilo y/o ciano. Estos compuestos sirven para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con una activación incrementada de los canales Ca. En WO 97/33873 Al se indican también derivados de bencimidazol que pueden emplearse para el tratamiento de cistitis. Estos compuestos pueden tener en la posición 1, entre otros, radicales fenilos, naftilos y heterociclos insaturados. En posición 2, los derivados pueden estar sustituidos con radicales de alcoxi, fenil alcoxi, naf il alcoxi, heterociclo-alcoxi o heterociclo-alcoxi insaturados. El anillo benzol de la estructura general de los derivados puede estar sustituido con radicales de nitro, alcanoilo, amino, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclos, heterociclos insaturados, de halógeno, alquiltio, hidroxi alquilidenilo, hidroxi alquilidenil amino, amino alquilidenilo, amino alcoxi, hidroxialquilo, heterociclo-alcoxi, amino alquilidenilo o trifluormetilo . En EP 0 531 883 Al se indican heterociclos de 5 miembros condensados, por ejemplo, derivados de bencimidazol sustituidos, siendo que estos compuestos están sustituidos según la descripción general de los compuestos en posición 1 preferentemente con un radical alquilo sustituido y en posición 2, por ejemplo, con un radical de O-alcandiilo, S-alcandiilo, NH-alcandiilo, N(alquil)-alcandiilo, SO-alcandiilo o S02-alcandiilo . Se afirma que los compuestos descritos tienen actividad contra trombos. Para una posible terapia de la inflamación neuronal se han descrito hasta ahora inhibidores inflamatorios no esteroidales (inhibidores COX II) [McGeer, P.L. Roger, Neurology, 4J2, 447-449 (1992) , Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer, P.L., Kasniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M. , Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology, 43, 1609-1611 (1993) , Andersen, K. , Leuner, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A., Neurology, 54, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau, B.A., elsh, K.A. , Plassman, B.L., McDonald, .M., Helms, M.J., Anthony, J.C., Neurology, 44 , 2073-2079 (1994)] , moduladores de citoquina [McGeer, E.G. , Brain Res. Rev. , 21: 195-218 (1995), ;McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997), Barone , F.C. and Feuerstein, G.Z., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19, 819-834 (1999)], e inhibidores de cascadas de complemento [Chen, S., Frederickson, R.C.A., and Brunden, K.R., Neurobiol'. Aging (1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L., Drugs, 5_5: 739-746 (1998)] . Los compuestos conocidos para la terapia de enfermedades inmunologicas como, por ejemplo, los esteroides, actúan frecuentemente sobre varios factores en el sistema inmune y causan, debido a esto, muchos efectos secundarios. Existe por lo tanto la tarea de ofrecer sustancias que, gracias a su actividad de microglías, inhiben la actividad de citoquina, sin causar efectos secundarios tóxicos graves. El problema se resuelve mediante novedosos derivados de bencimidazol según la reivindicación 1, además con el uso de un derivado de bencimidazol inventivo para la producción de un medicamento para interrumpir la producción de IL 12 e INFY en células de origen monocitario respectivamente en células T y células NK. Gracias a su capacidad de interrumpir la producción de IL 12 y TNFcc en monocitos/macrófagos/dendritas y la producción de INFy en células T y células NK, los inhibidores de microglía son convenientes para el tratamiento de numerosas enfermedades que son causadas por producción mayor de citoquinas como, por ejemplo, TNFa,P, INFy, IL-2 e IL-12, como enfermedades inflamatorias que no se basan en inflamaciones neuronales, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas e infecciosas, inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias causadas farmacológicamente, así como reacciones inflamatorias importantes patofisiológica-mente de génesis actualmente no aclarada. Los derivados de bencimidazol inventivos tienen la siguiente fórmula estructural I general : donde son: R1 un grupo fenilo, que está sustituido, independientemente entre si, eventualmente con hasta tres de los siguientes sustituyentes : F, Cl, Br, J, OH, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, S02R4, R4, NH2, NHR4, NR4R4' O dos sustituyentes contiguos en R1 forman juntos un grupo 0-CH2-0-, -O-CH2-CH2-O- o -CH2-CH2-CH2 - , R2 un grupo monociclico o biciclico heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente entre si: F, Cl, Br, J, OH, OR4, OCOR4, COR4, SR4, SOR4, S02R4, R4, o dos sustituyentes contiguos forman juntos un grupo 0-CH2-0-, O-CH2-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2, R3 H, OH u O-Ci-e-alquilo, R4 y R4' independientemente entre si C1-4-perfluoralquilo o Ci-6-alquilo, A un grupo C2-6-alquileno, que está sustituido eventualmente con =0, OH, 0-Ci-3-alquilo, NH2, NH-C1-3-alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquilo) 2, y N(Ci_3- alquil) (Ci-3-alcanoilo) , B COOH, CONH2, CONH H2 , CO HR5, CONR5R5' , respectivamente enlazado con un átomo de carbono del grupo A, R5 y R5' independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo Ci-6-alquilo, C2-6_alquenilo, C2-6-alq inilo, siendo que un átomo de C puede estar sustituido con O, S, SO, S02, NH, N-C1-3-alquilo o N-Ci-3-alcaloilo, además ( C0-3- alcandiil -C3_7-cicloalquilo) , siendo que in un anillo cicloalquilo de cinco miembros, un miembro del ciclo puede ser N cíclico y/u O cíclico, siendo que los átomos N- cíclicos pueden estar sustituidos también eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, así como además ( C0-3-, alcandiil - fenilo) y (Co-3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que todos los radicales alquilo o cicloalquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo CF3í C2F5, OH, O- C1-3- alquilo, NH2, NH-C1-3-alquilo , NH-C1-3-alcanoilo, N(Ci-3- alquil)2, N/Ci-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , COOH, CO H2 Y COO- Ci-3-alquilo, y todos los grupos fenilo y heteroarilo precedentemente mencionados eventualmente con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2/ CF3/ C2F5 y S02NH2í o R5 y R5' forman juntos con el átomo N un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, que pueden contener otro átomo de N, O ó S y que puede estar sustituido con C^-alquilo, (C0-2-alcandiil-Ci-4-alcoxi) , Ci-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o fenilo así como sus formas ópticas o geométricas isómeras o tautómeros o sales farmacéuticamente compatibles, siendo que los siguientes compuestos quedan excluidos : ácido S- [ [l-fenil-2- (piridin-4-il) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico, ácido 6- [ [l-fenil-2- (benzotien-2-il) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico. Preferidos son compuestos, donde R1 es un grupo fenilo, que está sustituido, independientemente entre si, eventualmente con hasta dos de los siguientes sustituyentes : F, Cl, OH, OR4, OCOR4, SR4, R4 o dos sustituyentes contiguos en R1 forman un grupo 0-CH2-0-o -CH2-CH2-CH2- . Preferidos son también derivados de bencimidazol, donde R2 es un grupo monocíclico heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo comprendiendo N, S y 0, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente entre si: F, Cl , 0R , OCOR4, SR4, SOR4, S02R4, R4, o dos sustituyentes contiguos forman juntos un grupo 0-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2. Preferidos son también derivados de bencimidazol, donde R3 es H. Preferidos son también derivados de bencimidazol, donde R4 y R4', independientemente entre si, son Ci-2- perfluoralquilo o Ci-4-alquilo . Preferidos son también derivados de bencimidazol, , donde R5 y R5' independientemente entre si C1-6-alquilo siendo que un átomo de Carbono puede estar sustituido con 0, S, SO, S02, C3-5-cicloalquil-C0-3-alquileno, siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros, un miembro del ciclo puede ser N u O, siendo que el nitrógeno cíclico está sustituido eventualmente con C1-3-alquilo o Ci_3-alcanoilo, Co-2-alquilen- (heteroarilo de 5-6 -miembros con 1-2 heteroátomos de N, S y O) , siendo que todos los radicales de alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con CF3, OH, H2, NH-Ci-3-alquilo, NH-d-3-alcanoilo , N (C^- alquil) 2, N(Ci-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , COOH, CONH2 y todos los grupos heteroarilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes del grupo consistiendo de F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 , OC2H5, CF3 , C2F5, o R5 y R5' juntos forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y puede estar sustituido con Ci-4- alquilo, C1-4-alcoxi-C0-2-alquilo . Preferidos son derivados de bencimidazol , donde A es un C3-6-alquileno de cadena recta. Preferidos son derivados de bencimidazol, donde B es COOH o C0NH2, respectivamente enlazado con un átomo de carbono del grupo A. Particularmente preferidos son los siguientes , bencimidazoles : ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil) -lH-bencimidazol - 6 -il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -lH-bencimidazol- 6-il] oxi] entanóico ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) - lH-bencimidazol - 6-il] oxi] butírico ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (4 -piridinil) - lH-bencimidazol - 6-il] oxi] hexanóico ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6- il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] butírico ácido 5- [ [l-fenil-2 (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] butírico ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il ] oxi] hexanóico ácido 6- [ [1- (4 - fluorfenil) -2- (3-tienil) - lH-bencimidazol - 6 il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] pentanoico , ácido 6- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3 -piridinil ) - lH-bencimidazol 6 - il ] oxi ] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol 6 - il] oxi] pentanoico ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol - 6 i 1] oxi] pentanoico ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] butírico ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol -6 i 1] oxi] hexanóico N- (3-metoxipropil) -6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] -1-morfolin-l-ilhexan-l-ona N-metil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil) -1H-bencimidazol- 6- il] oxi] hexanamida N,N-dimetil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- ( 3 -piridinil ) -1H-bencimidazol - 6- il] oxi] hexanamida 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida N-ciclopropil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol -6 - il] oxi] hexanamida N-metil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) - lH-bencimidazol-6 - i1] oxi] hexanamida 6 - [ [1- (4-metilfenil) -2-fenil-lH-bencimidazol-6-il] oxi] -1- (tiazolidin-3-il) hexan-l-ona N- (2-metoxietil) -5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanamida N,N-dimetil-5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol - 6 - il ] oxi ] pentanamida 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol - 6-il] oxi] pentanamida ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (2-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico. La presente invención comprende las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos mencionados precedentemente, particularmente las sales ácidas de las bases de nitrógeno de los derivados de bencimidazol inventivos, además las sales de los ácidos carboxílieos de derivados inventivos con bases. Los derivados de bencimidazol inventivos pueden tener uno o varios centros asimétricos, de manera que los compuestos pueden presentarse en varias formas isómeras. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes también como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos. La invención comprende también todos los isómeros posibles, como isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereómeros , racematos y mezclas de estos, incluyendo compuestos tautómeros. Todos estos compuestos isómeros forman parte - aún cuando no se indique respectivamente de manera expresa - de la presente invención. Las mezclas de isómeros pueden separarse según los métodos usuales como, por ejemplo, cristalización, cromatografía o formación de sales, en los enantiómeros respectivamente isómeros E/Z. Los grupos heteroarilo contenidos en los compuestos de bencimidazol inventivos están constituidos por cinco o diez átomos estructurales y pueden contener uno o dos heteroátomos . Heteroátomos son oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S) . Ejemplos para grupos heteroarilos monocíclicos son Ejemplos para grupos heteroarilo son pirrolilo, tienilo, furanilo,. imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo y piridazinilo. Ejemplos para un grupo heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalacinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo . Si el grupo heteroarilo se parte de R1, el enlace con N del bencimidazol se realiza mediante un átomo de carbono . Radicales de heteroarilo pueden estar enlazados de manera discrecional con la estructura básica del bencimidazol o estar enlazados con otro grupo, por ejemplo, , como 2-, 3- o 4-piridinilo, como 2- o 3-tienilo o como 1- imidazolilo. Grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos para grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, n- hexilo, sec-hexilo. Alquilos perfluorados son preferentemente CF3 y C2F5. Por grupo cicloalquilo deben entenderse respectivamente de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Como . anillo heterocíclico saturado, respectivamente como cicloalquilo con uno o varios heteroátomos se mencionan a guisa de ejemplo: piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, morfolina, piperacina, hexahidroacepina así como 2 , 6-dimetilmorfolina, N-fenil-piperacina, 2 -metoximetil-pirrolidina, piperidin-4-carbonamida, tiomorfolina, tiazolidina, siendo que el enlace puede darse mediante átomos N cíclicos eventualmente presentes . Como alquileno de cadena recta o ramificada para A con hasta seis átomos C, se mencionen a guisa de ejemplo: etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, además 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1-metilbutileno, 2 -metilbutileno, 1-etilbutileno, 2 -etilbutileno , 1-metilpentileno, 2-metilpentileno, 3-metilpentileno, así como compuestos análogos . A puede estar dos veces, preferentemente una vez sustituido con OH, NH2, NH-Ci_3-alquilo o NH-Ci-3-alcanoilo . Las sales ácidas fisiológicamente compatibles de las bases de nitrógeno de los derivados de bencimidazol inventivos pueden formarse con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, con ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluénico y ácido metansulfónico . Para la formación de sales de grupos ácidos, particularmente de grupos de ácidos carboxílieos, se las bases inorgánicas u orgánicas son convenientes también, que se conocen para formar sales fisiológicamente compatibles como, por ejemplo, hidróxidos de álcali, particularmente hidróxido sódico o potásico, hidróxidos de álcalis terreas como hidróxido de calcio, además amoniaco, así como aminas, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina y tris- (hidroximetil) -metilamina . Los compuestos de la fórmula I inhiben la activación de las microglías y la producción de , interleucina 12 (IL 12) e interferón ? (INFy) . La invención se relaciona, por lo tanto, también con el uso de un compuesto de la fórmula I, así como sus isómeros ópticos o geométricos o sus tautómeros o sales fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con la activación de microglía, particularmente, una enfermedad causada por una sobreproducción de IL 12 e IFNy y para la inducción de interleucina 10 (IL-10) . En una modalidad preferida, los compuestos inventivos se usan para el tratamiento de una enfermedad inmunológica relacionada con células T, particularmente células Thl y de reacciones inflamatorias no relacionadas con células T. Los compuestos inventivos se usan en particular para la producción de un medicamento para la interrupción de la producción de IL 12 e INFy en células de origen monocitario, respectivamente células T y células NK. Gracias a su capacidad de interrumpir la producción de IL 12 y TNFa en monocitos/macrófagos y la producción de INFy en células T, los compuestos inventivos son convenientes para el tratamiento de una gran cantidad de enfermedades causadas por la producción incrementada de citoquinas como, por ejemplo, TNFa,P, IFNy, IL 2 e IL 12 como enfermedades inflamatorias que no se basan en inflamaciones neuronales, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas e infecciosas, inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias causadas farmacológicamente, así como reacciones inflamatorias patofisiológicamente importantes con génesis actualmente no aclarada. Ejemplos para enfermedades inflamatorias y autoinmunes son: enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (Inflammatory Bowel Diseases, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) , artritis, eccema de contacto alérgico, soriasis, pénfigo, asma, esclerosis múltiple, diabetes, diabetes melitus dependiente de insulina tipo I, artritis reumatoide, enfermedad de Hashimoto, "enfermedad de injerto vs . huésped" y rechazo de transplante. Ejemplos para enfermedades alérgicas, infecciosas y causadas por toxinas y causadas por isquemia son: sarcoidosis, asma, neumonitis hipersensitiva, sepsis, choque septicémico, choque de endotoxina, síndrome de choque tóxico, lesión hepática tóxica aguda, ARDS (síndrome respiratorio agudo, por sus siglas en inglés) , eclampsia, caquexia, infección viral aguda (por ejemplo, mononucleosis , hepatitis fulminante) , daño orgánico después de reperfusión. Un ejemplo de una inflamación inducida farmacológicamente con importancia patofisiológica es la reacción de primera dosis después de administrar anticuerpos anti-célula T como OKT3. Un ejemplo de reacciones inflamatorias sistémicas de génesis actualmente no aclarada es la eclampsia. Ejemplos de enfermedades neuronales inflamatorias asociadas con una activación de microglías son demencia de SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creuzfeld-Jacob, el síndrome de Down, la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, la enfermedad de Huntington, leucoencefalopatía, esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro vascular, epilepsia de lóbulo temporal y de tumores. La invención se refiere, por lo tanto, también al uso de los derivados de bencimidazol indicados para el . tratamiento de estas enfermedades, así como para la prevención contra estas enfermedades . Inhibidores de microglía inventivamente convenientes son compuestos que logran, bajo estimulación con el péptido ?ß, una inhibición de la actividad de microglía de al menos 20% y una inhibición de la actividad de citoquina de al menos 30%. Las propiedades biológicas de los inhibidores de microglía pueden mostrarse con métodos conocidos para el experto, por ejemplo mediante los métodos de investigación descritos más adelante y en WO 01/51473. En ejemplo 29 se describe como puede medirse la inhibición de la activación de microglía. Las microglías pueden estimularse en esto con diferentes estímulos, como „ por ejemplo con péptido ?ß [ß-Amyloid, Araujo, D.M. y Cotman, C.M. , Brain Res. 569 : 141 - 145 (1992)], proteína de priones, citocina o por fragmentos celulares (Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 19: 928 - 939 (1999); Wood, P.L., Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press (1998) ] . La estimulación con el péptido ?ß corresponde a la situación patofisiológica de la enfermedad de Alzheimer. En este ensayo, las sustancias inventivas mostraron con estimulación con el péptido ?ß una inhibición de la activación de microglía. La inhibición de la activación de microglía por las sustancias inventiva causa una reducción importante de la producción y secreción de citoquinas, por ejemplo de ???ß y TNFa (medida mediante ELISA y análisis de expresión de ARNm) , y una secreción disminuida de intermediarios de oxígeno/nitrógeno reactivos. Es decir, se inhiben simultáneamente varios factores inflamatorios. La actividad in Vivo de las sustancias inventivas, se mostró en un modelo MCAO en ratas. Este modelo simula la situación de un accidente cerebro vascular. Las sustancias inventivas reducen la activación, de microglías, que se presenta en lesiones agudas del cerebro en los cerebros de los animales. La inhibición de la producción de citoquina se representa, por ejemplo, mediante medición de TNFa e « interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacárido (LPS) . Los compuestos inventivos inhiben la producción de TNFa e interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) . Para representar la influencia de las sustancias sobre la activación de células T se emplea, por ejemplo, la medición de secreción de INFy. Los compuestos inventivos inhiben la producción de INFy de células sanguíneas mononucleares periféricas. La invención se relaciona además con medios farmacéuticos conteniendo uno o varios compuestos inventivos de la fórmula general I, así como uno o varios vehículos. Medios f rmacéuticos respectivamente compuestos inventivos se producen con vehículos o diluyentes sólidos o líquidos y sustancias auxiliares técnicas usuales según la manera de aplicación deseable con una dosificación conveniente de manera en si conocida. Preparaciones preferidas consisten de una forma de administración conveniente para la aplicación oral, enteral o parenteral, por ejemplo, i.p. ( intraperitoneal ) , i.v. (intravenosa), i .m. (intramuscular) , o percutanea. Formas galénicas semejantes son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pildoras, cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, líquidos, como jarabes, gel, líquidos inyectables, por ejemplo para la inyección i.p., i.v., i.m. , o percutanea, etc. Además convenientes son formas en depósitos, como preparaciones en forma de injertos, así como supositorios. Las diversas preparaciones liberan en esto los derivados inventivos en el cuerpo, dependiendo del tipo, en forma lenta o toda la cantidad en un período breve . Para la aplicación oral pueden emplearse cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas y líquidos u otras formas de administración orales conocidas como preparados farmacéuticos. En este caso pueden formularse los medicamentos de manera tal que las sustancias activas o bien se liberan en el cuerpo dentro de un período corto, o tienen un efecto de depósito, de manera que se logre un suministro de la sustancia activa lento, de mayor duración, hacia el cuerpo. Las unidades de dosificación pueden contener además de al menos un derivado de bénzimidazol uno o varios vehículos farmacéuticamente compatibles, por ejemplo, sustancias para ajustar la reología del fármaco, sustancias tensioactivas, agentes de solubilidad, microcápsulas , micropartículas , granulados, diluyentes, aglutinantes como almidón, azúcar, sorbita y gelatina, además rellenos como ácido silícico y talco, lubricantes, colorantes, sustancias aromáticas y otras sustancias. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, mediante mezcla de la sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo, diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona , detonantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelatina, lubricantes como carboxi polimetileno, carboxi metil celulosa, ftalato de celulosa acetato o polivinil acetato. Los comprimidos pueden consistir también de varias capas. Correspondientemente, grageas pueden producirse aplicando un recubrimiento a núcleos producidos de manera análoga a comprimidos con recubrimientos de grageas usualmente empleados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábica, talco, óxido de titanio o azúcar. La envoltura de gragea puede consistir en esto de varias capas, siendo que se pueden emplear las sustancias auxiliares mencionadas precedentemente para los comprimidos . Cápsulas conteniendo sustancias activas pueden producirse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un vehículo inerte como azúcar láctico o sorbita y encapsulándolo en cápsulas de gelatina. Los derivados de bencimidazol inventivos pueden formularse también en forma de una solución para la administración oral y que además del derivado de bencimidazol activo contiene como componentes un aceite farmacéuticamente compatible y/o una sustancia t tensioactiva, lipófila farmacéuticamente compatible, y/o un solvente mezclable con agua farmacéuticamente compatible. Para lograr una mejor disponibilidad biológica de las sustancias activas, los compuestos pueden formularse también como clatratos de ciclodextrina . Para esto se transforman los compuestos con a, ß o ?-ciclodextrina o sus derivados . Si se desea aplicar cremas, pomadas, lociones y líquidos de aplicación externa, entonces estos deben tener características tales que los compuestos se suministren al cuerpo en cantidades suficientes. Estas formas galénicas contienen sustancias auxiliares, por ejemplo, sustancias para ajustar la reología del fármaco, agentes tensioactivos , conservadores, agentes de solubilidad, diluyentes, sustancias para incrementar la capacidad de penetración de las sustancias activas a través de la piel, colorantes, sustancias aromáticas y para proteger la piel, como acondicionadores y reguladores de humedad. Junto con estos compuestos pueden estar contenidas en el medicamento también otras sustancias activas [Ullmanns Enzyklopádie der technischen Chemie, tomo 4 (1953) , páginas 1 - 39; J. Pharm. Sci, 52, 918ff. (1963); H. v . Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ . , 1971] . Las sustancias inventivas pueden aplicarse también en soluciones convenientes como, por ejemplo, solución de sal común fisiológicas, como soluciones de infusión o inyección. Para la aplicación parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un diluyente fisiológicamente compatible. Convenientes como diluyentes son, particularmente, soluciones aceitosas como, por ejemplo, soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semilla de algodón. Para incrementar la solubilidad pueden adicionarse agentes de solubilidad como, por ejemplo, benzoato bencílico o alcohol bencílico. Para formular un preparado inyectable se puede emplear un vehículo líquido arbitrario donde los compuestos inventivos estás disueltos o emulsionados. Estos líquidos contienen frecuentemente también sustancias para regular la viscosidad, sustancias tensioactivas , conservadores, agentes de solubilidad, diluyentes y otras sustancias adicionales, con los cuales se ajusta la solución a condiciones isótonas. Junto con los derivados de bencimidazol pueden administrarse también otras sustancias activas . También es posible integrar las sustancias en un sistema transdermal y aplicarlas de forma transdermal. Para esto se aplican los derivados de bencimidazol en forma de , una inyección de depósito o de un preparado de injerto, por ejemplo, de forma subcutánea. Preparados de este tipo pueden formularse de manera tal que se facilita una liberación de sustancia activa prolongada. Para esto pueden emplearse técnicas conocidas, por ejemplo, depósitos que se disuelven o que trabajan con una membrana. Injertos pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente descomponibles o siliconas sintéticas, por ejemplo, caucho de silicona. Derivados de bencimidazol pueden integrarse además para su administración percutanea también, por ejemplo, en un emplaste.

