JP4739675B2 - 1−フェニル−2−ヘテロアリール−置換されたベンズイミダゾール誘導体類、免疫学的疾患の処理のための薬物の調製のためへのそれらの使用 - Google Patents
1−フェニル−2−ヘテロアリール−置換されたベンズイミダゾール誘導体類、免疫学的疾患の処理のための薬物の調製のためへのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
長期の処理の間、その副作用はしばしば、処理の中断を導くコルチコステロイドがしばしば、IL12介在性疾病を処理するために、及びそれらの疾病の急性症状を低めるために使用され得る。
その問題は、請求項1に記載される新規ベンズイミダゾール誘導体により、及びまた、単球起源の細胞又はT−細胞及びNK−細胞におけるIL12及びINFγ生成の中断のための薬物を調製するためへの本発明のベンズイミダゾール誘導体の使用により解決される。
F, Cl, Br, I,
OH,OR4,OCOR4,
R4,
NH, NHR4, NR4R4
により任意に置換されるフェニル基を表し、又は
R2は、お互い独立して、2個までの次の置換基:
F,Cl,Br,I,
OH,OR4,OCOR4,
COR4,
SR4,SOR4,SO2R4,
R4
により任意に置換される、N,S及びOから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式の5〜10員のヘテロアリール基を表し、又は
R3は、H,OH又はO-C16-アルキルを表し、
R4及びR4’はお互い独立して、C1-4-ペンタフルオロアルキル又はC1-6-アルキルを表し、
Aは、C2-6-アルキレン基を表し、これは=O, OH, O-C1-3-アルキル、NH2,NH-C1-3-アルキル、N(C1-3-アルキル)2及びN(C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)任意に置換されていてもよく、
Bは、基Aの炭素原子にそれぞれ結合される、COOH,CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’を表し、
6−[[1−フェニル−2−(ベンゾチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸)を有する。
F, Cl,
OH,OR4,OCOR4,
SR4,
R4
により任意に置換されるフェニル基であり、又はR1上の2つの隣接する置換基が一緒に、-O-CH2-O又は-CH2-CH2-CH2-基を形成する化合物が好ましい。
F,Cl,
OR4,OCOR4,
SR4,SOR4,SO2R4,
R4
R3がHであるベンズイミダゾール誘導体がまた好ましい。
R4及びR4’が、お互い独立して、C1-2-ペルフルオロアルキル又はC1-4-アルキルであるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
Aが直鎖のC3-6-アルキレンであるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
Bが、基Aの炭素原子にそれぞれ結合されるCOOH又はCONH2であるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
4−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
4−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸、
5−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
4−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸、
6−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4ーフルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
5−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
N−(3−メトキシプロピル)−6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]−1−モルホリン−1−イルヘキサン−1−オン、
N−メチル−6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
N−シクロプロピル−6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
N−メチル−6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]−1−(チアゾリジン−3−イル)ヘキサン−1−オン、
N,N−ジメチル−5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタンアミド、
5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタンアミド、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(2−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸。
本発明のベンズイミダゾール化合物に含まれるヘテロアリール基は、5又は10個の骨格原子から構成され、そして1又は2個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)である。
二環式へテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタルアジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルである。ヘテロアリール基がR1の一部である場合、ベンズイミダゾールのNへの結合は、炭素原子を通して生じる。
アルキル基は、直鎖又は枝分れであり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシルである。
過弗素化されたアルキルは好ましくは、CF3及びC2F5である。
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロへプチルを意味することが理解される。
本発明のベンズイミダゾールの窒素基礎の生理学的に適合できる酸性塩は、無機及び有機酸、例えばシュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭酸、硫酸、p−トルエンスル本酸及びメタンスルホン酸により形成され得る。
アレルギー性、感染性及び毒素−誘発された及び虚血−誘発された疾病の例は、次のものである:サイコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、肺血性ショック、内毒性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS(急性呼吸困難症候群)、子癇、悪液質、急性ウィルス感染(例えば、単核細胞症、激症肝炎)、灌流に続く器官損傷。
現在の不明な起源の全身性炎症反応の例は、子癇である。
微小グリア細胞活性化に関連する神経炎症疾患の例は、AIDS痴呆、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ症候群、ダウン症候群、拡散性レーヴィ小体病、ハンチントン病、頸部障害、多発性硬化症、パーキンソン病、Pick病、アルツハイマー病、発作、一時的耳たぶ癲癇及び腫瘍である。従って、本発明はまた、それらの疾病の処理及びそれらの疾病の予防のためへの前記言及されたベンズイミダゾール誘導体の使用にも関する。
サイトカイン生成の阻害は、例えばリポ多糖類(LPS)−刺激されたTHP−1細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表される。
本発明の化合物は、リポ多糖類(LPS)−刺激されたTHP−1細胞におけるTNFα及びインターロイキン12生成を阻害する。
T−細胞活性化に対する物質の効果を示すために、INFγ分泌の測定が使用される。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞のINFγ生成を阻害する。
活性成分を含むカプセルは、例えば活性成分と、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてそれをゼラチンカプセルにより封入することによって調製され得る。
本発明の活性成分の良好な生物利用能を達成するために、化合物はまた、シクロデキストリンクラスレートとして配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体により転換される。
