KR20040081795A - 1-페닐-2-헤테로아릴-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 면역질환의 치료용 약제를 생산하기 위한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 및 소교세포의 활성화와 관련된 질환, 및 T-세포 매개 질환의 치료와 예방조치에의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

1-페닐-2-헤테로아릴-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 면역 질환의 치료용 약제를 생산하기 위한 그의 용도{1-PHENYL-2-HETEROARYL-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THE USE THEREOF FOR PRODUCING DRUGS USED IN THE TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISEASES}
면역 시스템은 대부분 가용성 인자를 통해 서로와 연통하는 다수의 세포와 조직 복합체를 포함한다. 많은 면역 질환이 예컨대 사이토카인과 같은 용해성 면역 인자의 불균형에 의해 유발된다는 것은 공지되어 있다 (문헌 [Mosmann and Coffmann, Ann. Rev. Immunol.7: 145-173 (1989 Street and Mosmann, FASEB J.5: 171-177 (1991); Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev.4: 532-562 (1996); Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sci14: 164-168 (1993); Singh et al., Immunolog. Res., 20: 164-168 (1999)] 참조). 예를 들어, 자가 면역 질환의 병인에서 인터페론 감마와 인터루킨 12의 작용에 대한 다수의 지표가 있다. 특히 다발성 경화증, 당뇨병, 만성 염증성 장 질환 (염증성 창자 질환)과 같은 T-세포-매개염증성 반응에 의해 특징되어지는 질환이 언급될 수 있다. 사이토카인 인터루킨 12 (IL 12)은 대식세포/단핵구, 수상돌기, B-세포 및 다른 항원-제시 세포 (APC)와 같이 식세포에 의해 생성되며, 자연 살해세포 (NK 세포)의 기능과 T-림프구의 기능 모두에 영향을 미친다. IL 12는 양 세포 타입에서 인터페론 감마 (IFNγ)의 생산을 유도할 수 있다. T-림프구는 특정 표면 항원 (CD4 및 CD8)의 발현에 의해 특징되어 지는 두개의 카테고리로 대략 나뉠 수 있다: CD4 양성 T-세포 (조력 T-세포)와 CD8 양성 T-세포 (세포독성 T-세포). CD4 세포는 다시 T-조력 세포 1 (Th1)과 T-조력 세포 2 (Th2)로 나눌 수 있다. 특히 Th1-매개 면역 반응은 많은 면역성 질환, 특히 자가 면역 질환, 예컨대 타입 I 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM), 다발성 경화증, 알레르기성 접촉성 습진, 건선, 류머티스성 관절염, 만성 염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 대장염), 루푸스병 및 다른 아교질증 및 자기이식술에서의 급성 거부 반응 ("숙주-대-이식편"-자가이식 거부, "이식편-대-숙주 병")의 병인과 관련되어 있다.
인터루킨 12가 Th1 반응의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것은 알려져 있다. 세포내의 인터루킨 12는 주로 IL-2, IFNγ, TNFα및 TNFβ의 생성을 유도한다 (문헌 [Mossman and Sad, Immunol. Today17: 138-146 (1996); Gately et al., Annu. Rev. Immunol.16: 495-521 (1998)] 참조). 특히 IFNγ은 IL-12 작용의 유력한 매개체이다. 예를 들면 인터페론 감마의 과생성은 MHC II (주요 조직적합성 복합체)-관련된 자가 면역 질환이 원인이 될 수 있다. 사르코이드증과 건선, 알레르기성 질환에서의 인터페론 감마의 병리학적 작용에 관한 충분한 증거가 또한 있다 (문헌 [Billiau A., Advantageous. Immunol.,62: 61-130 (1996); Basham et al. J. Immunol.130: 1492-1494 (1993); Hu et al., Immunology,98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res.,2: 437-440 (2000)] 참조). 또한, NK-세포로부터의 IL-12 및 IL-12/IL-18-유도된 IFNγ은 비-T-세포 매개 염증성 반응의 발병기전에 주로 참여한다 (예를 들어, 독성 쇼크 신드롬, 내독소혈증, 패혈증, 패혈 쇼크, ARDS, 예컨대 동종이식에서 OKT3 투여와 같은 항체 치료 중 초회 용량 반응) (문헌[Kum et al., Infect Immun.69: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc. Biol.69: 921-927 (2001); Hultgren et al., Arthritis Res.3: 41-47 (2001), Arndt et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.22: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol.164: 4197-4203 (2000); Muraille et al., Int. Immunol.11: 1403-1410 (1999)] 참조). IL-12는 또한 현재 명확하지 않은 발병기전 (예컨대 자간증을 가지는 염증에서 역할을 한다 (문헌[Hayakawa et al., J. Reprod. Immunol.47: 121-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol.39: 376-380 (1998)] 참조).
인터루킨 12 및 IFNγ외에도, 다른 사이토카인, 예를 들어 TNFα이 또한 면역성 질환 및 전신성 염증 반응의 병인에 특정 역할을 한다. TNFα는 패혈증, "독성 쇼크 증후군"과 같은 감염성 질환 (문헌[Tracey et al., Nature330: 662-664 (1987); Basger et al., Circ. Shock,27: 51-61 (1989); Hinshaw et al., Circ.Shock,30: 279-292 (1990); Waage A., Lancet,351: 603 (1998); Cohen et al., Lancet,351: 1731 (1998)] 참조) 및 많은 다른 면역-매개 질환에서 중요한 병리학적 역할을 한다. IL 12에 의하여 매개되는 질환을 치료하고 이러한 질환의 급성 증상을 감소시키기 위하여, 코르티코스테로이드가 자주 사용되는데 그것의 부작용은 특히 장기 치료의 경우에 치료의 중단을 흔히 야기한다.
소교세포의 활성화는 중추신경계의 대부분의 퇴행성 질환에서의 염증 발발에 중심 단계를 나타낸다. 소교세포는 그것이 각종 염증성 물질, 예를 들어 활성 산소/질소 중간체, 단백 분해 효소, 사이토카인, 보체 물질 및 신경독을 생산하고 분비하는 동안, 장기간 활성화 상태로 존재할 수 있다. 한편, 이들은 뉴런 기능장애 및 퇴화를 야기한다. 소교세포의 활성화는 각종 자극, 예를 들어 Aβ-펩타이드 (β-아밀로이드, Araujo, D.M. and Cotman, C.M., Brain Res. 569: 141-145 (1992)), 프리온 단백질, 사이토카인, 또는 세포 단편 (Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999); Wood, P.L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press (1998))을 통하여 일어날 수 있다. 한편, 이들은 뉴런의 장애 및 퇴화를 야기한다.
Aβ-펩타이드로 자극한 후 소교세포의 활성화를 억제하는 벤즈이미다졸은 WO 0151473호에 기재되어 있다. 소교세포의 활성화를 억제하는 벤즈이미다졸이 또한 신경-염증성 질환 (예를 들어, AIDS 치매, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트 야콥병, 다운 증후군, 미만성 루이소체병, 헌팅톤병, 백색질뇌염, 다발성 경화증, 파킨슨병, 픽병, 알츠하이머병, 졸중성 발작, 측두엽간질, 및 종양)의 치료에 사용된다고 거기에 알려져 있다.
EP 0104727 A1호는 1-위치에 치환되지 않으며 2-위치에 알킬기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체를 기재하고 있다. 상기 유도체의 벤젠 고리상의 치환기는 피리딜옥시-, 피리딜알킬-, 피리딜알킬옥시- 및 피리딜옥시알칸디일-잔기를 포함한다.
1-위치에 알칸디일아미도기로, 2-위치에 페닐 또는 헤테로아릴기로 치환되고, 환형화된 벤젠고리 상에 적어도 하나의 치환된 알콕시, 알킬아미노, 알킬술포닐 및 알킬 술폭사이드기를 갖는 벤즈이미다졸 유도체가 WO 01/21634 A1호에 기재되어 있다. 이들 물질은 약제 생산에서 활성 성분으로서 다양한 가능 적응증에 사용될 수 있다고 나타낸 것이다.
1-위치에 페닐 또는 나프틸기를, 2-위치에 페닐 또는 헤테로시클릭기를 가지는 치환된 벤즈이미다졸이 US-A-5,552,426호에 언급되어 있다. 벤즈이미다졸의 환형화된 벤젠고리는 바람직하게는 알콕시 또는 아미노알콕시기로 치환된다. 그러한 화합물은 β-아밀로이드 펩타이드와 관련된 신경독성에 기초한 질환에 대한 효능이 있다고 생각된다.
다른 염증-억제 및 동맥 경화증-감소 제제가 WO 97/12613 A1호에 기재되어 있다. 예컨대 1-위치가 페닐 또는 치환된 페닐기로, 2-위치가 알콕시기로 치환된 벤즈이미다졸이 활성 성분으로 언급되어 있다. 활성 화합물의 벤젠 고리 상의 치환기로는 알킬, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 에스테르, 아미드, 알칸디일알콕시 및 알칸디일아미노기가 될 수 있다.
1-위치에 아릴기가, 2-위치에 아미노기가 일-, 이-치환된 또는 치환되지 않은 벤즈이미다졸 유도체가 EP 0520200 A2호에 언급되어 있다. 벤즈이미다졸 골격의 벤젠 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸 및(또는) 시아노로 치환될 수 있다. 이들 화합물은 Ca 채널의 활성화 증가와 연관된 질환의 치료에 이용된다.