La dosificación de las sustancias es determinada por el médico que aplica el tratamiento y depende entre otros aspectos de la sustancia por administrar, la vía de administración, la enfermedad por tratar y la gravedad de la enfermedad. La dosis diaria no excede los 1000 mg, preferentemente no más de 100 mg, siendo que la dosis puede administrarse como dosis individual de una sola aplicación o subdivida en dos o más dosis diarias. Los bencimidazoles de la fórmula I son accesibles por varias rutas según métodos en sí conocidos en la literatura . Como posibles métodos, entre otros, sean mencionados a guisa de ejemplo: 1. Mediante reacción de derivados (A) de > nitrobenzol con grupos de salida orto sustituidos (preferentemente sustituidos con halógenos) con arilaminas (B) , N-aril-2-nitrobenzoles (C) pueden producirse en diversas condiciones reactivas como, por ejemplo, mediante calentamiento de los reactivos sin o con solventes inertes convenientes como, por ejemplo, alquilbenzoles . También puede usarse como solvente la amina empleada en exceso como reactivo. Las transformaciones se realizan tanto sin como con las bases (por ejemplo, carbonato de potasio, hidruro sódico) . También pueden emplearse otras sustancias auxiliares como, por ejemplo, sales de cobre. Ejemplos para el procedimiento indicado aquí pueden encontrarse en muchas publicaciones como, por ejemplo, en: D. Jerchel, H.