注射用調製のための配合に関しては、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されている、いずれかの液体ビークルが使用され得る。それらの液体はしばしば、粘度の調節のための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤及び溶液を等張性にする他の添加剤を含むことができる。他の活性成分がまた、ベンズイミダゾール誘導体と共に投与され得る。
式Iのベンズイミダゾールは、文献からの既知方法に従って、異なった手段で入手できる。
1.オルト−脱離基−置換された(好ましくは、ハロゲン置換される)ニトロベンゼン誘導体(A)とアリールアミン(B)との反応により、N−アリール−2−ニトロベンゼン(C)が、種々の反応条件下で、例えば適切な不活性溶媒、例えばアルキルベンゼンを伴わないで又はそれを伴っての反応体の加熱下で生成され得る。反応体として使用されるアミンはまた、溶媒として、過剰に使用され得る。転換は、塩基を伴わないで及び塩基(例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム)を伴って行われる。追加の助剤、例えば銅塩がまた、適用され得る。言及される方法の例は、多くの文献、例えばD. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) CAS, 53 (2138) ; R-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38,2273, 1960に見出され得る。
置換基Rが合成の間に使用される試薬及び反応条件と適合できるべきであることは、当業者に明らかである。置換基は、任意には後で変性され得る。
酸素は、ベンズイミダゾール合成における置換基として初めから、遊離形(例えば、式(A)におけるR=OH)で、又は保護された形で、例えばアルキルエーテルとして(例えば、B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) を参照のこと)、導入され得る。溶解剤、例えばハロゲン化された炭化水素、又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、三弗化硼素の可能性ある助けを伴っての濃臭酸によるアルキルエーテル分解により、ヒドロキシル基が遊離され得る。
式Iの遊離酸誘導体又はエステル前駆体は、文献において知らされている種々の方法に従って、式Iのアミド誘導体に転換され得る。
式Iの遊離酸誘導体は、中和及び塩下で、適切な量のその対応する有機塩基により転換され得る。例えば、その対応する酸が理論量の塩基を含む水に溶解される場合、水の蒸発又は水と混和性の溶媒、例えばアルコール又はアセトンの添加のあと、固形塩が得られる。
α−、β−又はγ−シクロデキストリンを有するクラスレートは、WO−A−87/05297号における方法に類似して得られる。β−シクロデキストリンが好ましくは使用される。リポソームは、Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982) に記載される方法に従って調製される。
次の方法が、本発明の物質の調製に使用される:
ニトロ基の還元:
還元される化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール又は溶媒の混合物に溶解し、そして2〜5%(ニトロ化合物に関する)の炭素上パラジウム(10%)上で通常の圧力下で水素化する。水素吸収の後、それを吸引により濾過し、残留物を酢酸エチル、メタノール又はエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を一般的に、さらなる精製を行わないで、転換する。
臭酸によるエーテル分解:
5gのアリールメチルエーテルを、160mlの48%水性HBrと共に混合し、そして還流下で1〜5時間、加熱する。冷却の後、それを濾過する。残留物を酢酸エチルに取り、そして濃飽和炭酸水素ナトリウム溶液により3度、抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、それを真空下で濃縮する。残留物を、必要なら、結晶化、又はシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製する。
アルキルハロゲン化物によるヒドロキシベンズイミダゾール誘導体及びフェノール誘導体のアルキル化:
12mlのN, N-ジメチルホルムアミド中、1.85mモルの炭酸セシウム及び2.25mモルの臭化アルキル又はヨウ化アルキルと共に混合する。臭化アルキルが使用される場合、1.85mモルのヨウ化ナトリウムを任意には添加する。これを、12〜96時間、攪拌し、次に水上に注ぎ、酢酸エチルにより取り、有機相を水により4度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。この水性作業に代わるものとして、反応混合物を、ジクロロメタンと共に混合し、沈殿する塩から濾過により分離し、そして濾液を真空下で濃縮した。この作業方法にかかわらず、残留物を、結晶化又はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製する。
カルボン酸アルキルエステルのけん化:
0.77mモルのカルボン酸アルキルエステルを、5mlのメタノール及び5mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして5mlの0.5Mの水酸化リチウム水溶液と共に混合する。2〜12時間の攪拌の後、それを真空下で十分に濃縮し、水性塩酸の添加により中和し、そして酢酸エチルにより抽出する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残留物を、必要なら、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
アルデヒドによるベンズイミダゾールへの環化:
1mモルの1,2−ジアミノベンゼン誘導体を、3mlのニトロベンゼンに溶解する。1mモルのアリール又はヘテロアリールアルデヒドをこれに添加する。これを、150℃で2〜6時間、加熱し、そして冷却する残留物を、さらなる作業を伴わないで、シリカゲル上での絡むクロマトグラフィーにより直接的に精製する。
カルボン酸アミドへのカルボン酸の転換:
0.36mモルのアミンを、3mlのトルエンに溶解し、そして水浴における冷却の間、トリエン中、トリメチルアンモニウムの2M溶液0.18mlと共に混合する。これを、3mのトルエン中、0.33mモルのカルボン酸メチルエステルの溶液と共に混合し、そして95℃で2〜8時間、攪拌する。作業のために、冷却の後、水を添加し、抽出を酢酸エチルにより3度、行い、組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a)3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェノール:
5.4gの3−フルオロ−4−ニトロフェニル及び4.8mlの4−メチルアニリンを混合し、そして120℃で6時間、攪拌した。冷却の後、それを酢酸エチル及び水に取り、そして1Nの塩酸により3度、抽出した。組合された水性相を、酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残留物を結晶化した。MS(EI):244(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法3に従って、6−ブロモへキサン酸メチルエステルによる3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェノールの転換により得た。MS(EI):372(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法1に従って、6−[3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニル]オキシへキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):342(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法5に従って、3−ピリジルカルバルデヒドによる6−[[4−アミノ−3−(4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):429(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):415(分子イオンピーク)。