방광염의 치료에 이용되는 벤즈이미다졸 고리는 또한 WO 97/33873 A1호에 언급되어 있다. 이 화합물은 1-위치에 페닐, 나프틸 및 불포화 헤테로시클릭 기를 가질 수 있다. 상기 유도체는 2-위치에 알콕시, 페닐알콕시, 나프틸알콕시, 헤테로시클릭 알콕시 및 불포화 헤테로시클릭 알콕시기로 치환될 수 있다. 유도체 기본 골격의 벤젠 고리는 니트로, 알카노일, 아미노, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 불포화 헤테로시클릭, 할로, 알킬티오, 히드록시알킬리데닐, 히드록시알킬리데닐아미노, 아미노알킬리데닐, 아미노알콕시, 히드록시알킬, 헤테로시클릭 알콕시, 아미노알킬리데닐 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있다.
예컨대 치환된 벤즈이미다졸 유도체와 같은 축합 5원 헤테로사이클이 EP 0531883 A1호에 언급되고 있으며, 화합물의 일반적인 기재에 따른 이들 화합물은 바람직하게는 1-위치에 치환된 알킬기로 치환되며, 2-위치에는 O-알칸디일, S-알칸디일, NH-알칸디일, N(알킬)-알칸디일, SO-알칸디일 또는 SO2-알칸디일기로 치환된다. 기재된 화합물은 항혈전 활성을 나타낼 것으로 생각된다.
신경-염증의 가능한 치료요법을 위해, 비스테로이드성 염증 억제제 (COX II 억제제) (McGeer, P. L., Roger, Neurology,42, 447-449 (1992), Rogers J., Kirby, L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L., McGeer, P. L., Kaszniak, A. W.,Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology,43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A., Hoes, A. W., Breteler, M. M. B., Hofman, A., Neurology,45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S., Gau, B. A., Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, M. J., Anthony, J. C., Neurology,44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology,44, 2073-2079 (1994)), 사이토카인-조절 (McGeer, P. L., McGeer, E. G., Brain Res. Rev.,21,: 1995-218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L., CNS Drugs,7, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism,19, 819-834 (1999)) 및 보체-반응 억제제 (Chen, S., Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G., McGeer, P. L., Drugs,55: 739-746 (1998))가 현재까지 기재되어 왔다.
스테로이드와 같이 면역 질환의 치료용으로 알려진 화합물은 면역시스템 중 몇가지 인자에 빈번히 작용하여, 그렇게 하는 중에 다수의 부작용을 유발한다. 따라서 본 발명의 목적은 심각한 독성 부작용을 유발함없이 그 소교세포 활성에 기초한 사이토카인 활성을 억제하는 물질을 제공하는 것이다.
본 문제는 청구범위 제1항에 따른 새로운 벤즈이미다졸 유도체에 의해서, 또한 단핵구 근원세포 또는 T-세포 및 NK-세포의 IL 12 및 IFNγ생산을 차단하기 위한 약제를 생산하기 위한 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 사용에 의해서 해결된다.
단핵구/대식세포/수상돌기에서 TNFα및 IL12의 생산과, T-세포 및 NK-세포에서 IFNγ의 생산을 차단할 수 있는 능력때문에, 소교세포 억제제는 사이토카인 (예를 들어, TNFα,β, IFNγ, IL-2 및 IL 12)의 증가된 생성으로 인해 유발되는 다수의 질환 (신경-염증, 자가 면역 질환, 알레르기성 및 감염성 질환, 독소-유도 염증, 약물학적으로 유도된 염증 반응 및 발현 원인이 불명확한 병리-생리적으로 관련된 염증 반응)의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체는 다음의 일반 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 호변이성질 형태 또는 제약학상 허용되는 염이지만, 다음 화합물은 제외된다.
6-[[1-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 및
6-[[1-페닐-2-(벤조티엔-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산은 제외된다:
상기 화학식에서,
R1은 페닐기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 3개 이하로 치환되거나:
F, Cl, Br, I,
OH, OR4, OCOR4,
SR4, SOR4, SO2R4,
R4,
NH2, NHR4, NR4R4',
또는 R1상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하며,
R2는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 5 ~ 10원 헤테로아릴기를 나타내며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
F, Cl, Br, I,
OH, OR4, OCOR4,
COR4,
SR4, SOR4, SO2R4,
R4,
또는 R2상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하며,
R3는 H, OH 또는 O-C1-6-알킬을 나타내고,
R4및 R4'은 서로 독립적으로 C1-4-퍼플루오로알킬 또는 C1-6-알킬을 나타내며,
A는 C2-6-알킬렌 기를 나타내며, 임의로 =O, OH, O-C1-3-알킬, NH2, NH-C1-3-알킬, NHC1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2, 및 N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일)로 치환되고,
B는 각각이 A기의 탄소원자에 결합되는 COOH, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5'를 나타내며,
R5및 R5'는 서로 독립적으로 각각 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 (여기서, C-원자는 O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-알킬 또는 N-C1-3-알카노일로 대체될 수 있음), 및 (C0-3-알칸디일-C3-7-시클로알킬) (여기서, 5원 시클로알킬 고리에서의 하나의 고리 원자는 고리 N 또는 고리 O 원자일 수 있으며, 6원- 또는 7원-시클로알킬 고리에서 하나 또는 두개의 고리 원자는 고리 N 및(또는) 고리 O 원자일 수 있고,고리 N 원자는 임의로 C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일로 치환될 수 있음), 및 (C0-3-알칸디일-페닐) 및 (C0-3-알칸디일-헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴기는 5원- 또는 6원이며 N, S 및 O를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함함)로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내며, 상기한 모든 알킬 및 시클로알킬기는 임의로 CF3, C2F5, OH, O-C1-3-알킬, NH2, NH-C1-3-알킬, NH-C1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2, N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일), COOH, CONH2및 COO-C1-3-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 치환될 수 있으며, 상기한 모든 페닐 및 헤테로아릴기는 임의로 F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5및 SO2NH2를 포함하는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 치환될 수 있거나, R5및 R5'은 N-원자와 함께 5원- 내지 7원-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 그 고리는 또다른 N- 또는 O- 또는 S- 원자를 포함할 수 있고, C1-4-알킬, (C0-2-알칸디일-C1-4-알콕시), C1-4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 페닐로 치환될 수 있다.
바람직한 화합물에서는,
R1은 페닐기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
F, Cl,
OH, OR4, OCOR4,
SR4,
R4,
또는 R1상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성한다.
R2가 N, S 및 O를 포함하는 군으로부터 선택된 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는 모노시클릭 5 ~ 6원 헤테로아릴기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
F, Cl,
OR4, OCOR4,
SR4, SOR4, SO2R4,
R4,
또는 R2상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하는 벤즈이미다졸 유도체가 바람직하다.
R3가 H인 벤즈이미다졸 유도체가 또한 바람직하다.
R4및 R4'은 서로 독립적으로 C1-2-퍼플루오로알킬 또는 C1-4-알킬인 벤즈이미다졸 유도체가 또한 바람직하다.
R5및 R5'는 서로 독립적으로 C1-6-알킬 (여기서, C-원자는 O, S, SO, SO2로 대체될 수 있음),C3-5-시클로알킬-C0-3-알킬렌 (여기서, 5원 시클로알킬 고리에서 하나의 고리 원자가 N 또는 O일 수 있으며 고리 질소가 임의로 C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일로 치환됨), CO-2-알킬렌 (N, S 및 O로부터의 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는 5~6원 헤테로아릴)이며, 상기한 모든 알킬 및 시클로알킬기가 CF3, OH, NH2, NH-C1-3-알킬, NH-C1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2, N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일), COOH, CONH2로 치환될 수 있으며, 상기한 모든 헤테로아릴기가 F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5로 이루어지는 군으로부터의 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나, 또는
R5및 R5'은 질소-원자와 함께 5 ~ 7원-헤테로시클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 그 고리는 또다른 산소, 질소 또는 황원자를 포함할 수 있고, C1-4-알킬, C1-4-알콕시-C0-2-알킬로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체가 또한 바람직하다.
A가 직쇄 C3-6-알킬렌인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체가 바람직하다.
B가 COOH 또는 CONH2이며, 각각이 A기의 탄소원자에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체가 바람직하다.
다음 벤즈이미다졸이 특히 바람직하다:
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
5-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
6-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
6-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
5-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
4-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
6-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
N-(3-메톡시프로필)-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
6-[[1-4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]-1-모르폴린-1-일헥산-1-온,
N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
N,N-디메틸-6- [[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
N-시클로프로필-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]-1-[티아졸리딘-3-일)헥산-1-온,
N-(2-메톡시에틸)-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드,
N,N-디메틸-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드,
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드, 또는
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산.
본 발명은 상기 화합물의 생리학적으로 적합한 염, 특히 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 질소 염기의 산염과, 또한 본 발명에 따른 유도체의 카르복실산의 염기와의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체는 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있어 몇개의 이성질 형태가 생길 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변이성질체, 입체이성질체 또는 기하 이성질체가 생길 수 있다. 본 발명은 또한 E- 및 Z-이성질체, S- 및 R-거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그 혼합물과 같은 가능한 모든 이성질체(호변이성질체 화합물을 포함)를 포함한다. 이들 이성질체 화합물은 명백히 언급되지 않는 경우에도 본 발명의 구성요소이다.
이성질체 혼합물은 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 종래의 방법에 따라 거울상이성질체 또는 E/Z-이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 화합물에 포함된 헤테로아릴기는 5 또는 10개의 골격 원자로부터 구성되며 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로원자는 산소 (O), 질소 (N) 및 황 (S)이다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예로서는 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐,피라지닐 및 피리다지닐이 있다.
바이시클릭 헤테로아릴기의 예로서는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐이 있다. 헤테로아릴기가 R1의 부분인 경우, 벤즈이미다졸의 N에의 결합이 탄소 원자를 통해 생긴다.
헤테로아릴기는 임의로 벤즈이미다졸 기본 골격, 또는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2- 또는 3-티에닐, 또는 1-이미다졸릴과 같은 다른 기에 결합될 수 있다.