Fischer, M . Graft, Ann . Chem. 575, 162 (1952) CAS, 53 (2138); R-A Abramovitch, Can. J. Chem., 38, 2273, 1960). ESQUEMA 1 (A, (B) (C) X = grupo de salida R = sustitiryertte(s) o H Los derivados de N-arilnitro anilina (C) pueden transformarse por diferentes rutas en bencimidazoles 1,2-disustituidos (E) : ESQUEMA2 aNO, arilo (C) La reducción del grupo nitro (C) se realiza preferentemente mediante hidratación en solventes polares como ácido acético, alcoholes de peso molecular bajo o ásteres acéticos bajo adición de catalizadores como Níquel de Raney o paladio sobre carbón, o mediante reducción química, por ejemplo, con estaño en ácido clorhídrico, SnCl2 [F.D Bellamy, Tet . Lett . , (1984)] o Fe/ácido acético [D.C. Owslly, J.J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)]. De las diaminas (D) pueden obtenerse los bencimidazoles (E) mediante transformación con derivados de ácidos como ásteres orto, esteres imino, anhídridos ácidos, aldehidos o también ácidos carboxílieos libres con o sin catálisis ácida y/o medios deshidratantes. Como ejemplo sea mencionado aquí la preparación de 1 , 2 -difenilbencimidazol de ácido benzoico y N-fenil-o-fenilendiamina con aplicación de trifenilfosfinóxido y anhídrido de ácido trifluormetansulfónico [J. B. Hendrickson, M.S. Huissoin, J. Org. Chew., 52, 4137 (1987)]. Con el uso de aldehidos aromáticos se usa, por ejemplo, nitrobenzol como solvente, para estar en posición de realizar la oxidación de la bencimidazolina obtenida en forma primaria. La ciclización en bencimidazoles se logra también, transformando los aldehidos aromáticos como , bisulfito de adición con diaminas (D) . 2. Otra forma de obtener los bencimidazoles (E) es descrita por T. Benincori y F. Sannicolo en J. Heterocyclic Chem. 25, 1029 (1988) , que permite una variación amplia del esquema de sustituciones tanto de los dos sustituyentes arilos como en el ciclo de benzol del bencimidazol . Es evidente para el experto que estos sustituyentes deben ser compatibles con los reactivos y las condiciones reactivas en el curso de la secuencia de síntesis. Eventualmente , los sustituyentes pueden ser modificados posteriormente. Siempre, el producto contiene una función hidroxi en la posición 6 del bencimidazol (véase estructura F) . 3. Por último sea mencionado que en algunos casos, la posibilidad existe de la arilación directa de bencimidazoles previamente producidas, por ejemplo, según M.J. Sansone, M.S. Kwiatek, patente US 4 933 397, o D.M.T. Chan, K.L. Monaco, R.-P. ang, M.P. inters, Tet . Lett. 39 (1998) 2933 o A.P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P.Y.S. Lam, Tet. Lett. 40 (1999) 1623. Es evidente para el experto, que los sustituyentes R deben ser compatibles con reactivos y condiciones reactivos empleados en el curso de la secuencia de síntesis. Eventualmente, los sustituyentes pueden modificarse posteriormente. Si el elemento estructural B-A-0 (fórmula I) se establece en forma protegida o sin protección, debido a la incompatibilidad con las condiciones reactivas durante la respectiva síntesis de bencimidazol, o por otras razones de síntesis, sólo después del término de la síntesis de bencimidazol, entonces existen, dependiendo del sustituyente R3 incluido en el ciclo de benzol del bencimidazol, varios métodos para establecer el elemento estructural B-A-0 (fórmula I), siendo que, como es evidente para el experto, se deben considerar la compatibilidad del método empleado con el sustituyente arilo y los demás radicales R3. En lo que sigue se muestran algunas posibilidades para establecer la estructura B-A-O: Oxígeno puede introducirse de antemano en forma libre (por ejemplo, R = OH en fórmula (A) ) o también en forma protegida, por ejemplo, como éter alquilo [véase, por ejemplo, B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. , 575, 162 (1952)] como sustituyente en una síntesis de bencimidazol . Mediante separación de éter alquilo con, por ejemplo, ácido bromhídrico concentrado con la ayuda eventual de agentes de solubilidad como hidrocarburos , halogenados o también con tribromuros de boro en solventes inertes como, por ejemplo, diclorometano, el grupo hidroxilo puede liberarse. La función de hidroxilo puede transformarse según métodos conocidos con halógenos alquilos conteniendo eventualmente un grupo B (fórmula I) terminal o una etapa previa de este, en solventes polares como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también cetonas de peso molecular bajo, como acetona o metiletilcetona, con adición de bases como hidruros de álcali o álcali terreo como carbonato de potasio o cesio, en un área de temperatura de 0°C a 120°C. La transformación puede además realizarse en un sistema de dos fases mediante catálisis de transferencia de fase, siendo que los reactivos se disuelven en un solvente orgánico inerte conveniente como, por ejemplo, en alcanos de halógeno, preferentemente, sin embargo, en dielorómetano . La otra fase en un hidróxido de álcali sólido, preferentemente hidr xido de sodio o potasio, o también una solución acuosa concentrada del hidróxido correspondiente. Como catalizadores de transferencia de fase se emplean, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Las reacciones bajo catálisis de transferencia de fase se realizan preferentemente a temperatura ambiente . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula A (con R OH) se disuelve en dimetilformamida y se transforma mediante adición de carbonato de cesio con éster metílico de ácido bromhexanóico a temperaturas de 0°C a 50 °C. La separación del éster mediante hidrólisis acida o básica puede realizarse con métodos conocidos para el experto como, por ejemplo, con catalizadores básicos como, por ejemplo, carbonatos o hidróxidos de álcali o de álcali térreo en agua o en solución acuosa de un alcohol. Como alcoholes pueden considerarse, por ejemplo, alcoholes alifáticos como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, etc., preferentemente, sin embargo, metanol. Se emplean también soluciones acuosas de éteres como tetrahidrofurano . Como carbonatos o hidróxidos de álcali sean mencionadas sales de litio, sodio y potasio. Preferidas son sales de litio y sodio. Como carbonatos e hidróxidos de álcali térreo convenientes son, por ejemplo, carbonato de calcio, hidróxido de calcio o carbonato de bario. La transformación se realiza generalmente a -10°C a 70°C, preferentemente, sin embargo, a 25°C. La separación de éster puede realizarse, sin embargo, también en condiciones ácidas, como por ejemplo en ácido clorhídrico acuoso, eventualmente con la ayuda de un agente de solubilidad como, por ejemplo, un alcohol bajo, preferentemente metanol . De un nitrilo presente en el reactivo de alquilación o también generado posteriormente, puede generarse mediante hidrólisis una función de ácido carboxílico. Los reactivos de alquilación pueden contener también grupos funcionales como, por ejemplo, funciones de hidroxilo in forma libre o protegida que pueden intercambiarse después de la transformación en grupos de salida como, por ejemplo, tosilato, mesilato, bromuro o yoduro. Los reactivos de alquilación pueden contener también grupos funcionales como, por ejemplo, halógenos o grupos amino eventualmente protegidos, que pueden volver a modificarse a continuación. Dependiendo de la sustitución deseada, los sustituyentes R3 están contenidos de antemano en los elementos de la síntesis o se establecen según se requiere en el punto conveniente de la secuencia de síntesis correspondiente, respectivamente se generan de etapas previas convenientes aportadas. Los derivados libres de ácidos de la fórmula I o de etapas previas de éster pueden transformarse según varios métodos conocidos en la literatura en los derivados de amida de la fórmula I . Los derivados de ácido libres de la fórmula I pueden transformarse también en sales con cantidades convenientes de las bases inorgánicas correspondientes bajo neutralización. Por ejemplo, se obtiene la sal sólida al disolver el ácido correspondiente en agua conteniendo cantidades estequiometricas de la base después de evaporar el agua o adicionar un solvente mezclable con agua, por ejemplo alcohol o acetona. Las sales de aminas pueden producirse en la manera convencional. Para esto se disuelve el ácido correspondiente en un solvente conveniente como, por ejemplo, etanol, acetona, dietiléter o benzol, y se adicionan uno a cinco equivalentes de la amina correspondiente a esta solución. La sal se precipita en esto usualmente en forma sólida o se aisla después de evaporar el solvente en la forma usual .