a)5−[3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニル]オキシペンタン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、5−ブロモペンタン酸メチルエステルによる3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェノールの転換により得た。MS(EI):358(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法1に従って、5−[3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニル]オキシペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):328(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法5に従って、3−ピリジルカルバルデヒドによる5−[[4−アミノ−3−(4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):415(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸の転換により得た。MS(EI):401(分子イオンピーク)。
a)4−[3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニル]オキシ酪酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、4−ブロモ酪酸メチルエステルによる3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニルの転換により得た。MS(EI):344(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法1に従って、4−[3−(4−メチルフェニル)アミノ−4−ニトロフェニル]オキシ酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):314(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法5に従って、3−ピリジルカルバルデヒドによる4−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):401(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、4−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] 酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):387(分子イオンピーク)。
a)6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法5に従って、4−ピリジルカルバルデヒドによる6−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):429(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(4−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):415(分子イオンピーク)。
a)6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法5に従って、3−チエニルカルバルデヒドによる6−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):434(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):420(分子イオンピーク)。
a)5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ペンタン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法5に従って、3−チエニルカルバルデヒドによる5−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):420(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):406(分子イオンピーク)。
a)4−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] 酪酸メチルエステル:
これを、一般作業方法5に従って、3−チオフェンカルバルデヒドによる4−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):406(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、4−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] 酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):392(分子イオンピーク)。
a)4−メトキシ−N 2 −フェニル−o−フェニレンジアミン:
これを、一般作業方法1に従って、(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)フェニルアミン(Kottenhahn など. ; J. Org. Chem. ; 28 ; 1963 ; 3114,3118 ; Banthorpe ; Cooper ; J. Chem. Soc. B ; 1968 ; 605)の転換により得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ = 3.42 ppm s (br) (2H) ; 3.72 s (3H) ; 5.33 s (br) (1H) ; 6.56 dd (J = 10,2 Hz, 1 H) ; 6.76 d (J = 10 Hz, 1 H) ; 6.79 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6.82-6. 90 m (3H) ; 7.25 dd (J = 8,8 Hz, 2H)。
これを、一般作業方法5に従って、チオフェン−3−カルバルデヒドによる4−メトキシ−N2−フェニル−o−フェニレンジアミンの転換により得た。MS(EI):306(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法2に従って、6−メトキシ−1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):292(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法3に従って、5−ブロモペンタン酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):406(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、5−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):392(分子イオンピーク)。
a)4−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、4−ブロモ酪酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):392(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、4−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):378(分子イオンピーク)。
a)6−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、6−ブロモヘキサン酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):420(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):406(分子イオンピーク)。
a)(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミン:
250mlのエタノール中、50gの1−クロロ−3,4−ジニトロベンゼンを、50mlの4−フルオロアニリンと共に混合し、そして60℃で35時間、攪拌した。半分の体積に濃縮した後、それを水とジクロロメタンとの間に分けた。1Nの水性HClによる有機相の洗浄の後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、62.33gの(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミンを得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.71 dd (J = 9,2 Hz, 1H) ; 6.97 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,13 dd (J = 9,9 Hz, 2H) ; 7,22 dd (J = 9, 6 Hz, 2H) ; 8,15 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9.45 s (br) (1H)。