알킬기는 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, sec-헥실이 있다.
퍼플루오르화 알킬은 바람직하게는 CF3와 C2F5이다. 시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기를 의미하는 것으로 이해된다.
다음은 포화 헤테로시클릭 고리 또는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 시클로알킬의 예로서 언급될 수 있다: 피페리딘, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 모르폴린, 피페라진, 헥사히드로아제핀, 2,6-디메틸모르폴린, N-페닐피페라진, 2-메톡시메틸-피롤리딘, 피페리딘-4-카르본아미드, 티오모르폴린, 티아졸리딘 (여기서 커플링이 임의로 존재하는 고리 N-원자를 통해 생길 수 있다).
다음은 A에 대한 탄소 원자수 6 이하의 직쇄 또는 분지된 알킬렌으로서 언급될 수 있다: 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 1-메틸에틸렌, 1-에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-에틸부틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌 및 유사 화합물.
A는 OH, NH2, NH-C1-3-알킬 또는 NH-C1-3-알카노일로 이치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 질소염기의 생리학적으로 적합한 산염은 예컨대 옥살산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 인산, 염산, 브롬산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과 같은 무기 또는 유기산으로써 형성될 수 있다.
수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 암모니아, 또한, 아민, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루타민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민과 같은 생리학적으로 적합한 염의 형성에 대해 알려진 무기 또는 유기 염기도 또한 산기, 특히 카르복실산기와의 염 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 소교세포의 활성화와 인터루킨 12 ((IL 12) 및 인터페론 γ (IFNγ)의 생성을 억제한다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 광학 또는 기하이성질체 또는 그의 호변이성질체 또는 생리학적으로 적합한 염의, 소교세포의 활성화와 관련된 질환, 특히 IL12 및 IFNγ의 과다 생성에 의해 유발된 질환의 치료 또는 예방용, 및 인터루킨 10 (IL-10)의 유도용 약제의 생산을위한 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물은 T-세포-매개 질환, 특히 Th1-세포-매개 면역 질환 및 비-T-세포-매개 염증성 반응의 치료에 사용된다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 화합물은 단핵구 근원세포 또는 T-세포 및 NK-세포의 IL 12 및 IFNγ생성 차단용 약제를 생산하기 위해 사용된다. T-세포에서의 IFNγ 생성과 단핵구/대식세포에서의 IL 12 및 TNFα생성을 차단하는 능력에 근거하여, 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 TNFα,β, IFNγ, IL 2 및 IL 12와 같은 사이토카인의 증가된 생성에 의해 유발되는 다수의 질환, 예컨대 신경-염증에 기초하지 않는 염증성 질환, 자가 면역 질환, 알레르기성 및 감염성 질환, 독소-유도 염증, 약물학적으로 유도된 염증 반응 및 발현 원인이 불명확한 병리-생리적으로 관련된 염증 반응을 치료하는데 적합하다.
염증성 및 자가 면역 질환의 예로서는 만성 염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 대장염), 관절염, 알레르기성 접촉성 습진, 건선, 천포창(pemphigus), 천식, 다발성 경화증, 당뇨병, 타입-I 인슐린-의존성 당뇨병, 류머티스성 관절염, 루푸스병 및 기타 아교질증, 그레이브스(Graves) 질환, 하시모토 질환, 이식편-대-숙주 질환 및 이식 거부가 있다.
알레르기성, 감염성, 독소-유발 및 국소빈혈-유발 질환의 예로서는 사르코이드증, 천식, 과민성 폐렴, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 독성 간부전, ARDS (급성 호흡 곤란 증후군), 자간증, 악액질, 급성 바이러스감염 (예를 들어, 단핵세포증, 전격성 간염), 재관류에 따른 기관 손상이 있다.
병리-생리적 관련성이 있는 약물학적으로 유도된 염증의 예는 OKT3과 같은 항-T-세포 항체의 투여 후의 "초회 용량 반응"이다.
현재 원인이 불분명한 전신성 염증 반응의 예는 자간이다.
소교세포의 활성화와 관련된 신경-염증성 질환의 예로서는 AIDS 치매, 근위축성 측삭 경화증, 크로이츠펠트 야콥병, 다운 증후군, 미만성 루이소체병, 헌팅톤병, 백색질뇌염, 다발성 경화증, 파킨슨병, 픽병, 알츠하이머병, 졸증성 발작, 측두엽간질, 및 종양이 있다. 따라서 본 발명은 또한 언급된 벤즈이미다졸 유도체를 이들 질환의 예방 및 치료용으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따른 적절한 소교세포 억제제는 Aβ-펩타이드로 자극되었을 때 사이토카인 활성의 30% 이상과 소교세포 활성의 20% 이상을 억제하는 화합물이다. 소교세포 억제제의 생물학적 특성은 예컨대 WO 01/51473호와 이하에 기재된 연구 방법과 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 나타낼 수 있다.
소교세포의 활성화의 억제를 측정할 수 있는 방법이 실시예 29에 기재되어 있다. 그때 소교세포는 다른 자극, 예컨대 Aβ-펩타이드 (β-아밀로이드, 문헌[Araujo, D. M., and Cotman, C. M., Brain Res.,569, 141-145 (1992)] 참조), 프리온 단백질, 사이토카인 또는 세포 단편 (문헌 [Combs, C. K., et al., J. Neurosci.,19, 928-939 (1999), Wood, P. L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Human Press (1998)] 참조)에 의해 활성화될 수 있다.
Aβ-펩타이드로의 자극은 알츠하이머 질환에서의 병리-생리학적 상태에 대응된다. 이 시험에서, 본 발명에 따른 물질은 Aβ-펩타이드로 자극하는 동안 소교세포의 활성화를 억제하는 것을 나타내었다. 본 발명에 따른 물질에 의한 소교세포의 활성화 억제는 사이토카인 생성 및 IL1β및 TNFα의 분비의 효과적인 감소(ELISA 및 mRNA 발현 분석으로 측정)로 이르게 하며, 반응성 산소/질소 중간체의 분비를 감소시킨다. 몇가지 염증성 인자도 또한 마찬가지로 억제된다.
본 발명에 따른 물질의 시험관내 효능을 래트에서 MCAO 모델로 나타내었다. 이 모델은 졸증성 발작 상태를 시뮬레이트한다. 본 발명에 따른 물질은 동물의 뇌에서 급성 뇌손상에서 생기는 소교세포의 활성화를 감소시킨다.
사이토카인 생성의 억제는, 예를 들어 지다당류 (LPS)-자극된 THP-1 세포에서 TNFα및 인터루킨 12을 측정함으로써 표현된다.
본 발명에 따른 화합물은 지다당류 (LPS)-자극된 THP-1 세포에서 TNFα및 인터루킨 12 생성을 억제한다. T-세포 활성화에 대한 물질의 효과를 입증하기 위해, 예를 들어 IFNγ분비 측정이 이용된다. 본 발명에 따른 화합물은 말초 단핵 혈구의 IFNγ생성을 억제한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 비히클을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 약제 또는 조성물은 공지된 방식으로 적당한 투약량으로 원하는 투여방법에 따라 보통의 고체 또는 액체 비히클, 희석제 및 보통의 제약학적 및 기술적 불활성 성분을 함유하도록 생산된다. 바람직한 제제는 경구, 경장 또는 비경구, 예를 들면 i.p. (복강내), i.v. (정맥내주사), i.m. (근육내) 또는 경피적 투여의 투여형태로 이루어진다. 그러한 투여 형태는 정제, 필름 정제, 코팅된 정제, 알약, 캡슐, 분말, 크림, 연고, 로션, 액제, 예를 들면 시럽, 겔, 주사가능 액(i.p., i.v., i.m. 또는 경피적 주사 등)을 포함할 수 있다. 이식가능한 제제와 같은 데포 형태 (depot form)와 좌약도 또한 적합하다. 개별 제제는 단시간에 전체 양을 방출하거나 또는 그 타입에 따라 서서히 본 발명에 따른 유도체를 신체에 방출한다.
캡슐, 알약, 정제, 코팅된 정제 및 액제 또는 다른 공지의 경구 투여 형태는 경구 투여용 약제로서 사용될 수 있다. 이 경우, 약제는 활성 성분을 단시간에 유리하여 신체에 방출하도록 조제되거나, 활성 성분이 천천히 보다 지속적으로 신체에 공급되도록 데포 효과를 가지도록 조제된다. 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체 이외에, 복용량 단위는 하나 이상의 제약적으로 적합한 비히클, 예컨대 약제의 레올로지를 조정하기 위한 물질, 계면활성제, 용해제, 마이크로캡슐, 미세입자, 과립, 희석제, 결합제 (전분, 당, 소르비톨 및 젤라틴), 필러 (실리카 및 탈크), 윤활제, 염료, 방향제 및 다른 물질을 포함할 수 있다.
대응되는 정제는 활성 성분을, 예컨대 덱스트로스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산와 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴와 같은 결합제, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 윤활제와 같은 공지의 불활성 성분과 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 정제는 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
코팅된 정제는, 정제와 유사하게 생산된 코어를, 코팅에서 보통으로 사용되는 약품, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탈크, 티타늄 옥사이드 또는 당으로 코팅함으로써 생산된다. 코팅 셸은 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있으며, 여기서 정제 아래에 상기한 불활성 성분이 사용될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 캡슐은 예컨대 활성 성분을 젖당 또는 소르비톨과 같은 불활성 비히클과 혼합하고, 그것을 젤라틴 캡슐로 캡슐화함으로써 생산될 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체는 또한 경구투여를 위해 의도된 용액 형태로 조제될 수 있으며, 활성 벤즈이미다졸 유도체 이외에 제약학적으로 적합한 오일 및(또는) 제약학적으로 적합한 친유성 계면활성제 물질 및(또는) 제약학적으로 적합한 친수성 계면활성제 물질 및(또는) 제약학적으로 적합한 수-혼화성 용매를 성분으로서 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분의 생물학적 이용효능을 높이기 위해, 화합물은 또한 시클로덱스트린 포접화합물로서 조제될 수 있다. 이를 위해, 상기 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그 유도체로써 전환된다.