Los clatratos con a-, ß- o ?-ciclodextrina se obtienen de manera análoga a la instrucción en WO-A-87/05294. Preferentemente su emplea ß-ciclodextrina . Liposomas se producen siguiendo el método descrito en Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1-982) . A continuación se describe la producción de algunas etapas previas, productos intermedios y productos, a guisa de ejemplo. En la medida en la que la producción de los compuestos iniciales no se describe, los compuestos iniciales son conocidos y comercialmente obtenibles, o los compuestos se sintetizan de manera análoga a los métodos descritos. En la preparación de las sustancias inventivas se aplican, por ejemplo, los siguientes métodos: Instrucción general de trabajo 1: Reducción de grupos nitro El compuesto por reducir se disuelve en acetato etílico, tetrahidrofurano, metanol o etanol o mezclas de los solventes y se hidrogeniza en 2-5% (referido al compuesto de nitro) paladio sobre carbón (10%) a presión normal . Después de completar la absorción de hidrógeno se aspira, el residuo se lava con acetato etílico o metanol o etanol y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se transforma usualmente sin más purificación. Instrucción general de trabajo 2: Separación de éter con ácido bromhídrico. 5 g de aril metil éter se mezclan con 160 mi de HBr acuoso de 46% y se calientan durante 1 a 5 h a reflujo. Después de enfriar se filtra. El residuo se absorbe en acetato etílico y se extrae tres veces con solución saturada de bicarbonato sódico. Después del secado se concentra al vacío sobre sulfato sódico. El residuo se purifica en caso necesario mediante cristalización o cromatografía por columnas. Instrucción general de trabajo 3: Alquilación de derivados de hidroxi bencimidazoles y derivados de fenol con alquil halogenideno Una solución de 1.85 mmol del derivado de hidroxi bencimidazol en 12 mi de N, N-dimetilformamida se adicionan 1.85 mmol de carbonato de cesio, y 2.24 mmol de alquil bromuro o alquil yoduro. En el caso de usar alquil bromuro se adicionan opcionalmente 1.85 mmol de yoduro sódico. Se agita durante 12-96 h, se vierte a continuación sobre agua, se absorbe con acetato etílico, la fase orgánica se lava cuatro veces con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. Alternativamente a esta elaboración acuosa, la mezcla reactiva puede mezclarse con diclorometano, separarse de las sales en precipitación mediante filtración y concentrarse el filtrado al vacío.

Instrucción general de trabajo 4: Saponificación de alquil ésteres de ácidos carboxílicos 0.77 mmol del alquil éster de ácido carboxílico se disuelven en 5 mi de metanol y 5 mi de tetrahidrofurano y se mezclan con 5 mi de una solución 0.5 N acuosa de hidróxido de litio o sodio. Después de agitar durante 2 a 12 h se concentra ampliamente al vacío, se neutraliza mediante adición de ácido clorhídrico acuoso y se extrae con acetato etílico. Se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica en gel de sílice mediante cromatografía por columnas, en caso que fuese necesario . Instrucción general de trabajo 5: Ciclización para formar bencimidazoles con aldehidos 1 mmol de un derivado de 1 , 2 -diaminobenzol se disuelven en 3 mi de nitrobenzol . Se añade 1 mmol de un aril respectivamente heteroaril aldehido. Se calienta durante 2-6 h a 150°C y se deja enfriar. El residuo se purifica sin más elaboración directamente mediante cromatografía por columnas en gel de sílice. Instrucción general de trabajo 6: Transformación de ésteres de ácido carboxílico en amidas de ácido carboxílico 0.36 mmol de una amina se disuelven en 3 mi de tolueno y se mezclan bajo refrigeración en baño helado gota a gota con 0.18 mi de una solución 2M de trimetil aluminio en tolueno. Se mezcla con una solución de 0.33 mmol del éster metílico de ácido carboxílico en 3 mi de tolueno y se agita durante 2' 8 h a 95°C. Para la elaboración se adiciona agua después de enfriar, se extrae tres veces con acetato etílico, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución de cloruro sódico saturada, se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por columnas en gel de sílice. Ejemplo 1 Ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico a) 3- (4-metilfenil) amino-4 -nitrofenol 5.4 g 3 -fluor-4-nitrofenol y 4.8 mi de 4-metil anilina se mezclaron y se agitaron durante 6 h a 120 °C. Después de enfriar se absorbe en acetato etílico y agua y se extrae tres veces con 1N ácido clorhídrico acuoso. Las fases acuosas combinadas se extrajeron tres veces con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y el residuo se cristalizó. MS (El) : 244 (pico de ión molecular) b) Éster metílico de ácido 6- [3- (4-me ilfenil ) amino-4 -nitrofenil] oxihexanóico se obtuvo mediante transformación de 3- (4-metilfenil ) amino-4 -nitrofenol con éster metílico de ácido bromhexanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 372 (pico de ion molecular) c) Éster metílico de ácido 6- [ [4 -amino-3 - ( (4 -metilfenil) amino) fenil] oxi] hexanoico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [3- (4-metilfenil) amino-4-nitrofenil ] oxihexanóico según la instrucción general de trabajo 1. MS(El): 342 (pico de ión molecular) d) Éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanoico Se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil) amino) fenil] oxi] hexanoico con 3-piridil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(E1): 429 (pico de ión molecular) e) ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanoico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol -6-il] oxi] hexanoico según la instrucción general de trabajo 4.