36.44gの(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミンを、450mlのメタノール中、6.6gのナトリウムの溶液に添加し、そして環流下で16時間、加熱した。60℃でのさらなる30時間の攪拌の後、それを冷却し、そして結晶性生成物を吸引により濾過した。34gの(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミンを得た。
1H-NMR (CDC13) : δ = 3. 72 s (3H) ; 6.44 dd (J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,13 dd (J = 9,9 Hz, 2H) ; 7.27 dd (9, 6 Hz, 2H) ; 8.20 d (J = 9 Hz, 1H) ; 9.65 s (br) (1 H)。
33.5g(0.128mモル)の(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミンを、一般作業方法1に従って転換した。その粗生成物を、精製しないで、さらなる処理した。
1H-NMR (CDC13) : 8 = 3,70 ppm s (3H) ; 6.49 d (br) (J = 9 Hz, 1H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 78-6,97 m (5H)。
7.48gのチオフェン−3−アルデヒドを、65mlの40%NaHSO3溶液中で2時間、攪拌した。50mlのエタノール中、15gのN2−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンの添加の後、それを4時間、煮沸し、そしてさらに一晩、攪拌した。それを水と酢酸エチルとの間の分配し、そして有機相を水により洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濾過の濃縮の後、18.1gの粗6−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールを得た。Mp.154−158℃。
18g(55.5mモル)の6−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールを、一般作業方法2に類似する態様で転換した。12.65g(40mモル)の粗6−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールを得た。Mp.212−218℃。
一般作業方法3に従って、6−ブロモへキサン酸メチルエステルにより6−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.131−134℃。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.170−175℃。
a)5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル:
一般作業方法3に従って、6−ブロモペンタン酸メチルエステルにより6−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.90−92.5℃。
一般作業方法4に従って、5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルを転換した。Mp.184−189℃。
a)6−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール:
N2−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを、例11dに類似して転換した。Mp.132.5−134℃。
一般作業方法2に従って、6−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.238−241℃。
一般作業方法3に従って、6−ブロモヘキサン酸メチルエステルにより6−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.105.5−111.5℃。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.127−129℃。
a)5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル:
一般作業方法3に従って、5−ブロモペンタン酸メチルエステルにより6−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.52−55℃。
これを、一般作業方法4に従って、5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.181.5−183℃。
a)6−メトキシ−1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール:
これを、一般作業方法5に従って、ピリジン−3−カルバルデヒドによる4−メトキシ−N2−フェニル−o−フェニレンジアミンの転換により得た。MS(EI):301(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法2に従って、6−メトキシ−1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。
1H-NMR (D6-DMSO) : δ= 6.52 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6.81 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7.34-7. 48 m (3H) ; 7.53-7. 68 m (4H) ; 7. 80 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H) ; 8.53 dd (J = 2,1 Hz, 1H) ; 8.67 d (J = 1 Hz, 1H) ; 9. 42 (s, 1H)。
これを、一般作業方法3に従って、5−ブロモペンタン酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):401(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、5−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。
1H-NMR (CD3OD) : δ= 1.72-1. 88 m (4H) ; 2.30 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3.98 t (J = 8 Hz, 2H); 6.72 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7.40-7. 48 m (3H) ; 7.55-7. 65 m (3H) ; 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.92 ddd (J = 8,2, 1 Hz, 1H) ; 8.53 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 8.70 dd (J = 2, 1 Hz, 1H)。
a)4−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、4−ブロモ酪酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):387(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、4−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]酪酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):373(分子イオンピーク)。