크림, 연고, 로션 및 외용 액제가 사용될 경우, 본 발명에 따른 화합물이 신체에 충분한 양으로 공급되도록 고안되어져야 한다. 이들 투여형태는, 예컨대 약제의 레올로지를 조정하기 위한 물질, 계면활성제, 보존제, 용해제, 희석제, 피부를 통해 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 투과 용량을 높이기 위한 물질, 염료, 방향제, 및 컨디셔너와 수분조절제와 같은 피부보호제와 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다. 문헌 [Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume4(1953), pages 1 - 39; J. Pharm. Sci.,52, 918 ff. (1963); H. V. Czetsch-Lindenwald, Excipients for Pharmacy and Allied Fields; Pharm Ind.,2, 72 ff. (1961); Dr. H. P. Fielder, Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Allied Fields, Cantor AG, Aulendorf/Wurtt, 1971]에 기재된 다른 활성 성분도 또한 본 발명에 따른 화합물과 함께 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 또한 생리 염수, 주입 또는 주사 용액과 같은 적절한 용액에서 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성 성분이 생리학적으로 적합한 희석제에 현탁되거나 용해될 수 있다. 참깨유, 피마자유 및 면실유와 같은 오일 용액은 특히 희석제로서 적합하다. 용해도를 증가시키기 위해, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 용해제가 첨가될 수 있다.
주사가능 제제의 조제를 위해, 본 발명에 따른 화합물이 용해되거나 유화될 수 있는 임의의 액체 비히클이 사용될 수 있다. 이들 액체는 점도 조절을 위한 물질, 계면활성제, 보존제, 용해제, 희석제 및 용액을 등장성으로 만드는 다른 첨가제를 빈번히 포함한다.
본 발명에 따른 물질을 경피 (transdermal) 시스템에 통합시키고 그로써 경피적으로 투여하는 것도 또한 가능하다. 이를 위해, 벤즈이미다졸 유도체가 예컨대 피하주사와 같은 이식 제제 또는 데포 주사 형태로 사용된다. 그러한 제제는 활성 성분 방출의 지연이 가능하게 하도록 조제될 수 있다. 용해 데포 또는 막으로 작용하는 데포와 같은 공지 기술이 이를 위해 사용될 수 있다. 이식물은 예컨대 실리콘 고무와 같은 합성 실리콘 또는 생분해성 고분자를 불활성 재료로서 포함할 수 있다. 벤즈이미다졸 유도체는 또한 경피적 투여를 위한 고약에 포함될 수도 있다.
본 발명에 따른 일반 화학식 I의 물질의 투약량은 치료의사에 의해 결정되고, 다른 것 중에서 투여된 물질, 투여 경로, 치료될 질환 및 질환의 위중함등에 좌우된다. 1일 투약량은 1000mg 이하, 바람직하게는 100 mg이하이며, 한번에 투여될 단일 투약량으로 투여될 수 있고, 또는 1일에 2회 이상의 투약량으로 분할될 수도 있다.
화학식 I의 벤즈이미다졸은 문헌으로부터 공지된 방법에 따른 다양한 방법으로 입수할 수 있다.
다음은 그중에서 가능한 방법으로서 언급될 수 있다:
1. 이탈기가 오르토-치환된 (바람직하게는 할로겐-치환된) 니트로벤젠 유도체(A)를 아릴아민(B)과 반응시킴으로써, N-아릴-2-니트로벤젠(C)을, 알킬벤젠과 같은 적절한 불활성 용매 존재하에 또는 부재하에 반응물을 가열하는 것과 같은 다양한 반응 조건하에서 생산할 수 있다. 반응물로서 사용된 아민은 또한 용매로서 과량으로 사용될 수 있다. 전환반응은 염기 (예컨대, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨)의 존재하에서 또는 부재하에 수행된다. 예컨대 구리 염과 같은 추가적인 보조물질도 또한 사용될 수 있다. 본원에 언급된 실험 절차의 예들은 문헌 [D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952), CAS,53(2138); R. A.Abramovitch, Can. J. Chem.,38, 2273, 1960)]과 같은 다수의 논문에서 찾을 수 있다.
X = 이탈기
R = 치환기(들) 또는 H
그렇게 얻어진 N-아릴니트로아닐린 유도체(C)는 1,2-이치환된 벤즈이미다졸 (E)로 다양한 방식으로 전환될 수 있다:
니트로기(C)의 환원반응은 바람직하게는 아세트산, 저급 알코올 또는 아세테이트와 같은 극성 용매 중에서, 레이니 니켈 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 첨가하여 수소화반응에 의해 수행되거나, 예컨대 염산 중의 주석 및 이염화주석 (문헌 [F. D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] 참조), 또는 Fe/아세트산 (문헌[D. C. Owsily, J. J. Bloomfield, Synthesis,118, 150 (1977)] 참조)을 이용한 화학적 환원반응에 의해 수행된다.
벤즈이미다졸(E)은 디아민(D)을, 오르토에스테르, 이미노에스테르, 산 무수화물, 알데히드와 같은 산 유도체, 또는 산 촉매 및(또는) 물-제거제의 존재 또는 부재하에서 자유 카르복실산과 전환반응시킴으로써 얻을 수 있다. 트리페닐포스핀 옥사이드 및 트리플루오로메탄 술폰산 무수화물을 사용하여 벤조산 및 N-페닐-o-페닐렌디아민으로부터 1,2-디페닐벤즈이미다졸을 생산한 것은 예로서 언급될 수 있다 (문헌[J. B. Hendrickson, M. S. Hussoin, J. Organ. Chem.,52, 4137 (1987)]).
방향족 알데히드가 사용될 경우, 초기에 형성된 벤즈이미다졸린의 산화를 동일반응계에서 (in situ) 수행할 수 있도록 하기 위해 니트로벤젠이 용매로서 사용된다. 벤즈이미다졸로의 고리화반응은 또한 아황산화 부가물로서의 방향족 알데히드를 디아민(D)으로써 전환시킴으로써 가능하다.
2. 벤즈이미다졸(E)로의 다른 접근법은 문헌 [T. Benincori and F. Sannicolo, J. Heterocyclic Chem.25, 1029 (1988)]에 기재되어 있으며, 이는 벤즈이미다졸의 벤젠 고리상 및 2개의 아릴치환기 양쪽에서 폭넓은 다양한 치환 패턴을 가능하게 한다. 이들 치환기가 합성 순서 동안 사용된 반응 조건과 시약에 적합해야 한다는 것은 당업자에게 자명하다. 치환기는 때때로 이후에 변성될 수 있다. 히드록시기는 벤즈이미다졸의 6-위치에 항상 포함된다 (구조 F 참조).
3. 최종적으로, 몇가지 경우에 이미 생산된 벤즈이미다졸의 직접 N-아릴화하는 가능성 (문헌[M. J. Sansone, M. S. Dwiatek, US Patent 4 933 397, 또는 D. M. T. Chan, K. L. Manoco, R. P. Want, M. P. Winters, Tet. Lett.39(1988) 2933 또는 A. P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P.Y.S. Lam, Tet. Lett.40(1999) 1623] 참조)이 있다고 언급될 수 있다.
치환기 R은 합성 순서 동안 사용된 반응 조건과 시약에 적합해야 한다는 것은 당업자에게 자명하다. 치환기는 임의로 이후에 변성될 수 있다.
대응되는 벤즈이미다졸 합성 동안 반응 조건과의 비적합성 또는 단지 벤즈이미다졸 합성 후에 다른 합성 이유로 구조 요소 B-A-O (화학식 I)가 보호된 또는 비보호된 형태가 성립된다면, 벤즈이미다졸 상의 벤젠 고리 상에 존재하는 치환기 R3에 따라서, 당업자에게 자명한 바와 같이 사용된 방법과 아릴 치환기 및 다른 R3기와의 적합성이 고려되는 범위에서 다른 절차가 B-A-O 구조 요소 (화학식 I)를 성립시키기 위해 가능하다.
B-A-O 구조 요소를 성립시키기 위한 몇가지 가능성이 아래에 있다:
벤즈이미다졸 합성에서의 치환기로서 최초로 산소는 자유-형태 (예를 들어 구조식 (A)에서 R = OH), 또는 예컨대 알킬 에테르 (문헌[B. D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem.,575162 (1952)] 참조)와 같은 보호된 형태로 도입될 수 있다. 할로겐화 탄화수소와 같은 용해제의 가능한 도움과 함께 진한 브롬산, 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 삼브롬화 붕소에 의한 알킬 에테르 절단에 의해 히드록실기는 유리될 수 있다. 히드록실기는 공지된 방법에 따라말단기 B(화학식 I) 또는 알킬 할라이드를 함유하는 그의 전구체에 의해 에테르로 전환될 수 있으며, 상기 전환반응은 0℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 바람직하게는 극성 용매, 예를 들면 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 테트라히드로푸란와 같은 에테르, 또는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 저급 케톤 중에서, 알칼리금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨을 첨가하거나 또는 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 같은 알칼리 카르보네이트를 첨가함하면서 알킬화제로써 수행될 수 있다. 추가로 전환반응은 상이동 촉매하에서 2상 시스템에서 일어날 수 있으며, 여기서 반응물은 할로알칸, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 적절한 불활성 유기 용매 중에서 용해된다. 다른 상은 고체 알칼리금속 수산화물, 바람직하게는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 또한 대응되는 수산화물의 진한 수용액이다. 예컨대, 4차 암모늄염이 상이동 촉매로서 사용될 수 있다. 상이동 촉매하에서의 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다.