MS(El) : 415 {pico de ión molecular) Ejemplo 2 Ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico aj éster metílico de ácido 5- [3- (4-metilfenil) amino-4 -nitrofenil ] oxipentanóico se obtuvo mediante transformación de 3- (4-metilfenil ) amino- -nitrofenol con éster etílico de ácido 5-bromopentanóico según la instrucción general de trabajo 3. MS(El) : 358 (pico de ión molecular) b) éster metílico de ácido 5- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil) amino) fenil] oxi] entanoico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [3 - (4 -metilfenil ) amino-4 -nitrofenil ] oxipentanóico según la instrucción general de trabajo 1. MS(El) : 238 (pico de ión molecular) c) éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il j oxi] pentanoico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil ) amino) fenil] oxi] pentanoico según la instrucción general de trabajo 5. S(El) : 415 (pico de ión molecular) d) ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 401 (pico de ión molecular) Ejemplo 3 éster metílico de ácido 4 -[ [1- (4-metilfenil) -2-(3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico a) éster metílico de ácido 4 - [3- (4-metilfenil) amino-4 -nitrofenil] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de 3- (4-metilfenil) amino-4 -nitrofenol con éster metílico de ácido 4 -bromobutírico según la instrucción general de trabajo 3. MS(El) : 344 (pico de ión molecular) b) éster metílico de ácido 4- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil) amino) fenil] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 4- [3 - (4 -metilfenil ) amino-4-nitrofenil] oxi] butírico según la instrucción general de trabajo 1. MS(El) : 314 (pico de ión molecular) c) éster metílico de ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) - 2- (3 -piridinil ) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 4- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil) amino) fenil] oxi] butírico con 3-piridil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(E1) : 401 (pico de ión molecular) d) ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol -6-il] oxi] butírico según la instrucción general de trabajo 4. MS(E1) : 387 (pico de ión molecular) Ejemplo 4 Ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- ( -piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico a) éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) - 2- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [4-amino-3- ( (4-metilfenil ) mino) fenil] oxi] hexanóico con 4-piridil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(El) : 429 (pico de ión molecular) b) ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (4-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6 - [ [1- (4 -metilfenil ) -2 - (4 -piridinil) - 1H- bencimidazol -6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 415 (pico de ion molecular) Ejemplo 5 Ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico a) áster metílico de ácido 6- [ [1- (4 -metilfenil) - 2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [4-amino-3- ( (4- metilfenil) amino) fenil] oxi] hexanóico con 3-tienil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(El) : 434 (pico de ión molecular) b) ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-,. bencimidazol -6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 420 (pico de ión molecular) Ejemplo 6 Ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] entanóico a) éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) - 2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de. ácido 5- [ [4-amino-3- ( (4- metilfenil ) amino) fenil] oxi] entanóico con 3-tienil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(El) : 420 (pico de ión molecular) b) ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 406 (pico de ión molecular) Ejemplo 7 Ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-, bencimidazol-6-il] oxi] butírico a) áster metílico de ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) - 2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 4- [ [4-amino-3- ( (4- metilfenil) amino) fenil] oxi] butírico con 3-tienil carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(El): 406 (pico de ión molecular) b) ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 4 - [ [1 - (4 -metilfenil ) -2 - (3 -tienil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] butírico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El): 392 (pico de ión molecular) Ejemplo 8 ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico a) 4 -metoxi-N2- fenil -o- fenilendiamina se obtuvo mediante la transformación de (5-metoxi -2 -nitrofenil) fenilamina [Kottenhahn et al., J. Org. Chem. ; 28; 1963; 3114, 3118; Benthorpe; Cooper; J. Chem. Soc . B; 1968; 605] según la instrucción general de trabajo 1. ""¦H-N R (CDC13) : d = 3.42 ppm s (ancho) (2H) ; 3.72 (3H) ; 5.33 s (ancho) (1H) ; 6.56 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6.76 d (J = 10 Hz, 1H) ; 6.79 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6.82-6.90 m (3H) ; 7.25 dd (J = 8, 8 Hz, 2H) . b) 6-metoxi- l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol se obtuvo mediante transformación de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina con tiofen-3 -carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS (El) : 306 (pico de ión molecular) c) 6-hidroxi-1- feni1-2 - (3-tienil) - lH-bencimidazol se obtuvo mediante transformación de 6-metoxi- 1-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol según la instrucción general de trabajo 2. MS(El) : 292 (pico de ion molecular) d) éster metílico de ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de 6-hidroxi-l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol con éster metílico de ácido 5-bromopentanóico según la instrucción general de trabajo 3. MS(El) : 406 (pico de ión molecular) ej ácido 5- [ [l-fenil-2 - (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6- il] oxi] pentanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(E1): 392 (pico de ión molecular) Ejemplo 9 ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-tienil) - lH-bencimidazol -6 -il ] oxi ] butírico a) éster metílico del ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante la transformación de éster metílico de 6-hidroxi-l-fenil-2- (3-tienil) - lH-bencimidazol con éster metílico de ácido 4 -brombutanóico según la instrucción general de trabajo 3. MS(E1) : 392 (pico de ion molecular) b) ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de éster metílico del ácido 4- [ [l-fenil-2 - (3 -tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] butírico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 378 (pico de ión molecular) Ejemplo 10 ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-tienil) - lH-bencimidazol - 6 -il] oxi] hexanóico a) éster metílico de ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante la transformación de éster metílico de 6 -hidroxi- l-fenil-2- (3-tienil) - lH-bencimidazol con éster metílico de ácido 6 -bromhexanóico según la instrucción general de trabajo 3. MS(El) : 420 (pico de ión molecular) b) ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico del ácido 6 - [ [1 - fenil-2 - (3 -tienil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4.

MS(E1) : 406 (pico de ión molecular) Ejemplo 11 ácido 6- [ [1-fluorfenil-2- (3-tienil) -1H-bencimidazol -6-il] oxi] hexanóico a) (5 -clor-2 -nitrofenil ) - (4-fluorofenil) amina 50 g de l-clor-3 , 4 -dinitrobenzol en 250 mi de etanol se mezclan con 50 mi de 4 -fluoranilina y se agitan durante 35 horas a 60°C. Después de concentrar a la mitad del volumen se distribuye entre agua y diclorometano . Después de lavar la fase orgánica con 1N ácido clorhídrico acuoso se seco sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía en gel de sílice se obtienen 62.33 g de (5-clor-2-nitrofenil) - (4-fluorofenil) amina . 1H-N R (CDC13) : d = 6.71 dd (J = 9, 2 Hz, 1H) ; 6.97 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7.13 dd (J = 9, 9 Hz, 2H) ; 7.22 dd (J = 9, 6 Hz, 2H) ; 8, 15 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9.45 s (ancho) (1H) . b) (5-metoxi-2 -nitrofenil ) - (4-fluorfenil) amina A una solución de 6.6 g de sodio en 450 mi de metanol se añadieron 36.44 g de (5-clor-2-nitrofenil) - (4-fluorfenil) amina y se calentó durante 16 h a reflujo. Después de agitar durante otras 30 h a 60°C se enfrió y el producto cristalino se aspiró. Se obtuvieron 34 g de (5-metoxi -2 -nitrofenil) - (4-fluorfenil) mina .