a)6−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法3に従って、6−ブロモヘキサン酸メチルエステルによる6−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS(EI):415(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):410(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、3−メトキシプロピルアミンによる6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):486(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、モルホリンによる6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):442(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、N−メチルアミン塩酸塩による6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):428(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、ジメチルアミン塩酸塩による6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):442(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、塩化アンモニウムによる6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):414(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、シクロプロピルアミンによる6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):459(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、N−メチルアミン塩酸塩による6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):433(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、2−メトキシエチルアミンによる5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):458(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、ジメチルアミンによる5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル(例56e)の転換により得た。MS(EI):428(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法6に従って、塩化アンモニウムによる5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):400(分子イオンピーク)。
a)6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(2−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル:
これを、一般作業方法5に従って、2−チエニルカルバルデヒドによる6−[[4−アミノ−3−((4−メチルフェニル)アミノ)フェニル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):434(分子イオンピーク)。
これを、一般作業方法4に従って、6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(2−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルの転換により調製した。MS(EI):420(分子イオンピーク)。
Aβ−活性化された微小グリア細胞のインビトロ調製のために、合成Aβ−ペプチドを有する一次ラット微小グリア細胞をインキュベートした。
Aβ−沈殿物の刺激のために、合成Aβ−ペプチドを、96ウェル組織培養プレート上で乾燥した。このためには、2mg/mlのペプチド原液を、水により1:50に希釈した。96ウェルプレートの被覆のために、30mlのこの希釈されたペプチド溶液/ウェルを使用し、そして室温で一晩、乾燥した。
本発明の化合物を、脳虚血(発作)についての動物モデル、すなわちNCAO(永久中部大脳動脈閉塞)モデルにおいてインビボ活性について試験した。中部大脳脈(MCA)の片側閉塞により、脳梗塞が引き起こされ、これは酸素及び栄養物による脳の領域への供給不足のためである。この供給不足の結果は、著しい細胞低下、及び続く微小グリア細胞活性化である。しかしながら、この微小グリア細胞活性は、数日後、その最大に達し、そして数週間にわたって持続することができる。
サイトカイン生成の阻害を、リポ多糖(LPS)−刺激されたTHP−1細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表す。
T−細胞活性化に対する物質の効果を示すために、INFγ分泌の測定を使用する。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた(クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング)。血液細胞の富化を、密度傾斜遠心分離により行った:このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、LEUCOSEP管(Greiner, カタログ番号227290台)に導入し、そして1000gで30秒間、遠心分離した。次に、15mlの完全血液を添加し、そして1000gで10分間、遠心分離した。
TNFα及びIL-12 HDp70生成の阻害を、リポ多糖(LPS)及びインターフェロンγ(IFNγ)により刺激された末梢単核血液細胞におけるTNFαIL-12 HDp70を測定することにより表す。末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた(クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング)。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った:このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管(Greiner, カタログ番号227290台)に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。次に、20mlの完全血液を添加し、そして800g及び室温で15分間、遠心分離した。遠心分離の後、上清液(血漿及び血小板)をピペットで取り、そして捨て、そして基礎をなす細胞層(リンパ球及び単球)を、50mlの遠心分離管(Falcon)に移し、そして次に、培養培地VLE RPMI1640 (Seromed, No. FG1415) により3度、洗浄する(250g及び室温で10分間の遠心分離)。
IL-10生成の誘発を、植物凝集素(PHA)又はリポ多糖(LPS)−刺激された末梢血液細胞におけるIL-10の測定により表す。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた(クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング)。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った:このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管(Greiner, カタログ番号227290台)に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。
Claims (2)
- 6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
5−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1−フェニル−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
6−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
5−[[1-フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ペンタン酸、
6−[[1-フェニル−2−(3−ピリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
6−[[1−(4−メチルフェニル)−2−(2−チエニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]オキシ]ヘキサン酸、
である請求項1記載のベンズイミダゾール。
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