예컨대, 구조식 A (R=OH)의 화합물이 디메틸 포름아미드에 용해되고, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 세슘 카르보네이트를 첨가하면서 6-브로모헥산산 메틸 에스테르과 반응하였다. 산 또는 알칼리성 가수분해에 의한 에스테르의 절단이 당업자에 공지된 방법, 예컨대 알코올 수용액 또는 물 중의 알칼리 또는 알칼리토 카르보네이트 또는 히드록사이드와 같은 염기성 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 지방족 알코올이 고려되나, 메탄올이 바람직하다. 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 수용액도 또한 사용된다. 리튬, 나트륨 및 칼륨염도 알칼리 카르보네이트 및 히드록사이드로서 언급될 수 있다. 리튬 및 나트륨 염이 바람직하다. 탄산 칼슘, 수산화 칼슘 및 탄산 바륨은 알칼리토 카르보네이트 및 히드록사이드로서 적합하다. 전환반응은 일반적으로 -10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 25℃에서 일어난다. 그러나, 에스테르 절단은 또한 수용성 염산과 같은 산 조건하에서 저급알코올, 바람직하게는 메탄올과 같은 용해제의 임의적인 도움으로 일어날 수 있다.
알킬화제에 존재하거나 이후에 발생되는 니트릴기로부터 가수분해에 의해 카르복실산기가 발생할 수 있다. 알킬화제는 또한 자유 또는 보호된 형태의 히드록실기와 같은 관능기를 포함할 수 있으며, 이는 토실레이트, 메실레이트, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 이탈기로 전환된 후 아미노 또는 알킬기로 치환될 수 있다. 알킬화제는 또한 할로겐 또는 임의로 보호된 아미노기와 같은 관능기를 포함할 수 있으며, 이는 이어서 추가로 변성될 수 있다.
원하는 치환반응에 따라서, 치환기 R3는 최초로 합성 구성요소에 포함되거나, 필요한 경우 대응되는 합성 순서의 적절한 위치에서 성립되거나 또는 적합한 전구체로부터 발생된다.
화학식 I의 자유 산 유도체 또는 에스테르 전구체는 문헌에 공지된 다양한 방법에 따라 화학식 I의 아미드 유도체로 전환될 수 있다.
화학식 I의 자유 산 유도체는 중화반응으로 적절한 양의 대응하는 유기 염기로써 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학량론적인 양의 염기를 함유하는 물에 대응되는 산이 녹을 때, 알코올 또는 아세톤과 같이 물과 혼화성인 용매의 첨가또는 물의 증발 후에 고체염이 얻어진다.
아민 염은 통상적인 방식으로 생산될 수 있다. 이를 위해, 대응되는 산이 에탄올, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 적절한 용매에 용해되고, 1 내지 5 당량의 대응되는 아민이 이 용액에 첨가된다. 상기 염은 고체 형태로 침전되거나 용매의 증발 후에 통상적인 방식으로 단리된다.
α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린과의 포접화합물이 WO-A-87/05297호의 절차와 유사하게 얻어진다. 바람직하게는 β-시클로덱스트린이 사용된다. 리포솜이 문헌[Pharmazie in unserer Zeit,11, 98 (1982)]에 기재된 방법에 따라 생산된다.
몇가지 전구체, 중간체 및 생성물의 생산이 아래 실시예에 기재되어 있다. 출발 화합물의 제조가 기재되어 있지 않는 경우, 출발 화합물은 공지이며 시판중이거나 기재된 방법에 유사한 방식으로 합성된다.
다음 순서가 본 발명에 따른 물질의 생산에 사용된다.
일반 작업 순서 1:
니트로기의 환원반응
환원될 화합물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 혼합 용매에 녹이고, 10% (니트로 화합물에 대해서) 탄소상의 2-5% 팔라듐 상에서 정상 압력에서 수소화한다. 수소 흡수 후에 감압 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물을 추가의 정제없이 일반적으로 전환반응시킨다.
일반 작업 순서 2:
브롬산으로써 에테르 절단
아릴메틸 에테르 5 g을 48% 수용성 HBr 160 mL와 혼합하고 환류하에서 1 내지 5 시간동안 가열한다. 냉각 후에 여과한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 농축 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3번 추출시킨다. 황산 나트륨으로 건조한 후, 진공 중에서 농축한다. 필요한 경우 결정화 또는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
일반 작업 순서 3:
알킬 할라이드에 의한 히드록시벤즈이미다졸 유도체 및 페놀 유도체의 알킬화반응
히드록시벤즈이미다졸 유도체 1.85 mmol이 포함된 N,N-디메틸포름아미드 12 mL를 1.85 mmol 탄산 세슘, 2.25 mmol 브롬화 알킬 또는 요오드화 알킬과 혼합한다. 브롬화 알킬을 사용할 때, 1.85 mmol 요오드화 나트륨을 임의로 첨가한다. 이를 약 12 내지 96 시간동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 흡수하고, 유기상을 물로 4회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨후, 진공중에서 농축시킨다.
이 수성 워크업의 대체 방법으로서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 혼합하고, 침전하는 염을 여과하여 분리하고, 진공 중에서 여과액을 농축할 수 있다.
워크업 방법과 상관 없이, 잔류물을 재결정화 또는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
일반 작업 순서 4:
카르복실산 알킬 에스테르의 가수분해
카르복실산 알킬 에스테르 0.77 mmol을 5 mL 메탄올 및 5 mL 테트라히드로푸란에 녹이고 0.5 N 수산화 리튬 또는 나트륨 수용액 5 mL와 혼합한다. 2 내지 12시간의 교반 후에, 충분히 진공중에서 농축하고, 수용성 염산 용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산 나트륨으로 건조한 후 진공 중에서 농축한다. 필요한 경우 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
일반 작업 순서 5:
알데히드에 의한 벤즈이미다졸로의 고리화 반응
1,2-디아미노벤젠 유도체 1 mmol을 3 mL 니트로벤젠에 용해시킨다. 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 1 mmol을 이에 첨가한다. 2 내지 6시간동안 150℃에서 가열한 후, 냉각하도록 놓아둔다. 잔류물을 추가의 워크업없이 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제한다.
일반 작업 순서 6:
카르복실산의 카르복실산 아미드로의 전환
아민 0.36 mmol을 3 mL 톨루엔에 녹이고 얼음-중탕에서 냉각하는 동안 트리메틸알루미늄의 톨루엔 중 2M 용액 0.18 mL과 적가 혼합한다. 이를 3mL 톨루엔 중 0.33 mmol 카르복실산 메틸 에스테르 용액과 혼합하고, 95℃에서 2 내지 8 시간동안 교반한다. 냉각된 후 워크업하기 위해 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하며, 진공중에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
본 발명은 새로운 벤즈이미다졸 유도체, 그 생산방법 및 소교세포의 활성화 및 T-세포 매개 면역 질환과 관련된 질환의 치료와 예방용 약제의 생산을 위한 용도와 새로운 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
실시예 1
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페놀
5.4 g의 3-플루오로-4-니트로페놀과 4.8 mL의 4-메틸아닐린을 혼합하고, 120 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물에 흡수시킨 후, 1 N 염산 수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수용액 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조한 후, 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 결정화하였다. MS (EI): 244 (분자 이온 피크)
b) 3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페놀을 일반 작업 순서 3에 따라 6-브로모헥산산 메틸 에스테르로써 전환시킴으로써 6-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 372 (분자 이온 피크)
c) 6-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 1에 따라 전환시킴으로써 6-[[4-아미노-3-(4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 342 (분자 이온 피크)
d) 6-[[4-아미노-3-(4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 5에 따라 3-피리딜카르브알데히드로써 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 429 (분자 이온 피크)
e) 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. MS (EI): 415 (분자 이온 피크)
실시예 2
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) 3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페놀을 일반 작업 순서 3에 따라 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르로써 전환시킴으로써 5-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 358 (분자 이온 피크)
b) 5-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 1에 따라 전환시킴으로써 5-[[4-아미노-3-(4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 328 (분자 이온 피크)
c) 5-[[4-아미노-3-(4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 5에 따라 3-피리딜카르브알데히드로써 전환시킴으로써 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 415 (분자 이온 피크)
d) 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산을 얻었다. MS (EI): 401 (분자 이온 피크)
실시예 3
4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산
a) 3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐을 일반 작업 순서 3에 따라 4-브로모부티르산 메틸 에스테르로써 전환시킴으로써 4-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 344 (분자 이온 피크)
b) 4-[3-(4-메틸페닐)아미노-4-니트로페닐]옥시부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 1에 따라 전환시킴으로써 4[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 314 (분자 이온 피크)
c) 4[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 5에 따라 3-피리딜카르브알데히드로써 전환시킴으로써 4[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 401 (분자 이온 피크)
d) 4[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 4[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산을 얻었다. MS (EI): 387 (분자 이온 피크)
실시예 4
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 6-[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)-페닐]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 4-피리딜카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 429 (분자 이온 피크)
b) 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 생산하였다. MS (EI): 415 (분자 이온 피크)
실시예 5
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 6-[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)-페닐]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 3-티에닐카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 434 (분자 이온 피크)
b) 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 생산하였다. MS (EI): 420 (분자 이온 피크)
실시예 6
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) 5-[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)페닐]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 3-티에닐카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 생산하였다. MS (EI): 420 (분자 이온 피크)
b) 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산을 생산하였다. MS (EI): 406 (분자 이온 피크)
실시예 7
4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산
a) 4-[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 3-티오펜 카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 생산하였다. MS (EI): 406 (분자 이온 피크)
b) 4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산을 생산하였다. MS (EI): 392 (분자 이온 피크)
실시예 8
5-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) (5-메톡시-2-니트로페닐)페닐아민 (Kottenhahn et al.; J. Org. Chem.: 28; 1963; 3114, 3118; Banthorpe, Cooper; J. Chem. Soc. B.; 1968; 605)를 일반작업 순서 1에 따라 전환시킴으로써 4-메톡시-N2-페닐-o-페닐렌디아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.42 ppm (s) (br) (2H); 3.72 s (3H); 533 s (br) (1H); 6.56 dd (J = 10.2 Hz, 1H); 6.76 d (J = 10 Hz, 1H); 6.79 d (J = 2 Hz, 1H); 6.82-6.90 m (3H); 7.25 dd (J = 8.8 Hz, 2H).