^-NMR (CDCI3) : d = 3.72 s (3H); 6.44 dd (J = 9, 2 Hz. 1H) ; 6.48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7.13 dd (J = 9, 9 Hz, 2H) ; 7.27 dd (9, 6 Hz , 2H) ; 8, 20 d (J = 9 Hz , 1H) ; 9.65 s (ancho) (1H) . c) Nz- (4 - fluorfenil) -4 -metoxibenzol -1 , 2 -diamina 33.5 g (0.128 ml) de (5-metoxi -2 -nitrofenil ) - (4 - fluorfenil) amina se transformaron según la instrucción general de trabajo 1. El producto crudo se usó en lo subsiguiente sin purificación. ^"H-NMR (CDCI3) : d = 3.70 ppm s (3H) ; 6.49 d (ancho) (J = 9 Hz, 1H) ; 6.68 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6.78-6.97 m (5H) . d) 6-metoxi-l- (4 - fluorfenil ) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol 7.48 g de tiofen-3 -aldehido se agitaron durante , dos horas en 65 ml de solución de NaHS03 de 40%. Después de añadir 15 g de N2- (4-fluorfenil) 4-metoxibenzol -1 , 2-diamina en 50 ml de etanol , se hirvió durante 4 horas y se agitó después durante la noche. La preparación se distribuyó entre agua y acetato etílico y la fase orgánica se lavó con agua. Después de secar sobre sulfato sódico y concentración del filtrado se obtienen 18, 1 g de 6-metoxi-l- (4- fluorfenil ) -2 - (3 -tienil) - lH-bencimidazol crudo . Punto de fusión: 154-158°C e) 6-hidroxi-l- (4 -fluorfenil) -2- (3-tienil) -1H- bencimidazol 18 g (55.5 mmol ) de 6 -metoxi - 1 - (4 - fluorfenil ) -2 -(3-tienil) -lH-bencimidazol se transforman de manera análoga a la instrucción general de trabajo 2. Se obtuvieron 12.65 g (40 mmol) de 6 -hidroxi - 1 - (4 - fluorfenil ) -2 - ( 3 -1ienil ) - 1H-bencimidazol crudo. Punto de fusión: 212-218°C f) áster metílico de ácido 6-hidroxi- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico 6-hidroxi-l- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol se transformó con éster metílico de ácido 6-bromhexanóico según la instrucción general de trabajo 3. Punto de Fusión: 131-134°C. g) ácido 6-hidroxi- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6-hidroxi- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. Punto de fusión: 170-175°C Ejemplo 12 ácido 5- [ [4-fluorfenil-2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico a) éster metílico del ácido 5- [ [4 - flúorfenil -2 - (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico 6-hidroxi- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol se transformó según la instrucción general de trabajo 3 con éster metílico de ácido 5-bromopentanóico . Punto de Fusión 90.5-92.5°C b) 5- [ [4-fluorfenil-2 - (3-tienil) - lH-bencimidazol -6-il] oxi] entanoico éster metílico del ácido 5- [ [4-fluorfenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico se transformó según la instrucción general de trabajo 4. Punto de fusión 184-189°C Ejemplo 13 ácido 6- [ [4-fluorfenil-2- (3 -piridinil ) -1H-bencimida2ol-6-il] oxi] hexanóico a) 6-metoxi-l- (4 -fluorfenil ) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol N2 (4-fluorfenil) -4 -metoxibenzol -1 , 2 -diamina se transformó análogamente al ejemplo lid con piridin-3-carbaldehído . Punto de fusión 132.5-134°C. b) 6-hidroxi-l- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol 6-metoxi-l- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol se transformaron según la instrucción general de trabajo 2. Punto de fusión 238 - 241°C c) éster metílico de ácido 6 - [ [1 - ( - fluorfenil ) -2 - (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico 6-hidroxi-l- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol se transformó con éster metílico de ácido 6-bromhexanóico según la instrucción general de trabajo 3. Punto de fusión 105.5-111 ¿ 5°C d) ácido 6- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol- 6-il ] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4 -fluorfenil ) -2- (3 -piridinil )- 1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. Punto de fusión 127.5-129°C Ejemplo 14 ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico a) éster metílico de 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico 6-hidroxi-l- (4 - fluorfenil ) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol se transformó con éster metílico de ácido 5-bromopentanóico según la instrucción general de trabajo 3. Punto de fusión 52-55°C b) ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol - 6-il] oxi] pentanoico se obtuvo mediante transformación de ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] -pentanóico según la instrucción general de trabajo 4. Punto de. fusión 181.5-183°C Ejemplo 15 ácido 5- [ [l-fenil-2- (3 -piridinil ) -lH-bencimida-zol-6-il] oxi] entanóico a) 6-metoxi-l-fenil-2- (3 -piridinil) - lH-bencimida-zol se obtuvo mediante transformación de 4-metoxi-N2-fenil -o-fenilendiamina con piridin- 3 -carbaldehído según la instrucción general de trabajo 5. MS(El) : 301 (pico de ión molecular) b) 6 -hidroxi -l-fenil-2- (3 -piridinil ) -lH-bencimi-dazol se obtuvo mediante la transformación de 6-metoxi-l-fenil-2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol según la instrucción general de trabajo 2. 1H- MR (D5-DMSO) : d = 6.52 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6.81 dd (J = 8, 2 Hz , 1H) ; 7.34-7.48 (3H) ; 7.53-7.68 m (4H) ; 7.80 (ddd, J = 8, 2 1 Hz, 1H) ; 8.53 dd (J = 2 , 1 Hz, 1H) ; 8.67 d (J = 1 Hz) ; 9.42 (s, 1H) . c) áster metílico de ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de 6-hidroxi-l-fenil-2- (3-piridinil) -??-bencimidazol con éster metílico de ácido 5-bromopentanóico según la instrucción general de trabajo 3. MS(El) : 401 (pico de ión molecular) d) ácido 5- [ [l-fenil-2- (3 -piridinil ) -lH-benci-midazol-6-il] oxi] pentanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1-fenil -2 - (3 -piridinil) - 1H-bencimidazol-6-il] oxi] entanóico según la instrucción general de trabajo 4. ^-NMR (CD30D) : d = 1.72-1.88 m (4H) ; 2.30 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3.98 t (J = 8 Hz, 2H) ; 6.72 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 7.03 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7.40-7.48 m (3H) ; 7.55-7.65 m (3H) ; 7.70 (d J = 8 Hz, 1H) ; 7.92 ddd (J = 8, 2 1 Hz, 1H) ; 8.52 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 8.70 dd (J = 2, 1 Hz, 1H) . Ejemplo 16 ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-piridinil ) -lH-bencimida-zol-6-il] oxi] butírico a) éster metílico de ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de 6-hidroxi-l-fenil-2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol con éster metílico de ácido 4-bromobutanóico según la instrucción general de trabajo 3. S(El) : 387 (pico de ión molecular) b) ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-benci-midazol-6-il] oxi] butírico se obtuvo mediante transformación de ácido 4- [ [1-fenil-2- (3 -piridinil ) - lH-bencimidazol - 6 - il ] oxi ] -butírico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El) : 373 (pico de ión molecular) Ejemplo 17 ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimida-zol-6-il] oxi] hexanóico a) éster metílico de ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de 6-hidroxi-l-fenil-2- (3-piridinil) - ??-bencimidazol con éster metílico de ácido 6-bromohexanóico según la instrucción general de trabaj o 3. MS(El) : 415 (pico de ión molecular) b) ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-benci-midazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de ácido 6- [ [1-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El): 401 (pico de ión molecular) Ejemplo 18 N- (3-metoxipropil) -6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (3-piridinil ) - lH-bencimidazol - 6 - il ] oxi ] hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6 -[ [1 - (4-metilfenil) -2 - (3 -piridinil) - 1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con 3-metoxiprop lamina según la instrucción general de trabajo 6. MS(El) : 486 (pico de ión molecular) Ejemplo 19 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -lH-bencimi-d zol -6-il] oxi] - 1 -morfolin- 1 - ilhexan-1 -ona se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con morfolina según la instrucción de trabajo 6. MS(El) : 442 (pico de ión molecular) Ejemplo 20 N-metil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con N-metilamino hidrocloruro según la instrucción de trabajo 6. MS(El): 428 (pico de ión molecular) Ejemplo 21 N,N-dimetil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- ( 3 -piridinil ) -lH-bencimidazol -6 -il] oxi] hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con dimetilamino hidrocloruro según la instrucción de trabajo 6. MS(El) : 442 (pico de ión molecular) Ejemplo 22 6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (3 ^piridinil ) - lH-bencimi -dazol-6-il] oxi] -hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- ( -metilfenil ) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con cloruro de amonio según la instrucción de trabajo 6. MS(El) : 414 (pico de ión molecular) Ejemplo 23 N-ciclopropil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] -hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con ciclopropil amina según la instrucción de trabajo 6. MS(E1): 459 (pico de ión molecular) Ejemplo 24 N-metil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2 - {3 -tienil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico con N-metilamino hidrocloruro según la instrucción de trabajo 6.