b) 4-메톡시-N2-페닐-o-페닐렌디아민을 티오펜-3-카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 6-메톡시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 얻었다. MS(EI): 306 (분자 이온 피크)
c) 6-메톡시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 일반 작업 순서 2에 따라 전환시킴으로써 6-히드록시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 얻었다. MS(EI): 292 (분자 이온 피크)
d) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 5[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. MS(EI): 406 (분자 이온 피크)
e) 5[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 5[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산을 얻었다. MS(EI): 392 (분자 이온 피크)
실시예 9
4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시부티르산
a) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 4-브로모부티르산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. MS(EI): 392 (분자 이온 피크)
b) 4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산을 얻었다. MS(EI): 378 (분자 이온 피크)
실시예 10
6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시헥산산
a) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모헥산산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS(EI): 420 (분자 이온 피크)
b) 6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. MS(EI): 406 (분자 이온 피크)
실시예 11
6-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시헥산산
a) (5-클로로-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민
250 mL 에탄올 중의 1-클로로-3,4-디니트로벤젠 50 g을 4-플루오로아닐린 50 mL와 혼합하고 60 ℃에서 35시간동안 교반하였다. 원래 부피의 반정도로 농축한 후에, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조한후, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔에서 크로마토그래피하여 62.33 g의 (5-클로로-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 6.71 dd (J = 9.2 Hz, 1H); 6.97 d (J = 2 Hz, 1H); 7.13 dd (J = 9.9 Hz, 2H); 7.22 dd (J = 9.6 Hz, 2H); 8.15 d (J = 10 Hz, 1H); 9.45 s (br) (1H).
b) (5-메톡시-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민
36.44 g의 (5-클로로-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민을 메탄올 450 mL 중 나트륨 6.6 g의 용액에 첨가하고, 환류하에서 16시간동안 가열하였다. 60 ℃에서 30분동안 추가로 교반한 후, 냉각하고 결정성 생성물을 감압 여과하였다. 34 g의 5-메톡시-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.72 s (3H); 6.44 dd (J = 9.2 Hz, 1H); 6.48 d (J = 2 Hz, 1H); 7.13 dd (J = 9.9 Hz, 2H); 7.27 dd (9.6 Hz, 2H); 8.20 d (J = 9 Hz, 1H); 9.65 s (br) (1H).
c) N2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠-1,2-디아민
(5-메톡시-2-니트로페닐)-(4-플루오로페닐)아민 33.5 g (0.128 mL)을 일반작업 순서 1에 따라 전환시켰다. 조생성물을 정제없이 더 처리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.70 ppm s (3H); 6.49 d (br) (J = 9 Hz, 1H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.78-6.97 m (5H).
d) 6-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸
티오펜-3-알데히드 7.48 g을 2시간 동안 40% NaHSO3용액 65 mL 중에서 교반하였다. 에탄올 50 mL 중 N2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠-1,2-디아민 15 g을 첨가한 후, 4시간동안 비등시키고, 추가로 밤새 교반하였다. 침전물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조하고 여과액을 농축한 후, 18.1g의 미정제 6-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 얻었다. Mp. 154-158℃
e) 6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸
6-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸 18 g (55.5 mmol)을 일반 작업 순서 2와 유사한 방식으로 전환시켰다. 미정제 6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸 12.65 g (40 mmol)을 얻었다. Mp. 212-218℃
f) 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르
6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 일반 작업순서 3에 따라 6-브로모헥산산 메틸 에스테르로써 전환시켰다. Mp. 131-134℃
g) 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. Mp. 170-175℃
실시예 12
5[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) 5[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르
6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸을 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시켰다. Mp. 90.5-92.5℃
b) 5[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
5[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시켰다. Mp. 184-189℃
실시예 13
6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 6-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸
N2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠-1,2-디아민을 실시예 11 d)와 유사하게 피리딘-3-카르브알데히드로써 전환시켰다. Mp. 132.5-134℃
b) 6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸
6-메톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 일반 작업 순서 2에 따라 전환시켰다. Mp. 238-241℃
c) 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르
6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모헥산산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시켰다. Mp. 105.5-111.5℃
d) 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. Mp. 127-129℃
실시예 14
5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) 5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르
6-히드록시-1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시켰다. Mp. 52-55℃
b) 5[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산을 얻었다. Mp. 181.5-183℃.
실시예 15
5-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산
a) 4-메톡시-N2-페닐-o-페닐렌디아민을 피리딘-3-카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 6-메톡시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 얻었다. MS (EI): 301 (분자 이온 피크)
b) 6-메톡시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 일반 작업 순서 2에 따라 전환시킴으로써 6-히드록시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 얻었다.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6.52 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6.81 dd (J = 8.2 Hz, 1H); 7.34-7.48 m (3H); 7.53-7.68 m (4H); 7.80 (ddd, J = 8.2, 1 Hz, 1H); 8.53 dd (J = 2.1 Hz, 1H); 8.67 d (J = 1 Hz, 1H); 9.42 (s, 1H).
c) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 5-브로모펜탄산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 401 (분자 이온 피크)
d) 5[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD): δ =1.72-1.88 m (4H); 2.30 t (J = 8 Hz, 2H); 3.98 t (J = 8 Hz, 2H); 6.72 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8.2 Hz, 1H); 7.40-7.48 m (3H); 7.55-7.65 m (3H); 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.92 ddd (J = 8.2, 1 Hz, 1H); 8.53 dd (J = 8.2 Hz, 1H); 8.70 dd (J = 2.1 Hz, 1H).
실시예 16
4-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산
a) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 4-브로모부티르산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 387 (분자 이온 피크)
b) 4-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 4-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산을 얻었다. MS (EI): 373 (분자 이온 피크)
실시예 17
6-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 6-히드록시-1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸을 6-브로모헥산산 메틸 에스테르로써 일반 작업 순서 3에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 415 (분자 이온 피크)
b) 6-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-페닐-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. MS (EI): 410 (분자 이온 피크)
실시예 18
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 3-메톡시프로필아민으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N-(3-메톡시프로필)-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 얻었다. MS (EI): 486 (분자 이온 피크)
실시예 19
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 모르폴린으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]-1-모르폴린-1-일헥산-1-온을 얻었다. MS (EI): 442 (분자 이온 피크)
실시예 20
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 N-메틸아민 염산염으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 얻었다. MS (EI): 428 (분자 이온 피크)
실시예 21
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드메틸 에스테르를 디메틸아민 염산염으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N,N-디메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 얻었다. MS (EI): 442 (분자 이온 피크)
실시예 22
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 염화암모늄으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 생산하였다. MS (EI): 414 (분자 이온 피크)
실시예 23
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 시클로프로필아민으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N-시클로프로필-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 얻었다. MS (EI): 459 (분자 이온 피크)
실시예 24
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 N-메틸아민 염산염으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드를 얻었다. MS (EI): 433 (분자 이온 피크)
실시예 25
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸에스테르를 2-메톡시에틸아민으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N-(2-메톡시에틸)-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드를 생산하였다. MS (EI): 458 (분자 이온 피크)
실시예 26
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 56c)를 디메틸아민으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 N,N-디메틸-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드를 얻었다. MS (EI): 428 (분자 이온 피크)
실시예 27
5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산 메틸 에스테르를 염화암모늄으로써 일반 작업 순서 6에 따라 전환시킴으로써 5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드를 얻었다. MS (EI): 400 (분자 이온 피크)
실시예 28
6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산
a) 6-[[4-아미노-3-((4-메틸페닐)아미노)페닐]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 2-티에닐카르브알데히드로써 일반 작업 순서 5에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 얻었다. MS (EI): 434 (분자 이온 피크)
b) 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 메틸 에스테르를 일반 작업 순서 4에 따라 전환시킴으로써 6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 얻었다. MS (EI): 420 (분자 이온 피크)
실시예 29
소교세포의 활성화 억제
Aβ-활성화된 소교세포의 시험관내 생산을 위해, 합성 Aβ-펩타이드를 가진 일차 래트 소교세포를 배양하였다.
Aβ-침착을 자극하기 위해, 합성 Aβ-펩타이드를 96-웰 조직 배양판 상에서 건조하였다. 이 목적을 위해 2 mg/mL H2O의 펩타이드 저장 용액을 H2O 중에서 1:50으로 희석시켰다. 96-웰 플레이트를 코팅하기 위해, 웰당 희석된 펩타이드 용액 30㎕를 사용하였고, 실온에서 밤새 건조하였다.
일차 래트 소교세포를 P3 래트 뇌로부터 얻어진 혼합 교세포 배양물로부터 수획하였다. 혼합 교세포 배양물을 생산하기 위해, 3일령 래트로부터 뇌를 제거하고 뇌막을 제거하였다. 트립신화 (0.25% 트립신 용액, 15분, 37℃)를 통해 세포 분리하였다. 미분해화된 조직 단편을 40 ㎛ 나일론 거즈로써 분리한 후, 단리된 세포를 원심분리 (800 rpm/10 분)하였다. 세포 펠릿을 배지에 재현탁하고 100 mL 조직 배양 용기로 옮겼다 (1 뇌/조직 배양 용기). 세포의 배양은, 페니실린 (50 U/mL), 스트렙토마이신 (40 ㎍/mL) 및 10% (v/v) 소태아혈청 (FCS)로 보충된 둘베코의 변형 이글 배지 (DMEM, 글루타민 포함) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 5 내지 7일동안에 걸쳐 일어난다. 이 배양동안, 대부분 성상세포로 이루어지는 부착성 세포 론 (lawn)이 형성된다. 소교세포는 그 위에 비- 또는 약-부착성 세포로서 증식하여, 록킹 배양 (420 rpm/1 시간)에 의해 수획된다.
Aβ-펩타이드로써 소교세포를 활성화하기 위해, 2.5 × 104소교세포/웰을 Aβ-코팅된 조직 배양판 상에 접종하고, 페니실린 (50 U/mL), 스트렙토마이신 (40 ㎍/mL) 및 10% (v/v) 소태아혈청 (FCS)이 보충된 DMEM (글루타민 포함) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 7일 동안에 걸쳐 배양하였다. 5일째, 본 발명에 따른 화합물을 다른 농도 (0.1, 0.3, 1.3 및 10 μM)로 첨가하였다.
소교세포 반응성을 정량화하기 위하여, 신진대사 활성을 배양 7일째에 MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(술포페닐)-2H-테트라졸륨 (오웬 시약)의 환원반응을 통해 측정하였다 (문헌 [Baltrop, J. A. et al., Bioorg. & Med. Chem., Lett1, 6111 (1991)] 참조). 억제율은 단지 DMSO로 처리된 대조군과 관계된다. 본 발명에 따른 화합물은 소교세포의 활성화를 억제한다.
실시예 30
래트에서의 대뇌 경색 (MCAO 모델)
본 발명에 따른 화합물을 대뇌 국소빈혈(졸증성 발작)에 대한 동물 모델, MCAO (영구 중간 대뇌 동맥 폐색) 모델에서의 생체내 활성에 대해 시험하였다. 중간 대뇌 동맥 (MCA)의 한쪽만의 폐색에 의해 대뇌 경색이 유발되며, 이는 뇌의 대응 영역에 산소 및 영양소를 불충분하게 공급하는 것이 원인이 된다. 이 공급부족의 결과는 뚜렷한 세포 기능저하와 이어서 강한 소교세포의 활성화이다. 그러나, 소교세포의 활성화는 몇일 후에 그 최대치에 도달하고 몇 주간에 걸쳐 지속될 수 있다. 물질을 시험하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 폐색 후에 1 내지 6일에 복막내에 투여하였다. 동물들을 관류하고 7일째 죽였다. 소교세포의 활성화도를 수정된 면역 조직화학적 방법에 의해 측정하였다. 이를 위해, 고정된 뇌의 진동조직절편을 활성화된 소교세포 상에 MHCII 복합체 또는 CR3 보체 수용체를 인지하는 항체와 함께 배양하였다. 일차 항체 결합의 정량화는 효소-결합된 탐지 시스템으로써 행하였다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료는 대뇌 경색에 의해 영향을 받은 뇌반구에서 교세포의 활성화를 감소시키게 한다.
실시예 31
THP-1 세포에서의 TNFα와 IL 12 생산 억제
사이토카인 생성의 억제는 지다당류 (LPS)-자극된 THP-1 세포 중의 인터루킨 12와 TNFα를 측정함으로써 제공된다. 이를 위해, 2.5 × 106THP-1 세포 (American Type Culture Company, Rockville, MD)/ mL RPMI 1640 배지 (Life Technologies)/ 10% FCS (Life Technologies, 카탈로그 번호 10270-106)를 96-웰 편평바닥형 세포 배양판 (TPP, 제품 번호 9296) (100 ㎕/웰) 상에 접종한다. 본 발명에 따른 화합물을 다른 농도로 첨가하고 30 분동안 예비-배양하였다. 배양 배지에서 시험 물질을 예비희석하였다. 시험 물질의 첨가로 물질 용액은 2배로 농축되었다 (100㎕/웰). 세포의 자극은 30℃에서 0.1 ㎍/mL LPS (Sigma L2630, E.Coli 혈청형 0111.B4로부터)로써 발생되었다. 그리고 나서 배지를 수획하고 TNFα또는 인터루킨 12의 양을 정량 측정하였다. 시판중인 TNFα키트 (CIS bio international 제품)를 TNFα(제품 번호 62TNFPEB)의 측정을 위해 사용하였다. 인터루킨 12의 양을 오리겐 테크놀로지 (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland)로 측정하였다. 계산된 IC50값은 TNFα또는 인터루킨 12 생산을 최대 50 % 억제하는데 필요한 시험 물질의 농도에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물은 지다당류 (LPS)-자극된 THP-1 세포에서 TNFα및 인터루킨 12 생산을 억제한다.
실시예 32
말초 단핵 혈구의 IFNγ생산의 억제
T-세포 활성화에 대한 물질의 효과를 나타내기 위해 IFNγ 분비 측정을 이용한다.
말초 단핵 세포를 단리하기 위해, 인체의 전혈을 사용하였다 (시트르산 나트륨 S-모노벳을 통한 채혈 "Coagulation 9 NC/10 mL" / Sarstedt). 혈구의 양을 증대시키기 위해 밀도-구배 원심분리하였다: 이를 위해, 히스토파크 1077 (Histopaque 1077 Sigma, 카탈로그 번호 H8880) 15 mL를 류코셉(LEUCOSEP) 튜브 (Greiner, 카탈로그 번호 227290)에 도입하고 1000g에서 30 초동안 원심분리하였다. 이어서 15 mL의 전혈을 첨가하고 1000g에서 10 분동안 원심분리하였다. 상부의 혈장층을 피펫으로 제거하고 아래쪽에 위치한 세포층 (말초 단핵 혈구)를 10 mL 샘플 튜브 (Falcon)에 옮긴 다음 10 mL의 HBSS HANKS 밸런스 용액 (카탈로그 번호 14175-53, Mg2+및 Ca2+없음)으로 수차례 세척하였다. 세포 펠릿을 최종적으로 배지 RPMI 1650 ±25 mM Hepes (Life Technology, 카탈로그 번호 52400-041), 10% FCS (Life Technologies, 카탈로그 번호 10270-106), 0.4% 페니실린-스트렙토마이신 용액 (Life Technologies, 카탈로그 번호 15140-106))에서 재현탁시켰다 (1 × 106세포/mL). 100 ㎕ 세포 현탁 용액을 96-웰 편평바닥 세포 배양판 (TPP, 제품 번호 9296)에 분배하고, 2.5 ㎍/mL 항-CD3 항체로 자극하였다. 본 발명에 따른 물질을 다른 농도로 첨가하고 30 분동안 예비-배양하였다. 세포의 자극은 24 시간에 걸쳐 일어났다. 이어서 배지를 수획하고 IFNγ를 정량적으로 측정하였다. IFNγ의 양을 오리겐 테크놀로지 (IGEN International, Gaithersburg, Maryland)를 사용하여 측정하였다. 계산된 IC50값은 IFNγ생산을 최대 50 % 억제하는데 필요한 시험 물질의 농도에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물은 말초 단핵 혈구의 IFNγ생산을 억제한다.
실시예 33
말초 단핵 혈구의 TNFα및 IL-12 HD 생산 억제
예컨대 지다당류 (LPS) 및 인터페론 감마 (IFNγ)로 자극된 말초 단핵 혈구에서 TNFα및 IL-12 HD p70을 측정하여 TNFα및 IL-12 HD p70 생산의 억제를 나타내었다.
말초 단핵 혈구를 단리하기 위해, 인체의 전혈을 사용하였다 (시트르산 나트륨 S-모노벳을 통한 채혈 "Coagulation 9 NC/10 mL" / Sarstedt). 림프구와 단핵구의 양을 증대시키기 위해 밀도-구배 원심분리하였다: 이를 위해, 히스토파크 1077 (Sigma, 카탈로그 번호 H8880) 15 mL를 50 mL 류코셉 튜브 (Greiner, 카탈로그 번호 227290)에 도입하고 튜브에 위치하는 프리트를 통해 250g에서 30초 동안 원심분리하여 아래방향으로 압축시켰다. 이어서 20 mL의 전혈을 첨가하고 실온, 800g에서 15 분동안 원심분리하였다. 원심분리 후에 상청액 (혈장 및 혈소판)을 피펫으로 제거하고 아래쪽에 위치한 세포층 (림프구 및 단핵구)를 50 mL 원심분리 튜브 (Falcon)로 옮긴 다음 배양 배지 VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) 중에서 3회 세척하였다 (매회 실온, 250g에서 10분 원심분리함). 세포 펠릿을 최종적으로 배양 배지 VLE RPMI 1640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, 카탈로그 번호 16000-0044, 저 엔도톡신, 열-불활성화, 1 시간, 56℃), 50 ㎍/mL 페니실린-스트렙토마이신 용액 (Life Technologies, 카탈로그 번호 15140-106)에서 재현탁하고 트립판 블루 염색에 의한 세포 계수 후에 3 × 106세포/mL가 되도록 정하였다. 100 ㎕ 세포 현탁 용액을 96-웰 편평바닥 세포 배양판 (Costar, 제품 번호 3599)에 분배하였다. 이를 위해 100 ㎕의 3배 농축된 자극 용액 (3 ㎍/mL of E. coli 혈청형 0127:B8; Sigma, 카탈로그 번호 L-4516 및 30 ng/mL IFNγ 1b, Imukin, Boehringer Ingelheim)을 가했다. 본 발명에 따른 물질을 3배 농축 물질 용액으로서 다른 농도로 첨가하였다 (100㎕/웰). 세포의 자극은 37℃, 5% CO2에서 24 시간에 걸쳐 일어났다. 이어서 세포 배양 상청액을 수획하고 TNFα와 IL-12 HD p-70의 농도를 시판중인 ELISA 키트 (BioSource International (TNFαEASIA, 카탈로그 번호 KAC 1752))와 R&D 시스템 (Quantikine™ HS IL-12, 카탈로그 번호 HS 120)을 사용하여 측정하였다. 계산된 IC50값은 TNFα및 IL-12 HD p70 생산을 최대 50 % 억제하는데 필요한 시험 물질의 농도에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물은 말초 단핵 혈구의 TNFα및 IL-12 HD p70 생산을 억제한다.