MS(El) : 433 (pico de ión molecular) Ejemplo 25 N- (2-metoxietil) -5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico con 2-metoxi etilamina según la instrucción de trabajo 6. MS(El) : 458 (pico de ión molecular) Ejemplo 26 N,N-dimetil-5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1 - (4 -metilfenil ) -2 - ( 3 -piridinil ) - 1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico (ejemplo 56c) con dimetilamina según la instrucción de trabajo 6. MS(E1) : 428 (pico de ión molecular) Ejemplo 27 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-benci-midazol - 6 - il ] oxi ] pentanamida se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] pentanóico con cloruro de amonio según la instrucción de trabajo 6. MS(El): 400 (pico de ión molecular) Ejemplo 28 ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-benci - midazol-6-il] oxi] hexanóico a) éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) - 2- (3-tienil) -lH-benci-midazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [4-amino-3- (4-metilfenil) amino) fenil] - oxi] hexanóico con 2-tienil carbaldehído según la instrucción de trabajo 5. MS(El): 434 (pico de ion molecular) b) ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H- benci-midazol-6-il] oxi] hexanóico se obtuvo mediante transformación de éster metílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-, benci-midazol -6 -il] oxi] hexanóico según la instrucción general de trabajo 4. MS(El): 420 (pico de ión molecular) Ejemplo 29 Inhibición de la activación de microglía Para la preparación in Vitro de microglías ?ß- activadas se incuban microglías de rata primarias con péptido ?ß sintético: Para simular el asentamiento de ?ß se seca péptido ?ß sintético en placas de cultivo de tejido de 96 pocillas. Para esto se diluye una solución madre de péptido con 2 mg/ml de H20 diluido a 1:50 en H20. Para cubrir las placas de 96 pocillas se emplean 30 µ? de esta solución diluida de péptido y se secan durante la noche a temperatura ambiente . Microglías de ratas primarias se cosechan de cultivos de glía mezclados, que se obtuvieron de cerebros de ratas P3. Para preparar los cultivos de glía mezclados se retiran los cerebros de ratas con edad de 3 días y se liberan de la duramadre. La separación de células se logra mediante tripsinación (0.25% de solución de tripsina, 15 min a 37 °C) ) . Después de separar los fragmentos de tejidos no digeridos con la ayuda de una red de nylon de 40 µp? se separan las células aisladas por centrifugado (800 RPM/10 min) . La pelotilla de célula se resuspende en el medio de cultivo y se traslada a frascos de cultivo de tejido de 100ml. (1 cerebro/frasco de cultivo de tejido). La cultivación de las células se realiza durante un período temporal de 5 a 7 días en medio dulbeccos modificado (DMEM, por las siglas en inglés de Dulbeccos modified Eagle Médium, con glutamina) , suplementado con penicilina (50 U/ml) , estreptomicina (40 µg/ml) y 10% (v/v) de suero fetal bovino (FCS, por sus siglas en inglés) a 37°C y 5% de C02. Durante esta incubación se forma un césped celular adhesivo, que consiste principalmente de astrocitos. Microglía proliferan en este como células no o poco adhesivas y se cosechan mediante incubación de vibración (420 RPM, 1 hora) . Para activar las microglías mediante péptido ?ß se siembran 2.5 por 104 microglías por pocilla en placas de cultivo de tejido cubiertas con ?ß y se incuban durante un período de 7 días en DMEM (con glutamato) , suplementado con penicilina (50 U/ml) , estreptomicina (40 g/ml) y 10% (v/v) de suero fetal bovino (FCS) a 37 °C y 5% de C02. El día 5 se realiza la adición de un compuesto inventivo en concentraciones variables (0.1, 0.3, 1.3 y 10 µ ) . Para cuantificar la reactividad de microglías se mide el día 7 de cultivo la actividad metabólica mediante la reacción de MTS (3-4 , 5-dimetiltiazol-2 -il ) -5- (3- carboximetoxifenil) -2- (sulfofenil) -2H-tetrazolilo) , , reactivo de Owen, Baltrop, J.A. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett 1, 6111 (1991)). El porcentaje de inhibición se refiere a un control tratado solamente con DMSO . Los compuestos inventivos inhiben la activación de microglías. Ejemplo 30 infarto cerebral en la rata (modelo MCAO) Los compuestos inventivos se probaron en un modelo animal respecto a isquemia cerebral (accidente cerebro vascular) , el model MCAO (oclusión de arteria cerebral central permanente, por sus siglas en inglés) , respecto a la actividad in Vivo. Mediante oclusión unilateral de la arteria cerebral central (MCA) se causa un accidente cerebro vascular que se debe a la carencia de suministro en la región cerebral correspondiente con oxígeno y nutrientes. Consecuencia de esta insuficiencia de suministro es una fuerte muerte celular seguida por una fuerte activación de microglías. Esta activación de microglías, sin embargo, alcanza su máximo solamente después de varios días y puede durar varias semanas. Para probar las sustancias se aplicaron los compuestos inventivos 1-6 días después de la oclusión por vía intraperitoneal . El día 7, los animales fueron perfusionados y matados. La magnitud de la activación de microglías se midió mediante un método inmunohistoquímico modificado. Para esto se incubaron secciones hechas en t Vibratom de cerebros fijados con anticuerpos, que reconocen el receptor de complemento CR3 , respectivamente el complejo MHCII en microglías activadas. La cuantificación de la liga de anticuerpos primaria se realiza mediante un sistema de detección acoplado a enzimas. El tratamiento con los compuestos inventivos produjo una reducción de la activación de microglías en el hemisferio afectado por el infarto cerebral . Ejemplo 31 inhibición de la producción de TNFot e IL 12 en células THP-1 La inhibición de la producción de citoquina es representada, por ejemplo, mediante la medición de TNFa e interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) . Para esto se siembran 2.5 x 106 células THP-1 (American Type Culture Company, Rockville, Md) /mL RPMI 1640 medio (Life technologies ) /10% FCS (Life Technologies, Kat . No. 9296) (100 µ?/pocilla) . Los compuestos inventivos se agregan en concentraciones variables y se preincuban durante 30 minutos. La dilución previa de las sustancias de ensayo se realiza como solución de sustancia de concentración doble (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realizó durante la noche a 37°C con 0.1 µg/ l LPS (Sigma L2630, de E. Coli Serotipo 0111. B4). Después se cosechó el medio y se determinó la cantidad de TNFa respectivamente de interleucina 12 en forma cuantitativa. Para la medición de TNFa se empleó un equipo TNFa comercialmente obtenible de la empresa CIS bio international (producto No. 62TNFPEB) . La cantidad de interleucina 12 se realizó con la ayuda de ORIGEN Technologie (IGEN International, Inc, Gaithersburg, Maryland) . El valor IC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo necesaria para lograr una inhibición de 50% de la producción máxima de TNFa respectivamente interleucina 12.