실시예 34
말초 단핵 혈구의 IL-10 생산 유도
예컨대 피토헤마글루티닌 (phytohemagglutinin) (PHA) 또는 지다당류 (LPS)-자극된 말초 단핵 혈구에서 IL-10을 측정하여, IL-10 생산 유도를 나타내었다.
말초 단핵 세포을 단리하기 위해, 인체의 전혈을 사용하였다 (시트르산 나트륨 S-모노벳을 통한 채혈 "Coagulation 9 NC/10 mL" / Sarstedt). 림프구와 단핵구의 양을 증대시키기 위해 밀도-구배 원심분리하였다: 이를 위해, 히스토파크 1077 (Sigma, 카탈로그 번호 H8880) 15 mL를 50 mL 류코셉 튜브 (Greiner, 카탈로그 번호 227290)에 도입하고 튜브에 위치하는 프리트를 통해 250g에서 30초 동안 원심분리하여 아래방향으로 압축시켰다. 이어서 20 mL의 전혈을 첨가하고 실온, 800g에서 15 분동안 원심분리하였다. 원심분리 후에 상청액 (혈장 및 혈소판)을피펫으로 제거하고 아래쪽에 위치한 세포층 (림프구 및 단핵구)를 50 mL 원심분리 튜브 (Falcon)로 옮긴 다음 배양 배지 VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415)에서 3회 세척하였다 (매회 실온, 250g에서 10분 원심분리함). 세포 펠릿을 최종적으로 배양 배지 VLE RPMI 1640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, 카탈로그 번호 16000-0044, 저 엔도톡신, 열-불활성화, 1 시간, 56℃), 50 ㎍/mL 페니실린-스트렙토마이신 용액 (Life Technologies, 카탈로그 번호 15140-106)에서 재현탁하고 트립판 블루 염색에 의한 세포 계수 후에 3 × 106세포/mL가 되도록 정하였다. 100 ㎕ 세포 현탁 용액을 96-웰 편평바닥 세포 배양판 (Costar, 제품 번호 3599)에 분배하였다. 이를 위해 100 ㎕의 3배 농축된 자극 용액 (3 ㎍/mL LPS of E. coli 혈청형 0127:B8; Sigma, 카탈로그 번호 L-4516 및 300 ㎍/mL PHA-L, Biochem KG, 카탈로그 번호 M5030)을 가했다. 본 발명에 따른 물질을 3배 농축 물질 용액으로서 다른 농도로 첨가하였다 (100㎕/웰). 세포의 자극은 37℃, 5% CO2에서 24 시간에 걸쳐 일어났다. 이어서 세포 배양 상청액을 수획하고 IL-10의 농도를 정량적으로 측정하였다. IL-10 농도를 시판중인 ELISA 키트 ((인간 IL-10, 카탈로그 번호 KHC0101C)를 사용하여 측정하였다. 계산된 EC50값은 IL-10 분비를 최대 50 % 증가시키는데 필요한 시험 물질의 농도에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물은 말초 단핵 혈구의 IL-10 생산을 증가시킨다.

Claims (12)

  1. 6-[[1-페닐-2-(피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산 및 6-[[1-페닐-2-(벤조티엔-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산을 제외한, 하기 화학식 I의 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 광학 또는 기하 이성질체, 호변이성질 형태 또는 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 화학식에서,
    R1은 페닐기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 3개 이하로 치환되거나:
    F, Cl, Br, I,
    OH, OR4, OCOR4,
    SR4, SOR4, SO2R4,
    R4,
    NH2, NHR4, NR4R4',
    또는 R1상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하며,
    R2는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 5 ~ 10원 헤테로아릴기를 나타내며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
    F, Cl, Br, I,
    OH, OR4, OCOR4,
    COR4,
    SR4, SOR4, SO2R4,
    R4,
    또는 R2상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하며,
    R3는 H, OH 또는 O-C1-6-알킬을 나타내고,
    R4및 R4'은 서로 독립적으로 C1-4-퍼플루오로알킬 또는 C1-6-알킬을 나타내며,
    A는 C2-6-알킬렌 기를 나타내며, 임의로 =O, OH, O-C1-3-알킬, NH2, NH-C1-3-알킬, NHC1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2, 및 N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일)로 치환되고,
    B는 각각이 A기의 탄소원자에 결합되는 COOH, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5'를 나타내며,
    R5및 R5'는 서로 독립적으로 각각 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 (C-원자는 O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-알킬 또는 N-C1-3-알카노일로 대체될 수 있음), 및 (C0-3-알칸디일-C3-7-시클로알킬) (여기서, 5원 시클로알킬 고리에서의 하나의 고리 원자는 고리 N 또는 고리 O일 수 있으며, 6원- 또는 7원-시클로알킬 고리에서 하나 또는 두개의 고리 원자는 고리 N 및(또는) 고리 O 원자일 수 있고, 고리 N 원자는 임의로 C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일로 치환될 수 있음), 및 (C0-3-알칸디일-페닐) 및 (C0-3-알칸디일-헤테로아릴) (여기서, 헤테로아릴기는 5원- 또는 6원이며 N, S 및 O를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함함)로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타내며, 상기한 모든 알킬 및 시클로알킬기는 임의로 CF3, C2F5, OH, O-C1-3-알킬, NH2, NH-C1-3-알킬, NH-C1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2,N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일), COOH, CONH2및 COO-C1-3-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 치환될 수 있으며, 상기한 모든 페닐 및 헤테로아릴기는 임의로 F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5및 SO2NH2를 포함하는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 기로 치환될 수 있거나, R5및 R5'은 N-원자와 함께 5원- 내지 7원-헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 그 고리는 또다른 N- 또는 O- 또는 S- 원자를 포함할 수 있고, C1-4-알킬, (C0-2-알칸디일-C1-4-알콕시), C1-4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 페닐로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
    F, Cl,
    OH, OR4, OCOR4,
    SR4,
    R4,
    또는 R1상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2-기를 형성하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 N, S 및 O를 포함하는 군으로부터 선택된 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는 모노시클릭 5 ~ 6원 헤테로아릴기이며, 임의로 서로 독립적으로 다음 치환기 중 2개 이하로 치환되거나:
    F, Cl,
    OR4, OCOR4,
    SR4, SOR4, SO2R4,
    R4,
    또는 R2상에 인접하는 두개의 치환기가 함께 -O-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하는 벤즈이미다졸.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R4'은 서로 독립적으로 C1-2-퍼플루오로알킬 또는 C1-4-알킬인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5및 R5'는 서로 독립적으로 C1-6-알킬 (여기서, C-원자는 O, S, SO, SO2로 대체될 수 있음),C3-5-시클로알킬-C0-3-알킬렌 (여기서, 5원 시클로알킬 고리에서 하나의 고리 원자가 N 또는 O일 수 있으며 고리 질소가 임의로 C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일로 치환됨), CO-2-알킬렌 (N, S 및 O로부터의 1 ~ 2개의 헤테로원자를 가지는 5~6원 헤테로아릴)이며, 상기한 모든 알킬 및 시클로알킬기가 CF3, OH, NH2, NH-C1-3-알킬, NH-C1-3-알카노일, N(C1-3-알킬)2, N(C1-3-알킬)(C1-3-알카노일), COOH, CONH2로 치환될 수 있으며, 상기한 모든 헤테로아릴기가 F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5로 이루어지는 군으로부터의 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나, 또는
    R5및 R5'은 질소-원자와 함께 5 ~ 7원-헤테로시클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 그 고리는 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4-알킬, C1-4-알콕시-C0-2-알킬로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 직쇄 C3-6-알킬렌인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 COOH 또는 CONH2이며, 각각이 A기의 탄소 원자에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체.
  9. 제1항에 있어서, 하기와 같은 벤즈이미다졸 유도체:
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    4-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
    5-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    4-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
    6-[[1-페닐-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    6-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    6-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    5-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄산,
    4-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]부티르산,
    6-[[1-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산,
    N-(3-메톡시프로필)-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    6-[[1-4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]-1-모르폴린-1-일헥산-1-온,
    N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    N,N-디메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    N-시클로프로필-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    N-메틸-6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산아미드,
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]-1-[티아졸리딘-3-일)헥산-1-온,
    N-(2-메톡시에틸)-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드,
    N,N-디메틸-5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드,
    5-[[1-(4-메틸페닐)-2-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]펜탄아미드 또는
    6-[[1-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시]헥산산.
  10. 소교세포의 활성화와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 염증성, 알레르기성, 감염성 또는 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 비히클 및(또는) 불활성 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제.
KR1020047012576A 2002-02-15 2003-01-17 1-페닐-2-헤테로아릴-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 면역질환의 치료용 약제를 생산하기 위한 그의 용도 KR101027556B1 (ko)

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