Los compuestos inventivos inhiben la producción de TNFa e interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) . Ejemplo 32 Inhibición de la producción de INFy de células sanguíneas mononucleares periféricas Para representar la influencia de las sustancias sobre la activación de células T se emplea, por ejemplo, la medición de la secreción de INFy. Para aislar células mononucleares periféricas se usó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-Citrato S-Monovetten "Coagulation 9 NC/lOml"/Sarstedt) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat. H8880) en probetas LEUCOSEP (Greiner, No. Cat . 227290) y la masa en las probetas se asentó mediante centrifugación durante 30 segundos a 1000 g. A continuación se retira la capa de plasma superior con pipeta y la capa celular abajo de esto se transfiere a probetas de 15 mi (Falcon) y se lava a continuación varias veces con 10 mi HBSS HANKS balanced Solution (sin Mg2+ y Ca2+) , No. de catálogo 14175-53). Finalmente se resuspende el aglomerado celular en medio de cultivo RPMI +25 mM Hepes (Life Technologie, No. de catálogo 52400-041) 10% FCS (Life Technologies, No. de catálogo 15140-106) (1 x 106 células/ml) . Respectivamente 100 µ? de solución de suspensión celular se distribuyeron en placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pocillas (TPP, No. de producto 9296) y se estimularon con 2.5 µ9/??1 de anticuerpos anti-CD3. Las sustancias inventivas se añadieron en concentraciones variables y se preincubaron durante 30 minutos. La estimulación de las células ser realizó durante un período de 24 h. Después se cosechó el medio y se determinó cuantitativamente el INFy. La cantidad de INFy se determinó con la ayuda de ORIGEN Technologie (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) . El valor de IC50 calculado corresponde a la concentración de la sustancia de ensayo necesaria para lograr una inhibición del 50% de la máxima producción de INFy. Los compuestos inventivos inhiben la producción de INFy de células mononucleares periféricas. Ejemplo 33 Inhibición de la producción de TNFa e IL-12 HD en células sanguíneas mononucleares periféricas La inhibición de la producción de TNFa e IL-12 HD p70 representa, por ejemplo, mediante la medición de TNFa e IL-12 HD p70 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) e interferón gamma (IFNy) . Para aislar células mononucleares periféricas se usó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-Citrato S-Monovetten "Coagulation 9 NC/l0ml" /Sarstedt ) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat. H8880) en probetas LEUCOSEP de 50 mi (Greiner, No. Cat . 227290) y la masa en las probetas se asentó mediante centrifugación durante 30 segundos a 250 g. A continuación se adiciona 20 mi de sangre completa y se centrifuga 15 minutos a 800 g y temperatura ambiente. Después del centrifugado se retira con pipeta y desecha el sobrenadante (plasma y trombocitos) y la capa de células debajo de esta (linfocitos y monocitos) se transfiere a probetas de 50 mi (Falcon) y se lava a continuación 3 x en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) (centrifugado respectivamente 10 min. a 250g, temperatura ambiente) . Finalmente se vuelve a suspender la masa celular en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) , 10% FCS (Life Technologies, No. Cat. 16000-044, endotoxina baja, desactivada con calor lh, 56°C) , 50 µg/ml solución de penicilina/streptomicina (Life Technologies, No. Cat. 15140-106) y se ajusta después del conteo de células mediante coloración con azul tripán a 3 x 106 células/ml. 100 µ? respectivamente de solución de suspensión celular se distribuyen den placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (Costar, No. Prod. 3599) . Se adicionan 100 µ? respectivamente de solución de estimulación de concentración triple (3 µ9/p?1 LPS de E. Coli Serotipo 0127:B8; Sigma, No. Ca . L-4516 y 30 ng/ml IFNy Ib, Imukin, Boehringer Ingelheim) . Las sustancias inventivas se adicionan en diferentes concentraciones como solución de sustancia de concentración triple (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realiza a 37°C y 5% C02 durante un período de 24 h. Después se cosecha el sobrenadante celular y se determina cuantitativamente TNFa e IL-12 HD p70 mediante un equipo ELISA de la empresa BioSource International comercialmente obtenible (TNF-a EASIA, No. Cat. KAC1752) y R&D Systems (Quantikine™ HS IL-12, No. Cat. HS 120) . El valor EC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo que se requiere para obtener una inhibición del 50% de la producción máxima de TNFa respectivamente interleucina 12 HD p70. Los compuestos inventivos inhiben la producción de TNFa e IL-12 HD p70 de células sanguíneas mononucleares periféricas . Ejemplo 34 inducción de la producción de IL-10 en células sanguíneas mononucleares periféricas La inducción de la producción de IL-10 se representa, por ejemplo, mediante la medición de IL-10 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con fitohemaglutinina (PHA) o lipopolisacárido (LPS) . Para aislar células sanguíneas mononucleares periféricas se empleó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-citrato S-Monovetten "Coagulation 9 NC/lOml" /Sarstedt ) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat . H8880) en probetas LEUCOSEP de 50 mi (Greiner, No. Cat. 227290) y la masa en las probetas se asentó mediante centrifugación durante 30 segundos a 250 g. A continuación se adiciona 20 mi de sangre completa y se centrifuga 15 minutos a 800 g y temperatura ambiente. Después del centrifugado se retira con pipeta y desecha el sobrenadante (plasma y trombocitos) y la capa de células debajo de esta (células sanguíneas mononucleares periféricas) se transfiere a probetas de 50 mi (Falcon) y se lava a continuación 3 x en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) (centrifugado respectivamente 10 min. a 250g, temperatura ambiente) . Finalmente se vuelve a suspender la masa celular en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) , 10% FCS (Life Technologies, No. Cat. 16000-044, endotoxina baja, desactivada con calor lh, 56°C) , 50 µg/ml solución de penicilina/streptomicina (Life Technologies, No. Ca . 15140-106) y se ajusta después del conteo de células mediante coloración con azul tripán a 3 x 106 células/ml. 100 µ? respectivamente de solución de suspensión celular se distribuyen den placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (Costar, No. Prod. 3599) . Se adicionan 100 µ? respectivamente de solución de estimulación de concentración triple (3 9/?t?1 LPS de E. Coli Serotipo 0127 :B8; Sigma, No. Cat. L-4516 respectivamente 300 µg/ml PHA-L , Biochrom KG, No. Cat. M5030). Las sustancias inventivas se adicionan en diferentes concentraciones como solución de sustancia de concentración triple (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realiza a 37°C y 5% C02 durante un período de 24 h. Después se , cosecha el sobrenadante celular y se determina cuantitativamente IL-10. La concentración de IL-10 se determinó mediante un equipo ELISA de la empresa SioSource International comercialmente obtenible (Human IL-10, No. Cat. KHC0101C) . El valor EC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo que se requiere para incrementar la secreción de IL-10 por un 50% del incremento máximo . Los compuestos inventivos incrementan la producción de IL-10 de células sanguíneas mononucleares periféricos.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Bencimidazoles de la fórmula general I donde R1 es un grupo fenilo, que está sustituido, independientemente entre si, eventualmente con hasta tres de los siguientes sustituyentes : F, Cl, Br, J, OH, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, S02R4, R4, NH2, NHR4, NRR4' O dos sustituyentes contiguos en R1 forman juntos un grupo 0-CH2- ¦ O-, -0-CH2-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2-, R2 un grupo monociclico o t biciclico heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado de N, S y 0, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente entre si: F, Cl, Br, J, OH, OR4, OCOR4, COR4, SR4, SOR4, S02R4, R4, o dos sustituyentes contiguos forman juntos un grupo 0-CH2-0- , 0-CH2-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2, R3 H, OH u 0-Ci-6-alquilo, R4 y R4' independientemente entre si Ci-4-perfluoralquilo o Ci-6~ alquilo, A un grupo C2-6-alquileno, que está sustituido eventualmente con =0, OH, 0-Ci-3-alquilo, NH2, NH-C1-3- alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquilo) 2, y N ( C1-3- alquil) (Ci-3-alcanoilo) , B COOH, CONH2, C0NHNH2 , CONHR5, CONR5R5' , respectivamente enlazado con un átomo de carbono del grupo A, R5 y R5' independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo C1-5-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, siendo que un átomo de C puede estar sustituido con O, S, SO, S02, NH, N-C1-3-alquilo o N-Ci-3-alcanoilo, además (C0-3-alcandiil -C3-7-cicloalquilo) , siendo que in un anillo cicloalquilo de cinco miembros, un miembro del ciclo puede ser N cíclico y/u O cíclico, siendo que los átomos N-cíclicos pueden estar sustituidos también eventualmente con Ci-3-alquilo o C1-3-alcanoilo, así como además (C0-3-alcandiil -fenilo) y (C0-3-alcandiil -heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que todos los radicales alquilo o cicloalquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo CF3, C2F5, OH, O-C1-3-alquilo, NH2, NH-Ci-3-alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N(Ci-3-alquil)2, N/C!-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , COOH, CONH2 y COO-Ci-3-alquilo, y todos los grupos fenilo y heteroarilo precedentemente mencionados eventualmente con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2f CF3, C2F5 y S02 H2 , o R5 y R5' forman juntos con el átomo N un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, que pueden contener otro átomo de N, O ó S y que puede estar sustituido con Ci- -alquilo, (C0-2-alcandiil-Ci-4-alcoxi) , Ci-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o fenilo, así como sus formas ópticas o geométricas isómeras o tautómeros o sales farmacéuticamente compatibles, siendo que los siguientes compuestos quedan excluidos: ácido 6- [ [l-fenil-2- (piridin-4-il) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico, ácido 6- [ [1-fenil-2- (benzotien-2-il) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanó-ico.

2. Bencimidazoles según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un grupo fenilo, que está sustituido, independientemente entre si, eventualmente con hasta dos de los siguientes sustituyentes : F, Cl , OH, OR4, OCOR4, SR4, R4 o dos sustituyentes contiguos en R1 forman un grupo 0-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2- .

3. Bencimidazoles según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R2 es un grupo monocíclico heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente entre si: F, Cl, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, S02R , R4 , o dos sustituyentes contiguos forman juntos un grupo 0-CH2-0- o -CH2-CH2-CH2.

4. Bencimidazoles según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 es H.

5. Bencimidazoles según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 y R4' son independientemente entre si C1-2-perfluor alquilo, Ci-4-alquilo .

6. Bencimidazoles según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R5 y R5 independientemente entre si Ci-6-alquilo siendo que un átomo de Carbono puede estar sustituido con O, S, SO, S02/ C3_5- cicloalquil-Co- 3-alquileno, siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros, un miembro del ciclo puede ser N u O, siendo que el nitrógeno cíclico está sustituido eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3 -alcanoilo, C0.2- alquilen- (heteroarilo de 5-6-miembros con 1-2 heteroátomos de N, S y O) , siendo que todos los radicales de alquilo y , cicloalquilo pueden estar sustituidos con CF3, OH, NH2, NH- Ci-3-alquilo, NH-Ci_3-alcanoilo, N (C1-3-alquil ) 2 , N(Ci-3- alquil) (Ci- 3-alcanoilo) , COOH, C0NH2 y todos los grupos heteroarilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes del grupo consistiendo de F, Cl , CH3, C2H5, OCH3, 0C2H5, CF3, C2F5, o R5 y R5' juntos forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y puede estar sustituido con Ci-4- alquilo, C1-4-alcoxi-C0-2-alquilo .

7. Bencimidazoles según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque A es un C3-s-alquileno de cadena recta.

8. Benciraidazoles según una de las reivindicaciones 1-5,7, caracterizados porque B es COOH o CONH2, respectivamente ligado a un átomo de carbono del grupo A.

9. ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol -6-il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol -6-il] oxi] butírico ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (4 -piridinil ) -lH-bencimidazol-6 - il] oxi] hexanóico ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico ácido 5- [ [l-fenil-2 (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] butírico ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6-il ] oxi ] hexanóico ácido 6- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3-tienil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] pentanoico ácido 6- [ [1- (4 -fluorfenil) -2 - (3 -piridinil ) - lH-bencimidazol 6-il] oxi] hexanóico ácido 5- [ [1- (4-fluorfenil) -2- (3 -piridinil ) -lH-bencimidazol 6-il] oxi] pentanoico ácido 5- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] pentanoico ácido 4- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) - lH-bencimidazol - 6 il] oxi] butírico ácido 6- [ [l-fenil-2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6 il] oxi] hexanóico N- (3-metoxipropil) -6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] -1-morfolin-l-ilhexan-l-ona N-metil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida N,N-dimetil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida 6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanamida N-ciclopropil-6- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-tienil) -1H-bencimidazol -6 -il] oxi] hexanamida N-metil-6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (3-tienil) - lH-bencimidazol -6-il] oxi] hexanamida 6- [ [1- (4-metilfenil) - 2 -fenil - lH-bencimidazol - 6 - il ] oxi] -1-(tiazolidin-3 - il ) hexan-l-ona N- (2-metoxietil) -5- [ [1- (4 -met ilfenil ) -2- (3 -piridinil ) -1H-bencimidazol - 6 - il ] oxi ] pentanamida N,N-dimetil-5- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (3-piridinil) -1H-bencimidazol - 6 - il ] oxi ] pentanamida 5- [ [1- (4-metilfenil) -2- (3-piridinil) -lH-bencimidazol -6-il] oxi] pentanamida ácido 6- [ [1- (4 -metilfenil ) -2- (2-tienil) -lH-bencimidazol-6-il] oxi] hexanóico .

10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-9 para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades que están asociados con una activación de microglía.

11. Uso según la reivindicación 10 para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas, infecciosas o autoinmunes .

12. Medios farmacéuticos, caracterizados porque contienen uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones 1-9 y uno o varios vehículos y/o sustancias auxiliares.